--- title: "大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药… | Cannabivo" description: "大麻素受体 CB1 和 CB2 通过组织分布、信号偏向和受体状态影响中毒、疼痛、免疫和药物反应。" canonical: https://cannabivo.com/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets language: zh robots: index, follow og_type: article type: wiki-article language_alternates: en: https://cannabivo.com/wiki/science-and-research/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md cs: https://cannabivo.com/cs/wiki/věda-a-výzkum/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md de: https://cannabivo.com/de/wiki/wissenschaft-und-forschung/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md es: https://cannabivo.com/es/wiki/ciencia-e-investigación/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md fr: https://cannabivo.com/fr/wiki/science-et-recherche/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md hu: https://cannabivo.com/hu/wiki/tudomány-és-kutatás/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md it: https://cannabivo.com/it/wiki/scienza-e-ricerca/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md nl: https://cannabivo.com/nl/wiki/wetenschap-en-onderzoek/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md pl: https://cannabivo.com/pl/wiki/nauka-i-badania/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md pt: https://cannabivo.com/pt/wiki/ciência-e-pesquisa/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md ru: https://cannabivo.com/ru/вики/наука-и-исследования/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md tr: https://cannabivo.com/tr/viki/bilim-ve-araştırma/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md zh: https://cannabivo.com/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md ja: https://cannabivo.com/ja/ウィキ/科学と研究/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md ar: https://cannabivo.com/ar/ويكي/العلم-والبحث/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md ko: https://cannabivo.com/ko/위키/과학과-연구/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md pt-br: https://cannabivo.com/pt-br/wiki/ciência-e-pesquisa/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md hi: https://cannabivo.com/hi/विकि/विज्ञान-और-अनुसंधान/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets.md content_hash: sha256:0a3088c4978e1cc22fac8a2f60d5034f9f3db3429793111f84c9754b7e1e415f generated: 2026-08-29 --- > **Machine-readable Markdown rendering.** This is a Markdown representation of a web page, > served for AI agents and crawlers as a token-efficient alternative to the full HTML. > Full interactive HTML version: https://cannabivo.com/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets > Canonical URL: https://cannabivo.com/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets > Available languages: en, cs, de, es, fr, hu, it, nl, pl, pt, ru, tr, zh, ja, ar, ko, pt-br, hi > Change detection: `content_hash` is the SHA-256 of this document's Markdown body — everything > below this block, whitespace-trimmed, excluding the front-matter. Compare it to detect a real > content change; `generated` moves on every render and is not a change signal. ![大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点](/images/uploads/6742e5c0-7b5f-4305-91bc-6980c8618ce4/wiki-hero-a-cross-section-of-a-neural-synapse-showing-presynaptic-cb1-receptors-on-an-axon-1920x824.jpg) 科学与研究 # 大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点 大麻素受体 CB1 和 CB2 通过组织分布、信号偏向和受体状态影响中毒、疼痛、免疫和药物反应。 ![玛丽·简的肖像，Cannabivo 维基编辑](/images/uploads/8fd1a4c7-5e7a-46d3-a4e2-21221edb3975/mary-jane-avatare-1024x1024.jpg) **[Mary Jane](/zh/资讯/作者/mary-jane "Mary Jane")**科学与研究12 分钟阅读更新于 2026年7月24日循证审核 本页内容本页内容 - [为什么 CB1 和 CB2 在 cannabis 科学中至关重要](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#为什么-cb1-和-cb2-在-cannabis-科学中至关重要 "为什么 CB1 和 CB2 在 cannabis 科学中至关重要") - [大麻素受体发现简史](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#大麻素受体发现简史 "大麻素受体发现简史") - [CB1 的分布：脑回路、外周组织与功能梯度](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#cb1-的分布-脑回路-外周组织与功能梯度 "CB1 的分布：脑回路、外周组织与功能梯度") - [CB2 的分布：免疫系统根源与不断扩展的中枢神经系统图谱](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#cb2-的分布-免疫系统根源与不断扩展的中枢神经系统图谱 "CB2 的分布：免疫系统根源与不断扩展的中枢神经系统图谱") - [大麻素受体如何传导信号：Gi/o 偶联、第二信使与突触效应](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#大麻素受体如何传导信号-gi-o-偶联-第二信使与突触效应 "大麻素受体如何传导信号：Gi/o 偶联、第二信使与突触效应") - [偏向性信号传导：为什么同一受体可以产生不同的生物学结果](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#偏向性信号传导-为什么同一受体可以产生不同的生物学结果 "偏向性信号传导：为什么同一受体可以产生不同的生物学结果") - [CB1 和 CB2 的结构生物学：形状如何驱动选择性](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#cb1-和-cb2-的结构生物学-形状如何驱动选择性 "CB1 和 CB2 的结构生物学：形状如何驱动选择性") - [内源性大麻素与亚型选择性：花生四烯乙醇胺、2-AG 与受体的动态行为](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#内源性大麻素与亚型选择性-花生四烯乙醇胺-2-ag-与受体的动态行为 "内源性大麻素与亚型选择性：花生四烯乙醇胺、2-AG 与受体的动态行为") - [内源性大麻素系统作为一个网络，而不是一个双受体图示](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#内源性大麻素系统作为一个网络-而不是一个双受体图示 "内源性大麻素系统作为一个网络，而不是一个双受体图示") - [CB1作为药物靶点：前景、风险以及中枢副作用问题](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#cb1作为药物靶点-前景-风险以及中枢副作用问题 "CB1作为药物靶点：前景、风险以及中枢副作用问题") - [CB2 作为药物靶点：神经炎症、神经退行性变与免疫调节](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#cb2-作为药物靶点-神经炎症-神经退行性变与免疫调节 "CB2 作为药物靶点：神经炎症、神经退行性变与免疫调节") - [CB1 和 CB2 上的 cannabis 化合物：THC、CBD、次要 cannabinoid 与合成配体](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#cb1-和-cb2-上的-cannabis-化合物-thc-cbd-次要-cannabinoid-与合成配体 "CB1 和 CB2 上的 cannabis 化合物：THC、CBD、次要 cannabinoid 与合成配体") - [精神分裂症、精神病性风险，以及 CB1 生物学所意味着与不意味着什么](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#精神分裂症-精神病性风险-以及-cb1-生物学所意味着与不意味着什么 "精神分裂症、精神病性风险，以及 CB1 生物学所意味着与不意味着什么") - [受体科学对未来 cannabinoid 药物意味着什么](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#受体科学对未来-cannabinoid-药物意味着什么 "受体科学对未来 cannabinoid 药物意味着什么") ## 为什么 CB1 和 CB2 在 cannabis 科学中至关重要 GPCR **GPCR** G蛋白偶联受体：一种膜受体，在配体结合后改变构象，并通过G蛋白和β- arrestin等细胞内伙伴传递信号。 #### 决定受体输出的因素 1. **位置** 组织、细胞类型和亚细胞定位共同塑造反应。 2. **配体身份** 内源性大麻素、植物大麻素和合成配体不会驱动完全相同的信号状态。 3. **可用伙伴** 不同细胞提供不同的G蛋白、激酶和β- arrestin。 4. **暴露模式** 信号持续时间和反复刺激会影响脱敏和内吞。 5. **通路偏向** 某种配体可偏向G蛋白信号、β- arrestin募集或其他输出。 公众长期以来一直将 cannabinoid 生物学简化为一个整齐的二分法：CB1 解释“致醉”，CB2 负责脑外某处的炎症。这种框架过于粗略，已不足以提供实际价值。CB1 和 CB2 都是 G 蛋白偶联受体，或 GPCR；与其他 GPCR 一样，它们并不是简单的开/关开关。它们将机体产生的 endocannabinoid、来自 *Cannabis sativa* 的 phytocannabinoid，以及实验室设计的合成配体传递来的信号，转化为不断变化的细胞反应。具体出现哪一种反应，取决于受体所在位置、哪种配体结合、可用的信号伙伴有哪些、受体受到刺激的持续时间，以及受体是偏向 G 蛋白信号传导、β-arrestin 招募、脱敏还是内吞。 全球人口（百万） 文中引用的全球规模数字：大麻使用人数远远超过癫痫和精神分裂症所涉及的人群规模。 \[1\] \[1\] [**Cannabis (marijuana)**](https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cannabis-(marijuana)). World Health Organization. WHO Fact Sheet, 2024. \[2\] \[2\] [**Epilepsy**](https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/epilepsy). World Health Organization. WHO Fact Sheet, 2024. \[3\] \[3\] [**Schizophrenia**](https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schizophrenia). World Health Organization. WHO Fact Sheet, 2022. \[4\] \[4\] [**FDA Regulation of Cannabis and Cannabis-Derived Products, Including Cannabidiol (CBD)**](https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/fda-regulation-cannabis-and-cannabis-derived-products-including-cannabidiol-cbd). U.S. Food and Drug Administration. FDA Public Health Focus, 2025. 这之所以重要，是因为 cannabis 科学并不只是关于致醉。它还涉及慢性疼痛、癫痫、免疫信号传导、神经退行性变、精神病性风险，以及为什么如此多的 cannabinoid 药物项目在临床前阶段看似前景可观，却在人体研究中受挫。其利害关系巨大。世界卫生组织估计，2019 年有 2 亿人使用过 cannabis，约占全球 15–64 岁人口的 4%。癫痫影响全球约 5000 万人。精神分裂症影响约 2400 万人。然而截至 2025 年，美国 FDA 仅批准了一种 cannabis 来源药物产品和三种与 cannabis 相关的药物产品。如此巨大的暴露规模与有限的获批治疗之间的差距，正是受体生物学如此重要的原因之一。 文章反对将其简单划分为“脑”与“免疫”两类。 | 特征 | CB1 | CB2 | |---|---|---| | 常见简称 | “脑受体” | “免疫受体” | | 文中的修正 | 中枢富集，但也有外周表达 | 免疫系统富集，但并非与大脑无关 | | 文中提到的示例功能 | 知觉、记忆、运动控制、伤害感受 | 细胞因子信号传导、细胞迁移、神经炎症相关作用 | | 解读 | 依赖回路和状态 | 依赖细胞类型和疾病状态 | ### 为什么受体生物学比植物标签更能解释问题 “indica”“sativa”，甚至“THC-dominant”和“CBD-dominant”这类标签，只能说明故事的一部分，因为最接近机制的不是植物营销分类，而是受体。