Cannabis& 알츠하이머병: THC, CBD, CBN 데이터

왜 cannabis와 알츠하이머병의 문제는 대부분의 기사들이 인정하는 것보다 더 복잡한가

Cannabinoid들이 알츠하이머병에서 과학적으로 타당할 수는 있으나 치료제로서는 임상적으로 입증되지 않았다는 것이 정직한 출발점이다. 이 간극은 중요하다. 알츠하이머병은 느슨한 추측을 기다리는 틈새 질환이 아니기 때문이다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 2023년 기준 전 세계적으로 치매 환자가 55백만 명이 넘고, 알츠하이머병이 대략 60–70%의 사례를 차지한다. 미국만 해도 Alzheimer’s Association은 2024년에 65세 이상에서 690만 명이 알츠하이머성 치매로 살고 있다고 추정했으며, 올해 비용이 3,600억 달러이고 2050년에는 거의 1조 달러가 될 것으로 예측했다. 이런 중대한 주장에서는 “치매에 도움이 될 수 있다”는 표현만으로는 불충분하다.

대중적으로 퍼진 “cannabinoid가 치매에 도움이 될 수 있다”는 주장

그 표현은 여러 매우 다른 아이디어를 하나의 안도감을 주는 문장으로 섞어놓기 때문에 생존한다. 세포 연구, 동물 모델, 기전 리뷰에서 cannabinoid들은 알츠하이머병 생물학과 관련된 경로들—신경염증, 산화 스트레스, 흥분독성, 미토콘드리아 기능장애, 그리고 아밀로이드-베타 및 타우 신호전달 가능성—에 작용한다. 이것은 순수한 과장된 주장(hype)이 아니라 실제 생물학적 근거가 있다. 그러나 대부분은 여전히 전임상 단계의 생물학이다.

고전적인 예는 Molecular Pharmaceutics(2005)의 Eubanks 등이다. 이 논문은 THC가 체외에서 아세틸콜린에스터라제 유도 아밀로이드-베타 응집을 경쟁적으로 억제하고 효소의 주변 음이온 자리(peripheral anionic site)에 결합한다는 것을 발견했다. 흥미로운가? 그렇다. THC가 사람의 알츠하이머병을 치료한다는 증거인가? 아니다. 그것은 생화학적 발견이지, 기억 보존, 신경세포 손실의 완화, 혹은 장기적 기능 향상을 임상적으로 입증한 것은 아니었다.

동물 연구에서도 같은 패턴이 보인다. Maria A. Aso와 동료들은 2014년에 저용량 THC와 CBD 병용이 APP/PS1 마우스의 기억 결손을 개선하고 특정 지표에서 단독 투여보다 용해성 Aβ42와 일부 아교세포 활성화 지표를 더 잘 감소시켰다고 보고했다. CBD 단독도 베타-아밀로이드에 노출된 시스템과 설치류 모델에서 항염증 및 항산화 효과를 나타내며 반응성 아교세포증을 감소시킨 결과를 보였다. 이러한 데이터는 추가 연구를 정당화한다. 그러나 이것이 cannabis가 알츠하이머병을 치료한다고 말할 근거는 아니다.

CBN의 경우 증거가 특히 빈약하다. 온라인에서는 종종 진정작용, 신경보호, 그리고 치매에 특히 적합하다는 식으로 묘사되지만, 알츠하이머병 특정 증거는 그 비약을 뒷받침하지 않는다. 알츠하이머병에서 CBN에 대한 직접적인 임상 증거는 거의 없고, 전임상 문헌도 THC나 CBD에 비해 드물다. 독자들이 CBN이 근거 기반의 심각한 치매 후보물질이라고 기대하고 있다면, 현재 연구는 그 기대를 지지하지 않는다.

증상 조절과 질병 수정의 구별

많은 기사들이 실패하는 지점은 바로 이 구별이다. 약물이 치매에서 초조함(agitation)을 줄일 수는 있어도 질병 자체의 진행을 늦추지 못할 수 있다. 이들은 동일한 결과가 아니다.

이 영역에서 인간을 대상으로 한 가장 좋은 cannabinoid 데이터는 대부분 행동 증상에 관한 것이다. 2024년 무작위, 이중맹검, 위약대조 시험은 dronabinol이 3주 동안 Pittsburgh Agitation Scale에서 알츠하이머 환자의 심한 초조를 약 30% 감소시켰다고 보고했고, 위약군에서는 유사한 감소가 관찰되지 않았다. 이는 고통, 공격성, 지속적인 불안으로 고생하는 환자와 돌봄자에게 임상적으로 의미가 있다. 일상생활을 개선할 수 있다. 그러나 PET에서의 아밀로이드 제거, 타우 부담 감소, 뇌 위축 속도 저하, 또는 시간이 지나도 인지 보존을 보여주지는 않는다.

Nabilone에서도 같은 교훈을 얻을 수 있다. 2019년 중등도~중증 알츠하이머병 환자의 초조에서 실시된 무작위 교차시험에서 Nathan Herrmann, Krista Lanctôt 등은 위약에 비해 초조 점수가 개선되었음을 발견했다. 진정은 활성 치료에서 더 흔했다. 다시 말하지만, 그 결과는 신중히 선별된 증상 관리를 지지할 수는 있어도 질병 수정을 입증하지는 않는다.

이는 사소한 논쟁이 아니다. 초조, 식욕저하, 수면장애, 통증 관련 고통, 야간 불안은 중요하다. 이들은 정당한 치료 목표다. 그러나 이들은 치매의 핵심 신경퇴행 과정이 아니라 결과적 현상 또는 동반 증상이다. 환자가 더 잘 자고, 더 많이 먹고, 더 차분해 보일 수는 있지만 아밀로이드 축적, 타우 병리, 시냅스 기능 상실, 신경세포 손실이 계속 진행될 수 있다. 대중적 요약들은 종종 “치매 증상을 도왔다”는 표현을 “치매를 도왔다”로 쉽게 미끄러뜨리는데, 과학적으로는 그 차이가 충분히 크다.

