Cannabis와 녹내장: THC, CBD, 그리고 안압

Glaucoma is an optic nerve disease, not just a pressure number

출발점이 중요하다. 공개 토론에서는 이 부분을 건너뛰는 경우가 많기 때문이다. 녹내장은 단순히 “안압이 높다”는 문제가 아니다. 녹내장은 시신경에 점진적 손상이 발생하고 망막 신경절세포가 손실되며 그에 따른 시야 결손이 진행되는 일군의 시신경병증이다. 안압은 매우 중요한 요소지만, 안압은 위험을 추적하고 치료를 안내하는 수단이지 질환 그 자체는 아니다.

이 구분이 cannabis 관련 주장들을 판단하는 방식을 바꾼다. 수 시간 동안 안압(IOP)을 낮추는 약물이 약리학적 효과를 보였다는 사실은, 그 약물이 시력을 보존하거나 시신경을 보호하거나 수년간 녹내장을 조절한다는 의미로 자동 연결되지 않는다.

전 세계적 부담이 크기 때문에 이것은 단순한 용어상의 논쟁이 아니다. WHO는 2019년에 전 세계적으로 최소 22억 명이 근시력 또는 원거리 시력 손상을 겪고 있으며 그 중 최소 10억 건은 예방 가능하거나 적절히 대응되지 않았다고 보고했다. 녹내장은 되돌릴 수 없는 실명의 주요 원인 중 하나다. Tham 등(Ophthalmology, 2014)의 역학 추정에 따르면 전 세계 40세에서 80세 사이 인구에서 녹내장 유병률은 3.54%였고, 영향을 받는 인구는 2040년까지 1억 1180만 명에 이를 것으로 예측되었다.

What glaucoma actually damages

녹내장에서 위험에 처하는 조직은 시신경 유두와 시신경을 구성하는 축삭(망막 신경절세포의 축삭)이다. 해당 세포들이 손상되어 죽으면, 많은 경우 환자는 먼저 주변 시야를 잃고 질환이 진행될수록 중심 시야 기능까지 감소한다. 일단 그 신경 조직이 소실되면, 나중에 안압을 낮춘다고 해서 회복되지 않는다.

그래서 안과의사는 구조와 기능을 함께 중요하게 본다. 의사는 시신경, 망막 신경섬유층, 신경절세포복합체를 검사하고 시야를 시간 경과에 따라 측정한다. 질문은 단지 “오늘 안압이 얼마인가?”가 아니다. “이 눈이 치료에도 불구하고 계속 신경 조직이나 시야를 잃고 있는가?”가 핵심이다.

임상적으로 두 가지 주요 범주는 개방각 녹내장과 폐쇄각 녹내장이다. 원발성 개방각 녹내장에서는 각막과 홍채 사이의 배액각이 해부학적으로 열려 있지만, 섬유주 및 관련 유출 경로를 통해 방수가 충분히 배출되지 않아 문제가 발생한다. 이는 많은 집단에서 흔한 만성형이다. 폐쇄각 질환은 다르다: 배액각이 좁아지거나 막혀 때로는 갑작스럽게 급격한 안압 상승을 일으켜 응급안과 상황을 초래할 수 있다. 두 형태 모두 IOP와 연관되지만 서로 대체 가능한 개념이 아니며, 단일한 날의 단일 안압 수치로 환원될 수 없다.

Why intraocular pressure is the main modifiable risk factor

IOP는 눈 내부의 유체 압력으로, 방수의 생성과 배출의 균형에서 생성된다. IOP는 녹내장에서 주요로 조절 가능한 위험인자다. 왜냐하면 그것을 낮추는 것이 진행을 늦추는 것으로 일관되게 입증된 유일한 개입이기 때문이다. American Academy of Ophthalmology, American Glaucoma Society, Glaucoma Research Foundation는 모두 같은 실무적 결론을 제시한다: IOP를 낮추는 것이 현재로서는 녹내장 손상을 늦추는 데 입증된 유일한 치료 전략이다.

그렇다고 해서 모든 녹내장 환자가 매 방문마다 높은 안압을 보이거나 안압이 모든 경우를 설명한다는 뜻은 아니다. 일부 환자는 정상안압 녹내장을 앓는다. 다른 환자는 상당히 높은 안압을 수년 동안 견딘 후에야 손상이 관찰되기도 한다. 시신경의 감수성, 혈관 요인, 나이, 각막 특성 및 기타 변수들이 모두 위험을 형성한다. 그럼에도 임상의가 한 가지 입증된 조치를 취할 수 있다면, 그것은 IOP다.

여기서 cannabis 논의는 대개 너무 천박해진다. 맞다, THC는 IOP를 낮출 수 있다. Hepler와 Frank는 1971년 마리화나 흡연 후 이 효과를 보고했고, Merritt 등은 1980년에 경구 THC로 IOP 감소를 확인했다. 문헌에서 자주 인용되는 효과 크기는 대략 25% 정도로 들린다. 이는 지속시간 문제가 개입하면 인상적이던 것이 달라진다. 표준 녹내장 치료는 전체 24시간 주기 동안의 지속적 조절을 전제로 설계된다. 시신경은 낮과 밤 내내 압력 스트레스에 노출되며, 단지 투약 직후의 짧은 시간 창에만 노출되는 것이 아니다.

현대 치료는 그 현실을 반영하여 설계되어 있다. 프로스타글란딘 유사체는 보통 하루에 한 번 투여되며 대개 약 25%에서 33% 정도 IOP를 낮추고, 그 작용은 하루 종일 지속된다. National Eye Institute는 이러한 약물들이 24시간 동안 압력을 낮춘다고 밝히며, 첫 달에 고안압 환자의 약 80%가 일반적인 프로스타글란딘 유사체 복용 후 압력이 감소했다고 기록한다. 레이저 섬유주성형술과 수술은 더 긴 조절을 제공할 수 있다. 이것이 cannabis가 충족해야 하는 기준이다. 현재로서는 충족하지 못한다.

Why short-term pressure reduction is not the same as disease control

톤노미터에서 일시적으로 떨어진 수치가 녹내장을 통제하는 것과 동일하지 않다. 질환 관리란 망막 신경절세포의 손실을 늦추거나 중단시키고 시간이 지나도 유용한 시력을 보존하는 것을 의미한다. 그것은 내구성, 내약성, 그리고 환자가 실제로 유지할 수 있는 치료 패턴을 필요로 한다.

이 점이 THC를 녹내장 치료제로 사용하는 데 있어 중심적인 문제다. National Eye Institute는 마리화나가 안압을 낮출 수는 있지만 충분히 낮추지 못하고 충분히 오래 지속되지 않아 효과적인 치료가 되지 못한다고 명확히 한다. Glaucoma Research Foundation는 그 지속시간을 단지 3~4시간으로 본다. 지속 범위를 유지하려면 NEI는 사람이 하루에 6~8회 마리화나를 소비해야 할 것이라고 말한다. 대부분의 환자, 특히 어지러움, 낙상, 심혈관 영향, 일상 기능 저하 위험이 이미 높은 고령 인구에게 이것은 현실적인 만성 치료 계획이 아니다.

덜 주목받는 두 번째 문제도 있다: 전신 혈압이 함께 떨어져 시신경 관류가 악화되면 낮은 IOP는 기대만큼 도움이 되지 않는다. 안구 관련 cannabinoid 약리학을 검토한 연구들은 이 트레이드오프를 반복해서 언급해 왔다. 단기간의 압력 감소가 저혈압과 같이 나타난다면 취약한 시신경에 대한 분명한 이득이라고 보기 어렵다.

CBD는 그 상황을 더욱 불리하게 만든다. Tomida 등(2006)의 무작위, 이중눈가림, 위약대조 교차 파일럿 연구에서 5 mg 설하 투여된 THC는 일시적으로 IOP를 감소시켰지만, 20 mg CBD는 일부 측정 시점에서 일시적인 IOP 상승을 초래했고 40 mg CBD는 낮추지 못했다. 이것은 녹내장에서 “cannabinoids”를 하나의 통합 범주로 취급하는 느긋한 습관을 버려야 할 충분한 이유다. THC와 CBD는 동일하게 행동하지 않는다.

ocular 조직에서의 cannabinoid 수용체와 가능한 신경보호 경로에 대한 과학적 관심은 실제로 존재한다. CB1 수용체는 방수 역학에 관여하는 구조와 망막에 존재한다. 제안된 기전에는 방수 생성 감소, 유출 변화, 글루타메이트 조절, 산화 스트레스 영향 등이 포함된다. 그러나 제안된 신경보호가 임상적 치료로 확립된 것은 아니다. cannabis가 인간에서 망막 신경절세포나 시야를 보존한다는 증거는 없다.