Δ9-tetrahydrocannabinol (THC) 是 CB1 和 CB2 的部分激动剂，但 THC 的下游效应并不是固定不变的。在富含 CB1 的皮层神经元中，它可抑制神经递质释放，并改变感知、记忆和运动控制。在外周感觉通路中，同一家族的受体可能影响伤害感受。在免疫细胞中，CB2 激活可能改变细胞因子信号或细胞迁移。同一家族。不同结果。 “CB1只在大脑、CB2只在免疫系统”这一简单规则，对当前受体生物学来说过于粗糙。 Strong evidence 旧有的经验法则——CB1 在脑内，CB2 在免疫细胞中——确实基于真实模式，但如今已显得过时。其分布是梯度式且具有细胞类型特异性的，而非二元划分。CB1 在许多中枢神经系统区域高表达，尤其是在突触前末梢，但它也出现在外周组织中。CB2 与免疫功能密切相关，但声称它与大脑无关已不再站得住脚。2026 年 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的一篇综述指出，CB2 信号传导因其在神经炎症和神经退行性机制中的作用而在中枢神经系统疾病中受到关注，并将其描述为“对过去 3 年的更新”。这一更新很重要。如果在某些条件下 CB2 也参与中枢病理，那么针对 CB2 的药物就不能被理解为纯粹的外周工具。 结构层面进一步丰富了这一故事。2026 年 *Frontiers in Chemical Biology* 的一篇综述解释说，“CB1 和 CB2”之间的配体选择性源于受体层面的结构差异，这些差异会影响结合构象、效能和受体调控。通俗地说，微小的化学变化就可能使某个配体偏向某一受体亚型或某一信号通路，这有助于解释为什么纸面上看起来相似的两种 cannabinoid，在体内可能表现出截然不同的感觉或效果。2025/2026 年一项收录于 PubMed 的亚型选择性研究进一步表明，endocannabinoid 的选择性与受体构象动力学有关，而不是僵化的“钥匙-锁”模型。受体在移动。配体在稳定某些状态而非其他状态。生物学遵循这些状态。 ### 从 phytocannabinoid 到 endocannabinoid 信号传导 ![ ## 大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点](/images/uploads/c844dc67-527f-43d4-89b8-daff1e8066f2/wiki-inline-retrograde-endocannabinoid-signaling-at-a-synapse-showing-on-demand-release-of-a-1920x1081.jpg)[](/images/uploads/c844dc67-527f-43d4-89b8-daff1e8066f2/wiki-inline-retrograde-endocannabinoid-signaling-at-a-synapse-showing-on-demand-release-of-a-1920x1081.avif "放大图片 — ## 大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点")Endocannabinoids often signal backward across the synapse to tune release from presynaptic terminals. 逆行信号传导**逆行信号传导** 一种突触信号模式：突触后细胞释放信使，信使向后传递并作用于突触前受体。 #### 发现序列简述 1. **1** THC被分离并确定了结构。 2. **2** 在脑组织中证明了特定的大麻素结合位点。 3. **3** CB1被克隆为一种GPCR。 4. **4** 从免疫相关组织中鉴定出CB2。 5. **5** anandamide，随后是2-AG，确立了一个内源性信号系统。 cannabinoid 受体并不是因为机体为了 cannabis 而进化才被发现的。顺序恰恰相反。Allyn Howlett 及其同事的工作在界定 cannabinoid 受体药理学方面起到了关键作用，而 Raphael Mechoulam 和 Lumír Hanuš 随后发现 anandamide，则帮助确立了人体会产生自身的 cannabinoid 样信号分子。anandamide 和 2-arachidonoylglycerol，通常缩写为 2-AG，是主要的 endocannabinoid。它们按需生成，而不是像经典神经递质那样储存在囊泡中，并且常以逆行方式传递信号：突触后细胞生成一个 endocannabinoid，该分子向后穿过突触，激活突触前 CB1，并减少进一步的递质释放。 这与“weed 化学物质撞上受体”的图景有本质不同。endocannabinoid 信号传导是局部的、短暂的，并且受到合成和降解酶的严格调控。phytocannabinoid 从外部进入这一系统。合成配体则可能更强烈或更具选择性地作用于该系统。因此，同一个受体可能被一次短暂的内源性脉冲、一个缓慢吸收的口服 phytocannabinoid，或一个高效能合成激动剂所激活，而三者的安全风险可能完全不同。 这种差异也是为什么不能仅凭受体名称推断致醉程度。它取决于配体效能、剂量、给药途径、时间和组织背景。THC 作用于 CB1 与精神活性效应密切相关，这没错，但这并不意味着 CB1 就只是一个“精神活性受体”。同样，这也不意味着 CB2 只是一个简单的抗炎调节旋钮。2025 年 *American Journal of Psychiatry* 关于 CB1 偏向性信号传导的文章正是基于这一更广泛观点，提出 CB1 偏向性配体可能为精神分裂症提供治疗策略。该提议将 cannabinoid 科学与更广义的 GPCR 概念联系起来：如果一种配体偏向有益的信号分支，同时避开与不良反应相关的分支，那么药物作用或许可以与粗暴的受体激活相分离。尽管这一前景在临床上是否成立仍未确定，但其机制论证是有力的。 ### 本文对分布、信号传导和药物靶点的含义 在本文中，**分布**不仅指器官图谱。它还包括受体密度、细胞类型、亚细胞定位、疾病状态以及随时间变化的特征。表达于 GABA 能末梢上的受体，其环路效应可能不同于同一受体位于谷氨酸能末梢时的效应。炎症期间上调的受体，与其基础状态并不等同。分布是动态的。 **信号传导**指受体被激活后产生的细胞内后果。对于 CB1 和 CB2，这包括与 Gi/o 家族 G 蛋白偶联、抑制 adenylyl cyclase、调节离子通道、改变激酶级联、β-arrestin 招募、受体脱敏和内吞。它还包括别构调节和偏向性激动，即配体可偏好某些信号输出而非其他输出。这不是学术上的细枝末节。它往往决定镇痛、镇静、耐受、心境不快，或一次失败的试验之间的差别。 **药物靶点**指被视为干预对象的受体，而非保证成功的故事。选择性靶向 CB1 可能减少某些脱靶效应，但仍可能遇到中枢不良事件。选择性靶向 CB2 也许可避免部分致醉相关风险，但选择性并不保证在复杂的人类疾病中有效。系统生物学研究清楚地说明了这一点。2025/2026 年一项收录于 PubMed 的整合网络分析将 CB1 和 CB2 识别为 endocannabinoid 系统中高度关键的节点，并将其信号传导与更广泛的代谢通路联系起来。换言之，这些受体位于更大的网络中。推动一个节点，其他通路也会移动。 这就是本文的立场。CB1 和 CB2 是依赖情境的信号节点。不是静态开关。不是仅仅代表“脑”和“免疫系统”的标签。如果 cannabis 科学要解释为什么某种化合物在一种情境下看起来有治疗潜力，在另一种情境下却会致醉，而在诊所里又表现平平，那么它必须从受体层面开始，并在生物学真正展开的地方持续追踪下去。 ## 大麻素受体发现简史 在大麻素受体被鉴定之前，cannabis 科学主要是一段化学史。研究人员可以分离植物化合物，比较动物的粗略行为效应，并争论效力，但他们还无法解释*像* Delta-9-tetrahydrocannabinol，或 THC，这样的分子究竟如何以接近受体层面的精确性产生其效应。这一情况在20世纪80年代末和90年代初发生了变化。这个转变是决定性的：cannabis 研究从编目植物大麻素转向研究配体-受体相互作用、细胞内信号传导、组织分布，并最终转向研究如今称为内源性大麻素系统，或 ECS 的内源性脂质系统。 文中列出的主要发现里程碑。 | 年份 | 里程碑 | 文中提及的人物 | |---|---|---| | 1964年 | THC的分离与结构解析 | Raphael Mechoulam；Yechiel Gaoni | | 1988年 | 大鼠脑膜中发现特异性高亲和力大麻素结合位点 | Allyn Howlett；William Devane | | 1990年 | CB1的克隆 | Lisa Matsuda及同事 | | 1992年 | anandamide的鉴定 | William Devane；Lumír Hanuš；Raphael Mechoulam；同事 | | 1993年 | CB2的鉴定 | Sean Munro；Kerrie Thomas；M. Abu-Shaar | | 1995年 | 由不同研究组鉴定出2-AG | Mechoulam团队；Sugiura团队 | ### 从 THC 药理学到受体鉴定 一个关键的早期里程碑出现在1964年，当时 Raphael Mechoulam 和 Yechiel Gaoni 报道了 THC 的分离及其结构。该成就之所以重要，是因为它为药理学家提供了一个明确的分子来进行测试，而不再只是一个可变的植物提取物。在接下来的二十年里，该领域围绕 THC 及相关大麻素建立了结构-活性关系图，但其机制仍存在争议。一些研究者由于大麻素具有脂溶性，而倾向于认为它们主要通过非特异性膜效应发挥作用。随着立体选择性和可饱和结合数据的积累，这种观点变得越来越难以自圆其说。 受体时代真正始于20世纪80年代的结合研究。1988年，Allyn Howlett 和 William Devane 在 *Molecular Pharmacology* 上发表了一篇里程碑式论文，使用合成激动剂 CP55,940 显示大鼠脑膜中存在特异性的、高亲和力的大麻素结合位点。该结果并不是对靶点的含糊暗示。它显示出可饱和性、区域差异和药理学特异性，符合一个真正受体的特征。脑组织并不是把大麻素当作简单溶入脂质双层并一次性扰乱一切的分子来响应，而是表现出选择性。 三年后，即1990年，Lisa Matsuda 及其同事克隆了第一个大麻素受体，即如今称为 CB1 的受体，并将其发表在 *Nature* 上。CB1 被鉴定为 G 蛋白偶联受体，或 GPCR，这一发现立即将大麻素药理学置于生物学中最重要的信号转导超家族之一之中。这很重要，因为 GPCR 不只是开关。它们可以采用多种构象状态，与不同的细胞内伴侣偶联，发生脱敏、内吞，并表现出配体依赖性的信号偏向。这些概念要到更晚才成为核心，但 CB1 的克隆使其成为可能。 CB2 也很快出现。1993年，Sean Munro、Kerrie Thomas 和 M. Abu-Shaar 在 *Nature* 上鉴定了第二个大麻素受体 CB2，最初是在与免疫相关的组织中表征的。这一发现创造了一个长期影响该领域的简写：CB1 是与致醉相关的“脑受体”，CB2 是与炎症相关的“外周”或免疫受体。这个简写虽然有用，但即使在当时也过于粗略，而且如今已显得过时。两种受体的分布取决于物种、细胞类型、激活状态、疾病背景和检测方法。 ### CB1 和 CB2 如何改变内源性大麻素领域 一旦 CB1 和 CB2 被鉴定出来，显而易见的下一个问题就是：为什么机体会拥有针对植物来源大麻素的受体？答案在1992年到来，当时 William Devane、Lumír Hanuš、Raphael Mechoulam 及其同事鉴定出花生四烯乙醇胺，即正式名称为 arachidonoyl ethanolamide 的 anandamide，作为一种内源性配体。该论文发表于 *Science*，标志着一个概念上的转折。cannabis 药理学不再只是关于来自 *Cannabis sativa* 的外源化合物，而是关于一种内源性的脂质信号系统。 第二个主要内源性配体是2-arachidonoylglycerol，或 2-AG，于1995年由包括 Mechoulam 团队和 Sugiura 团队在内的不同研究组鉴定。随着受体和内源性配体到位，ECS 迅速扩展。研究人员鉴定了负责 anandamide 的脂肪酸酰胺水解酶 FAAH 和负责 2-AG 的单酰基甘油脂肪酶 MAGL 等合成与降解酶。他们也面对一个仍未解决的问题：这些高度脂溶性的分子如何穿越膜和细胞外空间移动。该领域常用“转运”一词，但一个专门的内源性大麻素转运体至今仍未被明确确认。 正是在这一点上，大麻素科学不再只是一个双受体图谱，而成为一个信号网络。CB1 和 CB2 与 Gi/o 蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶，调节钙和钾通道，并抑制递质释放。但故事并没有停留在这一步。受体还可以募集 beta-arrestins，发生脱敏和内吞，并且即使名义上作用于同一受体，不同配体——植物大麻素、内源性大麻素和合成配体——也可能产生不同反应。当前关于偏向性激动的 GPCR 语言尤其适用于大麻素。2025年 *American Journal of Psychiatry* 上的一篇文章认为，CB1 的偏向性信号传导是一种可行的精神分裂症治疗策略。根据 WHO，精神分裂症影响全球约2400万人。这与过去那种仅把 CB1 看作解释 THC 致醉的受体的形象，已经相去甚远。 CB2 的故事也在拓展。早期研究主要将其定位于免疫组织，这在方向上是正确的，但后来的研究发现 CB2 在小胶质细胞中表达，并且在某些条件下也出现在其他中枢神经系统细胞群中。2026年 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的一篇综述描述了“过去3年的更新”，将 CB2 信号与神经炎症和神经退行性机制联系起来，清楚表明 CB2 不能被视为与大脑无关。当前的结构研究又进一步推进。2026年 *Frontiers in Chemical Biology* 关于“CB1 和 CB2”的综述强调，亚型选择性取决于受体层面的结构差异，这些差异会改变结合、效能和调控。最近一项收录于 PubMed 的亚型选择性研究同样指出，内源性大麻素的选择性是动态的，由构象行为塑造，而非简单的锁钥模型。 ### 奠基研究者及其历史为何仍然重要 有三位名字应当位于这段历史的核心：Raphael Mechoulam 通过从 THC 结构研究到内源性大麻素发现，帮助界定了大麻素科学的化学与生物学基础；Lumír Hanuš 是 anandamide 鉴定及后续内源性大麻素研究中的关键人物；Allyn Howlett 的受体药理学研究则 निर्ण निर्ण 地证明了大麻素通过特异性的脑内结合位点和信号机制发挥作用。没有他们的工作，就不会有今天的 ECS 领域。 这段历史仍然重要，是因为旧有的简化持续扭曲着当下的争论。2019年，根据 WHO，全球约有2亿人使用 cannabis，约占15至64岁人口的4%。与此同时，FDA 表示其已批准一种 cannabis 衍生药物产品和三种与 cannabis 相关的药物产品。公众接触规模巨大，而临床转化却是选择性的且困难重重。受体历史解释了原因。大麻素效应取决于配体类别、受体状态、组织定位、时间以及通路偏向。它们还取决于一个更广泛的网络。2025/2026年的一项整合网络分析将 CB1 和 CB2 识别为与代谢通路相连、具有高度影响力的节点，而非孤立靶点。 这才是受体发现的真正遗产。它没有简化 cannabis 生物学，而是揭示了为什么这种生物学远比过去那种“脑 vs. 身体”的二分法所能容纳的更复杂。 ## CB1 的分布：脑回路、外周组织与功能梯度 CB1 之所以被视为主要的精神活性大麻素受体，是有原因的。它在中枢神经系统中含量丰富，而 Allyn Howlett 的受体药理学研究帮助确立了 THC 通过一个特异性、可饱和的受体系统发挥作用，而非通过非特异性膜效应。但旧有的简写——CB1 在大脑，CB2 在免疫细胞——如今往往造成的困惑多于澄清。CB1 确实在神经回路中高度富集；但它也存在于肠道、肝脏、脂肪组织、生殖器官、心血管组织和感觉通路中，在这些部位影响摄食、代谢、疼痛信号和自主神经功能。其分布广泛，而功能则具有条件性。 这很重要，因为大麻素暴露很常见。世界卫生组织估计，2019年有2亿人使用 cannabis，约占全球15至64岁人口的4%。这也很重要，因为受体药理学正不断进入医学领域：美国 FDA 表示，其已批准一种 cannabis 衍生药物产品和三种与 cannabis 相关的药物产品。一个分布于如此多器官的受体，不可能被简化为单一的行为标签。 **CB1分布一览** 总体模式 哺乳动物大脑中最丰富的GPCR之一 文中提到的高密度区域 大脑皮层、海马、杏仁核、基底神经节、小脑 文中提到的疼痛相关部位 导水管周围灰质、吻侧腹内侧延髓、脊髓背角 文中提到的外周部位 肠道、肝脏、脂肪组织、生殖系统、心血管系统、感觉通路 ### 中枢神经系统中的高表达 ![ ## 大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点](/images/uploads/1b9f0b3f-0614-4d5b-8adb-2d3e927a3376/wiki-inline-a-human-brain-map-highlighting-cb1-rich-regions-including-cortex-hippocampus-bas-1920x1440.jpg)[](/images/uploads/1b9f0b3f-0614-4d5b-8adb-2d3e927a3376/wiki-inline-a-human-brain-map-highlighting-cb1-rich-regions-including-cortex-hippocampus-bas-1920x1440.avif "放大图片 — ## 大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点")CB1 is concentrated in circuits tied to memory, movement, pain, and reward. CB1 是哺乳动物大脑中最丰富的 G 蛋白偶联受体之一。