임상시험 설계도 이 문제를 반영한다. 치매에서 많은 cannabinoid 연구들은 혼합된 치매 집단을 대상으로 초조, 체중 감소, 수면 또는 불편감에 초점을 맞춘다. 인지, 기능, 바이오마커 또는 진행을 중심으로 한 장기간 충분한 통계력을 가진 알츠하이머 고유의 시험은 훨씬 적다. 또한 대부분의 인간 근거는 전(全)식물 cannabis가 아니라 dronabinol, Nabilone과 같은 제약용 cannabinoid에서 나온다.

알츠하이머병 생물학이 THC를 흥미롭고 문제적으로 만드는 이유

THC는 표면적으로 이해하기 쉬운 이유들 때문에 매력적이다. endocannabinoid계는 알츠하이머병에서 변형된다. CB1 수용체는 기억과 연결된 해마 및 피질 회로에 풍부하고, CB2 수용체는 흔히 뉴리틱 플라크 주변의 미세아교세포에서 상향조절된다. 이는 이 계가 단순한 외부 약물 표적이 아니라 질병 반응의 일부임을 시사한다. CB1 신호전달은 글루타메이트 방출과 흥분독성 스트레스를 줄일 수 있다. CB2 신호전달은 면역 조절과 더 밀접하게 연결되어 플라크 관련 신경염증과 관련될 수 있다.

그러나 CB1 활성화가 실제 사람에게서 무엇을 유발하는지도 기억해야 한다. 단기간 기억을 급성으로 저하시킬 수 있고, 반응속도를 늦추며, 혼란을 증가시키고, 진정이나 기립성 증상에 기여할 수 있다. 기억 상실과 인지 취약성이 정의적 특징인 질환에서 그 거래(trade-off)는 사소하지 않다. 핵심적이다.

이것이 THC가 동시에 흥미롭고 문제적인 이유다. 모델에서는 아밀로이드 관련 기전에 영향을 미칠 수 있고, 초조를 진정시키며, 식욕을 자극할 수 있다. 그러나 동일한 약리학적 작용은 노인 환자에서 보존하려는 주된 영역들—주의력, 각성, 보행 안정성, 기억—을 악화시킬 수 있다. 허약한 치매 환자에서는 더 많은 낙상, 더 큰 무기력, 섬망 유사 에피소드 증가, 돌봄자의 우려 증가로 이어질 수 있다.

CBD는 동일한 취하게 하는 효과가 없고 항염증·항산화 전략에서 더 매력적으로 보이기 때문에 안전성 측면에서 일반적으로 다루기 쉽다. 그럼에도 CBD에도 문제가 전혀 없는 것은 아니다. CBD는 시토크롬 P450 효소와 상호작용하여 고령자가 흔히 복용하는 다른 약물의 혈중 농도를 변화시킬 수 있다. 또한 전임상 연구는 GSK-3beta 신호전달과 같은 타우 관련 경로에 대한 효과를 시사하지만, 이는 인간에서의 증명과는 거리가 멀다.

따라서 현실적인 답은 이렇다. Cannabinoid들은 의학적 감독 하에 치매의 일부 선별된 증상에 보조제로서 역할을 할 여지가 있을 수 있지만, THC, CBD, 또는 CBN이 알츠하이머의 진행을 늦춘다는 주장은 현재의 증거보다 앞서 나가고 있다.

조직및회로수준에서알츠하이머병의실체

알츠하이머병은단지“기억상실”만도,단지“뇌의플라크”만도아니다.이병은수년또는수십년에걸쳐전개되는조직,세포신호전달,대규모신경망의점진적기능상실이다.이구분은CBD,THC,CBN또는기타어떤중재의주장을평가하려면중요하다.한화합물이염증표지자를감소시키거나아밀로이드처리를변화시켜시험관내에서인상적으로보일수있지만시냅스를파괴하고회로를단절하며인지기능을저하시키는인간의질병을변화시키지못할수있다.

병리학적수준에서알츠하이머병은두가지특징적단백질병변으로정의된다:세포외아밀로이드-베타침착및세포내비정상타우응집.시스템수준에서는시냅스기능장애,염증활성화,대사스트레스,해마및연합피질을중심으로한기억관련네트워크의붕괴로표시된다.손상은균등하게분포하지않다.초기변화는종종삽화기억에관여하는내측측두엽구조를먼저침범하고,그후언어,계획,방향감각및행동에필요한피질영역으로확산된다.

이것이기준선이다.어떤cannabinoid주장도여기에비교되어측정되어야한다.

아밀로이드-베타플라크와용해성올리고머

아밀로이드-베타는아밀로이드전구단백질(APP)에서유래하며,APP은막단백질로서다양한효소에의해절단될수있다. APP이아밀로이드발암경로(amyloidogenic pathway)를통해처리될때특히Aβ40과응집성이더높은Aβ42를포함한아밀로이드-베타펩타이드를생성한다.시간이지남에따라이펩타이드들은올리고머,피브릴(fibril),그리고최종적으로조직학이나아밀로이드PET영상에서관찰되는플라크로응집될수있다.

오랜기간플라크는알츠하이머에관한공적서사를지배했다.여전히중요하다.그들은질병의일부를생물학적으로정의하며,아밀로이드생산을증가시키는유전적돌연변이는조기발병가족성알츠하이머를유발할수있다.그러나플라크수만으로증상중증도와명확히상응하지는다.상당한플라크부담을가지고있지만예상보다인지저하가덜한사람들이많고,일부환자는심한플라크침착이명백해지기전에도현격히쇠약한다.이불일치는연구분야가용해성아밀로이드-베타올리고머로관심을돌린이유중하나다.

용해성올리고머는조밀한핵심플라크에앉아있지않고세포외공간에떠다니는작은아밀로이드-베타조립체다.그들은측정하기더어렵고플라크보다사진발이덜하다.그러나더독성이있을수있다.실험연구는올리고머가장기강화(long-term potentiation)를방해하고수용체수송을교란하며칼슘항동역학을변화시키고해마회로에서중추적인시냅스신호전달을손상시킨다는것을보여주었다.간단히말해,그들은대규모침착이형성되기전에뉴런간통신을손상시킬수있다.