결론은 간단하다: 녹내장 치료는 시신경과 시야를 지속적으로 보존하는 것에 관한 것이지, THC 노출 후의 짧은 안압 하락에 관한 것이 아니다. 특히 THC와 CBD를 혼동한 마케팅 친화적 표현에 기반한 주장은 근거가 부족하다는 점을 분명히 말할 수 있다.

How cannabinoids interact with ocular tissues

녹내장은 종종 안압 질환으로 묘사되지만, 그 축이 되는 조직을 간과하는 단순화다. 이 질환은 시신경병증이다. 안압(IOP)은 주요로 조절 가능한 위험인자이지만, 임상 목표는 짧은 안압 하락이 아니라 24시간의 지속적 통제와 망막 신경절세포, 시신경 구조 및 시야의 보존이다. 이 구분은 사람들이 cannabis 연구를 인용할 때 중요하다. 기전이 설득력 있게 들릴 수 있지만 치료로서 실패할 수 있다.

The endocannabinoid system in the eye

눈에는 endocannabinoid 시스템이 존재한다. 안구 조직은 아난다미드(anandamide)와 2-아라키도노일글리세롤(2-arachidonoylglycerol) 같은 내인성 리간드, 이를 합성하고 분해하는 효소들, 그리고 cannabinoid 반응성 수용체들을 발현한다. 이는 추측이 아니다. 지난 수십 년간의 수용체 매핑과 약리학 연구는 모양체, 섬유주, 슐렘관 관련 조직, 망막 및 시신경 유두 주변 환경에서의 cannabinoid 신호를 확인했다.

CB1 수용체 발현은 가장 일관되게 보고된 것이며, 오래된 녹내장 문헌과 가장 관련 있다. CB1은 방수가 생성되는 비색소 모양체 상피(non-pigmented ciliary epithelium), 전통적 방수 배출에 영향을 미치는 섬유주와 인접 유출 조직, 그리고 신경절세포 관련 회로를 포함하는 망막층에서 확인되었다. CB1은 또한 섬모근과 눈의 혈관 조직에서도 보고되었다. 이러한 분포는 cannabinoid가 압력, 유출, 혈류, 신경 신호 전달, 그리고 어쩌면 염증까지 한 번에 여러 안구 변수를 조절할 수 있는 이유를 설명해 준다.

CB2도 존재하지만 보통 IOP 저하 논의에서는 덜 두드러진다. CB2는 망막 및 미세아교세포가 풍부한 환경을 포함한 안구의 면역 관련 및 염증 경로에 나타난다. 녹내장 손상은 순전히 기계적이지 않기 때문에 CB2의 역할은 관심을 끌어 왔다. 염증 및 대사적 구성요소도 관여한다. 그럼에도 수용체의 존재 자체가 검증된 치료 경로와 동일하지는 않다. 많은 약물 표적이 이론적으로는 유망했으나 환자에서는 실망을 안겨주었다.

여기서 대중적인 “cannabis가 안압을 낮춘다”는 주장은 너무 조잡해진다. 다른 cannabinoid들은 동일한 수용체에서, 동일한 조직에서, 동일한 용량으로 동일하게 행동하지 않는다. THC와 CBD는 안구 약제로서 상호교환적으로 다뤄져서는 안 된다. 제한된 인간 증거는 그러한 단순화를 반박한다.

CB1, CB2, and non-cannabinoid receptor pathways

THC는 CB1 수용체에 대한 부분 작용제로서 작용하기 때문에 IOP 감소와 가장 명확한 연관이 있다. CB1은 방수 역학에 관여하는 안구 조직에 풍부하다. 고전적인 인간 연구들은 오래되었지만 실재하는 결과다. Hepler와 Frank(1971)는 흡연한 마리화나가 IOP를 낮춘다고 보고했고, Merritt 등(1980)은 경구 THC가 녹내장 환자의 IOP를 낮출 수 있음을 발견했다. 이후 연구들, 예를 들어 Tomida 등(2006)은 5 mg 설하 Delta-9-THC가 일시적으로 IOP를 유의하게 낮춘다는 것을 보였다. 문헌 전반에서 자주 인용되는 효과 크기는 약 25%이다. 그러나 타이밍을 고려하면 그 인상은 달라진다: 효과는 일반적으로 3~4시간만 지속된다.

CBD는 상황을 복잡하게 만든다. Tomida(2006)의 무작위, 이중눈가림, 위약대조 교차 파일럿 연구에서 40 mg 설하 CBD는 IOP를 낮추지 못했고 20 mg CBD는 일부 시점에서 일시적인 IOP 상승을 초래했다. 이러한 발견은 “CBD가 녹내장에 좋다”는 일상적 주장이 근거 없을 뿐만 아니라 때로는 반대일 수 있다는 직접적 경고다. CBD가 압력 저하 녹내장 치료제로 제시될 만한 확실한 근거는 없다.

왜 THC와 CBD가 다르게 행동할까? 부분적으로는 안구 약리가 CB1과 CB2에만 국한되지 않기 때문이다. Cannabinoid는 또한 TRPV1 채널, GPR18, GPR55, PPAR 핵 수용체, 일부 맥락에서는 세로토닌 관련 신호 등 비-cannabinoid 경로와 상호작용한다. 아난다미드 자체도 TRPV1과 cannabinoid 수용체를 활성화할 수 있다. CBD는 특히 약리학적으로 복잡하다: CB1/CB2에 대한 직접 친화력은 낮지만, 여러 간접적·비표적적 작용을 통해 제형, 용량, 조직에 따라 신호 전달을 변화시킬 수 있다. Tomida, Randall 등 연구자들의 리뷰는 눈에서 수용체 특이적 및 제형 특이적 효과가 중요하다고 강조해 왔다. 모든 cannabinoid를 한데 묶는 것은 실제 생물학을 숨긴다.

cannabinoid 매개 신경보호에도 관심이 있다. 제안된 기전은 글루타메이트 과다흥분독성 감소, 칼슘 유입 조절, 항산화 효과, 염증 신호 변화, 실험 모델에서의 망막 신경절세포 생존 지원 등을 포함한다. 이러한 아이디어들은 타당해 보이고 생물학적으로 매력적이다. 그러나 인간 녹내장에서 cannabis가 망막 신경절세포나 시야를 보존한다는 임상적 증거는 없다.

Aqueous humor production, outflow, and ocular blood flow

IOP는 균형을 반영한다: 모양체가 생성하는 방수의 양, 섬유주와 Schlemm 관을 통한 배출이 얼마나 잘 이루어지는지, 그리고 어느 정도의 포도막공막(uveoscleral) 유출 경로까지 포함한다. Cannabinoid는 이 방정식의 양쪽 모두에 영향을 미칠 수 있다고 제안되어 왔다.

한 제안된 기전은 모양체 상피에서 CB1 매개 효과를 통해 교감신경성 신호, 이온 수송, cAMP 관련 경로를 조절하여 방수 생성을 감소시키는 것이다. 다른 기전으로는 섬유주의 이완 또는 유출 조직의 세포골격 행동 변화로 유출을 향상시키는 것이 있다. Schlemm 관 관련 조직은 전통적 유출 저항이 집중된 영역이므로 관련성이 있다. 만약 약물이 유입을 다소 줄이고 유출을 다소 개선한다면, 결합 결과는 IOP를 낮출 수 있다.

그것은 약리학적으로 타당하고 수용체 지도와 일치한다. 그러나 실무적 문제는 해결되지 않는다. 단기간의 전신적 THC 노출은 지속적인 압력 조절과 같지 않다. National Eye Institute, American Academy of Ophthalmology, American Glaucoma Society는 모두 같은 기본적 요점을 제시한다: 마리화나는 IOP를 낮출 수 있지만 충분히 오래 그리고 안전하게 지속되지 않아 표준 녹내장 치료로 기능하지 못한다. 24시간 대조를 유지하려면 하루에 대략 여섯에서 여덟 번의 투약이 필요하다. 이는 현실적인 만성 관리가 아니다.

안구 혈류는 또 다른 층을 더한다. 녹내장은 시신경을 손상시키므로 연구자들은 cannabinoid가 관류를 개선할 수 있는지를 오래전부터 물어왔다. 일부 실험 연구는 안구 혈관에서 이완 효과를 시사한다. 그러나 전신적 cannabis는 혈압을 낮출 수도 있다. 그 트레이드오프는 사소하지 않다. 만약 IOP가 잠시 떨어지는 동안 전신 저혈압이 시신경 관류압을 감소시킨다면, 취약한 시신경에 대한 순효과는 중립적이거나 일부 환자에서는 해로울 수 있다. 이러한 우려는 녹내장 리뷰들에서 반복해서 등장하며, 안압 수치만으로 문제를 결론내릴 수 없는 이유 중 하나다.