放射自显影、原位杂交和免疫组织化学定位早在当前结构研究出现之前就已勾勒出清晰图景：在大脑皮层、海马、杏仁核、基底神经节、小脑以及多个疼痛处理区域可见高密度表达，在脑干核团和整个脊髓中也有额外表达。这种分布模式与 THC 的经典效应相当吻合，但并不完全一致。 同一受体可因末梢身份和回路不同而产生不同的网络结果。 | CB1位置 | 即时突触效应 | 文中提到的示例结果 | |---|---|---| | GABA能中间神经元末梢 | 抑制GABA释放 | 下游神经元去抑制 | | 谷氨酸能末梢 | 抑制谷氨酸释放 | 减弱兴奋 | | 基底神经节和小脑回路 | 改变运动通路中的递质释放 | 运动减慢、习惯回路改变、协调受损 | | 疼痛通路 | 调节伤害感受传递 | 改变上行、下行、炎症性和情感性疼痛处理 | 在大脑皮层和海马中，CB1 位于调控注意力、工作记忆、消退学习和短期突触可塑性的回路中。记忆效应并不只是“海马等于健忘”。它们在很大程度上取决于哪些轴突末梢表达该受体。CB1 往往在突触前端高度集中，在被 anandamide 和 2-arachidonoylglycerol 等 endocannabinoid 激活后，会抑制神经递质释放；这些信号脂质由 Raphael Mechoulam、Lumír Hanuš 及其同事发现，改变了整个领域。当 CB1 作用于 GABAergic 中间神经元末梢时，它可以解除下游神经元的抑制；当作用于谷氨酸能末梢时，则可减弱兴奋。相同的受体，产生相反的网络结果。 基底神经节和小脑解释了另一组熟悉的效应。纹状体、苍白球、黑质网状部和小脑分子层中 CB1 的高密度表达，将受体激活与运动减慢、习惯回路改变、协调受损，以及在某些剂量下动物模型中的僵直样效应联系起来。然而，与 opioid 受体相比，CB1 在脑干心肺调控中枢中的分布较少，这有助于解释为什么 cannabinoid 过量通常不会产生强效 opioid 激动剂所见的那种致死性呼吸抑制模式。位置很重要。缺失的部分同样重要。\[5\] \[5\] [**The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research**](https://nap.nationalacademies.org/catalog/24625/the-health-effects-of-cannabis-and-cannabinoids-the-current-state). National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. National Academies Press, 2017. #### 注意 仅凭受体存在并不能预测有用的镇痛反应。文中指出，镇静、认知受损、耐受以及剂量限制性不良反应，可能通过相同或邻近回路产生。 疼痛处理也体现了同样的区域性逻辑。CB1 存在于导水管周围灰质、延髓头端腹内侧区、脊髓背角以及外周伤害感受通路中。这使该受体能够从多个入口影响伤害感受：它可以改变上行疼痛信号、下行疼痛控制、炎症致敏以及疼痛的情绪色彩。这也是为什么 cannabinoids 仍然存在于慢性疼痛讨论中的一个原因，尤其是根据美国国家科学院的数据，美国近五分之一的成年人患有慢性疼痛。但仅仅因为存在 CB1，并不意味着一定有镇痛作用。镇静、认知受损、耐受性以及剂量限制性不良反应，往往通过邻近回路或通过相同回路在不同受体激活水平下出现。 CB1的偏向性信号可能有助于将期望的治疗作用与不希望的精神活性或认知作用区分开来。 Limited evidence Gi/o蛋白**Gi/o蛋白** 一类G蛋白，通常会降低腺苷酸环化酶活性，并在GPCR激活后帮助调控离子通道。 现代受体生物学又增加了一层复杂性。CB1 不是简单的开关。它主要偶联 Gi/o 蛋白，降低腺苷酸环化酶活性并调节离子通道，但也可以招募 beta-arrestins，发生去敏化和内吞，并表现出依赖配体的信号偏向。2025 年《American Journal of Psychiatry》一篇文章主张，可将 CB1 偏向性信号用于精神分裂症治疗，这一点说得很直接：仅凭受体占有率很难预测结局。鉴于精神分裂症影响全球约 2400 万人，将期望的信号与不受欢迎的精神活性或认知效应分离开来的吸引力显而易见。这种分离在实践中能否实现，仍是药物开发中的开放问题，而非既定事实。 ### 肠道、肝脏、脂肪组织及其他外周部位中的 CB1 脑外的 CB1 并不是脚注。它是 cannabinoids 影响食欲、恶心、葡萄糖处理、脂质代谢和内脏感觉的核心原因之一。 在肠道中，CB1 表达于肠神经系统、上皮区室以及与迷走神经相关的通路。其激活可减缓胃排空、改变肠蠕动、减少呕吐，并改变肠脑之间的信号传递。食欲效应常被描述为纯粹起源于下丘脑奖赏和摄食中枢，但外周 CB1 通过在信号到达这些回路之前塑造感觉和激素输入，参与了这一过程。一次进食并不是作用于一片空白的受体景观；它会在局部改变 endocannabinoid 张力。 在肝脏和脂肪组织中，CB1 参与代谢调控，包括脂质生成、胰岛素敏感性和能量储存。这是 rimonabant 时代的主要教训之一。阻断 CB1 可改善体重和代谢指标，支持了 endocannabinoid 信号过度活跃促成肥胖相关病理这一观点。但 rimonabant 作为一种中枢活性 CB1 反向激动剂，也产生了严重的精神不良反应，包括抑郁和焦虑，最终被撤市。该事件常被视为“CB1 靶向失败”。更准确地说，它是某一种 CB1 靶向方式的失败：在嵌入情绪和应激回路的受体系统中进行强烈的中枢拮抗或反向激动。其教训并不是外周 CB1 无关紧要；而是药物暴露模式和受体状态与受体名称同样重要。 脂肪细胞、肝细胞、胰腺组织、骨骼肌、心血管组织和生殖器官共同构成了外周分布图。感觉神经元亦是如此。2025/2026 年 PubMed 收录的一项整合网络分析将 CB1 和 CB2 识别为 endocannabinoid 信号中的高度关键节点，这在这里很有帮助，因为它将视角从单纯的受体位置转向受体在代谢和信号网络中的参与。即使某个组织中受体表达不高，只要它位于局部信号瓶颈处，仍可能产生很大的系统层面效应。 结构研究也使这一讨论保持严谨。2026 年《Frontiers in Chemical Biology》关于 CB1 和 CB2 的综述强调，配体选择性和效能源于受体水平的结构差异，这些差异会改变结合、信号传导和受体调控。2025/2026 年一项 PubMed 收录的亚型选择性研究同样指出，构象动力学，而不仅仅是锁钥匹配，决定了 endocannabinoids 如何区分不同受体亚型。这对 CB1 分布很重要，因为“肝脏中的 CB1”并不意味着 THC、anandamide、2-AG 和合成激动剂在那里的作用都会相同。 ### 为什么分布并不等于单一、均一的功能 解读受体图谱时最大的错误，是把表达当作命运。事实并非如此。高表达只告诉你去哪里看，而不告诉你会发生什么。 首先，细胞类型决定效应的方向。位于谷氨酸能末梢上的 CB1 受体可以降低兴奋性。位于 GABAergic 末梢上的同一受体则可以降低抑制性。这两种结果不可互换。其次，突触位置很重要。CB1 通常位于突触前，常由突触后神经元“按需”释放的 endocannabinoids 激活，从而对神经递质释放形成逆行调控。这种安排更有利于短暂、依赖活动的调节，而不是持续的受体激活。 第三，配体身份很重要。endocannabinoids 是短寿命的局部信使。像 THC 这样的植物来源 cannabinoid 来自系统之外，其暴露通常比内源性信号更高且持续更久。合成配体可以更强地推动这些过程，并具有不同的效能和偏向性。有些更强烈地促进 Gi/o 信号传导；另一些则更偏向 beta-arrestin 招募、去敏化或受体内吞。因此，两个化合物都可以被称为 CB1 激动剂，却在食欲刺激、记忆扰乱、运动损害和耐受形成方面表现出显著差异。 第四，局部配体可用性会改变一切。anandamide 和 2-AG 在局部生成和降解，因此其效应取决于神经活动、代谢状态、酶表达和炎症背景。第五，受体密度本身也是渐变的。脑区、发育阶段、疾病状态和反复药物暴露都会改变 CB1 水平及其反应性。 当前文献正因这一原因从二元对立转向更细致的理解。2026 年《Frontiers in Behavioral Neuroscience》综述指出，过去 3 年中，对中枢神经系统疾病里 cannabinoid 受体信号的理解已有更新，尤其是在纳入神经炎症和神经退行性机制之后。解读 CB1 也应保持同样的谨慎。它是一个占主导地位的中枢受体，但并非只存在于中枢；是一个与摄食相关的受体，但不仅如此；是一个疼痛靶点，但并不是一个干净的镇痛开关。对 CB1 分布的任何严肃描述，都必须从梯度、回路和信号状态出发，而不是停留在大脑与身体二分的简单图景中。 ## CB2 的分布：免疫系统根源与不断扩展的中枢神经系统图谱 过去的简化说法很明确：CB1 是大脑受体，CB2 是免疫受体。这个框架在早期教学中很有帮助，但如今往往误导多于澄清。CB2 确实在神经元之外有经典富集，尤其是在免疫和造血谱系中，这一点对药理学仍然重要。然而，较新的文献，尤其是 2026 年 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的综述，提出了更强的观点：CB2 现在被纳入中枢神经系统疾病讨论，因为其表达和信号在小胶质细胞、炎症回路和损伤相关状态中变得更加可见，这种“过去 3 年的更新”改变了受体的定位和解读方式。结果并不是 CB2 突然变成了高丰度、泛神经元的大脑受体；它并没有。结果是，必须将该受体的分布描述为条件性、细胞特异性和状态依赖性的。 这种区别在临床上很重要。World Health Organization 估计，2019 年有 2 亿人使用了 cannabis，占全球 15–64 岁人口的 4%。即便只有少数已批准的 cannabinoid 相关药物——FDA 在 2025 年统计到一款 cannabis-derived 产品和三款 cannabis-related 产品——受体定位仍会影响药物开发者寻找抗炎、镇痛、神经保护和精神科效应的位置，以及他们预期毒性和局限性出现的地方。 **CB2分布一览** 经典富集 免疫细胞和造血细胞 文中提到的细胞类型 B细胞、T细胞、巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、肥大细胞 文中提到的经典组织 脾脏、扁桃体、胸腺、骨髓、循环免疫细胞 强调的中枢神经系统相关性 小胶质细胞和病理相关状态 ### 免疫和造血细胞中的经典富集 CB2 最初被鉴定为在与免疫相关而非快速突触传递相关的细胞中表达最强的 cannabinoid 受体亚型。这一点至今仍是正确的起点。与在许多神经元群体中广泛分布的 CB1 相比，CB2 经典上富集于 B 细胞、T 细胞、巨噬细胞、单核细胞、自然杀伤细胞、中性粒细胞、肥大细胞以及其他造血区室。因此，脾脏、扁桃体、胸腺、骨髓和循环免疫细胞群体一直是 CB2 分析的典型组织。 这种免疫偏重塑造了早期药物开发的思路，即将 CB2 选择性激动剂作为一种手段，在避免脑内强烈 CB1 激活所伴随的致醉效应的同时，获得抗炎或镇痛获益。这是一个合理的假设，但并不完整。CB2 是一种 Gi/o 偶联的 GPCR，和 CB1 一样，它并非只是简单地“开启”或“关闭”。根据配体、受体构象和细胞背景，CB2 可以降低腺苷酸环化酶活性，影响 MAPK 通路，间接改变离子通道偶联，募集 beta-arrestins，并发生脱敏或内吞。因此，即使在外周免疫组织中，真正的问题也不仅仅是 CB2 是否存在，而是哪些细胞表达它、表达水平如何、在何种刺激下表达，以及其下游偏向性如何。 这种复杂性正是某些外观相似的配体会表现不同的原因之一。2026 年发表于 *Frontiers in Chemical Biology* 的关于 cannabinoid 受体结构的综述指出，“CB1 和 CB2”的选择性受受体层面的结构差异影响，这些差异会改变配体结合、信号效能和受体调控。2025/2026 年一项收录于 PubMed 的关于亚型选择性的研究进一步表明，endocannabinoid 的选择性是动态的，并与构象状态相关，而不是严格的锁钥模型。这对于组织定位很重要，因为像 2-AG 或 anandamide 这样的内源性配体、像 THC 这样的植物源 cannabinoid，以及偏向 CB2 的合成激动剂，可能都会遇到同一受体群体，但稳定出不同的信号输出。 因此，较早期以免疫系统为中心的 CB2 图谱并非错误，而是不完整。CB2 仍然最适合被描述为一种具有强免疫系统根基的受体。但根系并不等同于整个生物体。 文中将CB2描述为可诱导、依赖状态，而不是在健康神经元中普遍高丰度存在。 | 情境 | CB2的描述方式 | 解释要点 | |---|---|---| | 健康脑基线 | 在许多区域常较低或接近检测下限 | 低基础信号并不等于没有相关性 | | 被激活的小胶质细胞 | 在损伤或炎症后更容易检测到 | 通过免疫样功能支持中枢神经系统相关性 | | 星形胶质细胞/内皮细胞/浸润细胞 | 在某些疾病情境中有报道 | 定位取决于方法和模型 | | 广泛组成性神经元表达 | 需要更强证据 | 文中对此说法持谨慎态度 | ### CB2 在小胶质细胞、神经炎症和损伤状态中的作用 支持中枢相关性的最强证据，并不是声称 CB2 在健康前脑神经元上普遍高表达，而是来自小胶质细胞及疾病生物学。 ![ ## 大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点](/images/uploads/45cb65ad-5e00-4a51-aba5-f4c008708d61/wiki-inline-activated-microglia-in-injured-brain-tissue-with-cb2-receptors-concentrated-on-t-1536x1920.jpg)[](/images/uploads/45cb65ad-5e00-4a51-aba5-f4c008708d61/wiki-inline-activated-microglia-in-injured-brain-tissue-with-cb2-receptors-concentrated-on-t-2048x2560.avif "放大图片 — ## 大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点")CB2 becomes more relevant in the CNS when inflammation and injury change which cells are active. 小胶质细胞是中枢神经系统的驻留免疫细胞，它们恰好处于旧有“外周免疫受体”模型开始失效的边界上。如果某个受体表达于大脑自身的免疫监视和炎症反应系统中，那么仅仅将其称为外周受体就不准确了。2026 年发表于 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的综述直接指出：CB2 信号因其与神经炎症和神经退行性机制相关而受到关注。这就是为什么 CB2 现在会出现在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、创伤性脑损伤、中风、神经病理性疼痛以及某些以炎症信号参与病理过程的精神疾病的讨论中。 关键短语是“诱导性”或“升高的”表达。在许多健康脑区，基础 CB2 表达很低，有时接近旧有检测方法的极限。但在损伤、感染、慢性炎症或神经退行性改变之后，CB2 信号往往更容易被检测到，尤其是在激活的小胶质细胞中，以及某些研究中的星形胶质细胞、浸润性免疫细胞、内皮区室或受限的神经元亚群中。这种分布规律与通常用于 CB1 的规则截然不同。CB1 往往在明确的神经环路中组成性地高表达。CB2 则更常被理解为一种其中枢神经系统相关性在应激、病理或炎症激活状态下才显现的受体。 这种区别具有实际意义。对于受体密度较低的健康组织，CB2 靶向药物可能作用很小；而在表达上调、信号网络已改变的病变组织中，则可能表现出可测量的活性。正是这种诱导性，使得临床前发现既令人振奋，又难以转化。时间点很重要。疾病阶段很重要。细胞组成很重要。损伤后的微胶质细胞环境在药理学上并不等同于未经刺激的脑切片。 解释层面的问题也并不简单。CB2 在抗体特异性、低丰度转录本检测、物种差异以及不同方法之间定位结论不一致方面，有着长期争议。一些早期报告可能因可用工具较弱而高估了神经元 CB2。正因如此，如今更严谨的研究倾向于依赖相互印证的证据——单细胞转录组学、原位杂交、经过验证的遗传报告系统、敲除对照、在可行情况下的蛋白组学数据，以及状态依赖性比较——而不是单一染色结果。如果一项研究报告基础状态下神经元存在 CB2，而另一项研究却检测不到，这种差异可能反映真实的区域差异、疾病状态、物种、年龄，或仅仅是检测方法的局限。 CB2具有有意义的中枢神经系统相关性，尤其是在胶质细胞和损伤相关炎症情境中。 Limited evidence 因此，当前最稳妥但明确的立场是：CB2 具有真实的中枢神经系统相关性，主要通过胶质和免疫样功能体现，而且这种相关性会在神经炎症和损伤期间增强。关于正常脑内广泛、组成性神经元 CB2 表达的说法，需要比关于小胶质细胞和病理相关 CB2 的说法更强的证据。 ### 过去 3 年如何改变了 CB2 的讨论 2026 年发表于 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的综述明确将近期文献概括为“过去 3 年的更新”，这一表述准确捕捉到了一种真实转变。讨论的重点不再是争论 CB2 “是否存在于大脑中”，而是转向询问其在何处、何时、以及在何种疾病状态下变得具有可干预性。 这种转变由三方面推动。第一，细胞分辨率方法取得进步。单细胞和单核 RNA 数据、更好的空间定位，以及更严格的验证标准，降低了低水平或诱导性表达仅因旧方法灵敏度不足而被忽视的可能。第二，神经炎症成为许多脑疾病模型的核心。一旦疾病通过免疫和胶质机制而非仅神经元框架来分析，CB2 就更难被忽视。第三，受体药理学本身也更加成熟。该领域如今更强调效能、信号偏向、受体转运以及依赖背景的反应，而不再只是简单的受体占有。 这种更广泛的 GPCR 视角，甚至在 CB2 文献之外也可见一斑。2025 年 *American Journal of Psychiatry* 上关于 CB1 偏向性信号和精神分裂症的文章指出，cannabinoid 药理应通过偏向性信号而非粗糙的受体激活来理解。根据 WHO，精神分裂症影响全球约 2400 万人，因此这并非无关紧要的学术旁支。同样的逻辑也适用于 CB2。纸面上“CB2 选择性”的配体，仍可能因其是否更偏向 G 蛋白信号、beta-arrestin 招募、受体内吞或在活化小胶质细胞中触发抗炎转录程序，而产生不同结果。 新的系统观进一步强化了这一点。2025/2026 年一项收录于 PubMed 的网络分析研究将 CB1 和 CB2 ઓળખ为 endocannabinoid system 中高度重要的节点，并将受体信号与代谢通路联系起来，而不是将受体从细胞生物学的其他部分中孤立出来。这与当前中枢神经系统 CB2 数据所显示的情况一致：分布并不是一个固定的图谱条目，而是适应性信号网络的一部分。 结论很简单。CB2 仍然应该被介绍为一种免疫富集的 cannabinoid 受体。但如果停留在这一点，就会给出错误图景。在大脑中，CB2 最好被理解为一种基础表达较低、可诱导、与疾病相关的受体，其重要性在小胶质细胞和神经炎症状态中最为清晰——而它的检测仍然高度依赖方法、模型和时间点。 ## 大麻素受体如何传导信号：Gi/o 偶联、第二信使与突触效应 大麻素受体药理学始于一个看似简单、但很快就会变得复杂的陈述：CB1 和 CB2 属于 A 类 G 蛋白偶联受体，而且二者最常通过 Gi/o 蛋白传导信号。这个基本事实最初由 Allyn Howlett 等人的奠基性受体研究确立，至今仍然成立。真正发生变化的是人们对 Gi/o 偶联在细胞中究竟意味着什么的理解。它并不意味着单一的下游效应，而是意味着一组可能效应的组合，而这种组合取决于配体、受体密度、磷酸化状态、膜环境、细胞类型以及时间因素。 这种区别很重要，因为根据世界卫生组织的数据，2019 年大约有 2 亿人使用了 cannabis，约占全球 15 至 64 岁人口的 4%；与此同时，FDA 表示，截至 2025 年，已有一种源自 cannabis 的药品和三种与 cannabis 相关的药品获批。受体信号传导并非次要问题。它决定了有效的抗癫痫药与镇静作用之间的差别，决定了失败的食欲促进药与精神病性不良反应之间的差别，也决定了实验室中具有选择性的配体与临床上令人失望的配体之间的差别。 ### CB1 和 CB2 的经典 GPCR 信号传导 #### CB1/CB2经典信号序列 1. **配体结合** 激动剂稳定受体的活化构象。 2. **G蛋白激活** 受体促进Gi/o上的GDP-GTP交换。 3. **亚基分离** Gα和Gβγ调控下游效应器。 4. **第二信使变化** 腺苷酸环化酶活性下降，cAMP减少。 5. **细胞效应** 离子通道、递质释放、激酶和基因调控发生变化。 在经典模式中，激动剂结合会稳定受体的活化构象，受体充当 Gi/o 的鸟嘌呤核苷酸交换因子，Gαi/o 交换 GDP 为 GTP，随后 Gα 和 Gβγ 组分调节下游效应器。对于 CB1 和 CB2，经典读出是腺苷酸环化酶受抑以及细胞内环磷酸腺苷水平下降。这一发现成为用于界定大麻素受体活性的最早生化标志之一。 但“经典”不应被理解为“统一”。CB1 在若干表达系统中表现出较高的构成性活性，这意味着即使没有激动剂存在，受体也能产生可测量的信号。这一特性有助于解释为什么反向激动剂如 rimonabant 的作用不只是阻断内源性大麻素张力；它们还会把信号压低到基线以下，并引发显著的中枢不良反应。CB2 也偶联 Gi/o，但其配体稳定活化状态的方式与 CB1 不同。*Frontiers in Chemical Biology* 于 2026 年发表的结构研究综述强调，“CB1 和 CB2”之间的亚型选择性由受体层面的差异所驱动，这些差异不仅影响结合，还影响效能和调控。2025/2026 年一项被 PubMed 收录的关于亚型选择性的研究进一步提出，大麻素选择性具有动态性，其形成受构象行为影响，而非固定的“锁与钥匙”模型。 这也是为什么植物源大麻素、内源性大麻素和合成配体绝不应被视为可互换。Anandamide 由 Raphael Mechoulam 和 Lumír Hanuš 鉴定，为按需产生并迅速失活的内源性配体；2-arachidonoylglycerol 也是如此。Δ9-THC 是植物来源的部分激动剂，其动力学和效能均不同于这些内源性大麻素。CP55,940、WIN55,212-2 或 HU-210 等合成激动剂通常会更强地激活受体，并以不同程度招募信号通路。有些配体偏向 G 蛋白信号而非 β-arrestin 招募；另一些则不然。2025 年 *American Journal of Psychiatry* 的文章直接针对 CB1 指出，偏倚信号传导可能是治疗精神分裂症的可行策略，而该疾病影响全球约 2400 万人。 CB2 对早期的简化认识又提出了另一项修正。它仍在许多免疫细胞群中富集，但 2026 年 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的综述描述了“过去 3 年的一项更新”，其中 CB2 信号在与神经炎症和神经退行性变相关的中枢神经系统疾病中受到更多关注。因此，即便在偏倚激动这一概念进入之前，关于一个“脑受体”和一个“免疫受体”的旧式二分法，在信号背景这一层面上就已经失效。 ### 对 cAMP、离子通道和神经递质释放的影响 这两个受体最著名的第二信使效应，是通过抑制腺苷酸环化酶而抑制 cAMP 生成。cAMP 降低通常意味着蛋白激酶 A 活性下降、下游靶标磷酸化改变，以及通过 CREB 等通路引起的基因表达变化减慢。不过在神经元中，快速效应往往比慢效应更重要。 CB1 的定位非常适合突触前控制。在许多脑回路中，它位于轴突末梢，受体激活会降低神经递质释放概率。这一作用通过 Gβγ 介导的电压门控钙通道抑制，以及激活内向整流钾电导或其他钾电流来实现，从而降低末梢兴奋性。钙进入减少，囊泡融合就减少。结果就是释放到突触间隙中的递质更少。 这正是短程逆行性内源性大麻素信号传导的核心机制。突触后神经元被激活后，会从膜脂前体按需合成内源性大麻素，并将其逆向跨突触传递，以激活突触前 CB1 受体。随后，突触前末梢释放更少递质。这是一种反馈性制动。在兴奋性突触中，它可抑制谷氨酸释放；在抑制性突触中，它可抑制 GABA 释放。回路输出的方向取决于哪个末梢表达 CB1。同一个受体，却会带来相反的网络后果。 与突触前CB1信号相关的两种经典短期可塑性现象。 | 术语 | 被抑制的内容 | 所述机制 | |---|---|---| | DSI | 抑制 | 突触后活动释放内源性大麻素，激活突触前CB1并减少GABA释放 | | DSE | 兴奋 | 突触后活动释放内源性大麻素，激活突触前CB1并减少谷氨酸释放 | DSI和DSE **DSI和DSE** 内源性大麻素介导的突触可塑性短期形式，其中突触后去极化通过激活突触前CB1抑制抑制性传递（DSI）或兴奋性传递（DSE）。 经典生理学术语可以概括这一现象：去极化诱导的抑制解除，DSI，以及去极化诱导的兴奋抑制，DSE。二者都是由内源性大麻素释放和突触前 CB1 激活驱动的短期突触可塑性形式。也存在更持久的效应，包括某些突触中的内源性大麻素介导的长期抑制。这些现象之所以重要，是因为它们把受体生物化学与行为联系起来：疼痛处理、恐惧消退、习惯学习、食欲、运动控制以及癫痫发作阈值，都依赖于这种释放概率的调节。 其中的细节并不简单。Δ9-THC 这样的部分激动剂，未必能模拟 2-AG 短暂内源性爆发所产生的完整模式。合成全激动剂也未必能保留生理性的时间特征。剂量很重要，受体储备也很重要。在 CB1 表达密集的突触中，即便是部分激动剂也可能对递质释放产生很大影响；而在另一个组织中，同一种配体可能看起来作用较弱。 CB2 的直接突触生理学证据不如 CB1 明确，但它同样能降低 cAMP，并且可调节免疫细胞和胶质细胞中的钙信号、激酶通路以及炎症介质释放。这使 CB2 与神经元-胶质细胞通讯密切相关，尤其是在受体表达发生改变的疾病状态下。2025/2026 年被 PubMed 收录的一篇网络分析论文将 CB1 和 CB2 视为更广泛的内源性大麻素和代谢信号网络中的关键节点，这种框架比把它们当作彼此孤立的开关更合适。 ### 脱敏、内吞与受体调控 #### 受体如何适应反复激动剂暴露 1. **磷酸化** 细胞内受体区域被GPCR激酶和其他激酶修饰。 2. **β- arrestin募集** arrestin使受体与G蛋白解偶联，并可启动额外信号。 3. **脱敏** 受体反应性降低。 4. **内吞** 受体被拉入内吞途径。 5. **摄取后的命运** 受体可再循环回细胞表面，也可被降解。 没有任何受体可以在不产生后果的情况下持续被激活。对于 CB1 和 CB2，长期或反复的激动剂暴露通常会导致受体胞内区域被 GPCR 激酶和其他激酶磷酸化，招募 β-arrestin，与 G 蛋白解耦，然后通过内吞通路进入细胞内。脱敏先发生，随后常见的是内吞，之后则是回收或降解。 对于 CB1，这一调控循环是急性效应与慢性效应不同的主要原因之一。强效激动剂可在细胞系统中触发快速脱敏，并在体内引起可测量的耐受。这里，区域特异性的调控很重要。CB1 受体并不会在所有神经元群中以相同方式脱敏，这有助于解释为什么对大麻素效应的耐受在不同方面发展得并不均匀。镇痛反应、低体温、记忆干扰和运动效应的变化速率可能不同，因为受体在不同回路中的调控方式不同。 β-arrestin 不只是“关闭开关”。它们还能支架化自身的信号级联，包括 MAP 激酶通路，因此受体偏倚激动已成为研究核心。某种配体若能强烈抑制 cAMP，却较弱地招募 β-arrestin，那么它的行为可能会明显不同于那种两者都高效的配体。这已经不再只是理论上的细枝末节，而是药物设计策略。2025 年 *American Journal of Psychiatry* 关于 CB1 偏倚与精神分裂症的讨论，反映了更广泛的 GPCR 原则：避开某些信号分支也许能减少部分风险，但对某一路径的选择性并不保证临床成功。 内吞本身也具有配体依赖性。有些激动剂会驱动广泛的受体内吞；另一些则尽管激活了 G 蛋白，但仅引起有限内吞。别构调节剂会进一步复杂化这一图景，因为它们会改变正构配体稳定受体状态的方式。这正是结构药理学与治疗学交汇之处。2026 年的结构综述清楚表明，受体构象同时控制信号效能和受体调控，而不是将二者分开讨论的孤立主题。 这就是需要带走的关键信号传导结论。CB1 和 CB2 并不是大麻素的简单“开/关”检测器。它们是受调控的枢纽，其输出可在毫秒到数天的时间尺度上变化。任何试图将其作为治疗靶点的严肃努力，无论目标是癫痫、疼痛、精神病，还是炎症性疾病，都必须考虑 Gi/o 偶联、第二信使、离子通道控制、突触定位，以及受体会对持续驱动作出适应这一事实。 ## 偏向性信号传导：为什么同一受体可以产生不同的生物学结果 以往对 cannabinoid 药理学的认识把受体看作一个电灯开关：激动剂把它打开，拮抗剂把它关闭，其余一切都取决于该受体碰巧在哪里表达。这种看法并不足以解释 CB1 或 CB2。它忽略了为什么两个作用于同一受体的配体能够产生截然不同的行为、认知、炎症或治疗效应。它也忽略了为什么围绕 cannabinoid 受体的药物发现反复产生一些在体外看起来很有前景、但在临床上却令人失望、难以耐受或模棱两可的化合物。 患病率（%） 文中引用的患病率数据说明了为什么大麻素受体药理学与暴露、精神疾病和疼痛都相关。 这一点的重要性远超学术性的受体理论。世界卫生组织估计，2019 年有 2 亿人使用了 cannabis，约占全球 15–64 岁人口的 4%。精神分裂症在全球影响约 2400 万人。在这样的背景下，CB1 的药理学绝不是边缘问题。它处于公共卫生、精神病学和药物设计的交汇点。截至 2025 年，美国 FDA 已批准 1 种源自 cannabis 的药物产品和 3 种与 cannabis 相关的药物产品；与临床兴趣的规模相比，这个数量很少。进展之所以比公众讨论所暗示的更慢，其中一个原因是 cannabinoid 受体信号传导并不是简单的受体占据问题，而是通路选择问题。 ### 在 GPCR 药理学中，偏向性激动是什么意思 CB1 和 CB2 属于 A 类 G 蛋白偶联受体。Allyn Howlett 的基础性工作确立了 CB1 作为 Gi/o 偶联的 cannabinoid 受体，推动该领域从模糊的药理学走向以受体为定义的机制。但 Gi/o 偶联只是故事的开始。配体结合后，受体可以采取不止一种活性构象，而这些构象并不以相同方式传导信号。有些受体构象更有利于 G 蛋白激活。另一些则更强地募集 beta-arrestins。有些状态促进受体磷酸化、脱敏或内吞。另一些则会从质膜或内体区室产生更持久的信号。 ![ ## 大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点](/images/uploads/8ba39002-4634-49c3-b6d2-1516207ec29d/wiki-inline-a-cannabinoid-receptor-switching-between-g-protein-favoring-and-beta-arrestin-fa-1920x1081.jpg)[](/images/uploads/8ba39002-4634-49c3-b6d2-1516207ec29d/wiki-inline-a-cannabinoid-receptor-switching-between-g-protein-favoring-and-beta-arrestin-fa-1920x1081.avif "放大图片 — ## 大麻素受体 CB1 和 CB2：分布、信号传导与药物靶点")One receptor can produce different outcomes when different ligands stabilize different signaling states. 偏向性激动**偏向性激动** 一种配体性质，在同一受体上偏向某些下游信号通路而非其他通路。 用通俗的话说，这就是偏向性激动：不同的配体稳定不同的受体构象，而这些构象偏好不同的下游通路。受体并不是简单的开或关，而是具有构象导向性。 对于 CB1 来说，这一点尤其重要，因为该受体所处的信号环境非常密集、具有可塑性，并且高度依赖细胞类型。在皮层的谷氨酸能末梢中，某个配体可能通过 Gi/o 介导的腺苷酸环化酶抑制和离子通道调节来减少递质释放。在 GABA 能中间神经元中，同一个受体则可能把局部环路平衡推向完全不同的方向。如果该配体还促进较强的 beta-arrestin 招募，受体可能更快内吞，从而缩短一种效应，同时开启另一种效应。时间发生变化。信号位置发生变化。生理读出也随之变化。 这并不是纯理论上的咬文嚼字。2026 年 Frontiers in Chemical Biology 关于 cannabinoid 受体的结构综述明确指出：CB1 和 CB2 的配体选择性取决于受体层面的结构差异，这些差异会改变结合、信号效能和受体调控。这里的关键词是“调控”。一个配体可能亲和力相近，却在效能、arrestin 招募、停留时间或触发脱敏的倾向上存在差异。2025/2026 年 PubMed 收录的关于亚型选择性动态机制的研究进一步推进了这一观点，认为选择性来源于构象动力学，而不是静态的“锁和钥匙”模型。因此，endocannabinoids、phytocannabinoids 和合成配体不应被混为一谈。由 Raphael Mechoulam 和 Lumír Hanuš 发现的 anandamide，其行为并不等同于 delta-9-tetrahydrocannabinol，而后者也不同于高度优化的合成探针。 偏向性信号传导也解释了为什么变构调节剂会吸引如此多的关注。变构配体未必像正构激动剂那样直接激活 CB1，但它可以重塑受体的信号偏好，放大一条通路并抑制另一条通路。这为精细控制打开了一条路径。至少在理论上如此。 ### 作为精神分裂症研究方向的 CB1 偏向性信号传导 2025 年《American Journal of Psychiatry》文章提出了迄今最有力的论证：CB1 偏向性信号传导不仅是一个药理学概念，而且可能是一种可行的精神分裂症治疗策略。这个论点值得重视，因为精神分裂症研究通常从流行病学、风险关联或关于精神病性的广泛警示来讨论 cannabinoids。AJP 的论文改变了框架。它提出的问题不是泛泛地问“cannabinoids”是否有问题，甚至也不是简单地问“CB1 激活”是否有问题，而是问：哪些 CB1 信号状态被激活、发生在什么环路中，以及持续多久。 这是一个好得多的问题。 CB1 是大脑中最丰富的 GPCR 之一，在皮层、海马、基底神经节和小脑中高表达，但单纯的丰度并不能解释临床效应。精神分裂症涉及跨皮层和皮层下系统的显著性、认知、知觉以及网络协调失调。一个能够调节谷氨酸、GABA 和多巴胺相关环路活动的受体，因此在设计上就具有相关性。AJP 文章认为，偏向性的 CB1 配体可能把治疗上有益的环路效应与认知损害、焦虑、烦躁或致精神病样反应等风险分离开来。 这是一个雄心勃勃的主张，但并非毫无依据的猜测。