여기서많은cannabinoid주장이미끄럽게된다.생화학적또는마우스연구가아밀로이드부담감소를보고할수있지만그것은서로다른의미를가질수있다:플라크면적감소,용해성Aβ42감소,APP처리변화,또는미세아교세포가아밀로이드물질을처리하는방식의변화.이들은상호대체가능한발견이아니다.자주과장되어인용되는2005년Eubanks등의논문은THC가시험관내에서아세틸콜린에스터라아제유도아밀로이드-베타응집을억제하고아세틸콜린에스터라아제의말초음이온자리(peripheral anionic site)에결합한다고보여주었다.흥미로운결과이지만치료의증거는아니다.마찬가지로Maria A. Aso등이2014년에보고한바에따르면저용량THC와CBD병용은APP/PS1마우스의기억결손을개선하고용해성Aβ42및일부글리아표지자를감소시켰다.이는세포연구보다강하지만여전히전임상증거다.

그러므로독자가cannabinoid가“아밀로이드를제거한다”는주장을들을때회의적인태도가정당화된다.인간연구에서THC,CBD,CBN이인지기능보존과연계된임상적으로의미있는아밀로이드제거를일으킨다는수용된임상시험결과는없다.

타우과다인산화와신경섬유성얽힘

아밀로이드가무대를마련한다면타우는많은데이터에서실제붕괴를더밀접하게추적한다.타우는미세소관결합단백질로정상조건에서는특히축삭에서뉴런의내부수송체계를안정화하는역할을한다.알츠하이머병에서타우는비정상적으로과인산화되어미세소관에서분리되고오류접힘(misfolding)과응집을일으켜쌍나선필라멘트(paired helical filaments)와세포내신경섬유성얽힘(neurofibrillary tangles)을형성한다.

그것이왜그토록중요한가?타우병변은많은병리학및영상연구에서플라크부담보다뉴런손상과임상적쇠약과더강하게상관한다.타우가entorhinal cortex(엔토리날피질),해마,그후더넓은신피질영역에축적될수록환자들은기억악화,언어기능장애,집행기능저하,일상생활기능상실을보이는경향이강해진다.타우PET연구들도이를지원했다:타우의분포는종종아밀로이드영상보다증상양상과병기와더가깝게일치한다.

타우는단지사망조직의수동적지표가아니다.과인산화된타우는축삭수송을교란하고미토콘드리아이동을손상시키며세포골격을불안정화하고시냅스실패에기여한다.병리학적타우는연결된네트워크를통해프라이온유사(prion-like)한방식으로전파될수있으며정확한기전은여전히활발히연구중이다.그러한네트워크기반전파는알츠하이머가단일병변문제가아님을설명한다.이것은진행성회로붕괴다.

cannabinoid와관련된타우증거는신경염증증거보다빈약하다.일부전임상보고는CBD가산화스트레스감소,염증신호경로또는GSK-3β와같은키나아제를통한간접적영향으로타우관련경로에작용할수있음을제시한다.혼합된cannabinoid제제가손상을유발하는염증환경을완화함으로써타우연쇄에영향을줄수있다는제안도있다.그러나“모델에서타우관련경로에영향을준다”와“환자에서타우주도신경퇴행을감속시킨다”사이에는큰격차가있으며그격차는아직해소되지않았다.

시냅스기능실패,신경염증,네트워크붕괴

알츠하이머의임상증후군은병리슬라이드가극적으로보일때가아니라시냅스가실패할때시작된다.시냅스는뉴런간소통의접촉지점이다.시냅스는기억을부호화하고주의를지지하며대규모피질리듬을조직한다.알츠하이머병에서는시냅스밀도가초기부터감소하며인지손상을강하게예측한다.이것이용해성아밀로이드올리고머가중요한이유다:그들은명백한세포사멸보다먼저기능을손상시킨다.타우는뉴런구조와수송을불안정하게하여추가적인독성을더한다.

신경염증은이과정의부수적현상이아니다.그것은손상기계의중요한구성요소다.단백질응집,사멸중인세포,변형된시냅스를감지하는뇌의거주면역세포인미세아교세포가있다.대사,신경전달물질균형,혈뇌장벽기능을지원하는별아교세포도반응성상태로전환한다.질병초기에는이들반응이부분적으로보호적일수있다.미세아교세포는잔해를제거하고손상을제한할수있다.그러나시간이지남에만성활성화는다적응적으로변하여염증성사이토카인이증가하고시냅스가부적절하게가지쳐지며산화스트레스가증가하여주변뉴런이더취약해진다.

이것은endocannabinoid시스템이이경로들과직접교차하기때문에cannabinoid생물학에서중요하다. CB1수용체는해마및피질회로에풍부하며글루타메이트등의신경전달물질방출을감소시킬수있어과흥분성스트레스와관련된다.문제는명확하다:과흥분을억제할수있는동일한CB1신호가단기기억을급성으로손상할수있다는점이다.기억상실이질병의핵심인상황에서그대가는심각하다. CB2수용체는면역조절과연관되며알츠하이머조직의플라크연관미세아교세포에서상향조절되므로기전면에서더매력적이다.그러나그것이입증되었다는의미는아니다.

회로수준에서알츠하이머는서서히디폴트모드네트워크,해마-피질기억루프,그리고일관된인지및행동에필요한연합네트워크를단절한다.최종결과는단순한건망증이아니다.네트워크붕괴다.한가지표지에집중하면서이보다넓은생물학을무시하는어떤치료주장도질병을과도하게단순화하는것이다.바로이것이cannabinoid가기전적으로흥미로운보조후보이지확립된알츠하이머치료법이아님을설명한다.

The endocannabinoid system in Alzheimer’s disease

endocannabinoid 시스템, 즉 ECS는 시냅스 신호 전달, 면역 활성화, 조직 스트레스 반응의 교차점에 위치하기 때문에 알츠하이머병에서 중요하다. 이것은 cannabinoid들이 알츠하이머병을 치료한다고 말하는 것과는 다른 주장이다. 그보다 강한 주장은 현재의 증거로 뒷받침되지 않는다. 동물 및 세포 연구에서 주로 지지되는 증거는 알츠하이머병 병리학이 진행됨에 따라 ECS가 변화하며, 이것이 아밀로이드-베타, 염증, 산화 스트레스 및 흥분독성 손상에 대한 뇌의 반응을 형성할 수 있다는 점이다.

