CBDV (कैनाबिडिवैरिन): रसायनशास्त्र, परीक्षण, और इसका खो जाना

विषय-सूची

• CBDV पर एक नज़र: यह cannabinoid महत्वपूर्ण क्यों है
• रासायनिक संरचना और नामकरण
• कैनाबिस कैसे CBDV बनाता है
• किस प्रकार के cannabis में CBDV पाया जाता है
• फार्माकोलॉजी: CBDV क्या करता है और क्या नहीं करता
• मानव परीक्षणों से पहले का anticonvulsant शोध
• GWP42006: GW Pharmaceuticals का क्लिनिकल कार्यक्रम
• CBDV बनाम CBD मिर्गी में: वह तुलना जिसे क्षेत्र टाल नहीं सकता
• उल्टीरोधी संभाव्यता और अन्य चिकित्सीय संकेत
• अलग करना, مقدار निर्धारण और विश्लेषणात्मक पहचान
• सुरक्षा, सहनशीलता और ज्ञात अनिश्चितताएँ
• CBDV क्षेत्र अभी क्या नहीं जानता

CBDV पर एक नज़र: यह cannabinoid महत्वपूर्ण क्यों है

पहला संशोधन महत्वपूर्ण है क्योंकि वह इसके बाद आने वाली लगभग हर बात को बदल देता है: CBDV है cannabidivarin, CBD का propyl (C3) analogue, केवल “छोटा CBD” नहीं। CBD के साथ एक pentyl (C5) साइड चेन जुड़ा होता है; CBDV के साथ propyl साइड चेन होता है। यह सुनने में मामूली संरचनात्मक परिवर्तन जैसा लगता है, पर व्यवहार में यह मामूली नहीं है। यह तय करता है कि जैवसंश्लेषण के दौरान कौन से upstream पौधे-उत्पादक उपयोग होते हैं, यह कंपाउंड किस cannabis आबादी में प्रकट होने का रुझान रखता है, कितनी बार लैब इसे साफ़-सुथरे ढंग से ढूँढने में संघर्ष करती हैं, और संभवतः कौन-से आणविक लक्ष्य यह सबसे ज़ोरदार रूप से संलग्न करती है।

CBDV भी सामान्य फार्माकोलॉजिकल परिभाषा के अनुसार non-intoxicating है। CBD की तरह, इसकी CB1 के लिए affinity THC की तुलना में कम है, इसलिए इसे euphoric cannabinoid नहीं माना जाता। यही कारण है कि शोधकर्ता anticonvulsant, neurodevelopmental और antiemetic प्रभावों की तलाश करते समय THC-समान intoxication के बिना इसे आकर्षक मानते हैं। फिर भी “प्रोमिसिंग” और “सिद्ध” समान नहीं हैं। CBDV के लिए इन दो शब्दों के बीच का फ़ासला अभी भी बड़ा है।

CBDV सिर्फ “छोटी चेन वाला CBD” नहीं है

साइड-चेन का अंतर हेडलाइन है, पर असली कहानी upstream से शुरू होती है। CBD उस बेहतर-प्रसिद्ध olivetolic-acid मार्ग से बनता है जो pentyl cannabinoids की ओर जाता है। CBDV divarinolic acid से आता है, जिससे cannabigerovarinic acid (CBGVA) बनता है, फिर cannabidivarinic acid (CBDVA) बनता है और अंततः decarboxylation के बाद CBDV बनता है। Taura और सहकर्मियों (2007) द्वारा cannabinoid oxidocyclases पर किए गए कार्यों और बाद की Onofri, Laverty, McKernan और अन्य द्वारा की गई जीनोमिक स्टडीज़ ने स्पष्ट किया कि chemotype केवल “THC बनाम CBD” synthase परिवर्तन से जुड़ा नहीं है, बल्कि यह भी तय होता है कि पौधा varin-श्रृंखला के precursors बनाने के लिए सेट है या नहीं।

यह विभेद एक पुरानी वनस्पति पैटर्न की व्याख्या करने में मदद करता है। Hillig और Mahlberg (2004, 2005) ने पाया कि cannabis germplasm में cannabinoid संरचना में क्षेत्रीय भिन्नता स्पष्ट है, जहाँ South/Central Asian और African accessions narrow-leaf European hemp की तुलना में अधिक प्रायः propyl cannabinoids दिखाती हैं। de Meijer के inheritance कार्य ने भी वही चित्र फिट किया: CBDV कैनाबिस में यादृच्छिक रूप से बिखरा हुआ नहीं है। यह उन वंशों में समूहित होता है जिन्होंने divarinic pathway बरक़रार रखी।

फार्माकोलॉजी भी शायद बदलती है। निश्चित नहीं पर सम्भाव्य है। Giuseppe Iannotti और सहयोगियों ने ब्रिटिश जर्नल ऑफ फार्माकोलॉजी में 2014 में रिपोर्ट किया कि CBDV ने मानव TRPV1, TRPV2 और TRPA1 को सक्रिय किया और TRPM8 का प्रतिपक्ष किया (antagonized) in vitro। यह TRP-चैनल गतिविधि को CBDV के प्रभावों का संपूर्ण स्पष्टीकरण नहीं बनाती, पर यह “CBD जैसा ही” तर्क को बचाना मुश्किल कर देती है। Hill et al. (2012) और Amada et al. (2013) द्वारा किए गए प्रीक्लिनिकल seizure कार्य भी कई पशु मॉडलों में anticonvulsant सक्रियता की ओर संकेत करते हैं। तंत्र अभी भी नक्शा बन रहा है। TRPV1 desensitisation संभाव्य है; sodium-channel प्रभाव संभव हैं; direct GABA-A दावों के लिए अभी साक्ष्य कई सारांशों जितने मजबूत नहीं हैं।

जो लोकप्रिय cannabinoid व्याख्याकार अक्सर छोड़ देते हैं

आमतौर पर दो चीज़ें छूट जाती हैं। पहला, पौधे का इतिहास। आधुनिक high-THC प्रजनन ने केवल THC नहीं बढ़ाया। इसने cannabinoid विविधता भी संकुचित कर दी। व्यावहारिक रूप से, दशकों तक THCA-समृद्ध, pentyl-cannabinoid chemotypes के लिए चयन ने divarinolic-acid मार्ग को व्यक्त करने वाले पौधों की आवृत्ति कम कर दी। यही एक कारण है कि CBDV Indian और African landraces से जुड़ा हुआ है पर कई आधुनिक cultivars में दुर्लभ है। जब लोग पूछते हैं कि CBDV “दुर्लभ” क्यों लगता है, तो जवाब रहस्य में नहीं है। प्रजनन दबाव ने कई लाइनों को इससे दूर धकेला।

दूसरा, विश्लेषणात्मकता। अधिकांश सैंपलों में CBDV एक कम-प्रमाण वाला cannabinoid है, और minor cannabinoids को गलत मापना आसान है। लैबों को neutral CBDV को acidic CBDVA से अलग करना चाहिए, heat-driven decarboxylation artefacts से बचना चाहिए, और इसे संरचनात्मक रूप से समान यौगिकों से अलग करना चाहिए। इसलिए HPLC-DAD और LC-MS/MS गंभीर cannabinoid प्रोफाइलिंग के लिए प्राथमिकता दी जाती है, जबकि GC अधिक सावधानी या derivatization मांगता है। Citti, Gul और अन्य विश्लेषणात्मक रसायनज्ञों ने olyan तरीके प्रकाशित किए हैं जो minor-cannabinoid मात्रा निर्धारण में सुधार करते हैं, पर reference standards, matrix effects और co-elution अभी भी वास्तविक समस्याएं बनी रहती हैं। इसलिए जब किसी सैंपल को “CBDV-समृद्ध” बताया जाता है, तो सही पहला प्रश्न अक्सर होता है: किस validated विधि के अनुसार?

यह शुद्ध रूढ़िवादीपन नहीं है। यह प्रजनन दावों, chemotype मानचित्रों, और क्लिनिकल अनुवाद को प्रभावित करता है।

कौन-सा प्रमाण आधार हीरोइक से ज़्यादा मायने रखता है

CBDV गंभीर ध्यान का हकदार है क्योंकि जैवविज्ञान दिलचस्प है और अपरिपक्व चिकित्सा आवश्यकता वास्तविक है। UNODC ने 2024 में अनुमान लगाया कि 228 million people used cannabis in 2022, जिसका अर्थ है कि cannabinoid रसायन और प्रजनन प्रवृत्तियाँ नवाबी विषय नहीं हैं। पर गंभीरता का अर्थ यह भी है कि प्रीक्लिनिकल संभावना और क्लिनिकल प्रमाण के बीच कड़ी रेखाएँ खींचना।

मिर्गी के मामले में, CBD वह benchmark है जिसे CBDV ने पूरा नहीं किया है। Dravet syndrome में, Devinsky et al. (2017) ने 120 बच्चों और युवा वयस्कों को randomized किया और पाया कि CBD के साथ median convulsive seizures प्रति माह 12.4 से 5.9 तक घट गए, जबकि placebo में 14.9 से 14.1। माध्य कमी CBD के साथ 38.9% थी और placebo के साथ 13.3%; CBD वाले मरीजों का 43% कम से कम 50% कमी प्राप्त कर पाया, जबकि placebo में 27%। Thiele et al. (2018) ने बाद में Lennox-Gastaut drop seizures में महत्वपूर्ण कमी दिखाई। यह वास्तविक साक्ष्य मानक कैसा दिखता है।

CBDV ने इसे पार नहीं किया। GW Pharmaceuticals ने CBDV को GWP42006 के रूप में विकसित किया और epilepsy, autism spectrum disorder, और Rett syndrome में औपचारिक क्लिनिकल प्रोग्राम चलाया। autism का क्रम विशेष रूप से महत्वपूर्ण है क्योंकि इसे अक्सर अतिरंजित किया जाता है। सार्वजनिक खुलासे और trial registry रिकॉर्ड बताते हैं कि Phase 2 परीक्षण हुए, पर कोई peer-reviewed निर्णायक परिणाम नहीं दिखता जो primary endpoints पर स्पष्ट, निर्णायक प्रभाव दर्शाए। सबसे निष्पक्ष पठन बहुत मिला-जुला है। Rett syndrome और भी पहले चरण में और कम स्थिर है।

इसलिए CBDV महत्व रखता है, लेकिन इसलिए नहीं कि यह कोई फैशनेबल “minor cannabinoid” है। यह इसलिए महत्वपूर्ण है क्योंकि यह रसायनशास्त्र, पौधा विकास, न्यूरोफार्माकोलॉजी और एक अभी-अधूरा क्लिनिकल कथा के मिलने के बिंदु पर बैठता है। यह सावधानीपूर्वक अध्ययन योग्य बनाता है। यह यह ठहराने का औचित्य नहीं देता कि उत्तर पहले से ही हाथ में हैं।

रासायनिक संरचना और नामकरण

CBDV का पूरा नाम है cannabidivarin। नाम एक ही बार में दो बातें बताता है: यह cannabidiol परिवार से संबंधित है, और यह एक varin cannabinoid है। “Varin” वह मानक लेबल है जो उन cannabinoids के लिए प्रयुक्त होता है जिनकी तीन-कार्बन साइड चेन होती है बनाम उन पांच-कार्बन साइड चेन वाले pentyl cannabinoids जैसे CBD और THC। यह सुनने में छोटा परिवर्तन लगता है। रासायनिक दृष्टि से यह छोटा नहीं है।

C3 साइड चेन: CBDV किस तरह CBD से अलग है

CBDV CBD का propyl homologue है। व्यावहारिक तौर पर दोनों अणु एक समान cannabinoid कोर साझा करते हैं, पर CBDV में C3 alkyl side chain होता है और CBD में C5 alkyl side chain। इस प्रकार वे एक homologous श्रृंखला में आते हैं: संरचनात्मक रूप से संबंधित संयुक्त जिनमें repeating methylene units के कारण अंतर होता है। cannabinoids में, ये साइड-चेन भिन्नताएँ मायने रखती हैं क्योंकि वे यह बदल सकती हैं कि अणु पौधों में, विश्लेषणात्मक उपकरणों में और जैविक प्रणालियों में कैसे व्यवहार करता है।

संक्षिप्त भेद सरल है:

• CBD**=pentyl side chain
• CBDV**=propyl side chain

वह “V” प्रत्यय सजावटी नहीं है। यह छोटे-चेन divarin सदस्य को चिन्हित करता है। यही नामकरण तर्क cannabinoid परिवार भर में लागू होता है: THCV THC का propyl homologue है; CBCV CBC का propyl homologue है; CBDV CBD का propyl homologue है।

छोटी साइड चेन सामान्यतः pentyl analogue की तुलना में lipophilicity घटा सकती है, हालाँकि इतना नहीं कि CBDV जल में घुलनशील बन जाए या फॉर्मूलेशन में आसान हो। यह membrane partitioning, protein binding, और channel या receptor interactions को भी बदल सकती है। यही एक कारण है कि CBDV को केवल “छोटा CBD” कहना गलत है। दोनों यौगिकों का फार्माकोलॉजी ओवरलैप है, पर वे परस्पर प्रतिस्थाप्य नहीं हैं।

साइड चेन एक अलग biosynthetic starting point को भी दर्शाती है। Pentyl cannabinoids जैसे CBD अंतिमतः pathways से आते हैं जो olivetolic acid का उपयोग करते हैं, जबकि propyl cannabinoids जैसे CBDV समान मार्ग से आते हैं जो divarinolic acid का उपयोग करते हैं। पौधे में, divarinolic acid से cannabigerovarinic acid (CBGVA) बनता है, जिसे CBDAS जैसे oxidocyclase गतिविधि द्वारा cannabidivarinic acid (CBDVA) में परिवर्तित किया जाता है और decarboxylation के बाद CBDV बनता है। Taura और सहकर्मियों के 2007 के oxidocyclase पर काम और बाद की Onofri, Laverty, McKernan आदि की जीनोमिक स्टडीज़ ने स्पष्ट किया कि ये संबंधित एंजाइम परिवार हैं न कि हर chemotype के लिए एक आपस में बदल सकने वाला synthase।

Propyl बनाम pentyl cannabinoids in cannabis chemistry

Cannabis रसायनशास्त्र युग्मित यौगिकों से भरा है जो मुख्यतः साइड-चेन लंबाई में भिन्न होते हैं। आधुनिक चर्चाओं में pentyl cannabinoids हावी हैं क्योंकि प्रजनन ने बहुत जोर देकर THCA-समृद्ध, pentyl-pathway पौधों को तरजीह दी। Propyl cannabinoids मुख्यतः संकुचित आनुवंशिक पूलों में बचे रहे, विशेषकर landraces और Asia व Africa के कुछ germplasm में। Hillig और Mahlberg (2004, 2005) ने cannabinoid संरचना में महत्वपूर्ण भौगोलिक विभेद की रिपोर्ट की, जिनमें कुछ accessions में propyl cannabinoids का उच्च स्तर था। यही बताता है कि CBDV अक्सर Indian और African वंशों से जुड़ा क्यों दिखाई देता है बजाय आधुनिक THC-dominant cultivars के।

प्रचुरता का मुद्दा मामूली नहीं है। अधिकांश समकालीन cannabis में CBDV एक minor cannabinoid है, इसका कारण यह नहीं कि अणु स्वाभाविक रूप से दुर्लभ है, बल्कि दशकों के चयन ने आबादी को divarinolic-acid शाखा से दूर कर दिया। de Meijer के chemotype पर किये गए वंशानुक्रम कार्य ने यह तर्क स्पष्ट किया: cannabinoid अभिव्यक्ति यादगार है, और साइड-चेन श्रृंखलाएँ अनुवांशिक metabolic प्राथमिकताओं को दर्शाती हैं।

प्रोपिल बनाम पेंटिल homologues प्रयोगशाला में अलग व्यवहार भी कर सकते हैं। क्योंकि CBDV थोड़ी कम हाइड्रोफोबिक है, यह क्रोमैटोग्राफ़िक प्रणालियों में भिन्न retention times दिखा सकती है। reversed-phase HPLC पर, साइड-चेन लंबाई में छोटे परिवर्तन अक्सर elution को इतनी हद तक बदल देते हैं कि homologues को अलग करने में मदद मिलती है, हालाँकि जटिल पौधा मैट्रिक्स में यह हमेशा साफ़ नहीं होता। GC-आधारित विधियों में, ताप करते समय acidic precursors decarboxylate हो सकते हैं, जो व्याख्या को जटिल करता है जब तक कि derivatization और वैध मानक उपयोग न हों। यह CBDV के लिए मायने रखता है क्योंकि लैबों को वास्तविक neutral CBDV को उस CBDVA से अलग करना चाहिए जो विश्लेषण के दौरान परिवर्तित हो गया हो।

फार्माकोलॉजी एक और कारण देती है कि भेद को सपाट नहीं करना चाहिए। CBDV सामान्यतः non-intoxicating के रूप में वर्णित है क्योंकि इसकी CB1 के लिए affinity THC की तुलना में कम है, फिर भी इसका target profile CBD से समान नहीं है। Iannotti et al. (2014) ने दिखाया कि CBDV ने TRPV1, TRPV2, और TRPA1 को सक्रिय किया और TRPM8 का antagonist था in vitro। वे अकेले प्रासंगिक लक्ष्य नहीं हैं, पर वे दिखाते हैं कि छोटा-चेन homologue जीवविज्ञान में निष्क्रिय नहीं है। छोटे संरचनात्मक परिवर्तन ion channels, receptors, और мемब्रेनों पर cannabinoid के bias को बदल सकते हैं।

CBDV, CBDVA और अम्लिक-न्यूट्रल भेद

ताज़ा cannabis में अधिकांश cannabinoids अपने acidic forms में उत्पादित होते हैं, न कि neutral रूप में। CBDV के लिए, सीधे पौधे का उत्पाद आम तौर पर CBDVA — cannabidivarinic acid — होता है। neutral अणु CBDV decarboxylation के बाद प्रकट होता है, जो अम्ल समूह से कार्बन डाइऑक्साइड के समय-या-ताप प्रेरित नुकसान से होता है। वही संबंध CBDA और CBD के बीच भी मौजूद है।

इसलिए नामकरण का भेद यह है:

• CBDVA**=पादप में मिलने वाला अम्लिक पूर्ववर्ती
• CBDV**=न्यूट्रल डिकर्बोक्सिलेटेड रूप

यह बुनियादी नामकरण है, पर अक्सर यह उलझ जाता है। लोग कच्चे पौधे पदार्थ में “CBDV सामग्री” का उल्लेख कर देंगे जबकि वास्तविक प्रमुख एनालाइट CBDVA हो सकता है। जब तक कोई लैब विधि acidic cannabinoids को संरक्षित नहीं करती, रिपोर्ट की गई संख्या भ्रामक हो सकती है।