국소 전달(안약 형태)은 이 개념을 구원하지 못했다. Cannabinoid는 매우 지질친화적이고 물에 잘 녹지 않으므로 통상적인 안약 제형을 만들기 어렵다. 과거의 국소 제제는 자극, 불안정한 제형, 부족한 각막 침투로 한계가 있었다. 최신 전달 시스템들이 전임상에서 연구되고 있지만, 그 연구에서 승인된 cannabinoid 녹내장 치료제가 나온 적은 없다.

따라서 기전적 이야기는 실재하지만 과장되어 왔다. 안구 조직은 cannabinoid 반응 경로를 발현하며, THC는 방수 생성과 유출에 영향을 주어 IOP를 일시적으로 낮출 수 있고, 그 위에 혈관 효과가 더해질 수 있다. CBD는 그런 프로필을 공유하지 않으며 일부 용량에서는 IOP를 증가시킬 수 있다. 이 모든 것이 질병 변형, 지속적 시신경 보호 또는 24시간 이상 압력을 조절하는 확립된 치료들과 동등함을 증명하지는 못한다. 기전은 개시 논증이지 평결이 아니다.

THC lowers intraocular pressure, but the duration problem changes everything

녹내장은 단순히 “안압이 높다”는 문제가 아니다. 이것은 시신경병증이며, IOP는 주요 조절 가능 위험인자지만 실제 임상 목표는 수년간 시기능을 보존하는 것이다. 이 구분이 중요하다. 몇 시간 동안만 IOP를 낮추는 약물은 자동적으로 실용적인 녹내장 치료제가 아니다. 특히 그 약물이 전신적 영향으로 일상기능이나 심지어 시신경 관류를 저해할 수 있다면 더욱 그렇다.

이것이 cannabis와 녹내장에 관한 대중적 주장이 부분적으로만 사실인 이유다. THC는 IOP를 낮출 수 있다. 문제는 그 다음이다: 효과 지속 시간이 짧고, 투약 부담이 극심하며, 환각이나 인지저하 없이 거의 연속적으로 통제를 제공하는 표준 치료와 비교했을 때 트레이드오프가 불리하다.

What the early human studies actually found

현대 논의는 1970년대의 고전적 인간 연구에서 시작한다. 특히 Hepler와 Frank(1971)의 연구다. 그들의 연구는 흡연된 마리화나가 많은 피험자에서 IOP를 감소시킬 수 있음을 확립하는 데 기여했다. 그 발견은 사소한 것이 아니며 이후 요약 연구들에서도 대체로 유지되었다: 특히 THC 같은 cannabinoid는 눈의 압력을 낮추는 활동을 가진다.

그러나 사람들이 인용하는 증거 기반은 그들이 생각하는 것보다 훨씬 오래된 경우가 많다. 이것은 사소한 주석이 아니다. 이야기의 일부다. 만약 THC가 실용적 녹내장 치료제로 깔끔하게 전환되었다면, 그 초기 관찰에서 수십 년 내에 안과 임상 치료로 도입되었을 것이다. 그러나 그렇지 않았다.

이후 연구들은 흡연된 cannabis 대신 경구 THC를 사용하여 질문을 정교화하려 했다. Merritt 등(1980)은 녹내장 환자에서 경구 Delta-9-tetrahydrocannabinol을 연구하여 THC가 IOP를 줄일 수 있음을 확인했다. 다시 말하지만, 약리학적 효과가 없었던 것은 아니다. 문제는 그 효과가 만성 질환의 요구사항인 24시간 안정적 통제를 제공할 수 있느냐였다.

2000년대에는 연구자들이 더 통제된 방식으로 cannabinoid를 테스트했다. Tomida 등(2006)의 무작위, 이중눈가림, 위약대조 교차 파일럿 연구는 5 mg 설하 THC가 일시적으로 IOP를 유의하게 감소시켰다고 보고했다. 같은 연구는 또 다른 이유로 중요하다: 20 mg 설하 CBD는 일부 시점에서 일시적인 IOP 상승을 초래했고 40 mg CBD는 낮추지 못했다. 이것은 “cannabinoids”를 서로 교환 가능한 범주로 취급하는 것에 대한 직접적 경고다. THC와 CBD는 눈에서 동일하게 행동하지 않는다.

따라서 초기 및 이후 인간 문헌은 THC에 관해서는 한 방향(예: IOP를 낮춘다)을 가리킨다. 그러나 cannabis를 일반 범주로 묶어 “녹내장을 치료한다”는 광범위한 주장은 훨씬 덜 우호적인 방향을 가리킨다.

Magnitude of IOP reduction and how long it lasts

THC 효과의 크기는 허상은 아니다. 많은 피험자에서 보고된 IOP 감소는 약 25% 정도다. 이는 단독으로 보면 인상적이다. 25% 감소는 임상의들이 확립된 녹내장 치료에서 기대하는 범위와 비슷하며, 이것이 public discussion에서 cannabis가 녹내장 치료로 남아 있는 이유 중 하나다.

그러나 지속시간 문제가 모든 것을 바꾼다.

대부분의 주요 안과 출처들, 포함 National Eye Institute와 Glaucoma Research Foundation는 마리화나의 IOP 저하 효과가 일반적으로 3~4시간만 지속된다고 명시한다. 만성적 시신경병증에 이것은 부적합하다. 녹내장 관리는 한 번의 외래 방문에서의 안압 측정 하나를 이기는 것이 아니다. 하루와 밤 전체에 걸쳐 압력 조절을 유지하고 변동을 제한하며 시신경 손상을 늦추는 것이 목적이다.

3~4시간 지속이라는 것은 하루 종일 통제를 유지하려면 6~8회 투여가 필요함을 의미한다. NEI도 정확히 그렇게 말한다. 계산해 보면 실용적 문제는 명확해진다. 환자는 반복적인 환각 또는 반복적인 전신적 THC 노출을 매일 해야 할 것이고, 이는 각성 시간, 근무 시간, 아마도 야간 투약도 포함한다. 이것은 현대 1차 치료와 비교할 수 없다.

프로스타글란딘 유사체와 비교해 보라. 이 약물은 대개 하루 한 번 투여되며 약 24시간 압력을 낮춘다. NEI는 이 약들이 24시간 동안 압력을 낮춘다고 명시하고 있다. 치료는 환자가 감당할 수 있어야 작동한다.

여기서 대중 논의는 종종 잘못된다. 사람들은 THC가 약 25% IOP를 낮춘다고 듣고 거기서 멈춘다. 그러나 몇 시간 동안의 압력 하락 크기를 맞추는 것은 질병 통제를 맞춘 것과 동일하지 않다. 단기적 압력 감소는 시야 보존, 망막 신경절세포 생존, 또는 장기적 결과의 보전을 증명하지 못한다. 이러한 결과들에 대해서는 cannabis가 표준 치료를 대체할 정도의 증거를 제시하지 못했다.

또 다른 문제는 다음과 같다: 녹내장 손상은 안압 자체뿐 아니라 시신경 유두의 관류에 의해 영향을 받을 수 있다. 만약 치료가 안압을 일시적으로 낮추는 동안 전신 혈압도 떨어뜨린다면, 토노미터 수치만으로는 유리한 효과가 아닐 수 있다.

Systemic adverse effects that undermine chronic use

부작용 프로파일은 초기 IOP 발견이 실용적인 1차 치료로 발전하지 못한 주된 이유다.

THC는 향정신성이다. 녹내장에서는 이것이 추상적 약리학보다 훨씬 중요한 문제다. 환자가 하루에 6~8회 투여가 필요하다면 향정신성 장애는 가끔 발생하는 이상반응이 아니라 치료 모델 자체가 된다. 이것은 운전, 균형, 집중, 작업, 독서, 약물 관리, 일상 자기 관리에 명백한 문제를 만든다. 녹내장은 고령에서 흔하므로 어지러움, 진정, 낙상 위험이 더 관련성이 커진다.

심혈관 영향도 문제다. THC는 빈맥과 기립성 저혈압을 유발할 수 있다. 기립성 저혈압은 사람이 일어서면 혈압이 떨어져 어지럼증 또는 실신 직전 상태를 초래할 수 있다. 시신경 건강이 부분적으로 충분한 관류에 의존할 수 있는 질환에서는 반복적인 전신 저혈압은 사소한 교환이 아니다. 녹내장-cannabis 문헌 검토들은 동일한 우려를 반복해서 제기해 왔다: 안압을 낮추는 동시에 혈압을 낮추면 시신경 관류압이 감소하여 이론적 이득을 상쇄할 수 있다.