그 구분은 중요하다. 알츠하이머병은 모든 치매를 통틀어 전 세계적으로 5,500만명 이상에 영향을 미치며, 알츠하이머가 사례의 약 60–70%를 차지하는 것으로 여겨진다(WHO, 2023). 미국만 해도 2024년에 65세 이상 추정 690만명이 알츠하이머성 치매를 앓고 있었고, 질병의 경과를 바꾸는 변화가 없으면 2060년에는 1,380만명으로 증가할 것으로 예측된다(Alzheimer’s Association, 2024). 이러한 부담을 고려할 때, 신경생물학적으로 그럴듯한 관련성을 가진 거의 모든 경로가 주목을 끈다. ECS도 그 주목을 받았다. 그러나 검증된 질병 수정 주장까지 얻지는 못했다.

가장 단순히 말하면 ECS는 cannabinoid 수용체, 아난다마이드(anandamide)와 2-아라키도노일글리세롤(2-AG) 같은 내인성 리간드, 그리고 그 리간드를 합성하고 분해하는 효소를 포함한다. 알츠하이머병에서는 이 시스템의 각 부분이 변할 수 있다. 수용체 발현이 변한다. 내인성 cannabinoid 수준은 영역별로 변할 수 있다. 신호를 종결시키는 FAAH와 MAGL 같은 효소가 조절 장애를 일으킬 수 있다. 따라서 ECS는 단지 THC, CBD 또는 다른 cannabinoid에 대한 표적이 아니라 질병 반응 자체의 일부이다.

CB1 receptors in hippocampal and cortical memory circuits

CB1 수용체는 특히 해마, 피질, 기저핵, 소뇌에서 뇌에 밀집해 발현된다. 알츠하이머병에서는 해마와 연합 피질이 초기부터 지속적으로 압력을 받는 정확한 영역이기 때문에 CB1은 즉시 관련된다. 이 수용체들은 시냅스전 위치에 자리하여 신경전달물질 방출을 조절한다. 실제로 CB1 활성화는 글루타메이트 방출을 억제하고 흥분독성 스트레스를 줄일 수 있다. 이것이 cannabinoid가 신경퇴행에서 기전적으로 흥미로운 이유 중 하나이다.

그러나 단점이 있으며, 사소하지 않다. CB1 신호는 단기 기억 형성에도 간섭한다. 이것은 이론적 부작용이 아니라 THC의 규정적 약리학적 효과다. 과도한 흥분을 줄일 수 있는 동일한 수용체 활동이 주의력, 부호화(encoding), 작업기억을 급성으로 손상시킬 수 있다. 진행성 기억 상실이 특징인 질환에서 이 트레이드오프는 심각하다.

이것이 THC와 알츠하이머에 관한 단순한 주장들이 면밀히 검토되면 무너지는 이유다. Eubanks 등은 2005년에 분자약제학에 보고하여 THC가 시험관 내에서 아세틸콜린에스터라제 유도 아밀로이드-베타 응집을 억제하고 아세틸콜린에스터라제의 주변 음이온 부위에 결합한다고 보고했다. 그 발견은 생화학적으로 흥미로웠다. 그러나 환자에서 인지적 이익을 보여주지는 못했다. 또한 CB1 문제를 해결하지도 못했다: 어떤 화합물이 배양접시에서 항아밀로이드 또는 항흥분독성 효과를 보이더라도 사람의 기억을 악화시킬 수 있다.

따라서 CB1을 표적으로 한 약물은 알츠하이머병에서 좁은 치료 창을 마주한다. 수용체 관여가 너무 적으면 의미 있는 효과가 없을 수 있고, 너무 많으면 진정, 혼란, 어지럼증, 회상력 저하, 낙상 위험 증가를 초래한다. 지금까지의 인간 연구는 이러한 긴장을 반영한다. 중등도에서 중증 알츠하이머병과 초조 증상에 대한 2019년 무작위 교차 시험에서 nabilone은 위약에 비해 초조 점수가 감소했지만, 활성 치료에서 진정이 더 흔했다. 중증 알츠하이머 관련 초조에 대한 2024년 무작위 위약대조 dronabinol 시험은 3주 동안 Pittsburgh Agitation Scale 점수가 약 30% 감소했다고 보고했으며, 소규모 표본에서 내약성은 허용 가능하다고 기술되었다. 유용한 증상 관련 데이터이긴 하나, 해마 위축을 늦추었거나 일화기억을 보존했다는 증거는 없다.

이것이 CB1이 알츠하이머 연구에서 자리한 방식이다: 생물학적으로 관련성이 있고 일부 맥락에서는 보호적일 수 있으나, 인지 우선(disorder)이 되는 질환에서는 약리학적으로 위험하다.

CB2 upregulation in plaque-associated microglia

CB2는 다른 이야기다. 정상 조건에서 뇌의 CB2 수용체 발현은 CB1보다 훨씬 낮지만, 특히 면역 세포와 활성화된 미세아교세포에서 염증 상태에서 상승한다. 알츠하이머 신경병리학에서는 여러 연구가 신경섬유반(뉴리틱) 플라크 주변에 군집한 미세아교세포에서 CB2 상향발현을 보고했다. 그 패턴은 ECS가 외부 cannabinoid를 기다리는 것만이 아니라 질병 생물학에 반응하고 있다는 가장 명확한 신호 중 하나다.

미세아교세포는 이 논의에서 중심적이다. 이들은 잔해와 아밀로이드를 제거하는 데 도움을 줄 수 있지만, 만성적으로 활성화되어 주변 뉴런과 시냅스에 손상을 주는 염증 매개물을 분비할 수도 있다. CB2 신호는 알츠하이머 병리의 이러한 면역 측면과 연결된 것으로 보인다. 동물 및 세포 모델에서 CB2 활성화는 전염증성 사이토카인 방출 감소, 미세아교세포 이동성과 식작용(phagocytosis)의 변화, 그리고 일부 상황에서는 아밀로이드-베타 처리 개선과 연관되어 왔다. 이것이 CB2 작용제가 사람에서 플라크를 제거하는 것으로 입증되었다는 의미는 아니다. 그렇지 않다. 다만 이 수용체가 동일한 정도의 중독성이나 CB1 작용과 관련된 직접적인 기억 교란 없이 항염증적 개입을 위한 올바른 세포 구획에 위치한다는 의미이다.