यह विश्लेषणात्मक समस्या minor-cannabinoid कार्य में अच्छी तरह जानी जाती है। दोनों अम्लिक और न्यूट्रल cannabinoids को बिना decarboxylation के मापने का लक्ष्य हो तो HPLC-DAD और LC-MS/MS आम तौर पर पसंदीदा होते हैं। GC अभी भी उपयोगी हो सकता है, पर तभी जब विधि heat-driven conversion को ध्यान में रखे। CBDV और CBDVA जैसे कम-प्रमाण वाले यौगिकों के लिए, कमजोर reference standards, matrix effects, और संबंधित cannabinoids के साथ co-elution परिणामों को विकृत कर सकते हैं।

अम्लिक-न्यूट्रल अंतर जैविक रूप से भी मायने रखता है। CBDVA और CBDV संबंधित हैं, पर एक जैसे नहीं। वे polarity, स्थिरता, और सम्भवतः लक्ष्य संलग्नता में भिन्न होते हैं। ऐसे लेख जो अम्लिक और न्यूट्रल रूपों को एक ही यौगिक मानते हैं, एक महत्त्वपूर्ण रासायनिक भेद मिटा देते हैं।

संग्रह में, CBDV के चारों ओर का नामकरण एक बड़ी सच्चाई की ओर इशारा करता है: साइड-चेन लंबाई, biosynthetic उत्पत्ति, और अम्ल बनाम न्यूट्रल अवस्था नामकरण का तुच्छ विषय नहीं है। वे परिभाषित करते हैं कि CBDV रासायनिक रूप से CBD से अलग क्यों है, यह अलग पौधा आबादियों में क्यों दिखाई देता है, और इसे सही ढंग से मापना क्यों एक त्वरित लेबल दावे से अधिक सावधानी मांगता है।

कैनाबिस कैसे CBDV बनाता है

CBDV अक्सर “छोटी साइड चेन वाला CBD” के रूप में वर्णित किया जाता है। रसायनशास्त्र में यह सच है: CBDV में propyl साइड चेन है जबकि CBD में pentyl। पर जैवसंश्लेषणीय रूप से वह संक्षेपिकरण असली चौराहे को छुपाता है। Cannabis आम तौर पर पहले CBD नहीं बनाती और फिर दो कार्बन काटकर CBDV नहीं बनाती। विभाजन पहले होता है, जब पौधा cannabinoid assembly में एक अलग starter acid फ़ीड करता है। यदि olivetolic acid entry point है, तो मार्ग परिचित pentyl cannabinoids जैसे CBGA, CBDA, और CBD की ओर जाता है। यदि divarinolic acid शुरुआत है, तो पौधा varin मार्ग में प्रवेश करता है और CBGVA, CBDVA और decarboxylation के बाद CBDV बनाता है।

यह upstream विभेदन कई तथ्यों को एक साथ समझाता है: क्यों CBDV अधिकांश आधुनिक cultivars में दुर्लभ है, क्यों Asia और Africa के हिस्सों के landraces में यह अधिक प्रायः पाया जाता है, और क्यों “CBDV synthase” जैसी वाक्यांशें उपयोगी तो हैं पर बहुत शाब्दिक नहीं ली जानी चाहिए। अंतिम oxidocyclase महत्वपूर्ण है, पर वह तब तक नहीं बदल सकती जब तक मार्ग पहले ही propyl उत्पाद के लिए प्रतिबद्ध न हो।

Divarinolic acid बनाम olivetolic acid

CBD और CBDV biosynthesis के बीच मूल अंतर alkyl साइड-चेन पूर्ववर्ती है। आमतः ज्ञात प्रमुख-cannabinoid मार्ग में, cannabis olivetolic acid बनाता है, जो एक resorcylic acid है और pentyl-oriented backbone योगदान देती है जो पाँच-कार्बन cannabinoids की ओर ले जाती है। वह olivetolic acid geranyl pyrophosphate के साथ एक aromatic prenyltransferase द्वारा prenylated होती है और cannabigerolic acid, CBGA बनता है, जो THCA, CBDA, और CBCA के लिए केंद्रीय शाखा-बिंदु पूर्ववर्ती है।

CBDV के लिए, समकक्ष starter divarinolic acid है न कि olivetolic acid। Divarinolic acid वह छोटा कार्बन कंकाल रखता है जो propyl, या “varin,” cannabinoids को उत्पन्न करता है। एक बार geranylated होने पर यह cannabigerovarinic acid, CBGVA बनाता है, न कि CBGA। वहाँ से मार्ग अम्लिक varin cannabinoids: CBDVA, THCVA, और CBCVA की ओर खिला सकता है, यह इस बात पर निर्भर करता है कि कौन सा oxidocyclase substrate पर عمل करता है।

यही कारण है कि “CBDV CBD का propyl analogue है” कहना सिर्फ संरचनात्मक टिप्पणी से अधिक है। छोटी साइड चेन देर से हुई सजावट नहीं है। यह एक अलग polyketide entry substrate को दर्शाती है। व्यावहारिक दृष्टि से, यदि कोई पौधा बहुत अधिक divarinolic acid नहीं बनाता, तो वह चाहे downstream oxidocyclases कितने सक्रिय क्यों न हों, बहुत कम CBDV बनायेगा।

प्रारम्भिक जैवरासायनिक साहित्य ने cannabinoid assembly में polyketide-derived alkylresorcinolic acids और prenylation चरणों के केंद्रीय महत्व को स्थापित किया, जबकि बाद की वंशानुक्रम और chemotaxonomy कार्य ने स्पष्ट किया कि cannabinoid संरचना आनुवंशिक रूप से patterned है, यादृच्छिक नहीं। de Meijer और सहयोगियों ने दिखाया कि cannabinoid chemotypes oxidocyclase उत्पादों को नियंत्रित करने वाले loci से संबंधित वंशानुक्रम तर्क का पालन करते हैं, पर varin उत्पादन एक अतिरिक्त परत जोड़ता है क्योंकि साइड-चेन स्रोत पहले से मौजूद होना चाहिए। Hillig और Mahlberg (2004, 2005) ने भी cannabinoid प्रोफ़ाइल में भौगोलिक भिन्नता रिपोर्ट की, जिनमें South/Central Asian और African accessions ने दिखाया कि propyl cannabinoids कुछ landrace आबादियों में पुनरावर्ती होते हैं और आधुनिक drug cultivars में प्रायः अनुपस्थित होते हैं।

प्रजनन इतिहास मायने रखता है। दशकों तक उच्च THCA सामग्री के लिए चयन ने उन पौधों को तरजीह दी जो pentyl cannabinoid biosynthesis के माध्यम से प्रवाह को कुशलता से चैनल करते थे, विशेषकर CBGA से THCA तक। Divarinolic-acid शाखा के लिए चयन नहीं किया गया था और अक्सर अप्रत्यक्ष रूप से बाहर ब्रीड कर दी गई। इसलिए जब आधुनिक सैंपल में लगभग पता न चलने वाला CBDV दिखाई देता है, तो यह आम तौर पर इसलिए नहीं है कि पौधे ने CBD को पर्याप्त रूप से CBDV में रूपांतरित करने में “असफल” था। यह इसलिए है कि पौधा कभी varin मार्ग में पर्याप्त कार्बन फ़ीड ही नहीं कर रहा था।

CBGVA से CBDVA तक: oxidocyclase चरण

एक बार cannabis ने CBGVA बना लिया, अगला प्रमुख चरण CBGA से CBDA की बेहतर-ज्ञात रूपांतरण के समान होता है। CBDAS परिवार का एक oxidocyclase CBGVA को cannabidivarinic acid, CBDVA में परिवर्तित करता है। गर्मी, उम्र बढ़ना, या अन्य decarboxylating परिस्थितियाँ फिर कार्बोक्सिल समूह को हटाकर neutral CBDV देती हैं।

यह अम्ल-पहले तर्क मानक cannabinoid जैवरसायन है और इसे अक्सर भूलना आसान है क्योंकि उत्पाद लेबल और लोकप्रिय लेखन लगभग हमेशा neutral cannabinoids को अधिक महत्व देते हैं। जीवित पौधे ऊतक में, प्रमुख जैवसंश्लेषित उत्पाद आम तौर पर अम्लिक रूप होते हैं: CBDA बजाय CBD के, THCA बजाय THC के, और CBDVA बजाय CBDV के। न्यूट्रल CBDV मुख्यतः decarboxylation का पश्च-अवस्था परिणाम है।

oxidocyclase रसायनशास्त्र को ही broader cannabinoid synthase परिवार के माध्यम से अध्ययन किया गया है। Taura और सहकर्मियों ने 1990s और 2000s में THCA synthase और संबंधित oxidocyclase व्यवहार का वर्णन किया, और उस काम ने यह समझने का आधार बनाया कि कितने नज़दीकी एंजाइम सामान्य precursor को अलग-अलग cannabinoid acids में बदल सकते हैं। varin संदर्भ में वही तर्क लागू होता है: एक बार पौधे ने varin शाखा-बिंदु precursor CBGVA उत्पन्न कर लिया, तो एक CBDAS-जैसा oxidocyclase CBDVA उत्पन्न कर सकता है।

“CBDAS-like” सही वाक्यांश है क्योंकि substrate प्राथमिकता और नामकरण हमेशा साफ़ नहीं होते। कुछ एंजाइम जिन्हें CBDAS के रूप में वर्णित किया गया है, वे दोनों pentyl और propyl geranylated substrates को स्वीकार कर सकते हैं, CBGA से CBDA और CBGVA से CBDVA उत्पन्न करते हुए। अन्य की दक्षता भिन्न हो सकती है। इसलिए यह मार्ग CBD biosynthesis के सामानांतर है, परन्तु जूरी नहीं कि यह किसी विशेष और अनन्य एंजाइम पर निर्भर हो जो केवल CBDV के लिए ही मौजूद हो।

यह बिंदु सरल diagrams में छूट जाता है। वे अक्सर एक साफ़ तीर दिखाते हैं जिसका लेबल “CBDV synthase” होता है CBGVA से CBDVA के लिए, जैसे कि एक समर्पित एंजाइम पूरा phenotype समझा दे। शायद ऐसा नहीं है। पौधे को पहले upstream क्षमता चाहिए कि वह divarinolic acid और CBGVA उत्पन्न करे। तभी oxidocyclase विशिष्टता, अभिव्यक्ति स्तर, और THCAS-जैसे या CBCAS-जैसे एंजाइमों के साथ प्रतिस्पर्धा यह तय करेगी कि उस प्रवाह का कितना हिस्सा CBDVA में समाप्त होता है।

“CBDV synthase” के बारे में क्या जाना और क्या अनिश्चित है

“CBDV synthase” वाक्यांश अनौपचारिक लेखन में आम है, पर साहित्य अधिक उलझा हुआ है। ऐसा कोई सार्वभौमिक सहमति gene नहीं है, जैसा कि एक आकस्मिक पाठक कल्पना कर सकता है, जो स्वतंत्र रूप से सभी CBDV उत्पादन को निर्धारित करता हो। इसके बजाय शोधकर्ताओं के पास cannabinoid oxidocyclase जीनों का एक परिवार है जिनकी overlapping ancestry, उच्च अनुक्रम समानता, uneven functionality, और chemotype-निर्भर विविधता है।

Onofri et al. (2015), Laverty et al. (2019), और McKernan और सहयोगियों द्वारा किए गए जीनोमिक अध्ययनों ने दिखाया कि cannabinoid synthase क्षेत्र संरचनात्मक रूप से जटिल हैं। copy-number variation, paralogous genes, pseudogenes, और clustered oxidocyclase परिवार किसी एक-जीन कहानी को जटिल कर देते हैं। एक पौधे के पास कई synthase-like अनुक्रम हो सकते हैं, सभी functional नहीं, और genotype और मापी गई cannabinoid output के बीच संबंध अभिव्यक्ति, substrate उपलब्धता, और प्रतिस्पर्धी शाखा मार्गों द्वारा आकारित होता है।

तो निश्चितता के साथ क्या कहा जा सकता है? पहला, CBDV उत्पादन के लिए varin precursor route आवश्यक है: divarinolic acid को cannabinoid biosynthesis में प्रवेश करना चाहिए। दूसरा, CBGVA ही तत्काल शाखा-बिंदु precursor है। तीसरा, CBGVA से CBDVA का रूपांतरण CBDAS-like oxidocyclase गतिविधि द्वारा katalyze होता है। चौथा, CBDVA decarboxylate होकर CBDV बनता है। ये चरण cannabinoid biochemistry द्वारा अच्छी तरह समर्थित हैं।

क्या अभी अनसुलझा है वह यह है कि जिम्मेदार एंजाइम सेट को कितनी संकीर्णता से परिभाषित किया जाए और कैसे विशिष्ट जीनों को विविध cannabis आबादियों में स्थिर high-CBDV chemotypes पर मैप किया जाए। कुछ पेपर और breeding परिचर्चाएँ “CBDV synthase” का उपयोग एक CBDAS variant के लिए सुविधाजनक लेबल के रूप में करती हैं जो CBGVA को कुशलता से स्वीकार करता है। वह शॉर्टहैंड के रूप में ठीक है, पर पूर्ण स्पष्टीकरण के रूप में कमजोर है। यह upstream precursor biology, gene-family जटिलता, और chemotype inheritance को एक सुसंगत शब्द में निचोड़ देता है।

इसीलिए chemotype लेबल भ्रामक हो सकते हैं। एक CBDV-समृद्ध पौधा केवल एक standard CBD पौधा नहीं होता जिसमे केवल अंत-एंजाइम भिन्न होता है। यह आम तौर पर वह पौधा होता है जिसमें दोनों precursor supply और downstream oxidocyclase व्यवहार varin उत्पादन को प्राथमिकता देते हैं। किसी एक हिस्से को खो दिया जाए और CBDV गिरता है।

सबसे सटीक चित्र, इसलिए, एक pathway मॉडल है न कि एक single-enzyme मॉडल। Cannabis CBDV बनाती है द्वारा divarinolic acid के माध्यम से carbon को मार्गदर्शित कर, उसे prenylate कर CBGVA बनाकर, CBGVA को CBDAS-like oxidocyclase रसायनशास्त्र द्वारा CBDVA में बदलकर, और फिर CBDVA को decarboxylate कर CBDV बनाकर। “CBDV synthase” नाम सेवा योग्य शॉर्टहैंड है। यह पूरी कहानी नहीं है, और बहुत शाब्दिक लिया जाए तो यह ध्यान गलत चरण पर ले जाता है।

किस प्रकार के cannabis में CBDV पाया जाता है

CBDV cannabis में समान रूप से बिखरा हुआ नहीं है। यह विशिष्ट आनुवांशिक वंशों में समूहित होता है, कई अन्य में ट्रेस मात्राओं में प्रकट होता है, और आधुनिक फूलों के बड़े हिस्से से अनुपस्थित होता है। यह असमान वितरण यादृच्छिक नहीं है। यह biosynthesis के अनुरूप चलता है।

संक्षेप यह है रासायनिक: CBDV CBD का propyl homologue है, इसलिए पौधे को इसे C3 precursor route से बनाना होगा, olivetolic acid से बने अधिक सामान्य C5 मार्ग के बजाय divarinolic acid का उपयोग करते हुए। वह upstream विकल्प cannabigerovarinic acid (CBGVA), फिर cannabidivarinic acid (CBDVA), और decarboxylation के बाद CBDV की ओर ले जाता है। इस रसायनशास्त्र का oxidocyclase पक्ष उसी विस्तृत synthase परिवार के भीतर बैठता है जिसमें THCA- और CBDA- संबंधित एंजाइम शामिल हैं, यह कार्य Taura et al. (2007), de Meijer और सहयोगियों, और बाद में Onofri, Laverty, McKernan और अन्य द्वारा जीनोमिक अध्ययनों में स्पष्ट किया गया। पर chemotype mapping के लिए बात सरल है: यदि किसी आबादी ने divarinic मार्ग खो दिया है, तो वह चाहे breeders या लेबल कितनी भी “minor cannabinoids” की बात करें, बहुत कम CBDV बनायेगी।

Varin-समृद्ध chemotypes और असंगत लेबलों की समस्या

Chemotype प्रणालियाँ cannabis को प्रमुख cannabinoid प्रोफ़ाइल के अनुसार वर्गीकृत करने के लिए बनाई गई थीं, पर CBDV उनकी सीमाओं को उजागर करता है। de Meijer और सहयोगियों से जुड़ा क्लासिक फ्रेमवर्क पौधों को मुख्यतः THC/CBD संतुलन के अनुसार समूहबद्ध करता था: Type I THC-dominant के लिए, Type II mixed THC/CBD के लिए, और Type III CBD-dominant सामग्री के लिए। यह प्रणाली अभी भी पौधे के बड़े हिस्से का अच्छी तरह वर्णन करती है। जब varins तस्वीर में आते हैं तो यह बदतर काम करती है।

कुछ प्रयोगशालाओं और breeders ने बाद में Type IV और Type V श्रेणियाँ जोड़ीं, पर हमेशा एक ही तरीके से नहीं। एक संधि में, Type IV का मतलब CBG-dominant होता है। दूसरे में, Type IV को अधिक ढीले ढंग से उन पौधों के लिए प्रयोग किया जा सकता है जो असामान्य minor-cannabinoid वर्चस्व दिखाते हैं, जिनमें CBDV-समृद्ध सामग्री भी शामिल हो सकती है। कहीं और, “Type V” का अर्थ लगभग कोई cannabinoids नहीं हो सकता है, जबकि कुछ अनौपचारिक breeder भाषा इसे varin-समृद्ध outliers के लिए प्रयोग करती है। यही कारण है कि “Type IV CBDV flower” जैसे दावों को सावधानी से पढ़ना चाहिए। वह शब्द एक वास्तविक chemotype का वर्णन कर सकता है, या केवल लैब के आंतरिक शॉर्टहैंड को दर्शा सकता है।

यह मायने रखता है क्योंकि CBDV शायद ही कभी एक साफ़, एकल-यौगिक कहानी के रूप में प्रकट होता है। एक पौधा CBD-dominant हो सकता है जिसमे मापनीय CBDV हो। यह THCV-समृद्ध हो सकता है जिसमें केवल मध्यम CBDV हो। यह pentyl और propyl homologues दोनों को व्यक्त कर सकता है जिनका अनुपात genotype, maturity, और विश्लेषणात्मक विधि के साथ बदलता है। अम्लिक रूप और भी अधिक जटिलता जोड़ते हैं। एक लैब जो HPLC से CBDVA मापती है और दूसरी जो सैम्पल को गर्म करके decarboxylated CBDV मापती है, वही फूल रासायनिक रूप से अलग दिखा सकती हैं।