이 우려는 단순한 추측이 아니다. 녹내장 병태생리로부터 직접적으로 따라온다. 시신경은 안압만 신경 쓰는 것이 아니라 혈액 공급에도 의존한다. 안압과 전신 혈압을 둘 다 낮추는 치료는 시신경 보호에 깔끔한 효과를 주지 않을 수 있다.

또 진정도 문제가 있다. 반복적인 THC 노출은 환자를 졸리게 하거나 반응을 둔화시키거나 인지능력을 저하시키는 결과를 초래할 수 있다. 일부 환자는 불안이나 불쾌감을 경험하기도 한다. 다른 환자들은 입마름, 단기 기억력 장애, 복잡한 약물 스케줄을 따르는 능력 저하를 경험한다. 아이러니하게도 안약 대신 제안된 치료가 실제로는 나머지 녹내장 치료에 대한 순응도를 악화시킬 수 있다.

내성도 또 다른 층을 더한다. 반복적인 cannabinoid 노출은 시간이 지나면서 반응성이 감소할 수 있으며, 이는 동일한 압력 효과를 얻기 위해 더 빈번하거나 더 높은 용량이 필요할 수 있음을 의미한다. 이것은 만성 녹내장 요법이 감당할 수 없는 문제다. 지속시간이 짧은 치료가 체내 적응으로 인해 더 약해진다면 매력은 더욱 떨어진다.

흡연은 특히 고령 인구에서 자체적인 위험을 도입한다. 표적 기관이 눈일 때 폐 노출은 불필요한 부담이다. 호흡기 문제를 제쳐두더라도 흡연은 만성 안과 질환의 약물 전달 시스템으로서 부적절하다. 흡연은 변동성이 크고 작용이 짧으며 전신 효과와 결부되어 있어 안과 의사가 일반적으로 피하려 하는 방식이다.

이 때문에 전문 학회들의 입장이 매우 직접적이다. American Academy of Ophthalmology와 American Glaucoma Society는 비록 마리화나가 IOP를 낮출 수는 있다고 해도, 이용 가능한 약물보다 효과적이라는 과학적 증거가 없고 짧은 지속시간과 부작용 때문에 치료로서 부적합하다고 명시한다. National Eye Institute도 같은 실무적 요점을 평이한 언어로 설명한다: 마리화나는 안압을 낮출 수 있지만 충분히 낮추지 못하고 충분히 오래 지속되지 않기 때문에 효과적인 녹내장 치료가 될 수 없다.

이것이 근거 기반 입장이다. THC는 일시적으로 IOP를 낮춘다. 그러나 그것은 녹내장이 제시하는 실제 치료 문제를 해결하지 못한다.

CBD and ocular health: why lumping it together with THC is a mistake

CBD는 종종 THC와 같은 문장 안에 휘발성으로 포함되어, 마치 모든 cannabinoid가 눈 압력을 같은 방향으로 밀어붙이는 것처럼 취급된다. 그러나 증거는 그런 식이 아님을 보여준다. 녹내장에서는 이런 생략이 중요하다. 질환은 단순히 “압력이 높다”는 것이 아니다. 이는 시신경병증이며, IOP는 지속적 통제가 손상을 늦추기 때문에 주요 조절 가능 위험인자일 뿐이다. 일시적인 압력 변화는 시신경을 보호하거나 수년간 시력을 보존하는 것과 동일하지 않다.

이런 구분 때문에 CBD가 녹내장 보조제로 경솔히 제시되어서는 안 된다. 인간 데이터는 희박하며, 우리가 가진 소량의 증거는 그런 주장을 지지하지 않는다.

What the Tomida crossover study found

가장 자주 인용되는 연구는 Tomida 등, British Journal of Ophthalmology 2006이다. 이 연구는 건강한 자원자를 대상으로 한 설하(설하 투여) cannabinoid의 무작위, 이중눈가림, 위약대조, 교차 파일럿 연구였다. 파일럿으로서 설계는 적절하다. 표본은 작았지만 결과는 여전히 중요했다. 이 연구는 THC와 CBD를 별도로 테스트하여 “cannabis”를 하나의 약리적 덩어리로 취급하지 않았다.

핵심 결과는 간단했다. 설하 5 mg Delta-9-THC는 일시적으로 IOP를 감소시켰다. 설하 40 mg CBD는 IOP를 낮추지 못했다. 그리고 20 mg CBD는 일부 측정 시점에서 일시적인 IOP 상승을 초래했다.

많은 요약이 이 마지막 결과를 생략한다. 어떤 화합물이 눈 압력을 증가시킬 수 있다면, 설령 일시적이라도, 그것을 THC와 동등하게 공중 메시지로 병기해서는 안 된다. Tomida의 논문은 CBD가 압력 조절을 돕는다는 것을 보여주지 못했다. 오히려 반대 방향을 가리켰다.

이 연구는 또한 오래된 THC 문헌, 예를 들어 Hepler와 Frank(1971)와 Merritt 등(1980)의 경구 THC 연구와 마찬가지로 한 가지 넓은 요점을 강화했다: cannabinoid가 IOP를 낮출 때조차 그 효과는 단명하다. 녹내장 관리는 단명 효과에 기반을 두지 않는다. 표준 약물은 그런 지속성을 가진다. NEI는 프로스타글란딘 유사체가 24시간 동안 압력을 낮춘다고 언급하며, 이것이 만성 질환 관리에 적합한 이유다. cannabis에서 관찰되는 압력 저하는 그렇지 않다.

Why CBD may raise, not lower, eye pressure in some contexts

기전적으로 CBD가 THC를 모방해야 할 이유는 없다. 안구 조직은 모양체 상피, 섬유주 등 방수 역학에 관련된 구조에서 CB1 수용체를 포함한 endocannabinoid 시스템의 일부를 발현한다. THC는 CB1에서 의미 있는 활성을 가지며, 이것이 방수 생성 감소 또는 유출 변경을 통해 IOP를 낮추는 하나의 경로로 제안된다.

CBD는 다르게 행동한다. CBD는 THC에 비해 CB1 및 CB2에 대한 직접 친화력이 낮고, 여러 표적에서 간접적·맥락의존적 작용을 보인다. 이러한 약리학은 복잡하다. 용량이 중요하고, 투여 경로가 중요하며, 조직과 시간도 중요하다.

Randall, Tomida 등 안구 cannabinoid 연구자들의 리뷰는 CBD가 IOP를 낮추지 못하거나 일부 조건에서는 오히려 증가시킬 수 있는 몇 가지 가능성을 논의했다. 한 가지 가설은 CBD가 THC가 압력을 낮추는 신호 경로를 방해할 수 있다는 것이다. 다른 가능성은 비-CB1 수용체 효과가 방수 생성과 유출의 균형을 THC와 다르게 이동시킬 수 있다는 것이다. 또한 전신적 cannabinoid 노출이 혈압을 낮출 수 있다는 문제가 반복된다. 녹내장에서 이것은 자동적으로 도움이 되는 것이 아니다. 관류 감소는 특히 취약한 환자에서 일시적 IOP 변화의 이득을 상쇄할 수 있다.

따라서 “cannabinoids가 안압을 낮춘다”는 주장은 단순한 부정확함을 넘어 임상적으로 중요하게 잘못된 것이다. 일부 cannabinoid는 몇 시간 동안 IOP를 낮출 수 있지만 CBD는 그 일반화를 얻지 못했다.

Preclinical interest versus human evidence

cannabinoid와 안구 건강에 대한 실험실적 관심은 실제로 존재한다. 연구자들은 항염증 신호, 글루타메이트 조절, 산화 스트레스 경로, 망막 신경절세포 생존 등 신경보호 가능성을 조사해 왔다. 이러한 아이디어들은 과학적으로 흥미롭다. 녹내장 손상이 압력만으로는 설명되지 않기 때문에 망막 신경절세포를 직접 보호하는 치료는 가치가 있다.

그러나 이것은 전임상 이야기로 남아 있다. 세포배양 결과는 환자 결과가 아니다. 동물 모델은 인간 이익의 증거가 아니다. 이 격차가 cannabinoid 논의가 오도되기 쉬운 지점이다.