그래서 CB2 중심 전략은 신경퇴행에서 매력적이다. 이들은 기억 회로의 신경 신호를 억제하기보다는 염증 환경을 전환하려고 한다. 프런티어스약리학, 프런티어스노화신경과학, 알츠하이머병저널의 리뷰들은 반복적으로 이 점을 강조해왔다: CB2는 면역 조절과 더 밀접하게 연결되어 있고, 노인 치매 환자에서 THC를 어렵게 만드는 정신활성 부담과는 덜 연결되어 있기 때문에 매력적이다.

그렇다고 해서 “매력적”이 곧 “검증됨”을 의미하지는 않는다. 선택적 CB2 조절이 임상적 쇠퇴를 늦추거나 PET에서 아밀로이드를 감소시키거나 알츠하이머병에서 기능을 보존한다는 설득력 있는 인간 시험은 아직 나오지 않았다. 생물학이 임상보다 앞서 있다.

ECS는 수용체만이 아니다. 내인성 리간드도 동일하게 중요하다. Anandamide와 2-AG는 수요에 따라 생성된 다음 빠르게 분해되며, 주로 anandamide는 FAAH에 의해, 2-AG는 MAGL에 의해 분해된다. 이 분자들은 시냅스 항상성, 스트레스 신호, 염증, 그리고 뉴런 흥분성 조절에 기여한다. 알츠하이머병에서는 그 균형이 왜곡될 수 있다.

“endocannabinoid 톤”이라는 표현은 내인성 cannabinoid 신호의 전반적 수준과 타이밍을 가리킨다. 알츠하이머 모델과 사후 조직 연구에서 연구자들은 내인성 cannabinoid 수준과 이를 분해하는 효소의 영역별 변화들을 보고했다. 연구들 간의 일관성은 완벽하지 않은데, 이는 질병 단계, 뇌 영역, 방법론이 다르기 때문이다. 그럼에도 보다 넓은 패턴은 안정성보다는 조절 장애를 시사한다.

이것이 FAAH와 MAGL이 개입 가능한 지점으로 그럴듯한 이유다. FAAH를 억제하면 anandamide 수준을 올릴 수 있다. MAGL을 억제하면 2-AG를 올리고 아라키돈산 유래 염증 매개물의 생성을 줄일 수 있다. 전임상 연구에서 특히 MAGL 억제는 신경염증 감소와 시냅스 결과 개선과 연관되어 왔다. 이것은 효소 표적 접근법을 매력적으로 만들었다: 외부 작용제로 뇌를 범람시키는 대신, 이미 동원되고 있는 곳에서 내인성 신호를 부드럽게 증폭할 수 있을지도 모른다.

그러나 여기서도 번역의 간극은 크다. endocannabinoid 톤을 올리는 것이 자동으로 무해한 것은 아니다. 내인성 리간드 수준 상승으로 인한 과도한 CB1 관여는 영역과 크기에 따라 여전히 인지를 손상시킬 수 있다. 또한 APP/PS1 마우스에서 효과가 있다고 해서 병합 병리, 혈관 부담, 다중 약물 복용, 진행된 신경퇴행을 가진 노인 인간에게도 통할 것이라는 보장은 없다.

이 지점에서 CBD가 다소 간접적으로 대화에 들어온다. CBD는 THC에 비해 CB1과 CB2에 대한 친화도가 낮지만, 효소 효과, 수용체 상호작용, 염증 신호, 산화 스트레스 경로, 그리고 세로토닌이나 TRP 채널 기전을 통해 ECS에 영향을 줄 수 있다. 이것이 CBD가 전임상적 신경퇴행 논문에서 THC보다 더 깔끔하게 보이는 한 이유일 수 있다. Aso 등(2014)의 APP/PS1 마우스 연구에서는 저용량 THC/CBD 병용이 일부 지표에서 단일 cannabinoid보다 기억 결손을 개선하고 용해성 Aβ42와 글리아성 표지자를 더 감소시켰다. 흥미롭지만 여전히 마우스 데이터다. 사람에서의 질병 수정의 수용된 증거로 번역되지는 않았다.

CBN에 대해서도 현실적으로 짚고 넘어가야 한다. 온라인에서는 종종 진정성 있는 신경보호 cannabinoid로, 치매 관련성이 있다고 제시되지만, 알츠하이머 특정 증거는 빈약하다. CBN을 알츠하이머 치료제로서 지지하는 직접적인 임상적 근거는 거의 없으며, 현재로서는 CBN을 THC나 CBD와 같은 진지한 후보로 배치할 이유가 거의 없다.

그렇다면 ECS는 알츠하이머병에서 어디에 있는가? 시냅스 기능장애와 신경염증에 대한 실제 기전적 연관을 가진 반응하는 생물학적 시스템으로서 중요하다. 그것이 과학적으로 중요하게 만든다. 그러나 그것이 cannabinoid 치료가 확립되었다는 것을 의미하지는 않는다. 현재 인간 증거는 여전히 좁고 주로 초조와 관련된 증상 중심이며, 질병 수정을 뒷받침하는 주장은 입증되지 않았다.

THC: 기전적 관심은 진짜지만 임상적 위험은 명백함

THC는 알츠하이머 관련 헤드라인을 가장 많이 만들고 동시에 임상적 망설임을 가장 즉각적으로 유발하는 cannabinoid이다. 이러한 분열은 우연이 아니다. 이론적으로 THC는 흥분독성(excitotoxicity), 신경염증, 산화적 스트레스, 식욕 조절, 그리고 일부 아밀로이드 관련 과정 등 알츠하이머병과 관련된 여러 경로에 영향을 미친다. 그러나 실제 환자에서는 THC의 CB1 수용체 활동이 생물학적으로 흥미로운 동시에 단기 기억, 주의력, 균형 및 혼란을 악화시킬 수 있다. 인지 저하로 정의되는 질환에서 이것은 사소한 부수사항이 아니라 심각한 문제다.

이것이 THC를 기전적으로 흥미롭지만 임상적으로 제약이 있는 후보물질로 규정해야 하는 이유다. 질환의 부담 때문에 탐색은 이해할 만하다. 세계보건기구(WHO)에 따르면 전 세계적으로 5,500만 명 이상의 사람들이 치매로 살고 있으며 알츠하이머병이 약 60–70%를 차지한다. 미국에서는 Alzheimer’s Association이 2024년에 65세 이상에서 690만 명이 알츠하이머 치매를 앓고 있으며 올해만 비용이 3,600억 달러로 추정된다고 발표했다. 그럼에도 증거 기준이 낮아지지는 않는다. 오히려 높아진다.