तो CBDV “कहाँ फिट बैठता है”? ईमानदार उत्तर यह है: कई प्रणालियों में, असुविधाजनक रूप से। कड़े THC/CBD chemotyping में, CBDV Type III या mixed chemotypes पर परोक्ष रूप से परतदार sekundary trait के रूप में आता है। varin-संवेदनशील प्रणालियों में, यह एक अलग उपसमूह को परिभाषित कर सकता है जब CBDVA/CBDV स्तर सामग्री रूप से उच्च हों। Ethan Russo और अन्य cannabinoid लेखकों ने अक्सर कहा है कि minor cannabinoids phenotype के लिए मायने रखते हैं, पर उपभोक्ता-समक्ष श्रेणियों के लिए सावधानीपूर्वक साक्ष्य आधार अभी पतला है। लेबल taxonomy से आगे निकल चुके हैं।

एक बेहतर दृष्टिकोण यह है कि cannabinoid परिवारों के संदर्भ में सोचा जाए बजाय मार्केटिंग type नामों के। पौधे pentyl-dominant, propyl-enriched, या मिश्रित हो सकते हैं। CBDV propyl-enriched पक्ष में आता है। यह फ्रेमिंग chemotaxonomic कार्य के साथ मेल खाती है जो वास्तव में पाया गया।

प्राकृतिक CBDV भंडार के रूप में African और Indian landraces

CBDV और African या Indian germplasm के बीच का बार-बार जुड़ाव आधुनिक ब्रांडिंग से निकला लोककथा नहीं है। इसका जड़ chemotaxonomy में है। Hillig और Mahlberg (2004, 2005), जिन्‍होंने व्यापक cannabis accessions के सेट का अध्ययन किया, ने cannabinoid संरचना में भौगोलिक पैटर्निंग की रिपोर्ट की, जिनमें कुछ South/Central Asian और African सामग्री में propyl cannabinoids का उच्च स्तर पाया गया। उन कागज़ों का तात्पर्य यह नहीं था कि हर Indian या African landrace CBDV-समृद्ध है। उन्होंने दिखाया कि इन क्षेत्रों में वंश हैं जहाँ varin रसायन विज्ञान अधिक सामान्य है बनाम European hemp या आधुनिक drug cultivars के संकुचित पूल में।

यह पैटर्न जैवसंश्लेषणीय रूप से समझ में आता है। स्थानीय कृषि दबावों के तहत संरक्षित landraces सभी एक ही अंतिम बिंदु की ओर धकेले नहीं गए। कुछ को फाइबर के लिए, कुछ को रेजिन के लिए, कुछ को ऊँचाई, photoperiod, सूखा या पारंपरिक उपयोग पैटर्न के अनुकूल चुना गया। उन आबादियों में, divarinolic-acid मार्ग सार्वभौमिक रूप से हटा नहीं दिया गया था। परिणामस्वरूप, propyl cannabinoids जैसे THCV और CBDV प्रशंसनीय आवृत्तियों पर बने रहे।

ऐतिहासिक रूप से, “varin-rich” cannabis की रिपोर्टें अक्सर African narrow-leaf drug types और भारतीय उपमहाद्वीप के हिस्सों की ओर संकेत करती हैं। Ernest Small का chemotaxonomic कार्य और बाद की breeding साहित्य ने यह विचार मजबूत किया कि cannabinoid संरचना ancestry और चयन दोनों के साथ ट्रैक करती है। आधुनिक जीनोमिक अध्ययन ने तस्वीर को परिष्कृत किया है, पर उन्होंने व्यापक अवलोकन को पलट नहीं दिया: यदि आप प्राकृतिक CBDV भंडार खोज रहे हैं, तो पुराने African और Indian germplasm मुख्यधारा समकालीन फूल की तुलना में बहुत बेहतर दांव हैं।

यह बात उन landraces के रासायनिक रूप से एकरूप होने का अर्थ नहीं देती। वे एकरूप नहीं हैं। “Indian landrace” और “African landrace” कई आबादियों को कवर करने वाले व्यापक छतरी शब्द हैं। कुछ accessions THC-समृद्ध प्रोफ़ाइल दिखाते हैं जिनमें थोड़ा CBDV होता है। अन्य मिश्रित cannabinoid आउटपुट दिखाते हैं जिनमें नोटिसेबल propyl अंश होते हैं। बिंदु enrichment है, निश्चितता नहीं। आनुवंशिक डेक वहाँ थोड़े अनुकूल रूप से व्यवस्थित हैं।

यह क्षेत्रीय पैटर्न यह भी समझाने में मदद करता है कि THCV और CBDV अक्सर साथ चर्चा में क्यों आते हैं। दोनों cannabinoid biosynthesis के propyl पक्ष पर निर्भर करते हैं। जो पौधा एक उत्पन्न कर सकता है, संभावना अधिक है—हालांकि गारंटी नहीं—कि वह दूसरे को भी किसी न किसी रूप में पैदा करेगा। सटीक अनुपात तब इस बात पर निर्भर करता है कि कौन-से downstream synthases सक्रिय हैं और किस copy number में, एक ऐसा क्षेत्र जहां Laverty et al. (2019) और संबंधित अध्ययनों ने बाद में आवश्यक विवरण जोड़ा।

आधुनिक THC-dominant cultivars में CBDV कम क्यों होता है

आधुनिक THC-भारी प्रजनन ने केवल THCA नहीं बढ़ाया। इसने उसके आसपास की रसायनशास्त्र को संकुचित कर दिया।

दशकों तक breeders ने रेजिन उपज, शक्ति, एकरूपता, और उन पौधों को प्राथमिकता दी जो pentyl cannabinoid pathway को भरोसेमंद तरीके से व्यक्त करते थे। व्यावहारिक रूप से, इसका अर्थ था olivetolic acid से व्युत्पन्न CBGA से THCA की ओर अधिक चैनलिंग, न कि divarinolic शाखा से अधिक cannabinoids उत्पन्न करना। जब ये चयन चक्र बड़े breeding पूलों में दोहराए गए, तो उन्हीं पौधों की वे लाइनें जो महत्वपूर्ण propyl उत्पादन रखती थीं, उनकी आवृत्ति गिर गई।

यहाँ दो नुकसान हैं, न कि एक। पहले, कई आधुनिक drug cultivars ने मजबूत CBD अभिव्यक्ति खो दी क्योंकि Type I THCA-dominant पौधों को मिश्रित या CBD-समृद्ध पौधों पर तरजीह दी गई। दूसरे, उन्होंने upstream प्रवृत्ति भी खो दी कि वे precursors को varin मार्ग में चैनल करें। इसलिए भले ही किसी लाइन में अभी भी कुछ CBD-सम्बन्धी रसायनशास्त्र हो, पर वह शायद काफी कम CBDV बनाएगी क्योंकि पौधा मूलतः CBGVA नहीं बना रहा होता।

यही कारण है कि रिटेल फूल पर “trace CBDV” कागज़ पर आम दिखता है, जबकि वाकई में CBDV-समृद्ध फूल दुर्लभ है। दुर्लभता आनुवांशिक है उससे पहले कि वह विश्लेषणात्मक हो। लैब minor cannabinoids को छूट सकती हैं, खासकर जब CBDVA और CBDV साफ़ तरीके से अलग न किए गए हों, पर खराब परीक्षण पूरी कहानी नहीं है। अधिकांश आधुनिक cultivars बस इतना नहीं बने हैं कि वे बहुत CBDV बनाएं।

Copy-number variation और synthase वास्तुकला शायद योगदान देती हैं। Taura के जैवरासायनिक अध्ययनों के बाद का काम, जिसमें Laverty आदि द्वारा जीनोमिक मैपिंग और McKernan और अन्य द्वारा assemblies पर चर्चा शामिल है, ने दिखाया कि cannabinoid अभिव्यक्ति किसी एक सरल जीन जोड़ी से अधिक पर निर्भर करती है। फिर भी, breeding दृष्टिकोण से व्यापक तंत्र स्पष्ट है: THCA-समृद्ध, उच्च-उपज, pentyl-dominant पौधों के लिए बार-बार चयन ने उन दुर्लभ मार्गों को दबा दिया जो उन लक्ष्यों को पूरा करने में मदद नहीं करते थे।

इसलिए जब आधुनिक cannabis में CBDV प्रकट होता है, तो आम तौर पर वह तीन में से किसी एक मार्ग से आता है: पुराने landrace-संबद्ध germplasm का संरक्षण, varin-समृद्ध breeding स्टॉक से जानबूझकर introgression, या उन आबादियों में आकस्मिक बनी रहना जिन्हें कभी पूरी तरह homogenize नहीं किया गया था THCA के चारों ओर। यह उस विचार से बहुत अलग तस्वीर है कि CBDV एक मानक संघटक है जो केवल “आदर्श” फूल में खोजा जाना बाकी है।

यह ज्यादातर बाहर ब्रीड कर दिया गया था। न किसी साजिश द्वारा, और न इसलिए कि breeders ने विशेष रूप से CBDV को लक्षित किया। उन्होंने एक अलग रासायनिक भविष्य के लिए चयन किया, और CBDV collateral damage बन गया।

फार्माकोलॉजी: CBDV क्या करता है और क्या नहीं करता

CBDV अक्सर “non-psychoactive” के रूप में वर्णित किया जाता है, पर वह वाक्यांश अधिक सटीकता मांगता है। बेहतर शब्द है non-intoxicating: CBDV वह क्लासिक THC पैटर्न—euphoria, intoxication, और CB1-चालित impairment—नहीं पैदा करता। इसका अर्थ यह नहीं कि यह फार्माकोलॉजिकल रूप से निष्क्रिय है। बिलकुल नहीं। सेल अध्ययन और पशु मॉडलों से कार्यशील तस्वीर यह है कि CBDV एक polypharmacology यौगिक है जिसका प्रभाव ion channels और receptor प्रणालियों में फैला हुआ है बजाय किसी एक प्रमुख cannabis receptor लक्ष्य के।

यह अंतर मायने रखता है क्योंकि CBDV का सार्वजनिक वर्णन अक्सर इसे “छोटी साइड चेन वाला CBD” में समेट देता है। रसायनशास्त्र में, हाँ, CBDV CBD का propyl homologue है, जहाँ साइड चेन तीन-कार्बन की है और CBD में पाँच-कार्बन है। फार्माकोलॉजिकली, ओवरलैप वास्तविक पर अपूर्ण है। छोटी चेन target engagement को इतना बदल देती है कि CBDV को बस CBD का विकल्प मानना नहीं चाहिए, और दोनों यौगिकों के पीछे का साक्ष्य आधार किसी भी तरह से समान नहीं है। CBD के पास randomized controlled trial समर्थन है Dravet syndrome और Lennox-Gastaut syndrome में, जिसमें Devinsky et al. 2017 और Thiele et al. 2018 शामिल हैं। CBDV के पास ऐसा समर्थन नहीं है।

कम CB1 affinity और non-intoxicating प्रोफ़ाइल का आधार

CBDV को non-intoxicating माना जाने का मुख्य कारण सरल है: इसकी CB1 के लिए affinity THC की तुलना में कम है, और यह एक मजबूत CB1 agonist की तरह कार्य नहीं करता। THC के intoxicating प्रभाव केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में CB1 सक्रियण पर काफी निर्भर करते हैं। यदि वह तंत्र हट जाए, तो परिचित cannabis “high” का बड़ा हिस्सा भी चला जाता है। CBDV, CBD की तरह, उस पैटर्न के बाहर बैठता है।

CB2 भी उत्तर नहीं है। CBDV सामान्यतः CB1 और CB2 दोनों के लिए कम affinity रखता है, यही एक कारण है कि शोधकर्ताओं ने इसके seizure-संबंधी क्रियाओं के लिए अन्य लक्ष्यों की खोज की। Ethan Russo और अन्य लंबे समय से तर्क देते आए हैं कि minor cannabinoids मुख्य cannabinoid receptors के बाहर भी अर्थपूर्ण गतिविधि दिखा सकते हैं; CBDV ऐसे बेहतर उदाहरणों में से एक है। यहाँ “cannabinoid” शब्द आपको बताता है कि अणु कहाँ से आया है और उसके scaffold के बारे में कुछ। यह आपको इसका मुख्य लक्ष्य नहीं बताता।

यह कम-CB1 प्रोफ़ाइल यह समझाने के लिए काफी है कि CBDV THC-जैसी intoxication उत्पन्न नहीं कर सकता। यह यह साबित करने के लिए पर्याप्त नहीं है कि CBDV के पास केंद्रीय तंत्रिका तंत्र प्रभाव नहीं हैं। वे अलग दावे हैं। कोई यौगिक non-intoxicating होते हुए भी neuronal excitability, sensory signaling, seizure threshold, या प्रीक्लिनिकल मॉडलों में व्यवहार को बदल सकता है। CBDV ऐसा करने का संकेत देता है।

क्लिनिकल उपक्षेप मामूली पर महत्वपूर्ण है: CBDV को इस तरह से बाज़ार में नहीं प्रस्तुत करना चाहिए, न निहित रूप से और न ही स्पष्ट रूप से, कि यह THC की तरह व्यवहार करता हो बिना नुकसानों के, या CBD जैसा सिद्ध प्रभाव जिसके स्थान पर केवल समानता के आधार पर दावा किया गया हो। कोई भी दावे डेटा से मेल नहीं खाते। निष्पक्ष कथन संकरे हैं। CBDV में वह CB1 रिसेप्टर फार्माकोलॉजी नहीं है जो THC intoxication को चलाती है, और इसके प्रस्तावित चिकित्सीय कार्यों का पता मुख्यतः non-cannabinoid receptor तंत्रों की ओर जा रहा है जो अभी अधूरे नक्शे पर हैं।

TRP चैनल: TRPV1, TRPV2, TRPA1 और TRPM8

यहाँ सर्वाधिक उद्धृत यांत्रिक पत्र Iannotti et al. का ब्रिटिश जर्नल ऑफ फार्माकोलॉजी (2014) में है। उस अध्ययन ने पाया कि CBDV ने मानव TRPV1, TRPV2, और TRPA1 चैनलों को सक्रिय किया और micromolar सांद्रताओं पर TRPM8 का antagonist था in vitro। Giuseppe Iannotti का काम इसलिए महत्वपूर्ण है क्योंकि उसने चर्चा को सुस्त CB1/CB2 मान्यताओं से हटाकर transient receptor potential, या TRP, चैनलों की ओर मोड़ा जो संभाव्य कार्यात्मक लक्ष्य हैं।

TRP चैनल एपिलेप्सी और संवेदी न्यूरोबायोलॉजी में आकर्षक उम्मीदवार हैं क्योंकि वे कैल्शियम का इनफ़्लक्स, मेम्ब्रेन उत्तेज्यता, और हानिकारक उत्तेजनाओं तथा ताप-सम्बंधी संकेतों के प्रति प्रतिक्रियाओं को आकार देते हैं। CBDV साहित्य में TRPV1 सबसे अधिक ज्ञात सदस्य है। यह capsaicin receptor है, संवेदी न्यूरॉनों में व्यक्त होता है पर मस्तिष्क में भी प्रासंगिक है। मुख्य antiseizure परिकल्पना केवल “CBDV TRPV1 को सक्रिय करता है” नहीं है। तीव्र सक्रियण स्वयं उत्तेजक हो सकता है। अधिक संभाव्य विचार सक्रियण के बाद desensitization है। दोहराए गए या स्थायी TRPV1 जुड़ाव चैनल की प्रतिक्रियाशीलता को कम कर सकते हैं, और वह दबाव neuronal hyperexcitability को कुछ संदर्भों में कम करने में मदद कर सकता है।

यह एक महत्वपूर्ण यांत्रिक भेद है। जब पेपर या उत्पाद सारांश कहते हैं कि CBDV “TRPV1 पर कार्य करता है,” तो वे अक्सर वाक्य का दूसरा हिस्सा छोड़ देते हैं, जोकि anticonvulsant सिद्धांत वास्तव में वहीं निहित है। प्रस्तावित लाभ TRPV1 desensitization है, न कि केवल कच्चा सक्रियण।

TRPV2 और TRPA1 लोकप्रिय सारांशों में कम चर्चा में हैं पर Iannotti 2014 प्रयोगों में उन पर भी गतिविधि दिखाई दी। TRPA1 irritant और inflammatory signaling में संलग्न है और seizure जीवविज्ञान से सम्बन्धित neuronal excitability मार्गों में योगदान दे सकता है, पर चैनल परीक्षण से क्लिनिकल प्रभाव तक के अनुवादात्मक श्रृंखला अभी भी कमजोर है। TRPV2 और भी कम स्थिर है। यह in vitro में वास्तविक संकेत है, पर कोई साफ़ मानव प्रमाण नहीं है कि TRPV2 जुड़ाव CBDV के किसी चिकित्सीय परिणाम को समझाता है।

TRPM8 अलग रहता है क्योंकि Iannotti के अध्ययन में CBDV ने इसे antagonist के रूप में काम किया। TRPM8 cold/menthol receptor है। वहाँ antagonism संवेदी या दर्द-संबंधी फार्माकोलॉजी के लिए मायने रख सकती है। मिर्गी के लिए, इसकी प्रासंगिकता निर्धारित करना कठिन है। यह फार्माकोलॉजी मानचित्र में है, पर केंद्र में नहीं है।

इन TRP निष्कर्षों को कितना महत्व देना चाहिए? इतना कि उन्हें CBDV के लिए सबसे मजबूत यांत्रिक लीड के रूप में माना जाए। पर्याप्त नहीं कि उन्हें निहित क्लिनिकल तंत्र कहा जाए। साक्ष्य अभी भी मुख्यतः प्रीक्लिनिकल हैं: heterologous expression प्रणालियाँ, सेलुलर अस्से, और पशु कार्य। Hill et al. (2012) ने बताया कि CBDV ने कई पशु seizure मॉडलों में anticonvulsant गतिविधि दिखाई, जिनमें audiogenic और pentylenetetrazole-संबंधी पैरेडाइम शामिल हैं। Amada et al. (2013) ने भी seizure मॉडलों में समर्थन जोड़ा। ये निष्कर्ष TRP-चैनल कथा के अनुरूप हैं पर उन्हें प्रमाणित नहीं करते।