여기서 변환(translation)의 실적은 약하다. cannabinoid가 녹내장에 설득력 있게 유리했다면 수십 년의 관심은 이미 승인된 실용적 치료제를 만들어냈을 것이다. 대신 연구자들은 같은 문제들에 계속 부딪쳤다: 효과의 짧은 지속성, 전신적 부작용, 제형 장벽, 그리고 기전적 약속과 임상 성과 간의 불일치. 국소 전달은 특히 어렵다. Cannabinoid는 지질친화성이 높고 수용성이 낮아 안약 개발을 복잡하게 만들었으며 각막 침투 불량, 자극, 불안정성 문제를 일으켰다.

이것이 전문 지침들이 일관된 이유다. American Glaucoma Society와 American Academy of Ophthalmology는 마리화나가 IOP를 낮출 수 있음에도 불구하고 이를 녹내장 치료로 수용하지 않는다고 명시한다. National Academies의 2017년 보고서는 일부 의학적 사용에서는 실질적 증거를 찾았지만, 녹내장은 포함되지 않았다.

CBD는 그 선상에서 회의적 위치에 있어야 한다. 제한된 인간 증거는 녹내장 이득을 보여주지 않는다. 더 설득력 있는 임상시험이 나오기 전까지 CBD를 녹내장 보조제로 제시하는 것은 신중한 의학이 아니라 오해의 소지가 있다.

Why cannabis never became standard glaucoma therapy

간단한 답은 명확하다: THC는 몇 시간 동안 안압을 낮출 수 있지만, 녹내장 관리는 하루와 밤 전체에 걸쳐 안정적으로 조절하면서 시력을 보존하고 해를 최소화하는 것을 요구한다. 이것은 실험실이나 외래에서의 일시적 압력 하락보다 훨씬 높은 기준이다.

이 구분이 중요한 이유는 녹내장이 단순히 “눈 속의 높은 압력”이 아니기 때문이다. 녹내장은 망막 신경절세포와 시신경을 손상시키는 시신경병증으로, 종종 조용히 진행되어 시야가 손실될 때까지 알아채기 어렵다. IOP를 낮추는 것은 주요 조절 가능 위험인자이며 손상을 늦추는 것으로 입증된 유일한 치료 전략이지만, 임상의는 지속적 통제와 시야 결과를 중요하게 본다. 전 세계적으로 녹내장은 되돌릴 수 없는 실명의 주요 원인이며 WHO는 2019년에 최소 22억 명이 시력 손상을 겪고 있다고 보고했다. 그러므로 치료 표준은 엄격할 수밖에 없다.

cannabis 주장은 그 근저에 있는 관찰이 실제이기 때문에 널리 퍼졌다. Hepler와 Frank는 1971년에 흡연된 마리화나가 IOP를 낮춘다고 보고했다. 이후 연구들, 예를 들어 Merritt 등(1980)의 경구 THC 연구는 동일한 기본점을 지지했다: 특히 THC 같은 cannabinoid는 많은 피험자에서 안압을 약 25% 정도 낮출 수 있다. 그러나 그 발견은 일상적인 안과 진료로 전환되지 못했다. 그 이유는 이념적이기보다 실용적이다.

The mismatch between acute effect and 24-hour disease management

중심 문제는 지속시간이다. NEI, American Academy of Ophthalmology, Glaucoma Research Foundation의 대부분의 요약은 마리화나의 IOP 저하 효과가 대략 3~4시간이라고 본다. 이는 환자가 하루에 약 6~8회 사용해야 원활한 24시간 통제를 유지할 수 있음을 의미한다. NEI도 정확히 그렇게 말한다. 이것이 cannabis가 녹내장 치료로 실패한 핵심 이유다.

만성 질환은 간극을 용납하지 않는다. IOP는 24시간 동안 변동하며 종종 병원의 진료 시간이 아닐 때 상승한다. 표준 녹내장 약물은 이러한 현실을 바탕으로 설계된다. 예를 들어 프로스타글란딘 유사체는 보통 하루 한 번 투여되며 24시간 효과를 제공한다. NEI는 이러한 약물이 24시간 동안 압력을 낮춘다고 언급하고, 첫 달에 고안압 환자의 약 80%가 프로스타글란딘 유사체 복용으로 압력 감소를 경험했다고 기록한다. 이는 부분적으로 cannabis가 제공하는 일시적 효과와 완전히 다른 치료 프로파일이다.

부작용을 포함하면 비교는 더욱 불리해진다. 24시간 통제를 일치시키기 위해 THC를 사용하는 환자는 반복적인 환각, 진정, 어지러움, 반응시간 저하, 빈맥, 혈압 변화에 직면하게 된다. 고령 인구에서는 낙상 위험, 운전 장애, 일상 기능 문제를 초래할 수 있다. 또한 순응도 문제가 생긴다. 하루 한 번의 점안조차 어려운 환자에게 하루에 여섯에서 여덟 번의 향정신성 약물 투여를 요구하는 것은 신뢰할 수 없는 만성 치료 계획이다.

생리적 트레이드오프도 단순한 “압력 감소=이익” 이야기의 약점을 보여준다. cannabis는 전신 혈압을 낮출 수 있다. 안구 관련 cannabinoid 약리학 리뷰들은 전신 혈압 감소가 시신경 관류압을 낮춰 안압 감소의 이득을 상쇄할 수 있다는 우려를 반복해서 제기해 왔다. 즉, 일시적인 IOP 감소는 취약 환자에게는 순이익을 보장하지 않는다.

CBD는 또 다른 복잡성을 더한다. CBD를 THC와 같은 범주로 묶어서는 안 된다. Tomida 등(2006)의 무작위, 이중눈가림, 위약대조, 교차 파일럿 연구에서 5 mg 설하 THC는 일시적으로 IOP를 낮춘 반면 40 mg CBD는 낮추지 못했고 20 mg CBD는 일부 시점에서 일시적인 증가를 초래했다. 이는 CBD가 “녹내장에 도움이 된다”고 하는 일상적 주장에 직접적인 경고다. 인간 증거는 그 주장을 지지하지 않는다.

Delivery problems: smoking, oral dosing, and failed topical formulations

단기 지속성 문제를 받아들인다고 하더라도 전달 옵션들은 열악했다.

흡연은 가장 오래된 경로이지만 가장 비실용적이다. 흡연은 환자를 폐 자극물질에 노출시키고, 용량 조절이 불안정하며, 전신 향정신성 및 심혈관 효과와 결부된다. 안과 의사들은 반복적 흡연을 필요로 하고 환자를 몇 차례의 날 동안 진정시키거나 저혈압 상태로 만드는 녹내장 치료 요법을 원하지 않는다.

경구 THC는 연기를 피하게 하지만 자체적인 문제를 도입한다: 느린 발현, 가변 흡수, 예측 불가능한 최고 농도, 그리고 유용한 압력 감소 창보다 더 오래 지속되는 전신 부작용. Merritt 등은 경구 THC가 IOP를 낮출 수 있음을 보였지만, 그것이 눈 압력 조절과 전신적 손상 간의 불일치를 해결하지는 못했다. 단지 투여 경로만 바꿨다.

명백한 해결책은 안약일 것이다. 수십 년 동안 연구자들이 시도해 왔다. 그러나 화학적 난제는 크다. Cannabinoid는 매우 지질친화적이고 수용성이 낮아 안정된 안구 제형을 생산하기 어렵고 각막 침투를 제한한다. 이전의 국소 시도는 자극, 흡수 저하, 제형 불안정으로 좌절되었다. 최근의 전달 연구는 창의적이지만 전임상 또는 초기 단계에 머물러 있다. 임상에서 확실한 녹내장 통제를 제공하는 승인된 국소 cannabinoid 치료제는 아직 없다.

이 실패는 cannabinoid가 녹내장에 이론적으로 강점이 될 수 있는 가장 강력한 주장 하나를 제거한다. 만약 THC를 눈에 국소적으로 전달하여 전신 노출을 최소화하고 지속 작용을 제공할 수 있는 제품이 있었다면 논의는 달라졌을 수 있다. 그러나 임상 실무에는 그런 제품이 없다.

더 중요한 것은, 설득력 있는 임상 증거가 cannabis가 시야를 보존하거나 시신경 손상을 늦추어 수술 필요성을 줄인다는 것을 보여주지 못했다는 점이다. 신경보호 아이디어는 endocannabinoid 시스템이 안구 조직에 존재한다는 사실과 CB1 수용체의 분포 때문에 관심을 끌어왔다. 제안된 기전에는 방수 생성 감소, 유출 증가, 글루타메이트 조절, 산화 스트레스 영향 등이 포함된다. 흥미로운 생물학적 논리지만, 검증된 녹내장 치료는 아니다. 사람에서 시신경 보호의 증거는 부재하다.

What ophthalmology societies and federal agencies actually say

주요 안과 기관들은 모호하지 않다.