THC, 아세틸콜린에스터레이스, 그리고 아밀로이드-베타 응집 주장

THC와 알츠하이머 관련 논문 중 가장 자주 인용되는 것은 2005년 Molecular Pharmaceutics에 실린 Eubanks et al.이다. 이 연구는 THC가 아세틸콜린에스터레이스를 경쟁적으로 저해하고, 보다 구체적으로는 효소의 말단 음이온 부위(peripheral anionic site)와 상호작용하여 시험관 내(in vitro)에서 아세틸콜린에스터레이스 유도 아밀로이드-베타 응집을 차단했다고 보고했다. 이 발견은 두 가지 이유에서 과학적으로 흥미로웠다. 첫째, 아세틸콜린에스터레이스는 도네페질 같은 승인된 증상 완화 약물이 콜린성 신호를 표적으로 삼고 있기 때문에 이미 알츠하이머 치료와 관련이 있다. 둘째, 아세틸콜린에스터레이스의 말단 음이온 부위는 아밀로이드-베타 섬유 형성을 촉진하는 것으로 연관되어 왔으므로, 그 부위를 방해하면 이론적으로는 신경전달물질 분해 이상을 넘어서는 영향이 있을 수 있다.

그러나 핵심 문구는 “시험관 내(in vitro)”다. Eubanks 등은 통제된 실험실 시스템에서의 생화학적 상호작용을 보였다. 그들은 THC가 인간 뇌의 플라크를 제거하거나, 신경세포 손실을 늦추거나, 일상기능을 보존하거나, 요양시설 입소를 지연시킨다는 것을 증명하지 않았다. 또한 환자가 THC를 복용했을 때 중독 증상 없이 그 효과를 재현할 뇌내 농도에 도달할 수 있다는 것을 보여주지 않았다. 이들은 사소한 공백이 아니다. 이것들이 바로 임상 전환의 전체 문제다.

대중적 요약은 종종 논문을 “THC가 알츠하이머를 멈춘다”로 단순화한다. 이는 사실이 아니다. 시험관 내에서 아밀로이드 관련 과정의 저해는 분자가 인공적 조건의 한 모델에서 한 단계를 변경할 수 있음을 의미할 뿐이다. 그것은 살아 있는 인간에서의 표적 관여(target engagement)를 확립하지 못하며, 확실히 질병 변형(disease modification)을 입증하지는 못한다. 아밀로이드 생물학 자체가 단순한 응집(aggregation) 실험이 시사하는 것보다 더 복잡하다. 한 화합물이 배지에서 섬유 형성을 줄일 수는 있으나 가용성 올리고머, 타우 병리, 시냅스 기능 손상, 또는 진행을 촉진하는 염증 환경에는 거의 영향을 미치지 않을 수 있다.

관련된 전임상 연구들은 주제를 유지시키지만 해결하지는 못한다. 생쥐 및 세포 연구들은 cannabinoid들이 아밀로이드 처리, 플라크 주변의 염증 신호, 글리아 활성화에 영향을 줄 수 있음을 시사해왔다. 2014년 Aso 등은 APP/PS1 유전자 변형 생쥐 모델을 사용하여 저용량 THC/CBD 병용이 일부 결과에서 단일 성분보다 기억 수행을 개선하고 용해성 Aβ42 및 글리아 표지자를 더 감소시켰음을 보고했다. 이는 THC 단독의 성공 사례가 아니라 병용 연구였으며 여전히 동물 실험이었다. 유용하지만 결정적이지 않다.

따라서 정직한 해석은 좁다: THC는 Eubanks의 아세틸콜린에스터레이스 발견을 포함하여 전임상 시스템에서 아밀로이드 관련 가능성을 보이지만, THC에 기인한 임상적으로 의미 있는 아밀로이드 제거, PET로 확인된 플라크 감소, 또는 알츠하이머 진행 지연을 입증한 받아들여진 인간 시험은 없다.

CB1 매개 흥분독성, 식욕, 그리고 초조(agitation)에 대한 영향

THC가 임상적으로 더 관련성이 있는 지점은 아밀로이드가 아니다. 그것은 증상 조절이다.

THC는 CB1 수용체에 대한 부분 작용제로, CB1은 기억과 관련된 해마 및 피질 네트워크에 고밀도로 발현되어 있지만 신경전달물질 방출을 조절하는 회로에도 존재한다. CB1 활성화는 시냅스 전 글루탐산 방출을 감소시킬 수 있다. 이것은 글루탐산 유발 흥분독성이 신경퇴행과 오랫동안 연관되어 왔고, 알츠하이머 병리에는 과도한 흥분성 신호로 증폭될 수 있는 시냅스 스트레스가 포함되므로 중요하다. 전임상 모델에서는 cannabinoid들이 이 과정을 완화할 수 있다. 기전적으로도 타당하다.

그러나 동일한 수용체 작용은 거래(off-set)를 낳는다. 흥분성 신호를 낮추는 것이 환자가 체감하는 방식으로 인지 보존을 자동적으로 의미하지는 않는다. 그것은 단순히 신경 처리 자체를 둔화시킬 수 있다. 허약한 고령자에서는 이것이 진정, 사고 속도 저하, 회상 능력 악화로 보일 수 있다.

따라서 치매 치료에서 THC의 실용적 매력은 질병 진행보다는 행동 및 식욕에 더 집중되어 왔다. 식욕 상실, 체중 감소, 고통, 야간 불안정성, 초조는 말기 치매에서 흔하다. 이러한 증상들은 자체로 위험할 수 있다. 섭취 부족은 허약을 악화시킨다. 초조는 돌봄 부담, 응급 방문, 항정신병약 노출을 증가시킨다. 여기서 cannabinoid 약리학은 유용한 것을 제공할 수 있다.