Sodium चैनल, GABA-A और वर्तमान साक्ष्य की सीमाएँ

एक बार TRP चैनल तस्वीर में आने के बाद, CBDV को antiseizure तंत्रों की दूसरी क्लस्टर के साथ चर्चा में जोड़ दिया गया: voltage-gated sodium channel modulation और GABA-A रिसेप्टर्स पर positive allosteric प्रभाव। यहाँ साक्ष्य पतले होते हैं, और लेख को स्पष्ट रूप से ऐसा ही कहना चाहिए।

Voltage-gated sodium चैनल स्पष्ट antiseizure लक्ष्य हैं क्योंकि वे action potential की शुरुआत और प्रसार को नियंत्रित करते हैं। कई स्थापित antiepileptic दवाएँ patalogical firing को sodium currents को दबाकर या inactivated channel states को स्थिर करके कम करती हैं। CBD के लिए यह क्षेत्र गंभीर साहित्य बन चुका है। CBDV के लिए मामला अधिक परोक्ष है। phytocannabinoids पर electrophysiology पेपर हैं जो यह दर्शाते हैं कि sodium-channel inhibition एक क्लास रुझान हो सकता है, और संभव है कि CBDV कुछ ऐसा व्यवहार साझा करता हो। पर “संभाव्य” यहाँ सही शब्द है। TRP-चैनल डेटा की तुलना में CBDV-विशिष्ट sodium-channel साक्ष्य कम परिपक्व और कम बार पुनरावृत्त हैं।

इसका अर्थ यह नहीं है कि यह परिकल्पना कमजोर है; इसका अर्थ है कि यह अपूर्ण है। यदि CBDV therapeutically relevant सांद्रताओं पर voltage-gated sodium currents को दबाता है, तो यह पशु anticonvulsant डेटा के साथ अच्छी तरह मेल खा सकता है। यह यह भी समझाएगा कि CBDV बिना उच्च-आकर्षण CB1 binding के excitability को कैसे प्रभावित कर सकता है। समस्या यह है कि concentration-response संबंध, subtype selectivity, और intact मानव ऊतक में प्रासंगिकता अभी पुख्ता नहीं हुई। फिलहाल केवल प्रीक्लिनिकल।

GABA-A और भी अधिक अनिश्चित है। सामान्य विचार परिचित है: inhibitory GABAergic signaling को बढ़ावा देना seizures को दबा सकता है। कुछ non-intoxicating phytocannabinoids ने GABA-A रिसेप्टर्स को allosterically modulate करने की रिपोर्ट दी है, और इसने व्यापक अनुमान को उकसाया कि CBDV संभवतः भी ऐसा कर सकता है। CBDV-विशिष्ट साक्ष्य इस छलाँग के लिए पर्याप्त मजबूत नहीं हैं। कुछ संकेतक पेपर और यांत्रिक समानताएँ हैं, पर CBDV-विशिष्ट गहरी साहित्यिका benzodiazepine-site फार्माकोलॉजी या यहाँ तक कि CBD के बेहतर-चरित्रित off-target क्रियाओं जितनी व्यापक नहीं है।

तो इससे तंत्र के प्रश्न पर क्या बचता है? स्तरों में विभाजित।

पहला स्तर: कम CB1 affinity यह समझाता है कि CBDV non-intoxicating क्यों है। यह अच्छी तरह समर्थित है।

दूसरा स्तर: TRP-चैनल इंटरैक्शन, खासकर TRPV1 के साथ संभावित desensitization dynamics, CBDV के anticonvulsant प्रोफ़ाइल के लिए सबसे विकसित स्पष्टीकरण हैं। यह in vitro कार्यों और Hill et al. (2012) और संबंधित अध्ययनों के पशु seizure डेटा से समर्थित है। फिर भी यह प्रीक्लिनिकल है।

तीसरा स्तर: sodium-channel modulation विश्वसनीय है पर CBDV-विशिष्ट साक्ष्यों के साथ अभी पर्याप्त परिभाषित नहीं हुई है कि उसे स्थापित माना जाए।

चौथा स्तर: CBDV द्वारा प्रत्यक्ष GABA-A सशक्तिकरण अभी संभाव्य है, पर वर्तमान सारांश इसे अक्सर अधिक दृढ़ता से प्रस्तुत कर देते हैं। फिलहाल इसे काल्पनिक बाल्टी में रखना चाहिए।

यह पदानुक्रम यह भी समझाने में मदद करता है कि क्लिनिकल कथा यांत्रिक उत्साह से पीछे क्यों है। GW Pharmaceuticals ने CBDV को GWP42006 के रूप में क्लिनिकल प्रोग्राम में आगे बढ़ाया, पर CBD की तरह CBDV ने कभी randomized seizure trials द्वारा निर्धारित मानक पूरा नहीं किया। Devinsky et al. (2017) ने दिखाया कि CBD ने Dravet syndrome में median convulsive seizure frequency को 38.9% के साथ placebo के 13.3% के मुकाबले घटाया; 43% मरीजों ने कम से कम 50% कमी हासिल की बनाम 27% placebo में। Thiele et al. (2018) ने Lennox-Gastaut में भी median reductions दिखाए। CBDV का कोई समकक्ष peer-reviewed phase 3 रिकॉर्ड नहीं है।

यह इसका अर्थ नहीं कि CBDV ने यांत्रिक रूप से विफल किया। इसका अर्थ है कि केवल यांत्रिक जानकारी प्रभावशीलता स्थापित नहीं करती। CBDV के लिए वर्तमान स्थिति है: रोचक जीवविज्ञान, गैर-नशीली स्थिति का विश्वसनीय संकेत, पशु anticonvulsant संकेत, और एक अधूरा मानव साक्ष्य आधार। जो कोई भी दावा करता है कि CBDV के antiseizure क्रियाएँ पूरी तरह मैप हो चुकी हैं, या कि इसके पास neurodevelopmental विकारों में सिद्ध लाभ हैं, वह साहित्य के समर्थन से आगे बढ़ रहा है।

मानव परीक्षणों से पहले का anticonvulsant शोध

CBDV ने जब तक registry प्रविष्टियों और कंपनी पाइपलाइन स्लाइडों तक पहुँच बनाई, उसे epilepsy शोध के सामान्य पहले रोकथाम को पार करना पड़ा: पशु seizure मॉडलों में कार्य। वह प्रीक्लिनिकल रिकॉर्ड असली है। फिर भी इसे बढ़ा-चढ़ा कर पेश करना आसान है।

CBDV के शुरुआती दावे इस बात से आए कि यह कई मानक rodent पैरेडाइम्स में सक्रिय था बजाय सिर्फ एक में। Hill et al. (2012) ने विभिन्न seizure assays में anticonvulsant प्रभाव रिपोर्ट किए, जिनमें audiogenic seizure मॉडलों और औषधि-प्रेरित पैरेडाइम शामिल थे जो antiseizure उम्मीदवारों के लिए फिल्टर के रूप में उपयोग किए जाते हैं। Amada et al. (2013) ने उस तस्वीर का विस्तार किया, फिर पाया कि CBDV ने कई मॉडलों में seizure तीव्रता या घटना को कम किया। एक यौगिक के लिए जिसके पास कम CB1 affinity है और कोई स्पष्ट THC-समान intoxicating प्रोफ़ाइल नहीं है, यह महत्वपूर्ण था। इससे संकेत मिला कि CBDV पारंपरिक cannabinoid मार्ग के माध्यम से सक्रिय नहीं हो रहा है और शायद व्यापक excitability तंत्र के माध्यम से काम कर रहा है, एक दृष्टिकोण जिसे बाद में Giuseppe Iannotti और सहयोगियों के TRP-चैनल कार्य ने 2014 में समर्थन दिया।

फिर भी, “rodents में काम किया” शुरूआती बिंदु है, न कि अंतिम निर्णय।

पशु seizure मॉडेल और वे वास्तव में क्या बता सकते हैं

CBDV साहित्य में प्रयुक्त seizure मॉडलों का चयन यादृच्छिक नहीं था। वे इसलिए चुने गए क्योंकि epilepsy दवा विकास दशकों से थोड़े सेट अस्से पर निर्भर रहा है जो उन यौगिकों का पता लगाने में अच्छे हैं जिनके पास वास्तविक antiseizure गतिविधि होती है। Pentylenetetrazole, maximal electroshock, audiogenic seizure paradigms, और kindling-संबंधित मॉडल प्रत्येक नर्वस सिस्टम पर अलग तरह का दबाव डालते हैं। यदि एक दवा अनेक में सक्रिय दिखती है, तो संभावना कम होती है कि पूरा संकेत किसी एक मॉडल-विशिष्ट कलह पर टिका हुआ हो।

यही कारण है कि Hill et al. (2012) को ध्यान मिला। उनके ब्रितानी जर्नल ऑफ फार्माकोलॉजी पेपर ने दिखाया कि CBDV ने कई seizure टेस्टों में anticonvulsant प्रभाव दिखाया, जिनमें audiogenic और pentylenetetrazole-संबंधी पैरेडाइम शामिल थे। Amada et al. (2013) ने समान पैटर्न रिपोर्ट किया। इन अध्ययनों में व्यापक संदेश संगत था: CBDV ने in vivo seizure अभिव्यक्ति को कम किया बिना किसी स्पष्ट सिडेटिव blunt instrument की तरह दिखे। यह भेद मायने रखता है क्योंकि कई यौगिक व्यवहार को दबाकर ही seizures को कम कर सकते हैं; एक उम्मीदवार जो seizures को कम करता है जबकि व्यवहार प्रोफ़ाइल अपेक्षाकृत साफ़ रहती है, अधिक दिलचस्प होता है।

ये मॉडल वास्तविक में तीन बातें दिखा सकते हैं।

पहली, वे यह दिखा सकते हैं कि एक यौगिक व्यवहार-प्रासंगिक सांद्रताओं पर मस्तिष्क तक पहुँचता है। इन vitro रिसेप्टर गतिविधि सस्ती है; in vivo anticonvulsant गतिविधि दिखाना नकली करना कठिन है। दूसरी, वे विस्तार दिखा सकते हैं। यदि CBDV कई पैरेडाइम में काम करता है, तो यह कम संभाव्य है कि पूरा संकेत किसी एक मॉडल-विशिष्ट कलह पर टिका हो। तीसरी, वे यांत्रिक संकेत दे सकते हैं। CBDV की प्रोफ़ाइल, बाद के Iannotti et al. (2014) के डेटा के साथ मिलकर, polypharmacology की धारणा फिट करती है बजाय एकल-लक्ष्य क्रिया की। उस अध्ययन में CBDV ने मानव TRPV1, TRPV2, और TRPA1 को सक्रिय किया और micromolar सांद्रताओं पर TRPM8 का antagonist था। TRPV1 desensitisation एक संभाव्य मार्ग है जिससे neuronal excitability कम हो सकती है, और इसे अक्सर antiseizure कहानी का हिस्सा माना जाता है।

पर ये मॉडल यह नहीं बताते कि CBDV मानव epilepsies को क्लीनिकली मायने रखने वाले तरीके से उपचार करता है। वे यह नहीं बताते कि कौन-सा syndrome, कौन-सा dose, कौन-सा आयु समूह, या कौन-सी concomitant दवाएँ सबसे अधिक मायने रखती हैं। वे यह भी नहीं बताते कि chronic exposure efficacy बनाए रखेगा या नहीं, कि जिगर इंटरैक्शन सीमित होंगे या नहीं, या कि induced seizures में देखा गया संकेत genetic developmental epilepsies तक पहुँच पाएगा या नहीं। rodent assays फ़िल्टर होते हैं। उपयोगी हैं। भविष्यवक्ता नहीं।

एक और सीमा अक्सर सारांशों में धुंधली हो जाती है: अधिकांश seizure मॉडेल seizure suppression को पकड़ते हैं, disease modification नहीं। एक यौगिक पशु में तीव्र seizure अभिव्यक्ति को कम कर सकता है बिना underlying epileptogenic प्रक्रिया को बदले। गंभीर epileptic encephalopathies वाले मरीजों के लिए, वह अंतर अकादमिक नहीं है।

CBDV प्रीक्लिनिकल रूप से CBD की तुलना में कैसे है

CBDV को अक्सर CBD का करीबी सहोदर प्रस्तुत किया गया, और रसायनशास्त्र में यह उपयुक्त था पर केवल एक सीमा तक। CBDV CBD का propyl homologue है, पर छोटी चेन biosynthetic उत्पत्ति, पौधा प्रचुरता, और सम्भवतः लक्ष्य संलग्नता बदल देती है। इसलिए सरल रेखा कि CBDV सिर्फ “छोटा CBD” है, अच्छी तरह से टिकती नहीं।

प्रीक्लिनिकली, तुलना समझने योग्य थी। दोनों non-intoxicating phytocannabinoids थे जिनमें कमजोर CB1 गतिविधि और THC फ्रेम के बाहर antiseizure संकेत थे। दोनों के लिये मकैनिकल परिकल्पनाएँ आयन चैनलों और neuronal excitability के चारों ओर चलीं न कि किसी प्रमुख रिसेप्टर के आसपास। CBD के लिये बाद का कार्य intracellular calcium हैंडलिंग, GPR55-संबंधित signalling, adenosine tone, और sodium-channel व्यवहार जैसे लक्ष्यों की ओर इशारा करता है। CBDV के लिये तंत्र का ढेर पतला रहा। सर्वाधिक स्थापित टुकड़ा Iannotti et al. (2014) का TRP-चैनल कार्य है। sodium-channel मॉड्यूलेशन और GABA_A सशक्तिकरण के दावे CBDV के लिये CBD जितने ठोस नहीं रहे, हालांकि कुछ समीक्षाएँ इन्हें आत्मविश्वास से प्रस्तुत करती हैं।

महत्वपूर्ण अंतर यह नहीं है कि CBDV प्रीक्लिनिकली कमजोर दिखा। ऐसा नहीं था। अंतर यह है कि CBD ने promising पशु डेटा से convincing randomized साक्ष्यों तक कदम बढ़ाया, जबकि CBDV ने ऐसा नहीं किया। इसलिए शुरुआती पशु सादृश्य बाद के क्लिनिकल विचलन से कम महत्वपूर्ण बन जाता है।

CBD का विकास मार्ग मानक प्रदान करता है। Dravet syndrome में, Devinsky et al. (2017) ने 120 बच्चों और युवा वयस्कों को randomized किया और पाया कि median convulsive seizures प्रति माह 12.4 से 5.9 घट गए CBD के साथ, जबकि placebo में 14.9 से 14.1 रहे। माध्य कमी 38.9% थी CBD में बनाम 13.3% placebo में; 43% CBD-treated मरीजों ने कम से कम 50% कमी हासिल की बनाम 27% placebo में। यही सफल अनुवाद कैसा दिखता है, भले ही adverse events भी बहुत हों। Thiele et al. (2018) ने Lennox-Gastaut में drop seizures में भी median कमी दिखाई। CBDV ने वह साक्ष्य ढेर नहीं बनाया। इसलिए निष्पक्ष तुलना यह है कि CBDV प्रीक्लिनिकली CBD जितना प्रेरित करने के लायक था पर क्लिनिकली उतना सफल नहीं रहा।

क्यों seizure-मॉडल में सफलता अक्सर क्लिनिकल विकास में विफल हो जाती है

यहाँ कई cannabinoid लेखन में अनुशासन खो जाता है। पशु में anticonvulsant गतिविधि epilepsy प्रोग्राम के लिए आवश्यक है। यह पर्याप्त नहीं है।

पहली समस्या disease heterogeneity है। मानव epilepsies एक बीमारी नहीं हैं। एक यौगिक जो rodents में electrically या chemically triggered seizures दबाता है, वह उस syndrome में विफल हो सकता है जो developmental network abnormalities, channelopathies, या मिश्रित seizure प्रकारों द्वारा संचालित हो। प्रीक्लिनिकल paradigms उस जटिलता को मैनेज करने योग्य assays में संकुचित करते हैं। असली मरीज इसे फिर से बढ़ा देते हैं।

दूसरी समस्या dosing और exposure है। एक rodent साफ़ antiseizure संकेत दिखा सकता है उन exposures पर जिन्हें सुरक्षित या सुसंगत रूप से बच्चों में दोहराना कठिन हो। फार्माकिनेटिक्स, मेटाबोलाइट निर्माण, खाद्य प्रभाव, और drug–drug interactions क्लिनिकल रूप से बहुत जटिल हो जाते हैं।

तीसरी, मॉडल endpoints क्लिनिकल endpoints से आम तौर पर अधिक साफ़ होते हैं। नियंत्रित सेटिंग में induced seizures गिनना परिवारों में परिवर्तनशील अनुपालन, पृष्ठभूमि चिकित्सा, और syndrome-विशिष्ट शोर के साथ seizure भार मापने जैसा नहीं है। placebo response, regression to the mean, और अपेक्षा प्रभाव एक मध्यम सिग्नल को धुंधला कर सकते हैं।

चौथी, mechanism की व्यापकता दोनों तरह से असर करती है। polypharmacology एपिलेप्सी में मददगार हो सकता है जहाँ single-target दवाएँ अक्सर विफल होती हैं, पर यह भविष्यवाणी को कठिन भी बनाता है। यदि CBDV TRPV1 desensitisation, अन्य TRP चैनल, और संभवतः कमजोर sodium-channel या GABAergic प्रभावों के मिश्रण के माध्यम से काम करता है, तो रोगी में छोटी जैविक बदलें भी प्रभाव को बड़ा या छोटा कर सकती हैं जितनी एक स्पष्ट यांत्रिक दवा के लिए नहीं होतीं।

इसलिए प्रीक्लिनिकल CBDV कहानी को उत्साहजनक कहा जाना चाहिए, न कि मान्य। Hill et al. और Amada et al. ने इतना दिखाया कि गम्भीर अनुसरण के योग्य है। उन्होंने यह सिद्ध नहीं किया कि CBDV अगला CBD बनेगा। बाद में मानव विकास ने यह अंतर अस्वीकरणीय बना दिया।

GWP42006: GW Pharmaceuticals का क्लिनिकल कार्यक्रम

GW Pharmaceuticals ने CBDV को अपने सबसे गंभीर क्लिनिकल परिक्षण के तहत GWP42006 कोड नाम दिया। यह मायने रखता है, क्योंकि GW के कार्यक्रम के बाहर मानव साक्ष्य आधार पतला है। CBDV के बारे में जो कुछ भी दोहराया जाता है वह अभी भी प्रीक्लिनिकल seizure मॉडलों, रिसेप्टर अध्ययनों, और CBD के साथ व्यापक समानताओं से आता है। GWP42006 वह जगह है जहाँ CBDV ने या तो उस अनुमान स्तर से अलग साबित होना था या असफल होना था।

परिणाम, अब तक, साफ़ सफलता की कहानी नहीं है।

GW ने वह काम किया जो कई minor-cannabinoid कथाएँ छोड़ देती हैं: formulation, विनियमित निर्माण, औपचारिक ट्रायल पंजीकरण, और कठिन neurodevelopmental स्थितियों में नियंत्रित मध्य-चरण अध्ययन। फिर भी सार्वजनिक रिकॉर्ड यह नहीं दिखाता कि autism spectrum disorder या Rett syndrome में approval-स्तर की प्रभावशीलता प्राप्त हुई। जैविक संभावना और क्लिनिकल प्रमाण के बीच यह अंतर कार्यक्रम का केंद्रीय तथ्य है।

CBD के बाद GW ने CBDV का पीछा क्यों किया

GW की CBDV में रुचि कहीं से नहीं आई। यह रसायनशास्त्र, फार्माकोलॉजी, और CBD से मिली रणनीतिक सीख से आकार ली गई थी।

2010 के दशक की शुरुआत तक, CBD और CBDV पर्याप्त समान लग रहे थे कि तुलना औचित्यपूर्ण थी, पर अलग भी लगते थे कि अलग विकास को उचित ठहराया जा सके। दोनों non-intoxicating phytocannabinoids थे जिनका CB1 affinity कम था। दोनों ने पशु कार्य में anticonvulsant सक्रियता दिखाई। पर CBDV केवल “छोटी साइड चेन और वही प्रभाव” नहीं था। इसका propyl side chain पौधे में एक अलग biosynthetic मार्ग दर्शाता है, और वह संरचनात्मक परिवर्तन लक्ष्यों के जुड़ाव को बदलता प्रतीत होता है। Giuseppe Iannotti और सहयोगियों ने 2014 में रिपोर्ट किया कि CBDV ने मानव TRPV1, TRPV2 और TRPA1 को सक्रिय किया और TRPM8 का antagonist था in vitro, एक प्रोफ़ाइल जो neuronal excitability पर प्रभावों के अनुरूप है न कि क्लासिक THC-जैसी cannabinoid signalling के अनुरूप (Iannotti et al., ब्रिटिश जर्नल ऑफ फार्माकोलॉजी, 2014). Jon E. Hill और सहयोगियों ने पहले ही 2012 में दिखा दिया था कि CBDV कई animal seizure models में anticonvulsant था, जिनमें audiogenic और pentylenetetrazole-संबंधी पैरेडाइम शामिल थे (Hill et al., ब्रिटिश जर्नल ऑफ फार्माकोलॉजी, 2012).