American Academy of Ophthalmology와 American Glaucoma Society는 마리화나가 IOP를 낮출 수 있지만, 이용 가능한 약물보다 더 효과적이라는 과학적 증거가 없고, 그 짧은 지속시간과 부작용 부담 때문에 녹내장에 적합하지 않다고 공동 성명을 냈다.

National Eye Institute는 마리화나가 안압을 낮출 수 있지만 표준 약물과 비교했을 때 충분히 낮게 또는 충분히 오래 지속되지 않아 효과적인 치료가 되기엔 부족하다고 말한다. NEI는 또한 사람은 녹내장을 치료하려면 하루에 6~8회 소비해야 한다고 지적하는데, 이것이 전체 문제의 핵심을 간결히 요약한 것이다.

Glaucoma Research Foundation도 같은 입장이다: 마리화나는 IOP를 3~4시간 정도만 낮추며, 표준 녹내장 약물보다 우수하거나 더 안전하다는 잘 문서화된 증거가 없다고 말한다.

전문 학회 및 연방 보건 기구의 일관성은 cannabis가 무시되었기 때문이 아니다. 반대다. 이 아이디어는 수십 년에 걸쳐 검토되었다. 임상 사례가 유지되지 않았기 때문에 표준 치료가 되지 못했다. National Academies의 2017년 보고서는 만성 통증, 항암 치료로 인한 오심·구토, 다발성 경화증 관련 경직 증상 등 일부 상황에서 cannabis 또는 cannabinoid의 유익에 대해 실질적 증거를 발견했지만, 녹내장은 그 목록에 없었다. 이 대조는 의미심장하다. 의학계는 cannabinoid를 전면적으로 거부한 것이 아니라, 실용적이고 결과 기반의 지지가 부족한 녹내장 적응증을 기각한 것이다.

따라서 독자의 질문에 대한 답은 명료하다: 안과의사가 녹내장에 cannabis를 처방하지 않는 이유는 THC 관련 단기 안압 감소가 안전하고 지속적인 질병 통제와 동일하지 않기 때문이며, CBD는 녹내장 치료를 지지하는 좋은 인간 증거가 전혀 없기 때문이다.

Comparison with conventional glaucoma treatments

cannabinoid가 표준 녹내장 치료보다 뒤처진 이유는 미묘하지 않다. THC는 안압을 낮출 수 있지만, 녹내장 치료는 하루 전체에 걸친 지속적 압력 조절, 장기적인 망막 신경절세포 및 시야 보존, 그리고 환자가 수년간 실제로 견딜 수 있는 투약 계획을 필요로 한다. 이러한 측면에서 기존 치료가 압도적으로 앞서 있다.

이 차이는 중요하다. 녹내장은 단기적 압력 급등이 아니라 되돌릴 수 없는 실명의 주요 원인이다. WHO는 2019년에 전 세계적으로 최소 22억 명이 근거리 또는 원거리 시력 손상을 겪고 있으며 최소 10억 건이 예방 가능하거나 해결되지 않았다고 보고했다. 이런 상황에서 임상의는 지속 효과와 현대적 결과 데이터를 가진 치료를 필요로 한다. American Academy of Ophthalmology, American Glaucoma Society, National Eye Institute, Glaucoma Research Foundation는 모두 같은 결론을 내린다: 마리화나는 IOP를 줄일 수 있지만 충분히 오래, 충분히 안전하게, 예측 가능하게 줄이지 못해 기존 치료를 대체할 수 없다.

Prostaglandin analogs and why they changed glaucoma care

하나의 약물군이 cannabis가 1차 치료가 되지 못한 이유를 설명한다면, 그것은 프로스타글란딘 유사체다. 이 약물군은 강력한 IOP 저하와 실용적 투약을 결합하여 진료 패턴을 바꿨다. 라타노프로스트(latanoprost), 트라보프로스트(travoprost), 비마토프로스트(bimatoprost), 타플루프로스트(tafluprost) 같은 제제는 보통 야간에 하루 한 번 투여되며 포도막공막 유출을 증가시켜 압력을 낮춘다. 실제 임상 사용에서 이들은 대개 약 25%~33%의 IOP 감소를 보이며, 이는 THC에 대해 자주 인용되는 범위와 비슷하다.

차이는 지속성이다. 프로스타글란딘 유사체는 만성 질환 관리용으로 설계되었다. NEI는 이 약물들이 24시간 동안 압력을 낮춘다고 언급하며, 2022년 자료에서는 처음 한 달에 고안압 환자의 약 80%가 이러한 약으로 압력 감소를 보였다고 보고했다. 이것이 실용적 녹내장 치료의 모습이다: 하루 한 번의 점안, 지속적 커버리지, 그리고 현대 안과 체계 내에서 생성된 근거.

Cannabis는 이 문제를 해결하지 못했다. Hepler와 Frank(1971)는 흡연된 마리화나가 IOP를 낮출 수 있다고 보였고, Merritt 등(1980)은 경구 THC도 녹내장 환자의 IOP를 낮출 수 있음을 발견했다. 이러한 발견들은 사실이었다. 그러나 임상으로 연결되지 못한 이유는 효과가 일반적으로 3~4시간만 지속되기 때문이다. NEI와 Glaucoma Research Foundation는 모두 같은 요점을 오늘날에도 제시한다: 통제를 유지하려면 cannabis를 하루에 6~8회 사용해야 한다. 이는 이미 어지러움, 낙상, 다중 약물 복용 위험이 있는 고령 인구에게 부적합하다.

근거의 질 차이도 있다. 프로스타글란딘 유사체는 수십 년의 시험, 비교 연구, 가이드라인 사용, 현대적 녹내장 관리에의 직접적 통합으로 뒷받침된다. 반면 cannabinoid의 인간 증거는 오래되고, 얇고, 단기적인 IOP 측정에 집중되어 있으며 장기적 시야 결과를 제시하지 못한다. 이것은 단순한 학문적 구분이 아니다. 실제 작동하는 치료와 약리학적으로 흥미롭지만 임상적으로 비실용적인 아이디어의 차이다.

CBD가 cannabinoid 논거를 구원하지는 않는다. Tomida 등(2006)의 무작위, 이중눈가림, 위약대조 교차 파일럿 연구에서 5 mg 설하 THC는 일시적으로 IOP를 낮췄지만 20 mg CBD는 일부 시점에서 일시적 IOP 상승을 초래했고 40 mg CBD는 낮추지 못했다. 그러므로 THC와 CBD를 단순히 같은 범주로 묶는 관행은 잘못된 단축이다. 표준 점안제는 그 안과적 효과가 알려져 있고 사용 가능하기 때문에 처방된다. CBD는 그런 지위를 얻지 못했다.

Beta-blockers, carbonic anhydrase inhibitors, and alpha-2 agonists

다른 주요 약물군들은 cannabis의 약점을 더 명확히 드러낸다. 티몰롤(timolol) 같은 베타차단제는 방수 생성을 감소시킨다. 도르조라마이드(dorzolamide), 브린조라마이드(brinzolamide) 같은 국소 탄산탈수효소 억제제 또는 아세타졸아마이드(acetazolamide) 같은 경구 제제도 방수 생성을 낮춘다. 브리모니딘(brimonidine) 같은 알파-2 작용제는 생산을 줄이고 포도막공막 유출을 증가시킬 수도 있다. 이 약들은 서로 대체 가능한 약제는 아니며 각각 고유의 부작용 프로파일을 가지지만, 그 그룹이 공유하는 한 가지 장점은 cannabinoid보다 지속적이고 도즈 가능한 안과적 치료를 제공한다는 점이다.

이 실용성은 부차적 문제가 아니다. 핵심이다. 하루에 한두 번 티몰롤을 사용하는 환자는 국소 자극이나 전신 베타차단 효과를 경험할 수 있지만 여전히 낮 동안 완전히 기능적일 수 있다. 반면 연속적 24시간 압력 조절을 흉내내려는 흡입 또는 경구 THC를 시도하는 환자는 반복적인 인지장애, 진정, 빈맥, 기립성 저혈압, 운전 또는 작업 제한에 직면한다. 설령 THC가 어떤 환자에서 IOP를 낮춘다 하더라도, 평생 지속되는 시신경병증에 대한 치료 인덱스는 열악하다.

또 다른 혈역학적 문제도 있다. 녹내장은 압력뿐 아니라 시신경 관류가 중요하다. Cannabis는 전신 혈압을 낮출 수 있다. 안구 관련 cannabinoid 약리학 리뷰들은 반복적으로 일시적 IOP 감소가 취약한 환자에서 시신경 혈류 저하로 상쇄될 수 있다는 우려를 제기해 왔다. 표준 녹내장 약물들도 심각한 부작용이 있을 수 있지만, 그들은 훨씬 더 잘 특성화된 위험-이익 프레임워크 내에서 처방된다.