它延续了更广泛的 GPCR 领域趋势，在那里，通路偏向已经改变了研究者对阿片、血管紧张素和多巴胺受体药物的思考方式。CB1 的转化医学希望在于：某些信号输出可能改善皮层网络功能或抑制异常环路状态，而不会重现高效能 CB1 激动主义所伴随的完整不良反应谱。 精神分裂症是一个很好的检验案例，因为临床门槛很高。候选药物不能仅仅在啮齿动物实验中改变行为，它必须避免在本就易受影响的人群中加重精神病性症状、镇静和认知干扰。这立刻使通路选择性不再只是药物化学上的偏好，而是安全性要求。 AJP 的框架还有助于纠正 cannabis 讨论中的一个常见简化。Delta-9-THC 是一种在 CB1 上具有部分激动活性的 phytocannabinoid，但它的效应取决于剂量、时间、受体储备、局部 endocannabinoid 张力以及在不同神经元群中的通路参与。一个经过设计、偏向于某条细胞内路径的合成 CB1 配体，即使两者都“作用于 CB1”，也可能与 THC 非常不同。反过来也是如此：两种在临床前精神分裂症相关终点上都有改善作用的化合物，如果其中一种驱动的是偏向 arrestin 的信号，而另一种不是，那么它们在认知或情感上的表现可能会严重分化。仅凭受体身份无法预测完整表型。 ### 为什么通路选择性对安全性和有效性很重要 通路选择性之所以重要，是因为有效性不是单一维度。一个 cannabinoid 药物可以很强效，但临床上仍然很差。它可以对 CB1 很选择性，但仍然失败。它可以完全避开 CB2，却仍通过网络交叉作用产生不希望出现的免疫或代谢效应。2025/2026 年 PubMed 收录的一项整合网络分析将 CB1 和 CB2 识别为 endocannabinoid system 中高度重要的节点，并将其信号映射到代谢通路上。这种系统视角至关重要。受体并不是孤立运作的，而一个节点上的通路偏向可以波及更广泛的生理程序。 对于 CB1 来说，安全性担忧显而易见。强烈的中枢 CB1 激活可导致记忆损害、知觉改变、焦虑、心动过速，并在易感个体中引发与精神病相关的效应。任何以疼痛、食欲、情绪、成瘾或精神分裂症为目标的治疗方案，都必须面对这一风险谱。如果某个配体能够保留所需的 Gi/o 介导突触效应，同时限制 beta-arrestin 驱动的脱敏或其他不良信号级联，那么理论上它可以扩大治疗窗。但“理论上”很重要。GPCR 药理学中的许多偏向性配体项目已经表明，在一种实验系统中测得的偏向性并不总能预测体内结果。细胞背景、受体密度、效应分子表达以及动力学，都可能改变表观偏向性。 CB2 提供了一个警示性的平行例子。2026 年 Frontiers in Behavioral Neuroscience 的综述描述了过去 3 年中的一个更新，即 CB2 信号传导因与神经炎症和神经退行性机制相关而在中枢神经系统疾病中受到关注。这直接削弱了“CB2 与大脑无关”的旧观点。即便如此，仅仅靶向 CB2 也并不保证得到一种有用的抗炎药。其分布比过去“脑 vs 身体”的二分法更为渐进，而信号后果仍然取决于配体和背景。 因此，实际教训很明确：受体亚型选择性是必要的，但并不充分。通路选择性也许才是一个 cannabinoid 是看起来有治疗潜力、具有致醉性，还是在试验中失败因为无法把获益与不良反应分开的分界线。对于 CB1 尤其是在精神病学中，这一区分很可能决定该受体最终只是一个警示案例，还是成为一个可行的药物靶点。 ## CB1 和 CB2 的结构生物学：形状如何驱动选择性 结构生物学改变了人们讨论 cannabinoid 受体的方式。过去那种简化说法——CB1 解释中毒效应，CB2 解释炎症——忽略了这样一个事实：这两种受体都是 A 类 G 蛋白偶联受体，其行为取决于形状、运动、结合深度，以及在特定细胞中可获得的信号伙伴。这一点远远超出了基础药理学的范畴。根据 WHO 的数据，2025 年仍只有一种来源于 cannabis 的药物产品和三种与 cannabis 相关的药物产品获得 FDA 批准，而 2019 年估计有 2 亿人使用 cannabis，占全球 15–64 岁人口的 4%。造成这一差距的一个原因是结构性的：很难制备出能够以正确方式、在正确受体上、并且持续正确时长发挥作用的 cannabinoid 配体。 2026 年《Frontiers in Chemical Biology》的一篇综述清楚地指出了这一点。CB1 和 CB2 的差异不仅在于表达位置不同，还在于它们的配体结合口袋构型、胞外环的形状与柔性、跨膜螺旋的堆积方式，以及配体结合后偏好的构象状态。这些特征不仅影响选择性，也影响效能、去敏化、内吞以及通路偏向性。 ### 结构研究揭示受体口袋的哪些特征 正构口袋是主要的结合腔体，内源性配体如 anandamide 和 2-arachidonoylglycerol、植物性 cannabinoid 如 THC，以及许多合成配体都在此与受体发生主要接触。在 CB1 和 CB2 中，该口袋位于由七段跨膜螺旋组成的束内，部分由胞外环覆盖，而胞外环既可以打开通道，也可以限制其进入。 近年来的冷冻电镜和 X 射线结构表明，cannabinoid 受体并不像等待钥匙的刚性锁。更恰当的理解是，它们是具有偏好形状的动态目标。2026 年《Frontiers in Chemical Biology》的综述强调，CB1 和 CB2 的正构腔体在能够结合重叠类别配体这一点上相似，但在大小、残基身份和局部柔性方面又不同到足以改变亲和力和信号结果的程度。这就是为什么结构相近的化合物在药理上会出现分化。取代基体积、极性或侧链长度的微小变化，都可能改变配体进入口袋的深度、推动的螺旋，以及受体最终更倾向于 G 蛋白还是 arrestin 的构象状态。 CB1 在结构上尤其具有启发性，因为目前已有许多高分辨率的失活态和活化态模型。一个反复出现的主题是，它的口袋较大且疏水，能够容纳许多 cannabinoid 的脂溶性特征。胞外环 2 以及若干螺旋的上部共同塑造入口。跨膜螺旋是构成受体核心的七段跨膜区段；当配体结合时，这些螺旋可以彼此相对移动。最重要的药理学相关运动通常发生在胞内侧，其中螺旋 6 的外移有助于形成 Gi/o 蛋白的停靠位点。这种位移是受体激活的标志之一。 CB2 具有相同的整体 GPCR 折叠，但《Frontiers》综述认为，口袋和环区周围的亚型特异性氨基酸差异，为药物化学家提供了可用于实现选择性的切入点。关键不在于一个口袋只是“像大脑”，另一个只是“像免疫系统”。关键在于几何和能量学。不同残基会改变腔体轮廓、局部氢键机会、芳香堆叠，以及配体从膜中进入的通道柔性。 一项于 2025/2026 年发表并被 PubMed 收录、关于亚型选择性动态机制的研究进一步指出，endocannabinoid 的选择性并不仅仅是静态结合亲和力的问题。构象动力学同样重要。通俗地说，受体在配体结合前后可以采样多种形状，而某些配体比另一些配体更能稳定某一种选择性构象。这有助于解释为什么内源性脂质、植物性 cannabinoid 和合成配体，即使在骨架上看起来相关，也会表现出不同的亚型偏好。 ### CB1 与 CB2 之间配体选择性的决定因素 选择性始于接触化学，但并不止于此。《Frontiers in Chemical Biology》综述将选择性描述为受体层面结构差异的产物，这些差异会同时影响结合、信号效能和调控。这个框架是正确的。某个配体在放射性配体结合实验中可能对 CB2 具有选择性，但如果它也会驱动引发快速耐受或在疾病相关细胞中产生较弱信号的受体状态，那么其实际优势就会消失。 有几种结构特征反复出现。第一，CB1 和 CB2 在正构口袋中的氨基酸组成差异足以改变配体头部、核心骨架和疏水尾链的适配方式。第二，胞外环会影响进入方式和取向。第三，跨膜螺旋的上部和中部区域可以使受体偏向略有不同的活化态集合。构象状态就是受体在某一时刻可能采取的形状之一。不同配体并不只是与受体结合；它们会稳定这些形状中的某个子集。 这也是为什么天然 cannabinoid 的亚型选择性通常较为有限。以 THC 为例，它同时作用于两种受体。anandamide 和 2-AG 也都作用于两者，尽管在效力、效能和代谢方面会因情境而异。合成配体在拆解结构-选择性关系方面更有用，因为化学家可以系统地改变侧链长度、环约束和极性取代基等特征。即便如此，要实现彻底区分仍然很困难。CB1 和 CB2 的同源性足够高，因此为其中一个设计的化合物往往会对另一个保留一定活性。 这带来了实际后果。药物研发长期以来一直追求 CB2 选择性激动剂，希望在获得抗炎或镇痛效果的同时，避免强烈的 CB1 介导中枢不良反应。有时这种策略在药理学上确实可行，但它并不是通行证。2026 年《Frontiers in Behavioral Neuroscience》的综述强调，在“过去 3 年”中，CB2 因中枢神经系统疾病而受到关注，这削弱了“CB2 与大脑无关”的简单看法。因此，即便是所谓“外周性”的 CB2 配体，也不能再用过时的受体图谱来解释。 ### 为什么效能和调控同样是结构性问题 效力回答的是需要多少配体。效能则回答配体结合后会让受体做什么。结构生物学将这两者联系起来，但不会把它们混为一谈。两个配体可以占据同一个口袋，却因为稳定了不同的活化构象而产生截然不同的反应。 对于 CB1，这一点对当前治疗思路至关重要。2025 年《American Journal of Psychiatry》的一篇文章认为，CB1 的偏向性信号传导可能是治疗精神分裂症的一种可行策略。该疾病影响全球约 2400 万人。偏向性激动意味着一个配体偏好某一条下游通路而非另一条，通常是偏向 Gi/o 信号而不是 beta-arrestin 募集，或相反。从结构上看，这种偏向性来自配体将受体胞内侧推入某种更适合一个信号伙伴而非另一个信号伙伴的形状。这不是抽象概念，而是药物化学的靶点。 beta-arrestin 之所以重要，是因为它参与去敏化和内吞。去敏化指受体在反复或持续激活后反应减弱。内吞指受体从细胞表面膜被带入细胞内部。这两个过程都会受到受体构象的影响。有些配体强烈激活 G 蛋白，但只弱烈募集 arrestin；另一些则两者都能做到。一个在行为上可耐受的 CB1 药物可能恰恰需要这种分离，而不是简单阻断或完全激动。 变构调节又增加了另一层复杂性。变构配体结合于正构口袋之外，并改变受体对其他配体的反应。从结构上看，这很有吸引力，因为它可能比用高效能激动剂猛烈冲击主口袋更能细致地控制受体形状。对于 cannabinoid 药理学而言，这意味着在减少与过度 CB1 激活相关的不良反应的同时，保留有益信号。 更大的结论很明确。受体形状不是次要细节。它解释了为什么植物性 cannabinoid、endocannabinoid 和合成化合物即便靶向同一受体家族，也会产生不同的临床特征。正如一项 2025/2026 年被 PubMed 收录的系统生物学研究所报告的那样，由于 CB1 和 CB2 位于 endocannabinoid-system 网络分析中的关键节点，选择性或效能上的错误可能会沿着许多通路传播。结构洞见并不能保证药物开发成功，但它确实解释了为什么选择性、效力和耐受性始终如此难以协调。 ## 内源性大麻素与亚型选择性：花生四烯乙醇胺、2-AG 与受体的动态行为 内源性大麻素药理学常被一种看似简洁却具有误导性的说法所解释：花生四烯乙醇胺（anandamide）和 2-花生四烯酰甘油（2-AG）被视为机体内置的“标准激动剂”，其主要作用只是作为 CB1 和 CB2 正常功能的参照点。这种框架忽略了一个核心事实。这些分子并不是稳定、自由循环、在均一条件下与受体相遇的激素。它们是按需在膜内由细胞特异性的酶系统合成的短寿命脂质介质，然后迅速被降解。它们表面上的受体偏好会随着膜组成、受体构象、局部酶活性以及释放时机而改变。 这一点的重要性并不局限于学术性的受体理论。根据 WHO 的数据，**cannabis** 在 2019 年估计被 2 亿人使用，约占全球 15–64 岁人口的 4%；而靶向 **cannabinoid** 的药物已经进入临床：FDA 在 2025 年表示，已批准 1 种源自 **cannabis** 的药品和 3 种与 **cannabis** 相关的药品。如果内源性配体并不像教科书中的简单对照那样发挥作用，那么将植物源 **cannabinoid** 或候选药物与其比较就不再是直截了当的事情。 ### 为什么内源性配体不是简单的参照化合物 花生四烯乙醇胺于 1992 年由 Devane、Hanus、Breuer、Mechoulam 及其同事鉴定，而 2-AG 则在几年后被确立为另一种主要的内源性大麻素。二者之间的差异并不只是效力表上的数值不同。它们来源于不同的生物合成途径，到达受体的时间尺度不同，并由不同的酶清除。花生四烯乙醇胺主要由 N-花生四烯酰磷脂酰乙醇胺经由包括 NAPE-PLD 在内的途径生成，尽管也存在其他途径。2-AG 则主要由 DAGLα 和 DAGLβ 从二酰甘油生成。这些并非无关紧要的生化注脚；它们决定了受体激活发生在何处、何时发生。 即使是较早的观点，即花生四烯乙醇胺是偏向 CB1 的配体，而 2-AG 是 CB1 和 CB2 的完全激动剂，一旦从纯化体系转移到活组织中，也会显得过于粗糙。花生四烯乙醇胺还是脂肪酸酰胺水解酶（FAAH）的底物，并在某些条件下可作用于 TRPV1 等非 **cannabinoid** 靶点。2-AG 在许多测量中于脑组织内的基础水平远高于花生四烯乙醇胺，主要由单酰甘油脂肪酶（MAGL）水解，ABHD6 和 ABHD12 也有贡献。因此，每种配体提供给受体的“输入”并不只是其在 CB1 与 CB2 上亲和力或效能的问题，而是该配体是在突触处、免疫细胞内、细胞内膜附近，还是在富含降解酶的隔室中生成。 Allyn Howlett 关于受体药理学的工作帮助确立了 CB1 作为一种真正的 GPCR，且主要与 Gi/o 蛋白偶联。这一框架仍然至关重要，但已不再支持一种简单的“内源性参照药物”模型。CB1 和 CB2 可通过抑制腺苷酸环化酶、调节离子通道、MAP 激酶通路、β- arrestin 招募、受体内化以及去敏化来传递信号。某种配体在一个检测体系中看似“较弱”，却可能在降解较慢的组织中产生更持久的信号，或者偏向某一条下游通路而非另一条。2025 年《American Journal of Psychiatry》关于 CB1 偏向性信号传导的文章在疾病背景下说明了这一点：对于影响全球约 2400 万人的精神分裂症等疾病，治疗问题并不只是 CB1 是否被激活，而是如何被激活。 ### 亚型选择性的动态机制 近期发表于 PubMed（PMID: 41962866）的亚型选择性研究很重要，因为它推动该领域摆脱了“锁与钥匙”式叙事。其核心信息是，内源性大麻素的选择性可以由动态机制产生。换言之，受体亚型偏好并不只是由配体对 CB1 与 CB2 结合紧密程度的固定差异所解释。配体-受体复合物会采样多个构象状态，而这些状态在 CB1 与 CB2 之间是不同的。 这一发现与 2026 年《Frontiers in Chemical Biology》的综述相一致：该综述认为，CB1 与 CB2 的结构差异会塑造结合、信号传导效能以及受体调控。两种受体在序列上有相当程度的同源性，但正构结合口袋结构、胞外环、跨膜螺旋运动以及胞内偶联界面上的细微差异，都会偏向配体结合后发生的事件。某种配体可能进入两种受体中相似的口袋，但在其中一个亚型中稳定一种更具信号传导能力的状态，或者偏好在失活、中间态和激活态之间的不同转变。 对于内源性大麻素而言，这一点尤其合理，因为它们是柔性的脂质，而非刚性的合成骨架。柔性本身就是一个药理学变量。花生四烯乙醇胺可以采用多种构象，2-AG 在膜中的动态性也同样很强。因此，问题不再只是“它能否结合？”，而是“它偏好哪些受体状态，这些状态持续占据多久，以及下一步可偶联的蛋白有哪些？”CB1 丰富的神经元与表达 CB2 的小胶质细胞所呈现的信号环境并不相同，即便尚未考虑受体密度差异也是如此。 这种动态观点也削弱了旧有假设，即内源性配体定义了一个单一的生理基线，THC、cannabidiol 或合成 **cannabinoids** 只是与其进行排名比较。THC 是一种植物源 **cannabinoid**，具有其自身的效能模式和动力学行为。内源性大麻素是事件驱动型信号，通常是阶段性且局部性的。某种合成 CB2 激动剂在重组检测中看起来具有选择性，但若受体储备、膜胆固醇、异源二聚体形成或 β-arrestin 处理方式不同，在组织中就可能产生意料之外的结果。纸面上的选择性并不意味着最终结果必然如此。 ### 局部合成与降解如何塑造受体参与 在体内，内源性大麻素信号传导受酶学调控的程度与受体药理学同样重要。在许多中枢突触中，2-AG 在突触后膜响应钙升高或 Gq/11 偶联受体激活而生成，随后逆行传递至突触前 CB1 受体并抑制神经递质释放。这是一种以秒为单位的时序机制，而非弥散的背景张力。该信号在 MAGL 及相关水解酶清除 2-AG 后终止。花生四烯乙醇胺的行为通常不同，其组织丰度较低，释放条件不同，并且对 FAAH 控制的降解更为敏感。 这意味着，改变某种酶即可改变受体参与，而无需改变受体本身。FAAH 抑制会提高花生四烯乙醇胺张力，但生理结果取决于花生四烯乙醇胺在何处生成、是否也存在 TRPV1，以及该微域中的 CB1 受体是否已去敏化或内化。MAGL 抑制可显著升高 2-AG，但持续升高在某些系统中可能驱动 CB1 去敏化。更多配体并不总意味着更有用的信号传导。 以系统生物学角度解读的 PMID: 42129940 研究，将 CB1 和 CB2 放在与代谢通路相连的重要节点之中，而非孤立的开关。这才是理解内源性大麻素作用的合适尺度。配体可及性、膜可达性、受体构象、G 蛋白偶联、β-arrestin 招募以及降解过程都会相互作用。组织梯度也是如此。CB2 并不只是“在脑外”，CB1 也不只是“产生精神活性的受体”。内源性大麻素信号是局部的、条件性的、动力学性的。任何忽视这些特征的亚型选择性论述，都会误读生理学和药物开发。 ## 内源性大麻素系统作为一个网络，而不是一个双受体图示 如果把内源性大麻素系统画成两个分别标注为 CB1 和 CB2、并向外指箭头的圆圈，那么这个系统其实很难说得通。