यह पर्याप्त था CBDV को CBD के बाद एक मान्य follow-on candidate बनाने के लिए, विशेषकर उन विकारों के लिए जहाँ seizures व्यापक विकासात्मक और व्यवहारिक लक्षणों के साथ ओवरलैप करते हैं।

GW के पास CBD के आगे बढ़ने का एक वाणिज्यिक-विज्ञानिक कारण भी था। एक बार cannabidiol ने गंभीर एपिलेप्सियों में वास्तविक प्रभाव दिखाना शुरू किया, कंपनी के पास यह प्रमाण था कि non-intoxicating cannabinoids randomized परीक्षणों को सहन कर सकते हैं। Devinsky et al. ने 2017 में दिखाया कि Dravet syndrome में median convulsive-seizure frequency CBD के साथ 38.9% कम हुआ बनाम placebo के 13.3%, और 43% CBD-treated मरीजों ने कम से कम 50% कमी प्राप्त की बनाम 27% placebo (New England Journal of Medicine, 2017). Thiele et al. ने 2018 में Lennox-Gastaut syndrome में median drop-seizure कमी 41.9% और 37.2% दिखाई, बनाम 17.2% placebo (NEJM, 2018). ये CBD डेटा हैं, न कि CBDV के, पर उन्होंने benchmark सेट किया। यदि कोई और non-intoxicating cannabinoid जुड़े हुए विकारों में अलग लाभ दिखा सकता है, तो इसे जाँचना वाज़िब था।

Autism spectrum disorder और Rett syndrome उस तर्क में फिट बैठते थे। वे neurodevelopmental अवस्थाएँ हैं जिनमें अपरिपक्व चिकित्सा आवश्यकता है, लक्षण विविधता उच्च है, और excitatory-inhibitory असंतुलन, sensory dysregulation, और seizure जीवविज्ञान के लिए तर्कसंगत लिंक मौजूद हैं। CBDV के TRP-चैनल प्रभाव, अनुमानित antiseizure क्रिया, और व्यवहारिक चिड़चिड़ापन या repetitive लक्षणों पर संभावित प्रभाव ने इसे कागज़ पर आकर्षक उम्मीदवार बनाया। Ethan Russo और अन्य ने लंबे समय से तर्क दिया है कि “minor” cannabinoids को और अध्ययन की आवश्यकता है, पर GWP42006 उन कम मामलों में से एक था जहाँ वह तर्क औपचारिक क्लिनिकल विकास तक पहुँचा।

पकड़ यह है कि सम्भाव्य मिकैनिक्ज़्म किसी पर्सुएसिव ट्रायल परिणाम के बराबर नहीं होता। CBD ने उस सीमा को पार कर लिया Dravet और Lennox-Gastaut में। CBDV ने अपने GW कार्यक्रम में स्पष्ट रूप से ऐसा नहीं किया।

Phase 2 autism spectrum disorder परिणाम: मिश्रित, निर्णायक नहीं

Autism प्रोग्राम वह जगह है जहाँ CBDV के इर्द-गिर्द का उत्साह सबसे अधिक restraint मांगता है।

GW ने GWP42006 का Phase 2 अध्ययन ASD में प्रायोजित किया, और trial registries सत्यापित करते हैं कि अध्ययन वास्तविक, हस्तक्षेपकारी, और कंपनी-नेतृत्व था। सार्वजनिक खुलासे बताते हैं कि तर्क में कोर और संबद्ध ASD लक्षण शामिल थे, व्यवहार और कार्यक्षमता पर ध्यान दिए गए थे न कि केवल seizure नियंत्रण पर। यह वैज्ञानिक रूप से समझ में आता था। कई autistic रोगियों में मिर्गी नहीं होती, इसलिए ASD में सफलता के लिए CBDV को केवल संकुचित seizure प्रभाव से अधिक कुछ दिखाना चाहिए था।

पर सार्वजनिक रिकॉर्ड स्पष्ट रूप से यह नहीं दिखाता कि primary outcome measures पर एक निर्णायक प्रभाव मिला।

यह बिंदु द्वितीयक पुनर्कथनों में धुंधला हो जाता है। कुछ सारांश यह संकेत देते हैं कि अध्ययन ने ASD में लाभ पाया और बस व्यापक मान्यता का इंतज़ार है। यह साक्ष्य को अतिरंजित करता है। सबसे निष्पक्ष पठन संकीर्ण है: GW ने इतना तो देखा होगा कि जैविक या exploratory रुचि बनी रहे, पर main endpoints पर इतना स्पष्ट प्रभाव नहीं मिला कि CBDV को ASD के रूप में स्थापित किया जा सके।

यह क्यों हुआ हो सकता है? एक हिस्सा ASD trial डिजाइन का। ASD एक ऐसा disorder नहीं है जिसमें एक प्रमुख लक्षण हो। परीक्षण अक्सर heterogeneous आबादी को भर्ती करते हैं जो भाषा क्षमता, बौद्धिक अक्षमता, चिड़चिड़ापन, repetitive व्यवहार, सामाजिक संचार, नींद, चिंता, और comorbid epilepsy में व्यापक भिन्नता रखते हैं। एक दवा किसी उपसमूह को मदद कर सकती है और फिर भी पूरे कोहोर्ट पर प्राथमिक endpoint चूक सकती है। अभिभावक-रेटेड और clinician-रेटेड स्केल भी शोर से भरे होते हैं, प्रत्याशा प्रभाव आम हैं, और placebo response बड़ा हो सकता है। यह सब नकारात्मक या अस्पष्ट परिणाम को बचाने का बहाना नहीं है, पर यह समझाता है कि एक मैकेनिस्टिक रूप से दिलचस्प यौगिक क्यों आसानी से सांख्यिकीय पृथक्करण में बदल नहीं सकता।

CBDV-विशिष्ट समस्या भी है। यांत्रिक कहानी अभी अधूरी है। TRPV1 desensitization संभाव्य है। voltage-gated sodium-channel प्रभाव संभाव्य हैं। प्रत्यक्ष GABA-A मॉड्यूलेशन साहित्य में चर्चा में है, पर CBDV के लिए साक्ष्य उन तुलना-आधारित सारांशों जितना मजबूत नहीं है जो अक्सर यह दावा करते हैं। यदि फार्माकोलॉजी कई मध्यम प्रभावों में फैली है बजाय किसी एक प्रमुख लक्ष्य के, तो व्यापक neurodevelopmental आबादी में संकेत का पता लगाना कठिन हो जाता है।

यह GWP42006 को एक असहज पर परिचित स्थिति में छोड़ता है: अध्ययन के लिए तर्क पर्याप्त था, पर सार्वजनिक साक्ष्य पर्याप्त स्पष्ट नहीं थे कि अध्ययन ने स्पष्ट रूप से काम किया।

CBD के क्लिनिकल प्रमाण के साथ यह विरोध स्पष्ट है। Dravet syndrome में, Devinsky et al. ने चिकित्सकों को ऐसे आंकड़े दिए जिन्हें वे उपयोग कर सके: median seizures 12.4 से 5.9 प्रति माह घटे CBD के साथ बनाम placebo में 14.9 से 14.1; माध्य कमी 38.9% बनाम 13.3%; और 43% ने कम से कम 50% कमी हासिल की बनाम 27% placebo (NEJM, 2017)। ASD के लिए CBDV के साथ उतना निर्णायक peer-reviewed डेटासेट मौजूद नहीं है। जब तक ऐसा नहीं हो जाता, यह कहना कि CBDV ने autism में “सिद्ध” लाभ दिखाए हैं, समर्थनीय नहीं है।

यह नहीं कहता कि ASD पर किया गया कार्य निरर्थक था। इसका अर्थ है कि वह अस्पष्ट था। Exploratory findings तब भी महत्वपूर्ण हो सकती हैं, खासकर यदि वे responder उपसमूह, biomarker-परिभाषित आबादी, या उन लक्षण डोमेन की पहचान करते हैं जो विस्तृत omnibus स्केलों की तुलना में अधिक संवेदनशील हों। पर exploratory संकेत निश्चित किए गए endpoints पर सफलता का स्थान नहीं ले सकते। ड्रग विकास में वह फर्क सब कुछ है।

Rett syndrome और अन्य न्यूरोविकासात्मक संकेत

Rett syndrome GWP42006 के लिये तार्किक अगला निशाना था, पर यहाँ भी साक्ष्य प्रारंभिक बने हुए हैं।

Rett syndrome एक गंभीर neurodevelopmental विकार है, आम तौर पर MECP2 म्यूटेशन से जुड़ा, जिसमें मोटर दोष, संचार हानि, स्वायत्त कुपोषण, कई मरीजों में seizures और देखभाल करने वालों पर भारी बोझ होता है। क्योंकि यह स्थिति विकासात्मक अक्षमता और आवृत्त नेटवर्क अस्थिरता दोनों को मिलाती है, यह उसी इंटरसेक्शन के निकट बैठती है जहाँ CBDV की प्रस्तावित जैवशास्त्र सबसे आकर्षक दिखी: excitability modulation, sensory processing प्रभाव, और seizure प्रासंगिकता। GW ने इसलिए GWP42006 को Phase 2 Rett कार्यक्रम में आगे बढ़ाया, और ट्रायल रजिस्ट्रीज़ ने उस प्रयास का दस्तावेजीकरण किया।

फिर भी, पंजीकरण-गुणवत्ता के सकारात्मक परिणाम का दस्तावेज़ीकरण अनुपस्थित है।

यह अनुपस्थिति उस ट्रायल के अस्तित्व से अधिक महत्व रखती है। यह दर्शाती है कि उद्योग ने परिकल्पना की जाँच करने की इच्छा दिखाई, पर परिकल्पना की पुष्टि नहीं हुई। peer-reviewed late-stage प्रमाण का अभाव है, और उपलब्ध सार्वजनिक खुलासे यह समर्थन नहीं करते कि CBDV ने Rett syndrome में प्रभाव दर्शाया। स्थिति को अधिक सही रूप में “अन्वेषणाधीन और अपर्याप्त क्लिनिकल मूल्य” के रूप में वर्णित किया जाना चाहिए।

Rett ट्रायल कठिन हैं और वजहें autism जैसी हैं पर शायद और भी कठिन। रोगी आबादी छोटी है। मूलभूत गंभीरता उच्च है। लक्षणों में उतार-चढ़ाव है। परिणाम मापन आयु, जीनोटाइप, और रोग चरण के बीच मानकीकरण में कठिनाइयाँ उत्पन्न करते हैं। एक उपचार caregiver-निगाहेे देखें व्यवहार, श्वसन अनियमितता, या seizure बोझ में सुधार कर सकता है पर इतना व्यापक प्रभाव नहीं दिखा सकता कि प्राथमिक endpoint हिट हो। वह सम्भावना निराशाजनक परिणामों की व्याख्या कर सकती है, पर इसे बदल नहीं सकती।

अन्य न्यूरोविकासात्मक संकेत कभी-कभी CBDV चर्चाओं में प्रकट होते हैं क्योंकि वही यांत्रिक थीम बार-बार उठती हैं: seizure susceptibility, sensory dysregulation, irritability, repetitive behavior, और network hyperexcitability। पर GW विकास कार्यक्रम के बाहर, ये विचार बड़े पैमाने पर प्रीक्लिनिकल या काल्पनिक बने रहते हैं। ऐसा कोई व्यापक क्लिनिकल साहित्य नहीं है जो दिखाता हो कि CBDV ने विकासात्मक विकारों में सिद्ध प्रभाव दिखाया है। क्षेत्र अब भी पुनरावृत्त मानव साक्ष्य की प्रतीक्षा कर रहा है, न कि मार्केटिंग शॉर्टहैंड की।

यहाँ CBD के साथ तुलना उपयोगी और थोड़ी बेरहम है। Epidiolex/Epidyolex ने अपने स्थान को नामित सिंड्रोमों में randomized साक्ष्यों के माध्यम से कमाया। Dravet और Lennox-Gastaut केवल परिकल्पना से नहीं जीते गए। CBDV, भले ही रसायनशास्त्र में करीबी जुड़ाव दिखाता है, ने वही मानक हासिल नहीं किया। छोटी साइड चेन ने तुरन्त दूसरा स्वीकृत neurodevelopmental cannabinoid उत्पन्न नहीं किया। इसके बजाय यह एक उम्मीदवार बन कर सामने आया जिसने Phase 2 में प्रवेश किया और फिर मिली-जुली अथवा असंवैधानिक परिणामों की सीमा में अटक गया।

यह GWP42006 का ईमानदार पठन है। यह CBDV को दवा में बदलने का सबसे गंभीर प्रयास था। इसने यह भी दिखाया कि प्रीक्लिनिकल संभावना क्लिनिकल प्रमाण से कितनी दूर हो सकती है। Autism spectrum disorder के लिए, उपलब्ध खुलासे संकेत करते हैं कि परिणाम मिश्रित रहे, निर्णायक प्रभाव नहीं। Rett syndrome के लिए, शोध वास्तविक है पर अभी भी प्राथमिक और अपर्याप्त है। कोई भी मजबूत दावा साक्ष्य से आगे बढ़ता है।

CBDV बनाम CBD मिर्गी में: वह तुलना जिसे क्षेत्र टाल नहीं सकता

जो लोग चाहते हैं कि हर non-intoxicating cannabinoid शोरगुल में एक निकट-अंतिम antiseizure दवा दिखे उनके लिए यह तुलना असहज हो सकती है। पर यह आवश्यक है। CBDV और CBD रसायनशास्त्रीय रूप से संबंधित हैं, दोनों THC-intoxication कहानी के बाहर बैठते हैं, और दोनों में संभाव्य anticonvulsant जैवविज्ञान है। पर मिर्गी उन कुछ cannabinoid क्षेत्रों में से है जहाँ साक्ष्य मानक अस्पष्ट नहीं है। CBD ने पहले ही इसे पार कर लिया है। CBDV ने नहीं किया।

यह अंतर इसलिए मायने रखता है क्योंकि क्षेत्र अक्सर “मैकेनिस्टिक रूप से दिलचस्प” से “क्लिनिकली सत्यापित” की ओर बहुत जल्दी स्लाइड कर देता है। CBDV के साथ, यह स्लाइड जायज़ नहीं है। छोटी propyl साइड चेन CBD की संरचना पर तुच्छ परिवर्तन नहीं है। यह एक अलग biosynthetic मार्ग, cannabis में अलग प्रचुरता पैटर्न, और शायद लक्ष्य संलग्नता में कुछ भिन्नता दर्शाती है। Giuseppe A. Iannotti और सहयोगियों ने 2014 में दिखाया कि CBDV TRP चैनलों के साथ इंटरैक्ट करता है, TRPV1, TRPV2 और TRPA1 को सक्रिय करते हुए और micromolar सांद्रताओं पर TRPM8 का antagonist बनते हुए; यह neuronal excitability में संभाव्य मार्ग देता है। Jon E. Hill और सहयोगियों ने 2012 में animal seizure models में anticonvulsant गतिविधि रिपोर्ट की। ये वास्तविक निष्कर्ष हैं। पर वे बच्चों में गंभीर मिर्गियों में प्रमाण नहीं हैं।

Dravet syndrome में CBD का benchmark साक्ष्य

यदि कोई तुलना ईमानदार होगी, तो उसे उन ट्रायलों से शुरू करना होगा जिन्होंने क्षेत्र को बदल दिया। benchmark सिर्फ “कुछ सकारात्मक मानव डेटा” नहीं है। benchmark randomized, placebo-controlled साक्ष्य है गंभीर विकासात्मक और एपिलेप्टिक एन्सेफलोपैथियों में, New England Journal of Medicine में प्रकाशित, ऐसी seizure गणनाएँ जो क्लिनिकली मायने रखती हों।

Dravet syndrome में, Devinsky et al. (2017) ने 120 बच्चों और युवा वयस्कों को cannabidiol या placebo के लिए randomized किया, मानक antiseizure थेरेपी के साथ। मुख्य परिणाम सरल नहीं था। CBD समूह में median convulsive seizures प्रति माह 12.4 से 5.9 तक घटे, जबकि placebo समूह में 14.9 से 14.1 रहे। दूसरे शब्दों में, median convulsive-seizure frequency में कमी CBD में 38.9% थी और placebo में 13.3%। कम से कम 50% कमी 43% रोगियों में CBD समूह में हुई और 27% में placebo समूह में। CBD समूह में 5% रोगी treatment अवधि के दौरान seizure-free हुए; placebo में कोई भी नहीं हुआ।