현대의 가장 강한 임상적 신호는 통상 전체 식물(cannabis)보다는 제약용 cannabinoid에서 나온다. 2024년에는 중증 알츠하이머 관련 초조에서 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 dronabinol 시험이 활성 치료군에서 3주 동안 Pittsburgh Agitation Scale 점수가 약 30% 감소했다고 보고했으며 위약군에서는 유사한 하락이 관찰되지 않았다. 이는 중요하다. THC 기반 약물이 알츠하이머 환자의 핵심 행동 증상을 줄일 수 있음을 보여준 몇 안 되는 통제 연구 중 하나다.

Nabilone은 CB1과 CB2 활성을 가진 합성 cannabinoid로 같은 방향을 시사한다. 2019년 Herrmann 등이 주도한 중등도-중증 알츠하이머병 및 초조 환자 대상 무작위 교차시험에서 Nabilone은 위약에 비해 초조 점수를 개선했다. 그러나 활성 치료에서 진정이 더 흔했다. 이것이 핵심 이야기의 축소판이다: 진정 효과는 있으나 대가가 존재한다.

식욕은 THC가 그럴듯한 역할을 할 수 있는 또 다른 영역이다. CB1 신호는 섭식 행동, 보상, 그리고 오심 조절과 연결되어 있다. 섭취가 부진하거나 체중이 낮거나 식사와 관련된 고통이 있는 일부 치매 환자에서는 THC 함유 약물이 식욕을 개선할 수 있다. 그 가능성을 배제해서는 안 된다. 또한 미화해서도 안 된다. 식욕을 증가시키지만 낙상, 주간 무기력, 또는 혼동을 증가시키는 개입은 여전히 나쁜 거래일 수 있다.

왜 정신활성 및 기억 손상이 THC의 알츠하이머 치료 한계를 제한하는가

THC의 알츠하이머병에서 가장 큰 약점은 명백하고 피할 수 없다: THC는 알츠하이머가 파괴하는 바로 그 기능들을 손상시킨다.

급성 THC 노출은 건강한 젊은 성인에서도 단기 기억, 주의력, 처리속도, 집행기능을 교란할 수 있다. 신경퇴행, 감소된 인지 예비능(cognitive reserve), 다약제 복용, 보행 불안정성이 있는 고령자에서는 이러한 영향이 증폭될 수 있다. 문제는 정신활성에 대한 도덕적 공황이 아니다. 이는 기본적인 약리학이 취약한 인구와 만나는 문제다.

CB1 수용체는 기억 형성에 중심적인 구조이고 알츠하이머병에서 가장 초기부터 영향을 받는 해마에 풍부하다. 해당 시스템을 자극하면 초조나 글루탐산 방출을 줄일 수 있지만 새 정보를 부호화(encoding)하는 것을 손상시킬 수 있다. 이는 질병 자체를 치료하려는 논의에서 좁게 정의된 증상 완화 수단과 구분해야 할 심각한 한계다.

병상에서의 위험은 구체적이다. THC는 현기증, 기립성 저혈압, 진정, 운동조정 장애, 불안, 일시적 편집증, 혼란 악화를 유발할 수 있다. 치매 환자에서는 이러한 효과가 낙상, 돌봄 거부, 야간 길찾기 장애, 또는 섬망 유사 증상으로 이어질 수 있다. 환자가 이미 진정제, 항정신병약, 항우울제, 항경련제, 또는 항고혈압제를 복용하고 있다면 위험은 증가한다. 대부분의 치매 고령자는 약물 요법이 단순하지 않다.

이것이 또한 초조에 대한 긍정적 연구 결과를 엄격하게 해석해야 하는 이유다. 환자가 덜 초조해 보일 수 있는 이유는 고통이 줄었기 때문일 수 있다. 또는 단순히 더 진정되어 덜 반응하는 것일 수도 있다. 이 둘은 동일한 치료적 결과가 아니다. 실제로는 둘이 동시에 발생할 수 있다. Nabilone 시험에서 진정 발생률이 더 높았다는 점은 그 긴장을 무시하기 어렵게 만든다.

이 모든 것이 THC가 아무 역할도 없다는 뜻은 아니다. 그것은 역할이 제한적일 가능성이 크다는 뜻이다: 선별된 환자에서 주의 깊게 관찰하며 주로 행동 증상이나 식욕을 위해 사용될 수 있으나, 입증된 질병 변형 알츠하이머 치료제로서의 역할은 아니다. 그 구분은 중요하다. 과학을 정직하게 유지한다.

결론적으로 THC에 대한 평가는 거부도 과대선전도 아니다. 기전적 관심은 실재한다. Eubanks 등은 분야에 진정한 생화학적 단서를 제공했다. CB1 매개 글루탐산 방출, 식욕, 초조에 대한 영향은 생물학적으로 타당하며 특히 dronabinol과 Nabilone에서 일부 인간 증상 데이터로 지지된다. 하지만 이러한 발견들에서 “THC가 알츠하이머를 치료한다”로의 도약은 이루어지지 않았다. 인간 증거는 여전히 좁고 단기적이며 대부분 증상 중심이다. 그러한 소폭의 이득에 맞서는 명백한 위험이 있다: 정신작용성 CB1 작용제가 기억과 혼란을 악화시킬 수 있으며, 그 피해는 가장 감당할 수 없는 사람들에게 가해질 수 있다.

CBD: 항염증적 가능성, 더 나은 내약성, 직접적인 알츠하이머 증거는 희박함

CBD는 알츠하이머 논의에서 거의 모든 다른 cannabinoid보다 더 많은 주목을 받는다. 그 이유는 간단하다. 고령 환자에게 THC보다 상상하기가 더 쉽기 때문이다. 통상 용량에서 강한 취하게 하는 효과가 거의 없고, 여러 신호 전달 체계를 동시에 타깃하며, 전임상 연구에서 반복적으로 항염증 및 항산화 활성을 보였기 때문이다. 이러한 조합은 아밀로이드와 타우뿐만 아니라 만성적인 교세포 활성화, 산화적 손상, 시냅스 스트레스, 미토콘드리아 기능장애로 정의되는 질환에서 매력적인 후보로 만든다.

그럼에도 매력적인 생물학적 근거는 입증된 알츠하이머 치료제와는 다르다. 알츠하이머병은 여전히 거대한 미충족 수요로 남아 있다 — 전 세계적으로 치매를 앓는 사람은 55백만 명을 넘고, WHO 2023에 따르면 그중 60–70%가 알츠하이머에 해당하며, 2024년에는 65세 이상 미국인 690만 명이 알츠하이머성 치매로 생활하고 있었다(Alzheimer’s Association). 더 안전한 보조요법을 찾으려는 압력은 현실적이다. 초기 cannabinoid 데이터에서 과도한 해석을 하기 쉬운 경향도 현실이다. CBD의 경우 기전과 임상적 증거 사이의 간극은 여전히 크다.