这样的卡通式表达在该领域早期很有帮助，尤其是在 Allyn Howlett 的受体药理学研究以及 Raphael Mechoulam 和 Lumír Hanuš 对 anandamide 的鉴定之后，但如今它掩盖的内容往往多于它揭示的内容。其现实意义非常大。World Health Organization 估计，2019 年有 2 亿人使用 cannabis，约占全球 15–64 岁人口的 4%；与此同时，U.S. FDA 表示，截至 2025 年，已有 1 种源自 cannabis 的药物产品和 3 种与 cannabis 相关的药物产品获得批准。一个涉及如此多暴露来源和如此多治疗主张的受体系统，不能被当作一个简单的“脑受体加免疫受体”二元组合来处理。 系统视角从一个基本事实出发：内源性大麻素是按需合成的脂质，降解迅速，并嵌入与炎症介质、膜重塑通路和突触反馈环路相同的生化空间之中。anandamide 和 2-arachidonoylglycerol 并不是彼此孤立的“信息”。它们由膜前体生成，与其他脂质通路竞争底物，并作用于受体密度、细胞类型、酶表达及信号伙伴都各不相同的组织中。这就是为什么同一种配体在一个情境下可能表现为抗焦虑，在另一个情境下表现为致醉，在别处表现为抗炎，而在临床试验中又显得平平无奇。 ### 整合网络分析带来了什么 发表于 2025/2026 年、经 PubMed 收录的整合网络分析研究（PMID: 42129940）之所以有价值，是因为它将注意力从单一靶点转向了系统组织。作者并不只问哪一种配体与 CB1 或 CB2 结合，而是把内源性大麻素系统描绘为一个相互作用网络，其中包括受体、生物合成与降解酶、脂质中间体，以及与炎症、代谢和神经元信号相关的通路层联系。在这一框架中，影响力不再只由受体丰度定义，而是由连通性以及扰动如何在网络中传播来定义。 这对解释至关重要。如果一种药物改变了 CB1 信号，那么其下游效应并不局限于 Gi/o 介导的腺苷酸环化酶抑制。它还可能改变神经递质释放，改变钙通道和钾通道行为，改变 beta-arrestin 招募，触发受体内吞，并间接改变同样供给类花生酸及其他炎症通路的脂质底物通量。与受体占据率图表相比，网络模型更能捕捉这些跨系统后果。 这也是“脑内 CB1、免疫细胞中 CB2”这一旧式简写失效的地方。其分布是分级的、细胞特异的、且依赖状态的。CB1 在许多神经元群体中丰度较高，但在整个大脑中并不均一；它也存在于与能量平衡、痛觉和器官功能相关的外周组织中。CB2 在免疫谱系中富集，但新的中枢神经系统研究已远远超出了“它与脑生物学无关”的观点。2026 年 Frontiers in Behavioral Neuroscience 的一篇综述将其描述为“对过去 3 年的更新”，强调了 CB2 信号在神经炎症和神经退行性背景中的作用。重点并不是 CB2 突然变成了“脑受体”。重点在于，受体的意义取决于哪些细胞处于活跃、受损、发炎或适应状态。 网络分析还有助于解释为什么靶向受体的药物往往会产生比预期更广泛的效应。像 delta-9-THC 这样的 CB1 活性植物大麻素、像 anandamide 这样的内源性大麻素，以及合成激动剂，都可能作用于同一个受体，却驱动不同的时间和空间结局。配体类别很重要。效能、驻留时间、代谢以及进入不同受体构象的能力同样重要。 ### CB1 和 CB2 作为具有影响力的节点 整合网络研究将 CB1 和 CB2 识别为高度具有影响力的节点，不是因为它们单独运作，而是因为它们位于众多通路交汇的控制点上。从网络术语看，具有影响力的节点是局部变化可广泛传播的地方。从药理学术语看，它们是激活状态能够同时重新定向突触信号、免疫反应和细胞应激程序的受体。 CB1 是“具有影响力”并不等于“简单”的更清晰例子。它主要通过 Gi/o 蛋白传导信号，但这只是开始。根据配体和情境不同，CB1 可以招募 beta-arrestins，经历依赖磷酸化的脱敏，发生内吞，再循环，或者持续处于膜上的活化状态。2025 年 *American Journal of Psychiatry* 的一篇文章认为，CB1 的偏向性信号传导可能是精神分裂症的一种有前景的治疗策略；WHO 估计，这一疾病影响全球约 2400 万人。只有在将 CB1 理解为一个具有可分离输出的信号枢纽，而不是一个“致醉开关”时，这一设想才说得通。偏向某一条信号分支的配体，可能在保留部分治疗效应的同时减少不良效应。可能减少，而非必然减少。偏向性可以降低风险，但并不能抹去这样一个事实：CB1 处在支配认知、奖赏、运动控制、疼痛加工和食欲的电路之中。 CB2 从相反方向呈现出类似问题。它长期被视为更安全的靶点，因为它与急性精神活性效应的关联较低。这种框架过于乐观。CB2 定向配体仍可能产生令人失望或混合的结果，因为与疾病相关的信号可能依赖于细胞状态、受体可诱导性、炎症基调，或与代谢酶的串扰。2026 年发表于 Frontiers in Chemical Biology 的最新结构综述强调，“CB1 和 CB2”之间的选择性取决于受体层面的结构差异，而这些差异会改变结合、效能和受体调控。2025/2026 年经 PubMed 收录的亚型选择性研究（PMID: 41962866）进一步指出，选择性是动态的，而不是静态的锁钥匹配，而是由构象行为所塑造。这充分说明，我们应当停止把 CB1 选择性或 CB2 选择性化合物说成具有固定生物学后果的固定属性。 ### 受体信号与代谢通路之间的联系 网络视角最有价值的贡献，在于它重新把受体药理学与脂质代谢连接起来。内源性大麻素信号建立在与花生四烯酸相关的化学基础之上。anandamide 和 2-AG 的生成与降解依赖的酶系统，也会影响参与炎症和组织反应的生物活性脂质可用性。阻断 FAAH 或 MAGL 的药物并不只是“提高内源性大麻素水平”，它实际上是在一个代谢网络中重新分配信号通量。 这可以是有益的，也可能适得其反。例如，升高 2-AG 可能在某些区室增强 CB1 或 CB2 信号，同时通过底物转流或下游氧化，在其他区室改变前列腺素相关通路。临床意义很直接：即便设计目标很窄，靶向受体和靶向酶的策略也可能产生系统性后果。这也是为什么尽管存在很高的未满足需求，选择性化合物并未自动转化为疼痛、精神疾病或炎症性疾病中的清晰临床谱。仅慢性疼痛一项，National Academies 就指出它影响美国近 1/5 的成年人，但 cannabinoid 药理学尚未带来一种普遍可靠的、基于受体的解决方案。 从这个角度看，CB1 和 CB2 更适合理解为嵌入脂质、免疫和突触电路中的控制节点。它们确实具有可成药性，但也同样具有令人意外的能力。 ## CB1作为药物靶点：前景、风险以及中枢副作用问题 CB1仍然是神经药理学中最具吸引力的靶点之一，因为它位于突触信号传导中的一个关键调控点。Allyn Howlett 的受体药理学研究确立了 cannabinoid 作用并非一种模糊的膜现象，而是由受体介导的生物学过程；后来 Raphael Mechoulam 和 Lumír Hanuš 发现了 anandamide，为该受体提供了一套内源性信号系统。这段历史很重要。一个能够调节疼痛回路、摄食回路、应激通路和奖赏网络中神经递质释放的受体，看起来似乎是同时应对多种疑难疾病的合理切入点。但这也形成了一个陷阱：当某个受体嵌入如此多的核心脑功能时，广泛干预往往难以只停留在期望的效应上。 这个问题并非学术层面。世界卫生组织估计，2019年有2亿人使用了 cannabis，约占15至64岁全球人口的4%，因此CB1药理实际上已经通过植物来源 cannabinoid，尤其是 delta-9-THC，在人群层面上发挥作用。然而，获批的 cannabinoid 药物仍然很少：美国 FDA 表示，截至2025年，其已批准1种来源于 cannabis 的药品和3种与 cannabis 相关的药品。广泛暴露与有限获批治疗之间的差距，说明了CB1的重要特征。其生物学意义重大，但药物开发很难。 ### 疼痛、食欲与神经精神病学中的治疗学依据 CB1的吸引力首先来自其作用位置及功能。CB1在中枢神经系统许多突触前末梢中高表达，在这些部位，endocannabinoids 常由突触后细胞按需生成，并逆行穿过突触以抑制递质释放。这一逆行系统可根据细胞类型和回路不同，减弱谷氨酸、GABA及其他信号传递。对疼痛而言，这一机制显然具有理论依据：如果正如 National Academies 在2017年指出的那样，美国近五分之一成年人患有慢性疼痛，那么一个能够降低伤害性传递并改变疼痛情感体验的受体，自然会受到关注。 但CB1并不是一个简单的镇痛开关。在某些回路中，抑制GABA释放会解除对下游神经元的抑制，而不是使其沉默。在另一些回路中，则以谷氨酸抑制为主。其效应取决于突触、网络状态和配体。anandamide 和 2-AG 等 endocannabinoids 是短暂、局部生成的信号；而植物来源 cannabinoid 和合成激动剂具有不同的动力学、不同的效能，并且往往在时间上涉及更广泛的受体作用。这一区别有助于解释为什么“CB1激活可减轻疼痛”过于粗糙，无法指导安全的临床设计。 食欲是第二个主要依据。CB1信号促进摄食，并与下丘脑和中脑边缘回路相互作用，将能量稳态与奖赏联系起来。这使CB1拮抗成为一种颇具吸引力的抗肥胖策略，也使CB1激动或间接增强成为恶病质或食欲减退的潜在路径。这一逻辑并非不合理，而是根植于基础生理学。然而，食欲与情绪、显著性和应激处理密不可分，而这些同样受到CB1调控。 神经精神病学领域最能体现该受体的复杂性，也最危险。CB1调节与多巴胺相关的回路、皮层抑制、海马可塑性、恐惧学习和应激反应。因此，它在焦虑障碍、创伤相关疾病、抑郁、物质使用障碍和精神病性疾病方面具有理论相关性。American Journal of Psychiatry 在2025年提出，偏向性CB1信号传导可能是治疗精神分裂症的可行策略；根据 WHO 的数据，这一疾病影响全球约2400万人。这篇文章的重要性不在于CB1治疗精神分裂症的药物已经就绪，而在于该领域已从简单的激动和拮抗，转向通路选择性药理学，并借鉴更广泛的GPCR研究框架。 ### 为什么CB1靶向在科学上有吸引力，但在临床上却很困难 CB1之所以在科学上极具吸引力，恰恰因为它在临床上也极具挑战：它是一个高度密集的信号枢纽。在经典层面，CB1主要偶联Gi/o蛋白，从而降低腺苷酸环化酶活性、调节离子通道并抑制神经递质释放。仅此一点就足以使其成为重要靶点。但它还可募集 beta-arrestins，发生脱敏和内吞，并可被变构调节剂和配体特异性的构象状态所影响。2026年 Frontiers in Chemical Biology 的结构综述明确指出，CB1和CB2均如此：配体选择性和效能源自受体层面的结构差异，这些差异会影响结合、信号输出和受体调控。因此，外观相似的 cannabinoid 也可能产生显著不同的药理学效应。 这不仅仅是药物化学细节，而是直接关系到副作用。强烈驱动某一种活性构象的配体，可能比稳定另一种状态的配体引发更多受体内吞、更多耐受，或不同的行为学特征。2025/2026年一项 PubMed 收录的关于亚型选择性的研究进一步指出，endocannabinoid 的选择性是动态的，而非固定的锁钥事件，这强化了这样一种观点：受体行为会随构象背景而变化。药物研发面对的并不是单一CB1靶点，而是一个不断变化的受体集合。 这也是为什么强效CB1激动剂和拮抗剂屡屡令人失望。强烈的中枢激动可损害记忆、注意力、精神运动表现和焦虑调节，同时以复杂方式影响奖赏通路，从而增加依赖风险。强烈的中枢拮抗剂确实可以降低食欲，但也可能干扰内源性 cannabinoid 通常稳定的应激缓冲和情感回路。CB1深度参与认知、奖赏和应激调控。任何过度向单一方向推送该系统的药物，在被证明安全之前，都应被视为具有风险。 系统生物学支持这种谨慎。2025/2026年的一项整合网络分析将CB1和CB2鉴定为 endocannabinoid 系统中高度关键的节点，并将受体信号传导与更广泛的代谢通路联系起来。这一发现反对以受体为中心的简化思维。改变CB1并不仅仅是改变某一个突触，而是可能在内分泌、免疫、代谢和行为网络中传播。 ### 中枢活性与外周限制策略的经验教训 CB1药物开发第一阶段最清楚的教训是：中枢暴露往往正是疗效与风险不可分离之处。中枢活性CB1激动剂可以作用于疼痛和食欲回路，但同样的脑内穿透也提高了类似中毒效应、镇静、认知干扰和精神科不良事件的概率。中枢活性CB1拮抗剂则展示了相反的失败模式：它们可达到代谢目标，但会产生不可接受的情绪和焦虑副作用，因为它们也阻断了边缘系统回路中的内源性 cannabinoid 张力。 正因如此，外周限制性CB1配体变得有吸引力。其思路很直接：如果某些治疗获益依赖于外周组织中的CB1，例如初级传入神经、肠道、肝脏、脂肪组织或其他非中枢神经系统部位，那么将药物排除在大脑之外，可能在降低中枢不良反应的同时保留有益效应。对于疼痛，这可能意味着作用于外周伤害性感受机制；对于代谢性疾病，这可能意味着减少脂生成或改变葡萄糖相关通路，而不扰乱情绪或认知。 这一逻辑是合理的，但并非万能解法。首先，在疾病状态下，外周与中枢CB1生物学并不能被清晰分割。慢性疼痛、摄食和应激都涉及脑-体回路。其次，血脑屏障排除是一个定量问题，而不是非黑即白的问题。即使只有少量中枢神经系统穿透，在长期给药下也可能产生影响。第三，如果所针对的疾病高度依赖中枢回路，或者代偿通路削弱疗效，那么真正外周性的CB1配体也可能在临床上失败。 更新的策略不只是“远离大脑”，而是“塑造信号”。这包括部分激动剂、相对于反向激动剂更偏向中性拮抗剂、变构调节剂，以及偏向性配体，即偏好某些下游通路而非其他通路。2025年 American Journal of Psychiatry 关于 CB1 偏向性信号传导与精神分裂症的讨论与此相符。如果某种配体能够保留部分治疗性信号，同时减少 beta-arrestin 募集、受体脱敏或不良回路效应，那么CB1或许会变得更可控。或许如此。但细胞系统中观察到的通路偏向，能否在人体治疗窗口中整齐对应，仍无保证。 因此，目前对CB1作为药物靶点的看法既不该轻视，也不该浪漫化。CB1之所以具有吸引力，是因为它正好调控了临床医生希望影响的那些回路中的突触增益；而它之所以困难，是因为这些回路同样掌管记忆、情绪、动机和应激韧性。外周限制性配体、选择性信号策略以及更好的结构理解，已经改善了设计思路，但并未消除核心问题。一个如此居于脑功能中心的受体，通常难以承受粗放的药理干预。 ## CB2 作为药物靶点：神经炎症、神经退行性变与免疫调节 CB2 已成为 cannabinoid 药理学中最具吸引力的靶点之一，原因很简单：它似乎能够进入免疫与胶质生物学，同时较少带来与强烈 CB1 激活传统相关的中毒、记忆损害和滥用风险。这种吸引力的重要性远超学术性的受体绘图。世界卫生组织估计，2019 年有 2 亿人使用了 cannabis，约占全球 15–64 岁人口的 4%，而美国 FDA 截至 2025 年仍仅将一种来源于 cannabis 的药品和三种与 cannabis 相关的药品列为已批准产品。兴趣很高。转化很难。 较早的简化说法认为 CB1 是脑受体，而 CB2 是免疫受体。如今这种说法过于粗糙，已不再有用。2026 年 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的综述明确以“过去 3 年的更新”为定位，之所以将 CB2 视为与中枢神经系统疾病相关，是因为它确实参与了神经炎症和神经退行性机制，包括小胶质细胞激活、细胞因子信号传导以及神经元-胶质细胞串扰。关键变化并不是 CB2 突然在全脑各处变得丰富；事实并非如此。真正的变化在于：许多中枢神经系统区域的基础表达量低，并不等于功能上无关，尤其是在疾病状态下，受体表达、转运和信号传导都可能发生改变。 ### 为什么 CB2 常被视为更安全的靶点 CB2 的安全性论据首先来自其分布，但并不止于此。CB2 富集于免疫细胞中，并且常在活化的小胶质细胞、浸润性巨噬细胞以及其他炎症细胞群中上调。相比之下，CB1 在大脑皮层、海马、基底节和小脑的突触前末梢中高密度表达，并强烈影响神经递质释放。这种解剖学差异之所以重要，是因为主要作用于 CB2 的配体不太可能重现与 CB1 相关的经典精神活性特征。 “不太可能”并不等于“不可能”。选择性是一个动态目标。2026 年 *Frontiers in Chemical Biology* 的综述强调，“CB1 与 CB2”选择性取决于会改变结合、效能和受体调控的结构差异；而一项近期发表于 PubMed 的亚型选择性研究则指出，endocannabinoid 对受体亚型的区分反映的是构象动力学，而不是固定的“锁钥模型”。在实践中，这意味着某种化合物在一个检测体系中可能看起来对 CB2 具有选择性，而在另一个体系中却表现得不那么纯粹，尤其当受体密度、膜环境以及下游转导因子不同的时候更是如此。同一配体在一种细胞类型中可能偏向 G 蛋白信号，在另一种细胞中招募 beta-arrestins，并且在炎症条件下呈现不同的去敏化或内吞动力学。 这种机制复杂性实际上强化了谨慎推进 CB2 的理由。如果治疗目标是降低小胶质细胞细胞因子输出、限制外周免疫细胞募集，或在不强烈扰动皮层突触传递的情况下改变胶质细胞代谢应激，那么 CB2 仍然是更有可能的首选靶点。正如 2025 年 *American Journal of Psychiatry* 关于精神分裂症的文章所论述的，CB1 偏向性信号传导也许最终会拓宽 CB1 导向药物的治疗窗口。但这支持的是更聪明的 CB1 药理学，而不是忽视以 CB2 为核心策略所具有的较低精神活性负担。 不过，更安全并不应与更有效混为一谈。某种药物可以避免明显的中毒效应，却仍可能因为受体在疾病进程中的表达过于稀疏、过于可变或过于短暂，而无法产生有意义的临床效应。这种情况在神经炎症药物开发中反复出现，并不只是在 cannabinoid 科学中如此。 ### 中枢神经系统疾病模型中的证据与局限 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的综述说明了为什么 CB2 会不断出现在阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、创伤性脑损伤、中风和神经病理性疼痛模型中：这些疾病都包含炎症信号传导、胶质细胞反应、氧化应激以及进行性组织损伤。