ये आंकड़े महत्वपूर्ण हैं क्योंकि Dravet syndrome ऐसी स्थिति है जहाँ छोटे, शोर-भरे बदलावों की व्याख्या करना आसान नहीं है। ये बच्चे गंभीर, drug-resistant seizures से ग्रस्त हैं। उस पृष्ठभूमि में, placebo-adjusted प्रभाव का यह आकार CBD को cannabinoid जिज्ञासा से वैध antiseizure दवा की श्रेणी में बदलने के लिए पर्याप्त था। साथ में tradeoffs भी थे। adverse events आम थे: CBD arm में 93% और placebo में 75%, जिसमें diarrhea, vomiting, somnolence, pyrexia, fatigue, और abnormal liver-function tests सक्रिय-उपचार समूह में प्रमुख थे। CBD की सफलता हानिरहितता की कहानी नहीं थी। यह ऐसी प्रभावशीलता की कहानी थी जिसे जोखिम प्रबंधन के साथ जायज़ ठहराया गया।

Lennox-Gastaut syndrome के डेटा ने उस केस को और मजबूत किया बजाय केवल उसे दोहराने के। Thiele et al. (2018) में median reduction in drop seizures 41.9% था 20 mg/kg/day पर और 37.2% 10 mg/kg/day पर, बनाम 17.2% placebo। फिर इस पैटर्न को नकार पाना कठिन हो गया।

इसीलिए Epidiolex/Epidyolex ने Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, और tuberous sclerosis complex से जुड़े seizures के लिए अनुमोदन पाया। न कि इसलिए कि CBD का कोई अपीलिंग मैकेनिज़्म था, न कि इसलिए कि cannabinoid चिकित्सा फैशनेबल थी। क्योंकि मानव प्रभाव पैकेज इतना अच्छा था।

क्यों CBD को अनुमोदन मिला और CBDV को नहीं

CBDV ने कभी भी मानव मिर्गी साक्ष्य आधार नहीं बनाया जो Devinsky 2017 या Thiele 2018 जैसी पंक्ति में रखा जा सके, सिवाय इसके कि तुलना के रूप में। यही केंद्रीय तथ्य है।

फार्माकोलॉजी ने developers को इसे आज़माने का कारण दिया। CBDV की CB1 और CB2 के लिए affinity कम थी, इसलिए यह intoxicating-cannabinoid मॉडल में फिट नहीं बैठता। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों ने कई अस्से में anticonvulsant संभाव्यता दिखायी। Hill et al. (2012) ने CBDV को कई animal seizure paradigms में सक्रिय पाया, जिसमें audiogenic और pentylenetetrazole-संबंधी मॉडेल शामिल हैं। Iannotti et al. (2014) ने TRP-चैनल इंटरैक्शन मैप किए जो desensitization और घटती hyperexcitability में संभवतः सहायक हो सकते हैं। sodium-channel प्रभाव और संभावित GABA-A मॉड्यूलेशन की चर्चा भी है, पर उन दावों के लिए CBDV के साक्ष्य कई समीक्षाओं के सुझाव जितने ठोस नहीं हैं।

वह प्रीक्लिनिकल पैकेज GW Pharmaceuticals के लिए CBDV को GWP42006 के रूप में आगे बढ़ाने के लिए पर्याप्त था। यह औपचारिक क्लिनिकल विकास में गया, जिसमें epilepsy के साथ-साथ autism spectrum disorder और Rett syndrome प्रोग्राम भी शामिल थे। फिर भी सार्वजनिक रिकॉर्ड कभी भी एक निर्णायक, peer-reviewed epilepsy सफलता कहानी में विकसित नहीं हुआ। ट्रायल रजिस्ट्रीज़ इंटरवेंशनल अध्ययनों के अस्तित्व की पुष्टि करती हैं। जो अनुपस्थित है वह late-stage सकारात्मक परिणाम है जो अभ्यास बदल दे या अनुमोदन का समर्थन करे।

डाइवर्जेंस क्यों हुई? आंशिक रूप से क्योंकि प्रीक्लिनिकल anticonvulsant गतिविधि सामान्य है और क्लिनिकल सफलता नहीं। पशु seizure मॉडल उपयोगी फ़िल्टर हैं, ग़ेर गारंटी नहीं। कई यौगिक rodents में induced seizures दबाते हैं और फिर heterogeneous और severe human syndromes जैसे Dravet या Lennox-Gastaut में प्रभावी चिकित्सकीय अनुप्रयोग या therapeutic index दिखाने में विफल रहते हैं।

एक हिस्सा इसलिए भी है क्योंकि CBD क्लिनिक में असाधारण रूप से मजबूत कार्यान्वयन के साथ पहुँचा। syndrome चयन सही था। endpoints clinically meaningful थे। ट्रायल नियंत्रित, पावर्ड, और शीर्ष जर्नलों में प्रकाशित थे। सिग्नल इतना बड़ा था कि वह कसौटी पर टिक गया। CBDV, इसके विपरीत, उस श्रृंखला को निहित करने में विफल रहा।

और आंशिक रूप से इसलिए कि “CBD जैसा” होना पर्याप्त नहीं है। CBDV सिर्फ छोटी साइड चेन वाला CBD नहीं है और न ही उसी परिणाम प्रोफ़ाइल का स्वतः कारण है। C3 साइड चेन membrane interactions, channel pharmacology, metabolism, potency, या tissue distribution को ऐसे तरीके से बदल सकती है जो क्लिनिकल रूप से मायने रखती हैं। समानता hypothesis पैदा करने के लिए जरूरी हो सकती है। पर trial परिणामों की जगह नहीं ले सकती।

यह साक्ष्य-गहराई का अंतर तय करेगा कि CBDV कैसे वर्णित किया जाए। “प्रोमिसिंग प्रीक्लिनिकल anticonvulsant उम्मीदवार” कहना उचित है। “सिद्ध antiseizure cannabinoid” कहना नहीं। वर्तमान में, CBD मानवों में सिद्ध antiseizure प्रभाव दिखा चुका है; CBDV ने ऐसा नहीं किया है।

भविष्य के CBDV विकास के लिए तुलना का इशारा

इसका अर्थ यह नहीं है कि CBDV को लिख दिया जाए। इसका अर्थ है कि अगले चरण के काम को minor cannabinoids के इर्द-गिर्द सामान्य उत्साह की तुलना में अधिक अनुशासित होना होगा।

पहला, भविष्य का CBDV विकास CBD की प्रतिष्ठा पर निर्भर नहीं रह सकता। CBD का अनुमोदन CBDV को संघटक के रूप में वैध नहीं ठहराता। हर मिर्गी दावा के लिए CBDV को अपने ही dose-finding, syndrome selection, biomarker strategy, और randomized efficacy data के साथ पुनः कमाई करनी होगी। यदि developers स्पष्ट कारण नहीं दिखा सकते कि CBDV किस तरह outperform, complement, या किसी अलग उपसमूह की सेवा करेगा, तो तुलना CBDV के लिए बार-बार गलत समाप्त होगी।

दूसरा, क्षेत्र को संकेतों के बारे में चयनात्मक होना चाहिए। CBDV को व्यापक neurodevelopmental उपचार के रूप में स्थापित करने की कोशिश ने साफ़ जीतें नहीं दीं। GW का autism प्रोग्राम मुख्य प्रभाव पैरामीटर पर मिश्रित या निराशाजनक परिणाम देता है, भले ही कुछ द्वितीयक संकेतों पर चर्चा हो। Rett syndrome प्रारंभिक बना रहता है। यह दवा को नकारता नहीं है पर व्यापक दावों के खिलाफ तर्क देता है। एक संकुचित epilepsy रणनीति, शायद ऐसे उपसमूहों पर केंद्रित जहाँ TRP-चैनल या sodium-channel प्रभाव विशेष रूप से प्रासंगिक हों, व्यापक cannabinoid चिकित्सा दावे करने की तुलना में अधिक रक्षा योग्य होगी।

तीसरा, रसायनशास्त्र और पौधा जीवविज्ञान मार्केटिंग भाषा की तुलना में अधिक मायने रखता है। CBD अब एक दवा फॉर्मूलेशन और standardizable supply chain के द्वारा समर्थित है। CBDV अधिकांश आधुनिक cannabis में बहुत कम है क्योंकि दशकों का breeding THC-समृद्ध, pentyl-cannabinoid मार्गों को तरजीह देता रहा और अक्सर varin cannabinoids से जुड़ी divarinolic acid route को हटाता रहा। Hillig के 2004 और 2005 के chemotaxonomic कार्यों, और de Meijer के inheritance studies ने समझाया कि CBDV अक्सर African और Indian germplasm के साथ अधिक जुड़ा होता है बनाम आधुनिक high-THC cultivars। यदि एक अणु स्रोत करना, अलग करना, और मात्रात्मक करना कठिन है, तो विकास और अधिक कठिन हो जाता है। यह रुकावट नहीं है — यह वास्तविकता है।

व्यवहारिक निहितार्थ सरल है। CBD वह benchmark है क्योंकि उसने मानव मिर्गी परीक्षणों में अपना स्थान कमाया। CBDV अभी भी एक रोचक उम्मीदवार है जिसके पास विश्वसनीय प्रीक्लिनिकल anticonvulsant जैवविज्ञान और अधूरा क्लिनिकल रिकॉर्ड है। क्षेत्र को उन श्रेणियों को धुंधला नहीं करना चाहिए। जब तक CBDV randomized human seizure डेटा उत्पन्न नहीं कर देता जो Dravet और Lennox-Gastaut cannabidiol trials के समान कुछ दिखते हों, तब तक किसी भी मजबूत वर्णन को अतिशयोक्ति माना जाना चाहिए।

References: Devinsky et al., 2017, N Engl J Med; Thiele et al., 2018, N Engl J Med; Hill et al., 2012, Br J Pharmacol; Iannotti et al., 2014, Br J Pharmacol; ClinicalTrials.gov records for GWP42006 programs.

उल्टीरोधी संभाव्यता और अन्य चिकित्सीय संकेत

CBDV कभी-कभी CBD के साथ एक गैर-नशीले cannabinoid के रूप में समूहबद्ध किया जाता है जो nausea, vomiting, और संबंधित लक्षणों में मदद कर सकता है। वह शुरुआत उचित है, पर समाप्ति नहीं। antiemetic साहित्य वास्तविक है, फिर भी अधिकांश प्रत्यक्ष साक्ष्य CBD पर केंद्रित हैं न कि CBDV पर, और तंत्र कथा उतनी साफ़ नहीं जितनी उत्पाद दावे आमतौर पर सुझाते हैं।

मतली जीवविज्ञान में TRPV1 और सेरोटोनर्जिक तंत्र

मतली जीवविज्ञान किसी एक रिसेप्टर द्वारा शासित नहीं होती। यह ब्रेनस्टेम emetic circuits, vagal afferents, आंत enterochromaffin signalling, और उच्च-स्तरीय प्रत्याशित प्रतिक्रियाओं को शामिल करने वाला नेटवर्क समस्या है। सेरोटोनिन उस नेटवर्क के लिए केंद्रीय है, विशेषकर 5-HT3 रिसेप्टर्स के माध्यम से। केमोथेरेपी, विषाक्त पदार्थ, और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल उत्तेजना enterochromaffin कोशिकाओं से सेरोटोनिन रिलीज़ कर सकती है; वह सेरोटोनिन फिर vagal afferents पर 5-HT3 रिसेप्टर्स को सक्रिय कर emesis में योगदान देता है। यही कारण है कि 5-HT3 antagonists जैसे ondansetron मानक antiemetics बन गए।

Cannabinoid antiemesis अनुसंधान इस मार्ग से मिलता-जुलता है, पर हमेशा सरल “serotonin ब्लॉक करता है” अर्थ में नहीं। Linda Parker, Keith Limebeer, और सहयोगियों के काम ने दिखाया है कि non-intoxicating cannabinoids प्रीक्लिनिकल मॉडलों में nausea-प्रकार प्रतिक्रियाओं को कम कर सकते हैं, जिनमें conditioned gaping paradigms भी शामिल हैं जो उन प्रजातियों में nausea के लिए proxy के रूप में उपयोग होते हैं जो उल्टियाँ नहीं कर सकते। इस साहित्य में, CBD अधिक अध्ययन किया गया यौगिक रहा है और उसने antiemetic और anti-nausea प्रभाव दिखाये जो कम-से-कम आंशिक रूप से serotonergic signalling से जुड़े प्रतीत होते हैं। कुछ अध्ययनों ने 5-HT1A को 5-HT3 की तुलना में अधिक सीधे implicated किया है, जो महत्वपूर्ण है क्योंकि लोकप्रिय सारांश अक्सर दोनों को मिला देते हैं। व्यापक बिंदु यह है: serotonin-संबंधित मार्ग cannabinoid प्रभावों में शामिल हैं, पर रिसेप्टर विशिष्टता अभी अनसुलझी है।

TRPV1 एक और परत जोड़ता है। Giuseppe Iannotti और सहकर्मियों ने 2014 में रिपोर्ट किया कि CBDV ने मानव TRPV1, TRPV2, और TRPA1 को सक्रिय किया और micromolar सांद्रताओं पर TRPM8 का antagonist था। TRPV1 आम तौर पर pain और thermosensation से संबंधित capsaicin-संवेदनशील आयन चैनल के रूप में जाना जाता है, पर यह emesis और visceral sensory signalling में भी भूमिका रखता है। सक्रियण के बाद desensitization हो सकती है, और वह desensitization neuronal प्रतिक्रियाशीलता को कम कर सकती है। cannabinoids के लिए, यह antiemetic क्रिया के लिए एक संभाव्य मार्ग बनाती है बिना मजबूत CB1 agonism के। संभाव्य है, सिद्ध नहीं।

यह भेद मायने रखता है क्योंकि CBDV केवल “छोटी चेन वाला CBD और वही प्रभाव” नहीं है। propyl साइड चेन केवल नाम नहीं बदलती। यह upstream biosynthetic मार्ग को दर्शाती है, पौधे में प्राकृतिक प्रचुरता बदलती है, और यह TRP चैनलों और अन्य रिसेप्टर्स पर लक्ष्य संलग्नता को बदल सकती है। CBD के साथ समानता CBDV को nausea में जांचने का कारण है। यह दोनों यौगिकों को बदलने का प्रमाण नहीं है।

cannabinoid antiemesis अध्ययनों से क्या उचित रूप से निष्कर्ष निकाला जा सकता है

साहित्य से सबसे मजबूत निष्कर्ष संयमित है: कुछ non-intoxicating cannabinoids प्रीक्लिनिकल मॉडलों में nausea-और vomiting-सम्बंधी व्यवहारों को दबा सकते हैं, और serotonergic प्लस TRPV1-संबंधित तंत्र योगदान करने योग्य ठहरते हैं। Ethan Russo और अन्य ने लंबे समय से तर्क दिया है कि minor cannabinoids को और pharmacological ध्यान मिलना चाहिए, और यह तर्क यहाँ उचित है। समस्या साक्ष्य की गहराई है। CBD के पास वह गहराई है। CBDV के पास नहीं है।

CBD के अनुवादनीय ट्रैक रिकॉर्ड एपिलेप्सी में एक benchmark के रूप में उपयोगी है, यद्यपि यह चिंता नाउज़िया नहीं है। Orrin Devinsky और सहयोगियों ने 2017 के NEJM ट्रायल में Dravet syndrome में दिखाया कि median convulsive seizures 12.4 से 5.9 प्रति माह घट गए CBD के साथ बनाम placebo में 14.9 से 14.1; माध्य कमी 38.9% बनाम 13.3%, और 43% ने कम से कम 50% कमी हासिल की बनाम 27% placebo। Thiele et al. ने 2018 में Lennox-Gastaut में median reductions दिखाए। ये antiemetic ट्रायल नहीं हैं, पर वे दिखाते हैं कि गंभीर क्लिनिकल साक्ष्य कैसे दिखती है। CBD ने वह बार पार किया। CBDV ने कहीं भी वह मानक पार नहीं किया है।

विशेष रूप से nausea के लिए, साहित्य अधिक सावधान दावा समर्थन करता है। यदि कोई cannabinoid serotonergic signalling को मॉड्यूलेट करता है जो 5-HT3-संबंधित emesis के लिए प्रासंगिक है, और यदि वह TRPV1 को ऐसे तरीकों से प्रभावित करता है जो संवेदनशीलता को कम कर सकते हैं, तो antiemetic activity जैविक रूप से संभाव्य है। CBDV यह संभाव्य परीक्षा में से कुछ मानदंड पूरा करता है। Iannotti et al. 2014 direct TRP-चैनल साक्ष्य देता है। Rock, Parker, और Limebeer के broader cannabinoid antiemesis अध्ययनों ने वर्ग-स्तरीय विचार का समर्थन किया कि non-intoxicating cannabinoids nausea-related प्रतिक्रियाओं को कम कर सकते हैं। पर वर्ग-स्तरीय समर्थन compound-स्तरीय पुष्टि नहीं है।

CBDV के चारों ओर “अन्य चिकित्सीय संकेत” भी antiemesis को देखने के लिए कारण देते हैं। Jon Hill और सहयोगियों ने 2012 में कई seizure मॉडलों में anticonvulsant प्रभाव रिपोर्ट किया, और Amada et al. ने 2013 में भी antiseizure गतिविधि पाई। एक ऐसा यौगिक जो TRPV1, TRPA1 और सम्भवतः sodium-channel-संबन्धी excitability को मॉड्यूलेट करता है उसके फार्माकोलॉजी प्रोफ़ाइल ने कई लक्षण डोमेनों को प्रभावित कर सकता है, जैसे nausea, दर्द, और sensory distress। यह आगे अध्ययन करने का तर्क है। यह क्लिनिकल वैध्यता नहीं है।

CBDV के लिए antiemetic मामला क्यों अस्थायी है

संक्षेप उत्तर सरल है: प्रत्यक्ष मानव साक्ष्य अनुपस्थित है। CBDV का कोई समतुल्य नहीं है उस बड़े CBD ट्रायल का जिसने Dravet और Lennox-Gastaut में अभ्यास बदला। GW Pharmaceuticals ने CBDV को GWP42006 के रूप में क्लिनिकल प्रोग्रामों में आगे बढ़ाया—epilepsy, autism spectrum disorder, और Rett syndrome—पर सार्वजनिक रिपोर्टिंग ने स्पष्ट late-stage efficacy कहानी प्रस्तुत नहीं की है। ट्रायल रजिस्ट्रीज़ Phase 2 गतिविधि की पुष्टि करती हैं, पर निर्णायक सकारात्मक परिणाम peer-reviewed साहित्य में नहीं आए। यह किसी भी दावे को कि CBDV एक स्थापित चिकित्सीय यौगिक है कमजोर करता है, सहित antiemesis।