국소 전달 문제는 cannabinoid가 뒤처진 또 다른 이유다. Cannabinoid는 지질친화성이 높고 수용성이 낮아 안구 제형화가 어렵다. 초기의 cannabinoid 점안 시도들은 각막 침투 부족, 자극, 불안정성으로 좌절되었다. 반면 기존 녹내장 점안제는 승인된 제품으로서 알려진 투약, 유효기간 안정성, 측정 가능한 치료 효과를 가진다. 새로운 cannabinoid 전달 시스템에 대한 전임상 연구가 흥미롭지만 전임상 가능성은 승인된 치료와 같지 않다.

National Academies의 2017년 검토는 여기서 유용한데, 이는 문제가 cannabis 전반에 대한 일괄적 반대가 아니라는 것을 보여준다. 그 보고서는 만성통증, 화학요법 유발 오심·구토, 다발성경화증의 경직 증상 등 일부 적응증에서는 실질적 증거를 인정했다. 녹내장은 그 목록에 포함되지 않았다. 현장은 cannabinoid를 편견 때문에 배척한 것이 아니라, 근거가 부족한 적응증을 배척한 것이다.

Laser and surgical options when drops are not enough

약물로 목표 안압을 달성하지 못하거나 순응도가 나쁠 때, 녹내장 관리는 레이저 및 수술로 이동한다. 이 단계는 또한 cannabis가 대체 수단으로 심각하게 받아들여지지 않는 이유를 강조한다.

레이저 섬유주성형술, 특히 선택적 레이저 섬유주성형술(SLT)은 섬유주를 통한 방수 유출을 개선하여 수개월에서 수년간 IOP를 낮출 수 있다. 영구적이지는 않고 모든 환자가 반응하는 것은 아니지만, 논리는 장기간의 압력 조절과 낮은 일상적 순응 부담이다. 이는 3~4시간 만 지속되는 THC의 짧은 효과와 정반대다. 몇 시간 만에 효과가 사라지는 치료는 야간 및 이른 아침의 압력 패턴이 중요한 만성 질환과 경쟁할 수 없다.

수술적 옵션은 더 나아간다. 녹내장 여과술(trabeculectomy), 녹내장 배액장치, 그리고 새로운 최소침습 녹내장 수술(MIGS)은 약물과 레이저로 목표 IOP에 도달하지 못하거나 질환이 진행될 때 사용된다. 이러한 중재는 실제 위험을 수반한다. 어떤 안과의사도 이를 부인하지 않는다. 그럼에도 이들이 제안되는 이유는 의미 있는 지속적 압력 감소를 제공할 수 있고 장기적으로 시력을 보존하기 위한 명확한 질환 관리 전략과 연결되기 때문이다.

Cannabis는 그러한 유형의 질환 통제를 보여준 적이 없다. 흡연된 cannabis, 경구 THC, CBD 또는 혼합 cannabinoid 제품이 표준 요법보다 시야 보존을 더 잘한다거나 수술 필요를 줄인다는 확실한 현대적 증거는 없다. 전문 학회들은 이 점을 분명히 밝힌다. 일시적인 약리학적 효과만으로는 충분하지 않다.

따라서 비교는 대등하지 않다. 기존 녹내장 치료는 더 긴 지속성, 더 나은 실용성, 더 강한 증거, 그리고 초기 치료가 실패할 때의 명확한 단계적 접근법을 제공한다. THC의 단명 IOP 저하는 사실이지만 임상적으로는 약하다. CBD는 인간 데이터가 제한적이며 녹내장 사용을 지지하지 못하거나 일부 용량에서 반대 효과를 보일 수 있다. 녹내장 관리에서 cannabinoid는 표준 치료에 결정적으로 밀렸다.

Neuroprotection, retinal health, and the evidence gap

The appeal of neuroprotection in glaucoma

녹내장에서 pro-cannabis 주장의 가장 강력한 부분은 더 이상 “THC가 압력을 낮춘다”가 아니다. 그것은 오래된 소식이다. Hepler와 Frank(1971)는 흡연 마리화나가 IOP를 낮출 수 있음을 보고했고 Merritt 등(1980)은 경구 THC로 동일한 현상을 보였다. 문제는 지속시간이다: NEI와 Glaucoma Research Foundation의 요약에서 대부분 3~4시간이다. 녹내장은 짧은 압력 저하로 관리되는 질환이 아니다.

그렇기 때문에 신경보호는 매력적이다. 만약 cannabinoid가 망막 신경절세포나 시신경을 직접 보호할 수 있다면, 짧은 압력 효과는 덜 중요해질 수 있다. 이 아이디어는 질환의 성격에 맞는다. 녹내장 손상은 단순한 안압 상승으로만 설명되지 않는다; 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능장애, 글루타메이트 관련 과흥분, 축삭수송 장애, 혈관 요인이 모두 연루되어 왔다. 따라서 신경을 보존하는 약물은 압력 저하 없이도 가치가 있다.

그러나 그럴듯한 생물학에서 환자 이득으로의 도약이 많은 대중적 주장들이 잘못되는 지점이다. 녹내장 치료에서 의미 있는 종결점은 “세포 배양에서 산화 마커가 감소했다”거나 “급성 손상 후 쥐에서 신경절세포 생존이 개선되었다”가 아니다. 의미 있는 종결점은 망막 신경섬유층 두께의 보존, 시신경 유두의 안정성, 그리고 인간 환자에서의 시야 악화 속도의 감소다. 어떤 cannabinoid도 이러한 표준적 결과를 입증하지 못했다.

What animal and laboratory data suggest

질문을 제기할 합리적 과학적 기반은 존재한다. 안구 조직은 CB1 수용체를 포함한 endocannabinoid 시스템의 구성요소를 발현하며, 이는 모양체, 섬유주, Schlemm 관 관련 조직 및 망막에까지 미친다. 따라서 cannabinoid 신호는 IOP 조절과 망막 생리학 모두에 생물학적으로 관련성이 있다.

전임상 작업에서 cannabinoid와 관련 화합물은 신경보호로 해석될 수 있는 효과들을 보여주었다. 연구자들은 글루타메이트 독성 감소, 칼슘 처리 변화, 염증 신호 조절, 산화 스트레스 감소 등을 보고했다. 일부 동물 연구는 실험적 손상 후 망막 신경절세포 생존이 개선되었음을 시사했다. 이러한 발견들은 흥미롭고 신경보호 아이디어가 지속되는 이유를 설명한다.

그럼에도 전임상 약속은 값싸다. 많은 화합물이 세포배양이나 동물 모델에서 보호 효과를 보였지만 인간 질환에서는 실패했다. 녹내장은 특히 어렵다: 손상이 천천히 진행되고 환자 간 이질성이 크며 작은 생리학적 변화가 항상 시력 보존으로 이어지지 않는다. 급성 손상 후의 쥐 망막에서의 신호는 원발성 개방각 녹내장의 수년간 진행을 막는 것과 동일하지 않다.

CBD는 상황을 단순화하기보다는 복잡하게 만든다. Tomida 등(2006)의 무작위, 이중눈가림, 위약대조 교차 파일럿 연구는 5 mg 설하 THC가 일시적으로 IOP를 낮춘 반면 20 mg CBD는 일부 시점에서 일시적 IOP 상승을 초래했다. 이것이 CBD에 대한 모든 신경보호 가설을 부정하는 것은 아니지만, “cannabinoids”가 하나의 동질적 집단이 아니며 CBD를 눈 보호제라고 경솔히 제시해서는 안 된다는 점을 보여준다.

Why no cannabinoid neuroprotection claim is clinically established

어떤 cannabinoid도 인간 임상시험에서 망막 신경섬유층 두께를 보존하거나 시신경 유두의 유두함몰 진행을 감소시키거나 표준 치료보다 시야를 안정시키는 것으로 입증된 바 없다. 이것이 중심 사실이다.

전문 지침은 그 격차를 반영한다. American Academy of Ophthalmology와 American Glaucoma Society는 IOP 감소가 녹내장 손상을 늦추는 데 입증된 유일한 치료 전략이라고 명시한다. 그들은 marijuana를 치료로 권장하지 않는다. 왜냐하면 증거가 우수성, 실용성 또는 확립된 신경보호를 보여주지 못하기 때문이다. National Academies의 2017년 보고서는 만성 통증 등 일부 의학적 사용을 지지했지만 녹내장은 포함되지 않았다. 이 차이는 중요하다. 이것은 cannabinoid 전반에 대한 거부가 아니라 근거가 없는 적응증에 대한 거부다.