在许多啮齿动物研究中，CB2 激动剂可减少 TNF-α、IL-1β 和 IL-6 等促炎介质，促使小胶质细胞向损伤较轻的表型转变，或减弱白细胞浸润。有时还伴随运动行为改善、病灶缩小或突触标志物保留。这些都是真实信号，而非应被简单忽略的伪影。 但总体结果并不均衡。效应往往取决于给药时机。损伤后的早期炎症浪潮中给予 CB2 激动剂，可能与在慢性退变阶段给予同一激动剂产生完全不同的作用。剂量同样重要，配体类别也同样重要。诸如 2-AG 和 anandamide 这样的 endocannabinoid，不能与植物来源 cannabinoid 或合成的、偏向 CB2 的激动剂等同看待。它们的局部浓度、代谢降解和脱靶作用不同，通路偏好也不同。 疾病模型本身也是一项限制。带有淀粉样蛋白病理和反应性小胶质细胞的转基因阿尔茨海默病小鼠，并不等同于一位 74 岁、存在血管性、炎症性和蛋白稳态失败混合病理的人类阿尔茨海默病患者。实验性自身免疫性脑脊髓炎对多发性硬化生物学有帮助，但只能覆盖人类疾病的一部分。因此，阳性的临床前结果证明的是可行性，而不是证明。 CB2 生物学还长期存在一个持续的测量问题。抗体特异性一直是薄弱环节，这使得受体定位的说法比许多论文暗示的更难让人信服。正常脑内的低表达水平、疾病中的可诱导表达以及物种差异，都使解释更为复杂。一些被报道为“神经元 CB2”的发现，可能在特定情境下是真实的，但关于广泛、组成性神经元 CB2 表达的笼统说法，仍不如该领域早先以为的那样稳固。 这就是信号传导与解剖同样重要之处。CB2 是 Gi/o 偶联型 GPCR，但这一简写掩盖了重要差异：腺苷酸环化酶抑制、MAPK 通路调节、离子通道影响、beta-arrestin 招募、受体去敏化以及内吞，都可能改变最终的生物学结果。某种配体在培养的小胶质细胞中降低细胞因子释放，若在体内迅速使受体去敏化，或触发了不利的 arrestin 主导程序，则可能失效。较低的中毒风险并不能解决这些药理学问题。 ### 近期文献对未来治疗的提示 近期文献正在将思路从寻找单一的“用于脑炎症的 CB2 激动剂”，转向更具选择性、依赖情境的策略。2026 年的结构综述和 2025/2026 年关于亚型选择性的论文都支持同一结论：受体靶向将取决于构象状态、效能特征和组织背景，而不仅仅是名义上的亚型亲和力。药物设计正在朝着功能选择性配体的方向发展，而不仅仅是结合选择性配体。 这很可能意味着三件事。第一，未来的 CB2 药物需要更好的信号指纹，包括 G 蛋白与 beta-arrestin 偏向、受体驻留时间，以及在人类体系中而非仅在永生化检测细胞系中的细胞类型特异性效应。第二，疾病分层将变得重要。以 CB2 为靶点的治疗，在炎症放大是病理主要驱动力而不只是伴随结果的情形下，可能最有效。第三，组合思维不可避免。近期一项发表于 PubMed 的网络分析研究在更广泛的 endocannabinoid 和代谢通路中，将 CB1 和 CB2 识别为具有影响力的节点，这与中枢神经系统疾病的现实状况相吻合：炎症、线粒体应激、脂质信号传导和突触功能障碍彼此交织。 在特定炎症条件下，CB2调节可能减少有害免疫信号，同时避免大部分与CB1相关的精神活性负担。 Preliminary evidence 这并不意味着 CB2 是一条死胡同。它意味着 CB2 更可能属于精准药理学，而不是受体神话。当前最强的论点并不是“CB2 激活可治疗神经退行性变”。更准确的说法是：在特定炎症条件下、特定细胞群中，并且使用具有合适配体特性的化合物时，CB2 调节可能减少有害免疫信号，同时避免大部分与 CB1 相关的精神活性负担。这是一个可信的治疗假设，但尚不是经过临床验证的规则。 ## CB1 和 CB2 上的 cannabis 化合物：THC、CBD、次要 cannabinoid 与合成配体 cannabis 并不是通过单一化学物质或单一受体机制发挥作用。这个观点听起来显而易见，但公共讨论仍常把其药理学简化为一种错误配对：THC 等于 CB1，CBD 等于 CB2。文献并不支持这种捷径。cannabis 含有许多植物来源 cannabinoid，以及萜类、黄酮类和其他成分；同时，人体也会生成自身的 endocannabinoid，例如 anandamide 和 2-arachidonoylglycerol，这些分子的发现与 Raphael Mechoulam、Lumír Hanuš 等人的研究有关。除此之外，科学家对受体激活、效能、选择性、去敏化和信号偏向的大部分认识，来自作为探针或药物先导而设计的合成配体，而非仅仅来自植物成分。 这种区分很重要，因为 CB1 和 CB2 并不是等待 cannabinoid“钥匙”的被动锁具。它们属于 A 类 GPCR，具有多种构象状态、耦联偏好和调控结局。2026 年发表于 *Frontiers in Chemical Biology* 的一篇结构综述清楚指出：CB1 和 CB2 的配体选择性取决于受体层面的结构差异，这些差异会改变结合、效能和受体调控，而不仅仅是某个分子是否“命中”某个受体。近期一项被 PubMed 收录的关于亚型选择性的研究同样认为，endocannabinoid 对 CB1 与 CB2 的偏好源于构象动力学，而不是简单的“锁和钥匙”式匹配。因此，当两个 cannabinoid 在化学上看似相似，却在大脑、免疫组织或疼痛回路中产生不同效应时，这并不是旁枝末节，而是药理学的核心。 鉴于世界卫生组织估计 2019 年有 2 亿人使用 cannabis，约占全球 15 至 64 岁人口的 4%，这些区分并非学术琐事。它们影响中毒效应、治疗主张、安全性，以及为何某些靶向受体药物能够成功，而另一些则失败。 ### THC 如何作用于 CB1 并促成精神活性效应 Delta-9-tetrahydrocannabinol，或 THC，仍然是理解 cannabis 中毒效应的核心化合物，因为它会直接作用于中枢神经系统中的 CB1。对于 cannabis 典型的精神活性效应而言，这就是最清晰的受体层面解释，尽管“精神活性”涵盖多个可分离的结果：时间感知改变、奖赏效应、记忆受损、部分使用者中的焦虑诱发，以及运动协调受损。Allyn Howlett 的受体药理学工作帮助建立了这一以 CB1 为中心的框架，并且至今仍具基础性意义。 但“THC 激活 CB1”只是起点。THC 并不是一个完美的开关。通常认为它是 CB1 的部分激动剂，这意味着其效能取决于受体密度、组织背景以及所使用的信号检测方法。在皮层、海马、基底节和小脑等 CB1 高表达区域，这种作用足以产生强烈的中枢效应。在突触水平上，CB1 常位于突触前端，激活后会抑制神经递质释放。这意味着 THC 可以在一个回路中降低谷氨酸释放，在另一个回路中降低 GABA 释放，并且根据表达受体的细胞类型及其时序，产生相反的网络层面结果。 因此，受体位置不能被简化为“CB1 在大脑中”。没错，CB1 在大脑中含量丰富，但其分布并不均匀、并非静态，而且在不同神经元类型中的功能也并不相同。结果是，THC 的效应具有回路依赖性。欣快和强化效应是其中一部分；短期记忆破坏以及在易感人群中与精神病相关的信号传导也同样属于这一图景。 后者的重要性近年不减反增。2025 年 *American Journal of Psychiatry* 的一篇文章指出，CB1 偏向性信号传导可能是精神分裂症的一种可行治疗策略，恰恰因为 CB1 生物学不能被理解为单维度的受体激活。根据 WHO，精神分裂症影响全球约 2400 万人，而任何关于 THC 与 CB1 的严肃讨论都必须考虑这样一个事实：同一家族的受体既与中毒效应相关，也正在通过偏向性激动、beta-arrestin 招募和通路选择性药物设计被研究。THC 可能会作用于 Gi/o 偶联信号，但 CB1 也会发生磷酸化、去敏化和内吞，这些过程会影响耐受性和下游反应。剂量和时间都很重要。反复暴露会改变系统。 合成 CB1 配体早已将这一点阐明得很清楚。CP55,940 和 WIN55,212-2 等化合物是强效研究性激动剂，在实验室检测中往往比 THC 产生更强或更“干净”的受体反应。Rimonabant 作为 CB1 反向激动剂，则展示了相反方向：阻断 CB1 或将其活性压低至基础水平以下可以减少食欲和体重，但精神类不良反应最终让该药失败。这一临床故事是一个警示。选择性靶向 CB1 在药理上可以非常精巧，但在医学上仍可能令人失望。 CBD的经典结构条目，文中将其描述为不符合简单CB1/CB2激动剂模型。 ### 为什么 CBD 不能被简单归入 CB1/CB2 激动剂叙事 CBD 是最常被神话化的 cannabinoid。它常被描述为“不会引起中毒的那个，通过 CB2 起效”，或者被当作 THC 的直接受体对立面。两种说法都不准确。 文章将植物化合物标签与受体机制区分开来。 | 化合物类别或示例 | 文中如何描述受体行为 | 核心要点 | |---|---|---| | THC | CB1和CB2的部分激动剂；通过CB1介导中枢致醉作用 | CB1参与可解释精神活性效应，但结果仍取决于情境 | | CBD | 并非直接的CB1或CB2激动剂；可能通过变构或间接方式起作用 | CBD并不是THC的CB2简单镜像 | | 次要大麻素 | 不同检测方法和浓度下报告的效应不一 | 不要把一种大麻素的受体行为泛化到所有大麻素 | | 合成配体 | 常用于定义效能、选择性和偏向性 | 探针化合物的行为可与植物大麻素非常不同 | CBD 的行为并不像 THC 在 CB1 上那样是一个直接的 CB1 或 CB2 激动剂。它对 CB1 和 CB2 正构位点的亲和力相对较低，其许多药理作用似乎涉及间接作用、变构作用或非 cannabinoid 受体相关作用。根据所研究的系统不同，CBD 已被报道为 CB1 的负性变构调节剂，这可能改变 THC 或 endocannabinoid 的信号传导，而不只是简单地打开或关闭受体。这一区分至关重要。调节受体构象和信号效率，与经典激动作用并不相同。 CBD 还会作用于 CB1 和 CB2 之外的靶点，包括 TRPV1、5-HT1A、PPAR-gamma、腺苷相关通路，以及参与 endocannabinoid 张力调控的酶。某些效应可能反映的是 anandamide 信号改变，而不是直接的受体刺激。这有助于解释为什么 CBD 的临床特征并不能与旧有的受体简写方式完全对应。FDA 指出，截至 2025 年，它已批准 1 种源自 cannabis 的药物产品和 3 种与 cannabis 相关的药物产品；CBD 最明确的医疗用途位于癫痫领域，而癫痫影响全球约 5000 万人，这一治疗路径无法用“CBD 结合 CB2 并减少炎症”这种卡通式模型来解释。 即便对于 CB2，图景也比早期那种局限于外周的叙事更广泛。2026 年 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的一篇综述描述了“过去 3 年的更新”，其中 CB2 信号传导因与神经炎症和神经退行性机制的联系而在中枢神经系统疾病中受到关注。这并不意味着 CBD 就是一个简单的 CB2 药物，而是说明该受体本身比公众叙事所呈现的更具功能广度。 ### 区分植物化合物与受体神话的重要性 CBG的经典结构条目之一，文中提到的次要大麻素。 phytocannabinoids 并不是可以互换的，它们也不能与合成配体互相替代。像 cannabigerol (CBG)、cannabinol (CBN)、tetrahydrocannabivarin (THCV) 和 cannabichromene (CBC) 这样的次要 cannabinoid，已被报道会以不同于检测体系和浓度的方式与 CB1 和 CB2 相互作用。有些表现为弱激动作用，有些在某些条件下表现为部分激动，有些则在非 cannabinoid 靶点上具有有意义的活性。THCV 就是一个很好的例子：在某些系统中，它被描述为 CB1 拮抗剂或中性拮抗剂，而在较高剂量下则表现为部分激动剂。这并非出于自身矛盾，而是反映了依赖情境的受体药理学。 CBN的经典结构条目，列于文中的次要大麻素示例之中。 研究工具进一步强化了这一点。endocannabinoid、phytocannabinoids 和合成配体都可以激活“CB1 和 CB2”，但它们不会稳定相同的受体构象，也不会在 G 蛋白和 beta-arrestin 之间产生相同的偏向。2026 年的结构综述以及近期被 PubMed 收录的网络分析都在推动该领域远离受体神话，转向系统药理学。受体位于细胞特异性的信号网络、代谢通路和转运机制之中。配体的临床特征来自整个环境，而不是来自诸如“CB2 抗炎”或“CBD 平衡 THC”这样的标签。 CBC的经典结构条目，因为文中将其列为具有情境依赖性受体药理学的次要大麻素。 对于 cannabis 百科而言，这才是最重要的界线：THC 与 CB1 介导的中毒效应最相关，但 cannabis 药理学并不止于此，而 CBD 也不是 THC 的一个简单 CB2 镜像。植物化合物只是故事的开端。受体状态、组织分布、效能、偏向性与调控机制，才决定故事如何收尾。 ## 精神分裂症、精神病性风险，以及 CB1 生物学所意味着与不意味着什么 ### 为什么精神分裂症会进入受体讨论 精神分裂症之所以重要，是因为 CB1 不只是长长靶点清单中的另一个受体。它是大脑中最丰富的 G 蛋白偶联受体之一，位于突触前末梢，可抑制递质释放并重塑已与精神病相关的环路活动：皮层、海马、纹状体、杏仁核。当一个受体如此靠近谷氨酸、GABA、多巴胺相关的环路控制以及应激反应调节时，精神病学研究者自然会关注它。 公共卫生层面的规模使这不只是一个学术问题。世界卫生组织估计，2019 年有 2 亿人使用了 cannabis，占 15–64 岁全球人口的 4%。WHO 还估计，全球约有 2400 万人患有精神分裂症，约每 300 人中有 1 人。这些并非规模很小、彼此孤立的人群。它们在真实门诊、急诊以及纵向队列研究中存在重叠。任何可能阐明精神病性风险、抗精神病药物开发，或二者兼具的受体生物学，都值得认真审视。 #### 不要过度解读机制 文中警告，受体靶向逻辑并不意味着一般性大麻使用可作为精神分裂症治疗。机制研究支持谨慎的配体设计，而不是从CB1相关性草率推导医疗用途。 这就是 2025 年 *American Journal of Psychiatry* 论文的转化背景，该文认为 CB1 偏向性信号传导可能是治疗精神分裂症的一种可行策略。其核心观点很容易表述，也很容易被误用。容易表述之处在于：CB1 并不像一个简单的开关那样工作，不同配体可以稳定不同的受体构象，使信号偏向或远离特定的细胞内通路。容易被误用之处在于：如果 CB1 与精神分裂症治疗研究相关，一些读者就会跳到错误结论，认为“cannabinoid 激活有助于精神分裂症”，或者 cannabis 使用因此默认具有药用价值。该论文并不支持这一跳跃。 从历史上看，cannabinoid 科学长期被简化说法所困。CB1 被描述为“脑受体”，CB2 被描述为“免疫受体”，而精神活性效应几乎完全被归因于 CB1 占据。这个框架从来就不完整，到 2025 年时更是明显过于粗糙。Allyn Howlett 的奠基性工作建立了 cannabinoid 受体药理学，而 Mechoulam 和 Hanus 则通过 anandamide 推动了 endocannabinoid 生物学的定义。此后，受体药理学已从“受体是否存在”转向“受体处于何种状态”。这一转变对精神分裂症尤为重要，因为病理生理并非仅由受体表达决定，而是由时间、细胞类型、环路背景以及细胞内反应共同决定。 较新的文献进一步强化了这一点。2026 年 *Frontiers in Chemical Biology* 的一篇综述解释了 CB1 与 CB2 的结构差异如何塑造配体结合、效能、信号传导与受体调控。2025/2026 年一项收录于 PubMed 的研究关于亚型选择性指出，endocannabinoid 的选择性可源于构象动力学，而非静态的“锁钥模型”。另一篇 2025/2026 年的网络分析论文将 CB1 和 CB2 确定为 endocannabinoid 系统中高度关键的节点，与代谢和信号通路相关，而不是彼此孤立的受体框。对于精神分裂症研究而言，这意味着我们不应只问“某个化合物是否作用于 CB1？”，而应开始问“在哪些细胞中、在何种暴露条件下，该化合物使 CB1 处于何种状态？” 这就是临床严肃性所在。不是口号式的受体讨论，而是机制上的精确性。 ### 偏向性信号传导与粗暴的受体激活 粗暴的 CB1 激活并不是一种适合治疗推理的模型。它把过多变量压缩进一个词：激活。anandamide 和 2-AG 等内源性配体，delta-9-THC 等 phytocannabinoids，以及合成激动剂，尽管都可算作配体，但在 CB1 上并非表现一致。它们在亲和力、效能、驻留时间、区域暴露以及通路偏向方面都可能不同。它们在招募 Gi/o 蛋白与 beta-arrestins 的强度、触发去敏化的速度，以及重复给药后受体内吞的程度上，也可能存在差异。 这种区分是 AJP 关于精神分裂症论点的核心。一个将 CB1 轻微偏向某一细胞内程序的配体，与一个在多个脑区广泛驱动受体激活的配体，并不相同。在 GPCR 药理学中，这种差异足以把一种有用药物与一种难以耐受的药物区分开来。CB1 对这一问题尤其敏感，因为同一个受体可以在一个突触中降低兴奋性传递，在另一个突触中抑制抑制性传递，并以并不等同的方式改变下游可塑性。微小的分子差异可以产生巨大的系统层面后果。 THC 是“CB1 靶点”并不等于“CB1 治疗”的最明显例子。THC 是一种在 CB1 上具有部分激动剂特性的 phytocannabinoid，但 THC 的实际与临床效应并不是某一条信号分支的纯粹读出。剂量很重要。暴露年龄很重要。重复暴露也很重要。THC 与其他成分的比例同样重要，个体是否具有精神病学易感性也很重要。某些使用者出现类似急性中毒的效应、焦虑、知觉改变以及短暂精神病性症状，并不意味着所有指向 CB1 的治疗都会失败。