मैकेनिकली, तस्वीर अभी भी जुड़ी हुई और गहरी नहीं है। “Serotonergic” कई अलग चीज़ें दर्शा सकता है। 5-HT3 मार्ग emesis के लिए केंद्रीय हैं; 5-HT1A मार्गों को भी cannabinoid effects on nausea और conditioned gaping में शामिल किया गया है। TRPV1 प्रयोगशाला में activation-desensitization dynamics के माध्यम से योगदान कर सकता है, पर in vitro चैनल व्यवहार मानव antiemesis में स्वतः प्रभाव का पूर्वानुमान नहीं देता। dose, formulation, metabolites, प्रजाति भेद, और प्रसंग सभी मायने रखते हैं।

इसलिए सही रूपulation संयमित है। CBDV एक संभाव्य antiemetic उम्मीदवार है क्योंकि यह non-intoxicating है, TRP चैनलों पर farmackologically सक्रिय है जो संवेदनशील signalling में निहित हैं, और adjacent cannabinoid साहित्य anti-nausea प्रभावों को शामिल करता है। CBD बेहतर समर्थित है। CBDV अभी भी अपर्याप्त रूप में वर्णित है। जो कोई भी कहता है कि CBDV के प्रमाणित antiemetic लाभ हैं, वह साक्ष्य से आगे निकल रहा है।

अलग करना, مقدار निर्धारण और विश्लेषणात्मक पहचान

CBDV विश्लेषणात्मक रूप से अजीब है, सरल कारण से: अधिकांश cannabis इसका अधिक नहीं बनाते। वह दुर्लभता पौधा आनुवंशिकी में शुरू होती है और लैब तक समाप्त होती है, जहाँ extraction yields कम होते हैं, reference materials सीमित होते हैं, और कम-स्तर के संकेतों को अर्थपूर्ण सांद्रताओं के रूप में गलत पढ़ा जा सकता है। बहुत सी बढ़ा-चढ़ा कर कहने वाली “CBDV-समृद्ध” बातें यहीं से शुरू होती हैं।

आधुनिक cannabis से CBDV अलग करना कठिन क्यों है

CBDV neutral decarboxylated रूप है CBDVA का, और दोनों propyl, या varin, शाखा में बैठते हैं। पेंटिल मार्ग जिसे olivetolic acid बनाता है, उसके बजाय varin cannabinoids divarinolic-acid-व्युत्पन्न precursors से उत्पन्न होते हैं, जो CBGVA और फिर CBDVA का निर्माण करते हैं, इसके बाद गर्मी या समय CBDV में बदल देता है। वह upstream विभाजन मायने रखता है। यदि कोई पौधा divarinic pathway को मजबूत रूप से व्यक्त नहीं करता, तो चाहे extraction उपकरण कितना ही कुशल हो, CBDV बहुत कम ही रहेगा।

Chemotaxonomic कार्य यह समझाने में मदद करते हैं कि क्यों। Hillig और Mahlberg (2004, 2005) ने cannabis germplasm में cannabinoid प्रोफ़ाइल में भौगोलिक भिन्नता की रिपोर्ट की, जिसमें South और Central Asian और कुछ African accessions में propyl-cannabinoid अभिव्यक्ति अधिक पायी गयी बनाम narrow पूल से जिनसे कई आधुनिक commercial drug cultivars पैदा हुए। de Meijer और सहयोगियों के chemotype mapping और inheritance अध्ययनों ने यह भी स्पष्ट किया कि cannabinoid संरचना यादृच्छिक नहीं है; यह जीनोम संरचना का पालन करती है। जब breeders ने दशकों तक high THCA और बाद में pentyl-dominant लाइनों के लिए चयन किया, तो varin मार्ग अक्सर trace स्तर पर रह गया या बाहर ब्रीड कर दिया गया।

यह एक supply समस्या बनाता है विश्लेषण से पहले। यदि एक biomass lot में CBDV, मान लें, कुछ hundredths प्रतिशत में है, तो ग्राम मात्राओं को अलग करना महंगा और कचरे भरा होगा। extractor किसी छिपे प्रमुख संघटक के साथ काम नहीं कर रहे हैं। वे THC, THCA, CBD, CBDA, terpenes, waxes, pigments, और कई अन्य संरचनात्मक रूप से समान cannabinoids से भरे मैट्रिक्स के माध्यम से एक trace एनालाइट पर शिकार कर रहे हैं। उन परिस्थितियों में chromatographic purification recovery की लड़ाई बन जाता है। हर cleanup चरण सामग्री की लागत बढ़ाता है।

एक दूसरी जटिलता यह है कि कच्चे पौधे पदार्थ में अक्सर CBDVA अधिक होता है बनाम CBDV। ताज़ा फूल पर अम्लिक रूपों का प्रभुत्व होता है जब तक कि सैम्पल को गर्म ना किया गया हो, उम्र बढ़ाने पर या प्रसंस्करण पर। यदि कोई लैब विशेष रूप से CBDV खोज रही है तो वह CBDVA को अनदेखा करके वास्तविक varin क्षमता को कम आंक सकती है, जबकि जो प्रोसेसर aggressively decarboxylates करता है वह मापन से पहले एनालाइट प्रोफ़ाइल बदल सकता है। ये तुच्छ लेखांकन समस्याएँ नहीं हैं। वे निर्धारित करते हैं कि एक पौधे को varin-expressing कहा जाए या नहीं।

HPLC, GC-MS और LC-MS/MS CBDV बनाम CBDVA के लिए

विधि चयन वह जगह है जहाँ कई CBDV त्रुटियाँ शुरू होती हैं। गैस क्रोमैटोग्राफी volatile analytes और derivatized cannabinoid पुष्टि के लिए उत्कृष्ट हो सकती है, पर मानक GC रन में injector और oven तापमान इतने उच्च होते हैं कि acidic cannabinoids decarboxylate हो सकते हैं। व्यावहारिक दृष्टि से, CBDVA अक्सर विश्लेषण के दौरान CBDV में परिवर्तित हो जाएगा जब तक कि derivatization प्रयोग न किया जाए। इसका अर्थ है कि GC-MS परिणाम अक्सर “कुल संभावित CBDV” का प्रतिनिधित्व कर सकते हैं बजाए मूल native विभाजन के बीच CBDVA और CBDV के। यदि रिपोर्ट स्पष्ट नहीं कहती, तो संख्या को गलत समझा जा सकता है।

कच्चे पौधे प्रोफ़ाइलिंग के लिए HPLC-आधारित विधियाँ आम तौर पर प्राथमिकता दी जाती हैं क्योंकि वे अम्लिक और न्यूट्रल cannabinoids को बिना heat-driven conversion के अलग और मात्रात्मक कर सकती हैं। यही बड़ा लाभ है। HPLC-DAD विधियाँ रूटीन cannabinoid प्रोफ़ाइलिंग के लिए लंबे समय से उपयोग की जाती रही हैं क्योंकि वे सुलभ और अपेक्षाकृत प्रभावी हैं जब क्रोमैटोग्राफ़िक पृथक्करण अच्छी तरह validate किया गया हो। पर CBDV कार्य में, “अपेक्षाकृत प्रभावी” एक निम्न मानदंड हो सकता है। Minor cannabinoids diode-array detection के लिए चुनौतीपूर्ण हैं जब सांद्रताएँ न्यूनतम हों और पड़ोसी cannabinoids की UV स्पेक्ट्रा समान दिखे।

LC-MS/MS अक्सर मजबूत विकल्प होता है जब CBDV या CBDVA trace स्तरों पर होते हैं। Tandem mass spectrometry selectivity और sensitivity में सुधार करती है, जो महत्वपूर्ण है जब असली CBDV संकेत और baseline शोर के बीच का अंतर कुछ nanograms on column हो सकता है। यह गंदे plant matrices में भी मदद करता है जहाँ co-extracted compounds UV-आधारित मात्रांकन को विकृत कर सकते हैं। Citti और अन्य cannabinoid method developers ने दिखाया है कि क्यों mass-spectrometric पुष्टि अधिक दुर्लभ और संरचनात्मक रूप से नज़दीकी targets के लिए मूल्यवान बन जाती है।

फिर भी, LC-MS/MS गलत डेटा का जादुई कवच नहीं है। Matrix effects ionization को दबा या बढ़ा सकते हैं, और cannabinoid-rich extracts गंदे मैट्रिक्स हैं। matrix-matched calibration, internal standards, और एक validated extraction प्रक्रिया के बिना, LC-MS/MS assay अभी भी संख्याएँ दे सकता है जो सटीक दिखती हैं पर गलत हों। instrument केवल विधि का एक हिस्सा है।

GC-MS अभी भी उपयोगी रहता है, विशेष रूप से confirmatory work और derivatized cannabinoid analysis के लिए सेट की गई लैबों में। पर यदि वैज्ञानिक प्रश्न यह है कि “ताज़े पौधे में कितना CBDVA है, और कितना CBDV पहले से ही न्यूट्रल रूप में मौजूद है?” तो HPLC-UV या, बेहतर, LC-MS/MS आम तौर पर अधिक रक्षा योग्य मार्ग है। अम्लिक cannabinoids का thermal व्यवहार लगभग अनिवार्य बनाता है कि वही आवश्यक हो।

Reference standards, co-elution और low-abundance मापन समस्याएँ

Minor-cannabinoid analytics अक्सर अशोभनीय स्तर पर विफल होते हैं: standards और separation। CBDV और CBDVA को प्रमाणित reference standards की आवश्यकता होती है, आदर्शतः certified materials जिनकी शुद्धता और स्थिरता ज्ञात हो। ये standards ऐतिहासिक रूप से CBD या THC standards जितने आम और सस्ती नहीं रहे क्योंकि मांग कम थी और स्रोत सामग्री कम थी। कमजोर standard सप्लाई चेन कमजोर परीक्षण को जन्म देती है।

Co-elution दूसरी बार-बार आने वाली headache है। CBDV रासायनिक रूप से CBD के समान है, और cannabinoid अंश में कई ऐसे यौगिक होते हैं जिनका retention व्यवहार और overlapping UV absorbance समान होती है। यदि क्रोमैटोग्राफ़िक resolution पर्याप्त नहीं है, तो रिपोर्ट किया गया CBDV peak किसी अन्य minor cannabinoid, degradation उत्पाद, या جزوی रूप से अलग मैट्रिक्स घटक को शामिल कर सकता है। प्रचुर cannabinoids के साथ, यह परिणाम केवल थोड़ी सी विकृति हो सकती है। पर trace एनालाइट के साथ यह false positive या भारी overestimate बना सकता है।

यहाँ low abundance सिर्फ असुविधा से अधिक बन जाता है। trace स्तर पर integration settings, baseline placement, signal smoothing, और peak-identification नियम संख्या को भौतिक रूप से बदल सकते हैं। जिन लैबों ने CBDV के लिए lower limits of quantification validate नहीं किए होते वे कभी-कभी उन मूल्यों की रिपोर्ट करते हैं जो वास्तव में method के noise floor के करीब होते हैं। यही वह तरीका है जिससे विश्लेषणात्मक अनिश्चितता मार्केटिंग मिथक में बदल जाती है।

अम्लिक बनाम न्यूट्रल रिपोर्टिंग एक और भ्रम की परत जोड़ती है। कुछ लैब CBDV अकेले रिपोर्ट करते हैं। कुछ CBDVA अकेले रिपोर्ट करते हैं। कुछ CBDVA को “कुल CBDV” समकक्ष में molecular-weight correction का उपयोग करके परिवर्तित कर देते हैं, बिलकुल total THC और total CBD की गणना की तरह। अन्य कोई स्पष्ट भेद नहीं देते। यदि एक सैंपल में मुख्यतः CBDVA है, तो “CBDV not detected” परिणाम तकनीकी रूप से सत्य हो सकता है पर व्यवहारिक रूप से भ्रामक। यदि कोई GC विधि विश्लेषण के दौरान decarboxylate कर देती है, तो native CBDVA अमूल्य दिखाई दे सकती है और सब कुछ CBDV जैसा दिखेगा।

अच्छी CBDV analytics इसलिए कम से कम चार चीज़ों की आवश्यकता रखती है: CBDV को निकटवर्ती cannabinoids से अलग करने का validated separation, CBDVA और CBDV का अलग लेखा-जोखा जब तक कि स्पष्ट रूप से total-potential calculation न बताया गया हो, ज्ञात गुणवत्ता वाले reference standards, और trace कार्य के लिए उपयुक्त lower limit of quantification का उल्लेख। इसके बिना, CBDV सामग्री के दावे संदेह के योग्य हैं।

वह संदेह न तो निंदक है न ही अंधविश्वास। यह कार्यपद्धति संबंधी है। क्योंकि CBDV आधुनिक cannabis में दुर्लभ है, छोटी विश्लेषणात्मक गलतियाँ बहुत बड़े व्याख्यात्मक परिणामों में बदल सकती हैं। एक कमजोर assay किसी trace-varin cultivar को कागज़ पर एक apparent specialty chemotype में बदल सकता है। रसायनशास्त्र उसे समर्थन नहीं करता। उस यंत्र को इसे साबित करने के लिए मेहनत करनी होगी।

References

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सुरक्षा, सहनशीलता और ज्ञात अनिश्चितताएँ

CBDV अक्सर “non-intoxicating” कहा जाता है, और यह CB1 फार्माकोलॉजी के मामले में उचित है। यह, हालांकि, "सुरक्षित के रूप में अच्छी तरह से वर्णित" होने का समानार्थी नहीं है। यह अंतर मायने रखता है। CBD की तुलना में, जिसके पास अब Epidiolex/Epidyolex कार्यक्रम के माध्यम से अनुमोदन-स्तर का मानव सुरक्षा रिकॉर्ड है, CBDV के पास बड़े, प्रकाशित randomized trials से तुलनीय डोसियर नहीं है। अधिकांश सुरक्षा अनुमान प्रीक्लिनिकल टॉक्सिकोलॉजी, छोटे या शुरुआती-चरण मानव अध्ययनों, और बेहतर-अध्ययनशील cannabinoids के साथ समानताओं से आते हैं। वे स्रोत उपयोगी हैं। वे मजबूत reassurance के लिए पर्याप्त नहीं हैं।

प्रीक्लिनिकल और प्रारंभिक क्लिनिकल डेटा से क्या निष्कर्ष निकाला जा सकता है

प्रीक्लिनिकल तस्वीर उत्साहजनक पर अधूरी है। seizure-फ़ोकस्ड animal कार्यों में, CBDV ने कई मॉडलों में anticonvulsant सक्रियता दिखाई बिना THC से जुड़े overt intoxication के। Hill et al. (2012) ने audiogenic और केमिकल रूप से प्रेरित seizure paradigms में efficacy रिपोर्ट की, और Iannotti et al. (2014) ने दिखाया कि CBDV TRPV1, TRPV2 और TRPA1 सहित TRP चैनलों को सक्रिय करता है और TRPM8 का antagonist है। इस तरह के polypharmacology चिकित्सीय रूप से रोचक हो सकते हैं। वे off-target प्रभाव भी पैदा कर सकते हैं जो रिसेप्टर बाइंडिंग से पूर्वानुमानित मुश्किल हैं।

इसका सहनशीलता के लिए अर्थ शायद यह है कि CBDV अध्ययन किए गए खुराकों पर स्पष्ट विषैले है नहीं नजर आता, और sedation, पाचन संबंधी परेशानी, और केंद्रीय या स्वायत्त दुष्प्रभावों के dose-limiting रूप अधिक संभाव्य हैं बजाय नाटकीय psychoactive प्रतिक्रियाओं के। परंतु “शायद” यहाँ बहुत कुछ ले रहा है। पशु anticonvulsant अध्ययन chronic pediatric उपयोग, प्रजनन जोखिम, यकृत सुरक्षा, या दीर्घकालिक न्यूरोविकास संबंधी प्रश्नों का जवाब देने के लिये डिज़ाइन नहीं होते।

मानव डेटा उन सारांशों की तुलना में पतले हैं जो अक्सर बताए जाते हैं। GW Pharmaceuticals ने CBDV को GWP42006 के रूप में epilepsy, ASD, और Rett syndrome के क्लिनिकल प्रोग्रामों में आगे बढ़ाया, जो बताता है कि यौगिक ने प्रारंभिक विकास अड़चनों को पार कर लिया था ताकि औपचारिक परीक्षणों के योग्य हो। फिर भी रजिस्ट्री प्रविष्टियाँ और कंपनी खुलासे peer-reviewed safety साहित्य के बराबर नहीं हैं। ASD Phase 2 प्रोग्राम विशेषकर दर्शनीय है: इसने रुचि पैदा की पर वह प्रकार की साफ़ efficacy outcome नहीं दी जो सार्वजनिक सुरक्षा विश्लेषण को प्रोत्साहित करती। Rett syndrome का कार्य भी प्रारंभिक बना हुआ है। सबसे निष्पक्ष पठन यह है कि CBDV को संरचित अध्ययनों में मानव प्रतिभागियों को दिया गया है बिना किसी स्पष्ट तीव्र गंभीर विषाक्तता संकेत के जो कार्यक्रम पर हावी हो, फिर भी प्रकाशित साक्ष्य आधार जोखिम को आत्मविश्वास से मानचित्रित करने के लिए बहुत कम है।

यह CBD की तुलना में कमजोर स्थिति है। Devinsky et al. (2017) और Thiele et al. (2018) ने CBD को Dravet और Lennox-Gastaut में बहुत स्पष्ट क्लिनिकल मानक दिया। CBDV ने वह मानदंड पूरा नहीं किया है, न तो प्रभावशीलता न ही सुरक्षा वर्णन के संदर्भ में।

CBD के साथ समानता के माध्यम से अपेक्षित दुष्परिणाम—और जहाँ समानता टूटती है

यदि पूछा जाए कि CBDV से किस तरह के side effects की अपेक्षा करनी चाहिए, तो CBD स्वाभाविक संदर्भ है। Dravet ट्रायल में, Devinsky et al. (2017) ने पाया कि adverse events CBD समूह में 93% थे बनाम 75% placebo; CBD के साथ अधिक सामान्य घटनाओं में diarrhea, vomiting, fatigue, pyrexia, somnolence, और abnormal liver-function tests शामिल थे। ये संख्याएँ CBDV पर कॉपी-पेस्ट नहीं की जानी चाहिए, पर वे संभावित इलाके को रूपरेखा देती हैं।