또한 생리적 함정이 있다: 전신적 cannabis는 IOP뿐 아니라 혈압도 낮출 수 있다. 시신경에 대해 이것은 관류가 떨어질 경우 해가 될 수 있다. 일시적 압력 감소와 저혈압이 짝을 이루면 신경보호와는 거리가 멀다.

정직한 입장은 명확하다. 녹내장에서의 cannabinoid에 의한 신경보호는 가설로 남아 있으며, 임상적으로 확립된 치료는 아니다. 실험실에서는 흥미롭지만 환자에서는 미검증이다.

Patient considerations, legal context, and clinician communication

녹내장 환자는 진공 상태에서 결정을 내리지 않는다. 그들은 종종 고령이며 여러 약물을 이미 복용하고 있고, 한 번 손상되면 회복되지 않는 질환에서 시력을 보호하려 애쓰고 있다. 이러한 맥락은 “THC가 몇 시간 안압을 낮출 수 있다”는 사실과 “cannabis가 실용적인 녹내장 치료”라는 주장 사이의 간극이 실제 세계 위험이 존재하는 지점이라는 점에서 중요하다.

Who is most likely to ask about cannabis for glaucoma

진료실에서 cannabis를 제기할 가능성이 높은 사람들은 대개 마리화나가 안압을 낮춘다는 단순화된 주장을 듣고 그것이 녹내장을 치료한다는 의미로 오해한 사람들이다. 일부는 “자연적” 대안을 찾고 있다. 다른 이들은 점안제의 부작용으로 고통받거나 순응도가 낮아 고심하고 있거나 이미 만성통증, 불면증, 불안으로 cannabis를 사용 중이어서 눈에도 도움이 될지 궁금해하는 경우도 있다.

녹내장이 연령과 함께 증가하기 때문에 고령자는 이 논의의 주요 집단이다. Tham 등은 2014년에 40~80세 인구에서 전 세계 녹내장 유병률이 3.54%이며 2040년까지 1억 1180만 명이 영향을 받을 것으로 추정했다. 많은 환자들이 “하루 한 가지 약을 줄일 수 있느냐”, “수술을 피할 수 있느냐” 같은 현실적 질문을 한다.

이럴 때 임상의는 분명하게 말해야 한다. 녹내장은 안압 수치만이 아니라 시신경병증이다. IOP를 낮추는 것이 손상을 늦추는 유일하게 입증된 전략이지만, 지속적 24시간 통제가 중요하다. Hepler와 Frank(1971), Merritt 등(1980)과 같은 연구는 cannabis나 THC가 많은 피험자의 IOP를 약 25% 정도 낮출 수 있음을 보였다. 문제는 지속시간이다. 효과는 보통 3~4시간에 불과하다. NEI와 Glaucoma Research Foundation는 모두 이것이 실용적 치료로는 너무 짧다고 말하며, 원활한 통제를 위해서는 하루에 약 6~8회 투여해야 한다고 지적한다.

이것은 작은 불편이 아니다. 만성 질환 관리에서 비현실적이다. 대조적으로 표준 점안제는 하루 전체에 걸쳐 작용할 수 있다. NEI는 일반적인 프로스타글란딘 유사체가 24시간 동안 압력을 낮춘다고 언급하며, 많은 환자가 하루 한 번의 점안으로 cannabis에서 흔히 인용되는 범위의 압력 감소를 달성한다는 점을 강조한다.

환자들은 특히 CBD에 대해 묻기도 한다. 이 부분은 별도의 정정이 필요하다. CBD는 THC와 동일하게 취급되어서는 안 된다. Tomida 등(2006)의 무작위 교차 파일럿 연구에서 5 mg 설하 THC는 일시적으로 IOP를 낮췄고 40 mg CBD는 낮추지 못했으며 20 mg CBD는 일부 시점에서 일시적인 IOP 증가를 초래했다. 현재의 증거에 따르면 CBD를 녹내장 치료로 권하는 것은 지지받지 못한다.

Risks in older adults and people with comorbid disease

전형적 녹내장 환자 집단은 cannabis 부작용에 취약한 인구와 겹친다. 고령자는 이미 보행 불안정, 느린 반응, 기립성 증상 또는 인지 저하를 가질 수 있다. 여기에 진정, 어지러움, 주의력 저하, 운동 반응 느려짐을 더하면 낙상, 교통사고 또는 실제 녹내장 약 복용 누락으로 이어질 수 있다.

심혈관 질환도 중요하다. Cannabis는 심박수와 혈압에 영향을 줄 수 있다. 안압의 일시적 감소가 전신 혈압 감소와 함께 일어난다면 시신경의 이득이 보장되지 않는다. ocular cannabinoid 약리학 리뷰들은 반복적으로 이 교환 문제를 제기해 왔다: 감소된 시신경 관류는 일부 환자에서 일시적 IOP 변화의 가치를 상쇄할 수 있다.

다중 약물 복용(polypharmacy)은 또 다른 우려다. 많은 녹내장 환자들은 항고혈압제, 항응고제, 수면제, 항우울제, 항간질제 또는 기타 진정 약물을 복용하고 있다. 그 위에 cannabis 제품을 추가하면 진정, 혼동, 기능장애가 증가할 수 있다. 운전 장애는 이론적 문제가 아니라 현실적인 문제다.

흡연은 이 인구에 특히 부적합하다. 흡연은 폐 노출, 불안정한 용량 조절, 단명 효과를 동반한다. 경구 제품은 연기를 피하지만 발현 지연과 변동성을 도입한다. 통제된 연구 환경을 벗어난 실제 사용에서는 제품 구성도 신뢰할 수 없는 경우가 많다. 표시된 THC나 CBD 함량이 실제 내용물과 일치하지 않는 경우가 있고, 식품, 베이프 액상, 팅크, 캡슐 등에 오염물이 포함될 수 있다. 이러한 불확실성은 환자가 압력 저하 약을 복용하고 있다고 생각할 때 실제로는 거의 THC가 없거나 상당한 CBD가 들어있을 수 있어 더 큰 문제가 된다.

Cannabis 법률은 관할구역마다 다르다. 합법이라 해서 근거 기반 녹내장 치료가 되는 것은 아니다.

환자 수준에서 가장 심각한 위험은 대체(substitution)다. 처방된 점안제를 중단하고 cannabis로 대체하면 압력 미치료, 지속적 시신경 손상, 되돌릴 수 없는 시력 손실로 이어질 수 있다. 이는 경고성 과장이 아니다. 알려진 사실에서 직접적으로 도출되는 결과다: 녹내장 손상은 영구적이며 cannabis는 실용적이고 지속적인 질병 조절을 보여주지 못했다.

How patients should discuss cannabis use with an eye specialist

환자는 자신이 사용 중인 것을 안과의사나 녹내장 전문가에게 정확히 알려야 한다: THC인지 CBD인지, 둘 다인지, 흡입(플라워), 베이프, 식품(에디블), 팅크, 캡슐, 국소 제품인지 등이다. 용량, 빈도, 사용 목적도 중요하다. 어지러움, 졸음, 심계항진, 시야 흐림, 점안제 복용 문제 등 부작용도 보고해야 한다.

이 대화는 비판단적이고 구체적이어야 한다. 임상의는 cannabis가 순응도, 혈압, 균형, 운전 안전성에 영향을 미칠 수 있는지를 알아야 한다. 환자가 다른 상태로 CBD를 사용 중이라도 안과 전문의는 이를 알아야 한다. 현재 인간 증거는 CBD가 녹내장에 도움이 된다는 것을 지지하지 않으며 일부 용량에서는 반대 효과를 시사할 수 있기 때문이다.

환자는 초점을 맞춘 질문을 해야 한다: “내가 사용 중인 어떤 것이 압력 조절이나 안전한 녹내장 치료를 방해합니까?” 이것이 올바른 프레임이다. “자연적”인지 여부가 아니라 그것이 시력 보존에 도움이 되는지 여부가 중요하다.

전문 학회들은 이 질문에 대해 비교적 분명하게 답했다. American Academy of Ophthalmology와 American Glaucoma Society는 마리화나가 검증된 녹내장 약을 대체할 수 없다고 명시한다. 환자 상담에 대한 최종 메시지는 간단하다. 누군가가 다른 이유로 cannabis를 사용한다면, 가장 안전한 방법은 이를 공개하고 근거 기반 녹내장 치료를 계속하는 것이지 그것을 대체하는 것이 아니다.