它只能说明，毫无区分地刺激 CB1 绝不是通往抗精神病治疗的捷径。 偏向性激动之所以具有吸引力，正是因为它试图避免这种粗暴性。治疗上的希望并不是“更多 CB1”，而是“恰当的 CB1 信号传导谱”。这可能意味着优先选择与环路稳定相关的信号通路，同时限制与不良认知或精神病样效应、耐受性或受体下调相关的通路。该目标是否能在人类患者中实现，仍是未解问题。这个概念是合理的，但并未被临床成功所证实。 CB2 也应被纳入这一图景，但不是作为简单的修复方案。2026 年 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的综述描述了“过去 3 年的更新”，其中 CB2 信号在中枢神经系统疾病中受到关注，原因在于其与神经炎症和神经退行性变的联系。这削弱了“CB2 与脑疾病无关”的旧说法。但这并没有把旧有二元对立翻转为正确答案。精神分裂症不只是炎症，而 CB2 也不只是一个抗炎按钮。任何严肃的转化模型都必须同时考虑神经元-胶质细胞相互作用、免疫信号传导以及环路功能障碍。 #### 不要从中推断什么 - **不是疗效证明** CB1是药物靶点，并不意味着大麻使用能预防精神分裂症或精神病。 - **不是对风险的否定** 机制性受体研究并不能消除对高THC暴露和脆弱人群的流行病学担忧。 - **不是可互换** 内源性大麻素、植物大麻素和合成配体不应被视为同一种暴露。 - **不是一概批准** 现有FDA批准并不能解决广泛大麻素使用在精神科安全性或有效性方面的问题。 ### 读者不应从机制研究中推断什么 第一，读者不应推断：既然 CB1 是治疗靶点，那么 cannabis 使用就因此能预防精神分裂症或精神病性发作。药物-靶点逻辑并不是这样运作的。beta 受体是药物靶点，但这并不意味着任何兴奋剂都是治疗手段。阿片受体是药物靶点，但这并不意味着所有阿片激动都具有益处。这里也是同样的道理。 第二，机制研究并不会消除流行病学上的担忧。关于受体偏向性与配体设计的研究，与 cannabis 暴露在某些人群中会加重精神病性风险的证据是并行存在的，而不是相互对立的，尤其是在高 THC 产品、早期开始使用或重度使用的情况下。受体机制可以解释为什么某些化合物可被工程化以获得更好的结果，但它并不能证明“CB1 激活对精神分裂症有益”这一广泛说法。 第三，读者不应把 endocannabinoids、phytocannabinoids 和合成配体视为可互换的。anandamide 不是 THC。周边限制型 CB1 调节剂不是吸烟 cannabis。一个低效能、具有通路偏向性的研究化合物，也不是高暴露的消费产品。这些分类之所以重要，是因为受体行为取决于配体类别、剂量、给药途径、时机以及组织暴露。 最后，已获批的 cannabis 相关药物并不能终结精神病学问题。到 2025 年为止，FDA 指出已有一种 cannabis 来源药物产品和三种 cannabis 相关药物产品获批。这一事实说明，在明确条件下，cannabinoid 药理学可以成为药物。但这并不意味着未经优化的受体刺激是安全、有效或适用于精神分裂症的。 正确的结论更严格，也更不令人宽慰。CB1 生物学与精神病性相关，是因为该受体深嵌于塑造显著性、认知和抑制的脑环路中。这种相关性支持谨慎的药物设计，而不是随意外推。在精神分裂症研究中，受体药理学同时是一张机遇图和风险图。 ## 受体科学对未来 cannabinoid 药物意味着什么 cannabinoid 医学正在摆脱那种旧观念，即一种有用药物只需要“作用于 CB1”或“作用于 CB2”。这种简化说法从来就不完整，如今已明显具有误导性。CB1 和 CB2 并不是简单的开关，也不是整齐地分隔为脑与免疫系统的两个模块。它们是在不同细胞类型中分布重叠但不均衡、具有动态构象、不同偶联偏好，并且在疾病状态下作用会变化的受体。这一点很重要，因为同一种配体在一种组织中可能表现为治疗性，在另一种组织中可能表现为致醉性；如果疾病人群过于宽泛，或者给药方案驱动了去敏化，它还可能在临床试验中显得无效。 公共卫生层面的利害关系并不微小。世界卫生组织估计，2019 年有 2 亿人使用了 **cannabis**，相当于全球 15 至 64 岁人口的 4%。然而，美国 FDA 仍指出，截至 2025 年，只有一种 **cannabis** 来源的药物产品和三种与 **cannabis** 相关的药物产品获批。广泛暴露与有限获批治疗之间的差距，是受体药理学如此重要的原因之一。另一个原因是疾病负担：癫痫影响全球约 5000 万人，精神分裂症约影响 2400 万人，而慢性疼痛影响美国近五分之一的成年人。如果 **cannabinoid** 生物学要带来更好的药物，就不会通过粗糙的受体激活实现。 Raphael Mechoulam、Lumír Hanuš 和 Allyn Howlett 的奠基性工作，通过识别 **endocannabinoid** 信号传导和受体药理学，建立了现代领域。下一阶段则不同。它不再是证明 CB1 和 CB2 存在，而是学习如何精确地调控它们。 文中将未来的大麻素药物视为一个精准信号传导问题，而不是一个简单的受体命中问题。 | 设计概念 | 旨在改进什么 | 文中为何认为这很重要 | |---|---|---| | 亚型选择性 | 更清晰地偏向CB1或CB2 | 仅靠亚型本身并不能保证疗效或安全性 | | 效能调节 | 避免过强的受体激活 | 不同的活化状态会改变获益、耐受和不良反应 | | 偏向性信号 | 偏向某条细胞内通路而非另一条 | 可能有助于分离有益作用与不良作用 | | 变构调节 | 调节受体对内源性配体的反应 | 可能更好地保留正常的空间和时间信号传递 | | 组织限制 | 限制暴露于特定器官或避免进入大脑 | 当中枢不良反应占主导时尤其有用 | ### 选择性、效能、别构调节与偏向性 近年受体科学中最重要的教训是：“结合”并不等同于“效应”。一种配体可以偏好 CB1 而非 CB2，或反之，但这也只是起点。它还可能在效能上存在差异，即其稳定受体活性状态的能力强弱不同。它可以偏向 Gi/o 信号传导而不是 beta-arrestin 招募，或者更促进受体内吞，而非持续的膜表面信号。此类差异会显著改变结局。 2026 年 *Frontiers in Chemical Biology* 关于 **cannabinoid** 受体结构的综述清楚指出：CB1 与 CB2 之间的亚型选择性取决于受体层面的结构差异，这些差异塑造了配体结合、信号效能和受体调控。因此，化学上相似的 **cannabinoids** 并不会表现得完全相同。植物来源 **cannabinoid**、如 anandamide 这样的 **endocannabinoid**，以及合成配体，可能都接触同一个受体家族，却产生不同的下游特征。忽视效能与信号偏向性的药物设计，如今已经落后于证据。 CB1 是最清楚的例子。它常被讨论为负责精神活性效应的受体，这一点虽然正确，但并不完整。CB1 还调控突触传递、疼痛处理、食欲、应激环路和皮层信号传导。2025 年 *American Journal of Psychiatry* 的文章认为，偏向性 CB1 信号传导是治疗精神分裂症的一种可行策略。这是该领域一个显著的转变。精神分裂症影响全球约 2400 万人，而该文并未将 CB1 视为应当完全回避的受体。相反，它将 CB1 视为一个靶点，其病理与治疗后果可能取决于配体偏好的细胞内通路。这就是经典的 GPCR 药理学，如今被认真应用于 **cannabinoid** 治疗学。 CB2 也经历了类似的重新评估。2026 年 *Frontiers in Behavioral Neuroscience* 的综述描述了“过去 3 年的更新”，显示人们对中枢神经系统疾病中 CB2 信号传导的兴趣不断增加，尤其是在涉及神经炎症和神经退行性机制时。这并不意味着 CB2 是神奇的抗炎靶点，而是说“CB2 与大脑无关”的旧说法已不再符合文献。其表达在基础条件下可能较低，但在特定细胞群或疾病背景下会上调。因此，CB2 定向药物可能高度依赖于时间点、病理状态和组织状态。 别构调节可能成为利用这些差异最有用的方式之一。正构激动剂往往驱动广泛的受体激活，这会增加副作用、耐受性以及情境选择性差的风险。相比之下，别构调节剂可以在不强行将受体推向最大激活的情况下，调整受体对内源性配体的反应。原则上，这可能保留正常 **endocannabinoid** 信号传导在空间和时间上的特征。对于 CB1，这是一种颇具吸引力的策略，因为直接激动常常会遭遇中枢不良反应；对于 CB2，这也是一种有吸引力的策略，因为疾病相关上调可能使情境依赖性调节比持续刺激更合适。但“有吸引力”并不等于“已证实”。许多在体外看起来优雅的别构构想，一旦纳入受体储备、组织异质性和药代动力学因素，最终仍会失败。 ### 为什么结构生物学与网络生物学如今指导药物设计 该领域的重心已从简单的受体定位转向动态受体状态分析。这正是结构生物学重要之处。2026 年 *Frontiers* 的综述以及近期发表于 PubMed 的关于亚型选择性动态机制的研究，都在反对“锁与钥匙”模型。选择性并不只是某一配体比另一配体更好地嵌合某一受体口袋。受体会“呼吸”。配体会稳定不同构象集合。**endocannabinoids** 可以通过动态相互作用实现亚型偏好，从而改变 CB1 或 CB2 在失活态、活化态和具备信号能力的状态之间的转换。 这种思维转变具有实际后果。药物化学家不再只问：“这个化合物是否结合 CB1 或 CB2？”更好的问题是：它稳定哪些构象？它是否更促进 Gi/o，而不是 beta-arrestin？它会不会触发快速内吞？它在神经元、小胶质细胞、肝细胞或外周伤害感受器中是否表现不同？它能否被限制在外周？它是否会与仅在炎症或损伤时上升的内源性配体张力协同？ 网络生物学则将这一点进一步延展。近期一项收录于 PubMed 的整合网络分析将 CB1 和 CB2 पहचान为 **endocannabinoid** 系统中高度重要的节点，并将受体信号传导与更广泛的代谢通路联系起来。这很重要，因为 **endocannabinoid** 药理学从来不仅仅是受体问题。anandamide 和 2-AG 的合成、转运与降解决定了受体暴露程度。脂质代谢、炎症介质以及与其他 GPCR 和离子通道系统的串扰也同样重要。一个在重组实验中看起来很“干净”的配体，在 FAAH、MAGL、前列腺素通路以及局部受体密度都不同的活体组织中，行为可能截然不同。 这种系统观也有助于解释为何临床转化一直不均衡。某些失败很可能源于不佳的化合物。另一些则源于过于简化的疾病模型。如果一项试验纳入的患者虽然症状标签相同，但 **endocannabinoid** 特征并不相同，那么平均结果可能看起来令人失望，即便某个生物学定义明确的亚群可能受益。未来的成功不仅取决于化学，还取决于分层：哪些患者、哪个疾病阶段、哪些组织、哪种受体状态、哪种内源性张力。 ### 对下一代疗法的现实预期 下一代 **cannabinoid** 药物很可能比公众讨论所想的更窄、更选择性，也更不浪漫。这是好消息。更好的药物往往是在一个领域放弃“一刀切”解释之后才出现的。 一些进展已经显现。将 CB1 限制于外周仍对疼痛或代谢适应证具有吸引力，因为其目标是减少中枢不良效应。CB2 定向化合物在炎症性、神经病理性和神经免疫性疾病中仍然有可能，尤其当疾病相关表达创造出治疗窗口时。若偏向性 CB1 配体能够将期望的环路效应与不良的中毒、焦虑或耐受性分离，它们可能在神经精神疾病中发挥作用。别构调节剂可能提供比直接激动剂更细腻的控制。通过间接改变 **endocannabinoid** 张力的酶靶向策略仍可能有价值，尽管它们同样伴随自身风险，并不能绕过受体复杂性。 不过，现实主义至关重要。选择性并不保证成功。一个高度选择性的 CB2 激动剂，若目标疾病中 CB2 表达过于不稳定，或者下游信号并非症状的真正驱动因素，仍可能失败。在一种实验中测得的偏向性，未必能预测人类组织中的偏向性。结构快照很强大，但它们只是快照。组织限制可以降低某些风险，却也可能带来其他风险。并且，植物来源 **cannabinoids** 不应被视为所有 **cannabinoid** 药理学的替代品；**endocannabinoids**、植物来源化合物和合成配体，会因剂量、时间和信号情境不同而表现出非常不同的受体行为。 因此，较为审慎的预测是：未来的 **cannabinoid** 医学可能会通过变得更精确而得到改善，而不是通过更广泛的激活。最可信的前进路径，是将受体选择性、信号偏向性、别构控制、组织靶向和更好的患者分层结合起来。已知内容相当充实：CB1 和 CB2 是动态的信号枢纽，结构状态很重要，疾病情境也很重要。仍不确定的是，这种机制清晰性是否能转化为疼痛、精神疾病、癫痫、神经退行性疾病和炎症性疾病中的可重复临床获益。该领域之所以在医学上仍然重要，是因为未满足的需求巨大，生物学真实存在，而旧的简单模型终于已让位于一种能够解释希望与失望的药理学。 ## 参考文献 1. \[1\] World Health Organization. [Cannabis (marijuana)](https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cannabis-(marijuana)). WHO Fact Sheet, 2024. [](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#wiki-cite-ref-1) https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cannabis-(marijuana) 2. \[2\] World Health Organization. [Epilepsy](https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/epilepsy). WHO Fact Sheet, 2024. [](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#wiki-cite-ref-2) https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/epilepsy 3. \[3\] World Health Organization. [Schizophrenia](https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schizophrenia). WHO Fact Sheet, 2022. [](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#wiki-cite-ref-3) https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/schizophrenia 4. \[4\] U.S. Food and Drug Administration. [FDA Regulation of Cannabis and Cannabis-Derived Products, Including Cannabidiol (CBD)](https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/fda-regulation-cannabis-and-cannabis-derived-products-including-cannabidiol-cbd). FDA Public Health Focus, 2025. [](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#wiki-cite-ref-4) https://www.fda.gov/news-events/public-health-focus/fda-regulation-cannabis-and-cannabis-derived-products-including-cannabidiol-cbd 5. \[5\] National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine. [The Health Effects of Cannabis and Cannabinoids: The Current State of Evidence and Recommendations for Research](https://nap.nationalacademies.org/catalog/24625/the-health-effects-of-cannabis-and-cannabinoids-the-current-state). National Academies Press, 2017. [](/zh/%E7%BB%B4%E5%9F%BA/%E7%A7%91%E5%AD%A6%E4%B8%8E%E7%A0%94%E7%A9%B6/cannabinoid-receptors-cb1-and-cb2-distribution-signaling-and-drug-targets#wiki-cite-ref-5) https://nap.nationalacademies.org/catalog/24625/the-health-effects-of-cannabis-and-cannabinoids-the-current-state THC THC的经典结构条目，也是文中在CB1和CB2上的主要植物大麻素示例。 **关键背景数字** 全球大麻使用者 2亿（2019年） 全球15–64岁人口占比 4% 全球癫痫患者 约5000万 全球精神分裂症患者 约2400万 2025年注明的FDA批准 1个大麻衍生药物 + 3个大麻相关药物产品 [返回 科学与研究](/zh/维基/科学与研究 "Science & Research — Cannabis Wiki")