एक सावधान उम्मीद gastrointestinal शिकायतों, थकान या somnolence, कुछ मरीजों में appetite कमी, और उच्चतर खुराकों या अन्य antiseizure दवाओं के साथ उपयोग पर कभी-कभी प्रयोगशाला असामान्यताएँ शामिल कर सकती है। यह अपेक्षा फार्माकोलॉजिकली संभाव्य है क्योंकि CBDV और CBD संरचनात्मक रूप से संबंधित non-euphoric phytocannabinoids हैं जिनके पास overlapping anticonvulsant परिकल्पनाएँ हैं। Ethan Russo और अन्य लंबे समय से तर्क देते रहे हैं कि minor cannabinoids एक व्यापक चिकित्सीय श्रेणी साझा कर सकते हैं जबकि potency और लक्ष्य संतुलन में भिन्न हो सकते हैं। वह तर्क युक्तिसंगत है। पर यह interchangeable safety profiles मानने की अनुमति नहीं देता।

समानता टूटना तब शुरू होती है जब छोटी propyl साइड चेन को तुच्छ माना जाता है। यह तुच्छ नहीं है। CBDV CBD का C3 homologue है, केवल ब्रांडिंग संस्करण नहीं। यह biosynthesis, पौधे में प्रचुरता, और सम्भवतः लक्ष्य संलग्नता बदलता है। Iannotti के 2014 TRP-चैनल डेटा इस बात का प्रत्यक्ष समर्थन करते हैं: CBDV का TRP चैनलों पर विशिष्ट इंटरैक्शन पैटर्न है, और TRP गतिविधि थर्मोरिगुलेशन, दर्द संकेत, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल संवेदना, और neuronal excitability को प्रभावित कर सकती है। किसी यौगिक का थोड़ा भिन्न चैनल फार्माकोलॉजी adverse-event मिश्रण को आवृत्ति या गंभीरता में अलग कर सकता है।

एक बुनियादी साक्ष्य समस्या भी है। CBD का यकृत-सिग्नल तब दिखाई दिया जब बड़े, नियंत्रित ट्रायल किए गए, अक्सर उन मरीजों में जो valproate और अन्य antiseizure दवाएँ ले रहे थे। CBDV उसी पैमाने पर और तुलनीय आबादी में अध्ययनित नहीं हुआ है। इसलिए यह कहना गलत होगा कि liver concerns CBDV के लिए भी उसी तरह स्थापित हैं। यह कहना भी गलत होगा कि उन्हें नज़रअंदाज़ किया जा सकता है।

दवा इंटरैक्शन और मेटाबॉलिज्म अनुसंधान गैप्स

यह फ़ाइल का सबसे धुंधला भाग है। CBD के लिए CYP-mediated interactions अच्छी तरह से पहचाने गए हैं, विशेषकर CYP2C19 और CYP3A4 जैसे एंजाइमों के साथ, जिनके क्लिनिकली महत्वपूर्ण प्रभाव clobazam जैसी दवाओं पर देखे गए हैं। CBDV के लिए सुरक्षित कथन संकीर्ण है: interaction प्रश्न बहुत संभाव्य हैं, पर विशिष्टताएँ उसी कठोरता से तय नहीं हुई हैं।

क्योंकि CBDV lipophilic है, मौखिक रूप से प्रशासित है, और संरचनात्मक रूप से CBD के नज़दीक है, hepatic enzyme प्रणालियों के द्वारा मेटाबोलिज्म की संभावना समझ में आती है। यह कुछ CYP isoforms के लिए substrate, inhibitor, या दोनों के रूप में कार्य कर सकता है। यह UGT pathways के साथ भी इंटरैक्ट कर सकता है। पर “शायद” यहाँ मायने रखता है। प्रकाशित साहित्य अभी तक एक ऐसा interaction table समर्थन नहीं करता जो क्लिनिशियनों के लिए CBD के लिए उपलब्ध तालिका के समकक्ष हो।

यह गैप व्यवहारिक परिणाम रखता है। सबसे संभाव्य चिंता polytherapy क्षेत्र है, खासकर न्यूरोलॉजी में, जहाँ मरीज अक्सर संकीर्ण therapeutic windows वाली antiseizure दवाएँ लेते हैं। यदि CBDV अंततः वहां कोई जगह पाता है, तो clobazam, valproate, stiripentol, और सामान्य antidepressant या antipsychotic agents के साथ interaction studies का much बेहतर परिभाषण आवश्यक होगा। वही pedriatric आबादियों पर भी लागू होता है जहाँ dose-exposure संबंध तेजी से बदल सकते हैं।

इसलिए वर्तमान सुरक्षा निर्णय संयमित है: CBDV संभाव्यत: promising, संभवतः non-intoxicating, और अध्ययन शर्तों में कई लोगों के लिए संभवतः सहनीय लगता है। यह “प्रमाणित सुरक्षित” नहीं है जैसा कि विपणन सरलता में इशारा किया जाता है। ज्ञात अनिश्चितताएँ अभी भी बड़ी हैं, और metabolism तथा interaction कार्य सूची में शीर्ष पर हैं।

CBDV क्षेत्र अभी क्या नहीं जानता

CBDV “दिलचस्प minor cannabinoid” चरण से आगे बढ़ चुका है। इसके पास वास्तविक प्रीक्लिनिकल फार्माकोलॉजी है, एक संभाव्य antiseizure तर्क है, और इतना औपचारिक दवा-विकास इतिहास है कि इसे केवल hype-चालित यौगिकों से अलग किया जा सके जिनके पास सिर्फ सेल-कल्चर डेटा होते हैं। पर क्षेत्र के पास अभी भी बड़े अँधेरे स्थान हैं। कुछ फार्माकोलॉजिकल हैं। कुछ क्लिनिकल हैं। कुछ कृषि और विश्लेषणात्मक हैं, जो कई पेपर स्वीकारते गए से अधिक मायने रखते हैं। यदि आधारभूत पौधा रसायनशास्त्र मानकीकृत करना कठिन है, तो मानव साक्ष्य पतला ही रहेगा।

गायब फार्माकोकाइनेटिक और dose-response डेटा

सबसे स्पष्ट गैप बुनियादी मानव pharmacokinetics है। CBD के लिए अब मान्यता प्राप्त क्लिनिकल dosing साहित्य मौजूद है, जिसमें Dravet syndrome और Lennox-Gastaut syndrome में randomized trials शामिल हैं। Devinsky et al. (2017) ने cannabidiol को Dravet में प्रभावी दिखाया, Thiele et al. (2018) ने Lennox-Gastaut में दिखाया—यह वह क्लिनिकल उपयोगी साक्ष्य आधार है।

CBDV के पास समकक्ष रिकॉर्ड नहीं है। GW Pharmaceuticals ने CBDV को GWP42006 के रूप में मानव अध्ययनों में आगे बढ़ाया, जिनमें autism और Rett syndrome में Phase 2 प्रोग्राम शामिल थे, पर peer-reviewed PK और exposure-response डेटा अभी भी विरले हैं। ट्रायल रजिस्ट्रीज़ इन अध्ययनों के अस्तित्व की पुष्टि करती हैं। वे कठिन प्रश्न का उत्तर नहीं देतीं: किस प्लाज़्मा सांद्रता के लिए कौन-सा प्रभाव चाहिए, किस dosing विंडो में, और मरीजों के बीच कितनी वैरियबिलिटी रहती है?

यह गायब सूचना तकनीकी टिप्पणी नहीं है। यह लगभग हर अन्य चीज़ की व्याख्या अवरुद्ध करती है। यदि कोई ट्रायल नकारात्मक या मिश्रित रहा, तो क्या CBDV जैविक रूप से विफल हुआ, या क्या शोधकर्ताओं ने सक्रिय exposure range मिस कर दी? यदि दुष्प्रभाव दिखाई देते हैं, तो क्या वे peak concentrations, cumulative exposure, मेटाबोलाइट्स, formulation, या सह-दवाओं से जुड़ते हैं? क्षेत्र अभी उन प्रश्नों के उत्तर आत्मविश्वास से नहीं दे सकता।

Food effects, मौखिक बायोउपलब्धता, first-pass metabolism, tissue distribution, और सक्रिय मेटाबोलाइट प्रोफ़ाइल CBD की तुलना में अभी कम वर्णित हैं। CBD स्वयं variable absorption और फॉर्मूलेशन निर्भरता दिखाता है, इसलिए आश्चर्य नहीं होगा यदि CBDV समान जटिलताएँ प्रस्तुत करे। फिर भी कई सारांश अभी भी CBDV के बारे में बात करते हैं जैसे कि “dose” स्वाभाविक समझ है। ऐसा नहीं है। निगला गया मिलीग्राम वही नहीं है जो हासिल सांद्रताएँ।

Dose-response भी अनिश्चित है। Hill et al. (2012) और Amada et al. (2013) जैसे प्रीक्लिनिकल seizure अध्ययनों ने animal models में anticonvulsant संभाव्यता दिखाई, पर पशु प्रभाव मानवीय dose बैंडों पर साफ़ मैप नहीं करते। threshold effects, bell-shaped response curves, या indication-specific windows हो सकते हैं। Autism, epilepsy, Rett syndrome, nausea, और दर्द जरूरी नहीं कि समान exposure-range साझा करें भले ही कुछ molecular targets ओवरलैप करते हों।

इसलिए व्यापक वाक्यांश जैसे “CBDV उच्च खुराकों पर काम करता है” या “CBDV ने autism में विफल किया” दोनों बहुत ढीले हैं। ईमानदार स्थिति संकीर्ण है: क्षेत्र के पास पर्याप्त पुनरावृत्त मानव PK और dose-finding काम नहीं है जिससे मिश्रित ट्रायल संकेतों की सटीक व्याख्या की जा सके।

अनसुलझा यांत्रिक समस्या

CBDV को अक्सर non-intoxicating और anticonvulsant कहा जाता है। दोनों दावे सीमाओं में उचित हैं। वहाँ से सुलझे हुए तंत्र पर छलांग नहीं है।

रिसेप्टर हाइरार्की अस्पष्ट बनी हुई है। Iannotti et al. (2014) ने पाया कि CBDV मानव TRPV1, TRPV2 और TRPA1 को सक्रिय करता है और micromolar सांद्रताओं पर TRPM8 का antagonist था। यह एक गंभीर निष्कर्ष है, न कि मार्केटिंग वॉलपेपर। TRP-चैनल जुड़ाव CBDV को neuronal excitability, sensory signalling, और desensitization-आधारित प्रभावों में संभाव्य मार्ग देता है। यह broader पैटर्न के अनुरूप है जिसे कई phytocannabinoids ने दिखाया है जिनकी CB1 affinity कम है पर वे अभी भी सेल signalling बदलते हैं।

पर plausibility शासन नहीं है कि वह प्रमुख ड्राइवर है। TRPV1 कहानी संभवतः कहानी का हिस्सा है पर जरुरी नहीं कि vivo में मुख्य चालक हो। sodium-channel modulation प्रस्तावित की गयी है, विशेषकर अन्य antiseizure cannabinoids के समानता से, पर CBDV-विशिष्ट electrophysiology साहित्य अभी अनेक समीक्षाओं के अनुसार पतला है। GABA_A potentiation एक और उदाहरण है। इसे अक्सर उल्लेख किया जाता है। CBDV के लिए प्रत्यक्ष साक्ष्य अभी सीमित हैं कि इसे पूर्ण विश्वास के साथ प्रस्तुत किया जा सके।

यह एक बुनियादी अनसुलझी समस्या छोड़ देता है: जब CBDV पशु seizure मॉडेल में प्रभाव पैदा करता है, तो कौन-सा लक्ष्य सबसे ज़्यादा मायने रखता है? TRP चैनल? Voltage-gated sodium चैनल? अप्रत्यक्ष नेटवर्क प्रभाव? कई लक्ष्य वाले कार्य का मिश्रण जिसमें कोई मुख्य तंत्र न हो? अभी polypharmacology सबसे सुरक्षित उत्तर है। शायद यह सही भी हो। फिर भी, “polypharmacology” अनिश्चितता को छुपाने का तरीका बन सकती है यदि इसे साक्ष्य की मजबूती के हिसाब से तंत्रों को ranked करने से बचने के लिए उपयोग किया जाए।

वही सावधानी एपिलेप्सी के बाहर भी लागू होती है। antiemetic activity, autism-संबंधित व्यवहारिक प्रभाव, या Rett syndrome लाभ के दावे जैविक रूप से रोचक हैं पर यांत्रिक रूप से जटिल। serotonergic pathways, TRPV1 signalling, कैल्शियम डायनामिक्स, सिनैप्टिक इनहिबिशन, और inflammatory signalling सभी को शामिल किया गया है। इन लिंक में से बहुत कम ऐसे हैं जिनको रिसेप्टर-विशिष्ट चिकित्सीय दावों का समर्थन करने के लिए मजबूत रूप से स्थापित कहा जा सके।

कम replication समस्या को बढ़ाती है। यदि क्लिनिकल प्रभाव मजबूत है तो क्षेत्र अनिश्चित तंत्र सहन कर सकता है। CBD इसी का स्पष्ट उदाहरण है। CBDV का मानव संकेत मिश्रित है, और विशेषकर ASD की कथा अक्सर अतिरंजित होती है। GWP42006 प्रोग्राम का सबसे निष्पक्ष पठन यह है कि कार्यक्रम ने रुचि पैदा की पर प्राथमिक outcomes पर साफ़, निर्णायक लाभ दर्ज नहीं किया। यही चीज तंत्र कार्य को और महत्वपूर्ण बनाती है, न कि कम।

एक सामान्य oversimplification यहाँ छोड़ी जानी चाहिए: CBDV सिर्फ छोटी साइड चेन वाला CBD नहीं है और समान फार्माकोलॉजी की बराबरी होने की धारणा गलत है। C3 बनाम C5 का अंतर biosynthetic origin, पौधा आबादी में प्रकट होने का पैटर्न, membrane interactions, और सम्भवतः लक्ष्य संतुलन बदल देता है। समानता मौजूद है। समानता सिद्ध नहीं हुई।

ब्रिडिंग, जीनोमिक्स और भविष्य के उच्च-CBDV cannabis लाइनें

एक और प्रमुख बाधा upstream में बैठी है: उपयुक्त पौधा सामग्री पर्याप्त नहीं है। CBDV-समृद्ध cannabis की कमी ने analytics विकास, breeding, formulation, और reproducible biological testing सभी को धीमा कर दिया है।

यह कमी यादृच्छिक नहीं है। यह breeding इतिहास का परिणाम है। CBDV divarinolic-acid शाखा से उठता है न कि olivetolic-acid शाखा से जो प्रमुख pentyl cannabinoids को खिलाती है। CBGVA और CBDVA intermediates के माध्यम से पौधे CBDV पैदा कर सकते हैं, पर केवल यदि प्रासंगिक upstream रसायनशास्त्र मौजूद हो। de Meijer और सहयोगियों द्वारा chemotype inheritance पर किया गया काम, साथ ही Laverty, McKernan, Onofri और अन्य द्वारा किए गए जीनोमिक अध्ययनों ने दिखाया कि cannabinoid प्रोफ़ाइल synthase परिवारों, copy-number variation, और वंशानुगत मार्ग झुकाव से आकार लेते हैं। Hillig और Mahlberg (2004, 2005) ने यह भी भूगोलिक variation रिपोर्ट की जो कुछ एशियाई और अफ्रीकी accessions में propyl cannabinoids के enrichment के अनुरूप है।

आधुनिक THC-फोकस्ड breeding इसके विपरीत गया। breeders ने बार-बार THCA-dominant, pentyl-cannabinoid pathways के लिए चयन किया। व्यावहारिक रूप से, उसने उन लाइनों की आवृत्ति घटा दी जो महत्वपूर्ण CBDV बनाती थीं। इसलिए जब शोधकर्ता कहते हैं कि CBDV “minor” cannabinoid है, वे आंशिक रूप से प्रकृति का वर्णन कर रहे हैं और आंशिक रूप से breeding का परिणाम कर रहे हैं।

इन पौधों के चारों ओर नामकरण अभी भी अव्यवस्थित है। कुछ लैब varin-rich लाइनों को Type IV या Type V के रूप में संदर्भित करती हैं; अन्य अलग अभ्यास करते हैं। वह असंगति प्रकाशनों और germplasm आदान-प्रदान में समस्याएँ पैदा करती है। एक पेपर “CBDV-rich” accession का वर्णन कर सकता है बिना thresholds के जो किसी अन्य लैब परिभाषा से सुसंगत हों। एक फिल्ड जो पहले से ही सामग्री में कमी है उसके लिए कमजोर chemotype भाषा टालने योग्य भ्रम पैदा करती है।

भविष्य की प्रगति जीनोमिक्स और विश्लेषणात्मकता पर उतनी ही निर्भर करेगी जितनी फार्माकोलॉजी पर। स्थिर, high-CBDV लाइनों को breed करने के लिए markers की पहचान जरूरी होगी जो न केवल CBDAS-like oxidocyclase गतिविधि से जुड़े हों बल्कि सुनिश्चित divarinolic-acid flux से भी जुड़ें। विश्लेषणात्मक विधियों को तब CBDV को CBDVA और अन्य कम-प्रमाण cannabinoids से बिना co-elution या heat-driven artefacts के अलग करना चाहिए। HPLC-DAD और LC-MS/MS स्पष्ट उपकरण हैं, पर reference standards, matrix effects, और inter-lab reproducibility व्यावहारिक बाधाएँ बनी रहेंगी।

यह क्षेत्र की वर्तमान स्थिति से निकले सबसे मजबूत अंतर्दृष्टि है। CBDV पर्याप्त वैज्ञानिक रूप से विश्वसनीय है ताकि और काम करने योग्य बनाया जा सके। यह व्यापक चिकित्सीय दावों का समर्थन करने के लिए पर्याप्त परिपक्व नहीं है। साक्ष्य आधार missing human PK, अनिश्चित dose-response संबंध, अनसुलझा लक्ष्य hierarchy, कमजोर क्लिनिकल replication, inconsistent chemotype terminology, और अच्छे-परिचालित high-CBDV पौधा सामग्री की सीमित उपलब्धता से बाधित है। यदि ये समस्याएँ सुलझ जाती हैं, तो CBDV बहुत स्पष्ट हो सकता है। तब तक विश्वास को डेटा के अनुपात में बनाए रखना चाहिए।