CBD를 기전적으로 흥미롭게 만드는 것은 THC처럼 CB1에 강하게 결합하는 것이 아니다. 사실, 그 약한 직접적 CB1 작용이 CBD가 종종 더 잘 견딜 수 있는 이유의 일부이기도 하다. 대신 CBD는 알츠하이머 생물학과 관련된 광범위한 표적들에서 작용하는 것으로 보인다: 염증성 사이토카인 신호, 교세포 활성화, 산화 스트레스 대응, 세포내 칼슘 조절, peroxisome proliferator-activated receptor-감마(PPAR-gamma), 그리고 타우 인산화와 연관된 GSK-3beta를 포함한 키나아제 경로들이다. 이러한 프로필은 CBD가 플라크 주변이나 스트레스를 받은 뉴런 주위의 손상을 줄일 수 있는 몇 가지 그럴듯한 경로를 연구자들에게 제공한다. 그러나 이것이 환자의 악화 속도가 더 느리다는 것을 아직 증명하지는 못한다.

CBD와 신경염증 신호

신경염증은 CBD가 알츠하이머 연구 지도에 남아 있는 가장 강력한 이유 중 하나이다. 알츠하이머 환자의 뇌는 특히 아밀로이드 플라크 주변에서 활성화된 미세아교세포와 성상교세포를 보이며, 이 환경에서 endocannabinoid 시스템은 정적(unchanged)이 아니라 변형된 것으로 보인다. 특히 CB2 수용체는 플라크 연관 미세아교세포에서 상향조절된 것으로 자주 보고된다. 이는 중요하다. CBD의 매력은 정신활성 CB1 신호보다는 손상된 조직에서의 면역 조절과 더 관련되어 있기 때문이다.

세포 및 설치류 모델에서 CBD는 아밀로이드-베타 노출로 촉발된 염증 매개체를 반복적으로 감소시켰다. 연구들은 interleukin-1 beta, interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha와 같은 사이토카인의 감소와 함께 유도성 질산화효소(inducible nitric oxide synthase) 및 활성화된 교세포의 다른 표지자 감소를 보고했다. 전반적인 패턴은 일관된다: 베타-아밀로이드가 교세포를 친염증 상태로 밀어넣을 때, CBD는 그 반응을 하향조절하는 경향을 보인다.

자주 거론되는 경로 중 하나는 PPAR-gamma이다. CBD는 이 핵수용체를 활성화하거나 영향줄 수 있으며, 이는 염증성 유전자 전사와 대사 반응을 조절한다. 알츠하이머 모델에서 PPAR-gamma 신호는 CBD가 반응성 교세포증과 염증 매개체 방출을 감소시키는 이유에 대한 그럴듯한 설명 중 하나다. 그렇다고 해서 CBD가 선택적 PPAR-gamma 약물이라는 뜻은 아니며, 이 경로만 관여하는 것도 아니다. 그러나 이는 알츠하이머 관련 시스템에서 CBD와 항염증 효과를 연결하는 상대적으로 잘 지지된 기전적 고리 중 하나이다.

이 부분에서 대중적 글쓰기가 종종 부정확해진다. “CBD가 염증을 줄인다”는 표현은 너무 모호해서 유용하지 않다. 더 적절한 서술은 좁혀야 한다: 전임상 알츠하이머 모델에서 CBD는 염증 신호와 교세포 반응성을 억제하여 2차 손상으로부터 뉴런을 보호할 가능성이 있다. 그것은 기전적 발판이지 임상적 결과점(end point)이 아니다.

2014년 Maria A. Aso 등 연구진의 APP/PS1 마우스 연구는 여기서 자주 인용되며 그럴 만한 이유가 있다. 그 트랜스제닉 모델에서 저용량 THC/CBD 병용은 특정 지표에서 단일 카나비노이드보다 기억 측정치 개선과 일부 병리학적 표지자, 포함해 교세포 활성화의 감소를 더 효과적으로 보였다. 그러나 그 연구가 CBD 단독이 인간 알츠하이머를 늦추는 것으로 증명되었다는 뜻은 아니다. 그 연구는 카나비노이드가 마우스 모델에서 염증 및 아밀로이드 관련 생물학에 영향을 줄 수 있으며, 혼합물이 분리된 화합물과 다르게 행동할 수 있음을 의미한다.

산화 스트레스, 미토콘드리아 보호, 타우 관련 경로

CBD의 두 번째 주요 매력은 항산화 프로필이다. 알츠하이머 병변은 플라크와 엉킴(tangles)만의 문제가 아니다. 뉴런은 심한 세포 손실이 뚜렷해지기 훨씬 이전부터 지속적인 산화 스트레스, 지질 과산화, 미토콘드리아 기능장애, 에너지 처리 장애에 직면한다. CBD는 반응성 산소종 생성 감소, 산화 손상 표지자의 저하, 독성 자극 하에서의 세포 생존 개선 등 전임상 시스템 전반에서 이러한 영역들에 대한 보호 효과를 보여주었다.

이 중 일부는 직접적인 항산화 화학작용일 수 있고, 일부는 신호전달 기반일 수 있다. 어느 쪽이든 시험관(in vitro) 결과는 자주 동일하다: 아밀로이드-베타나 다른 스트레스 요인에 노출된 세포는 CBD가 있을 때 조금 더 잘 버틴다.

미토콘드리아 보호는 특히 매력적이다. 미토콘드리아 실패는 시냅스 기능장애부터 세포자멸사에 이르기까지 알츠하이머의 많은 하위 손상 경로의 상류에 놓여 있기 때문이다. 전임상 논문들은 CBD가 미토콘드리아 기능을 안정화하고, 칼슘 관련 스트레스를 줄이며, 과도한 자유라디칼과 연관된 손상을 제한할 수 있음을 시사한다. 이것이 환자에서 검증된 미토콘드리아 치료법이라는 뜻은 아니다. 다만 모델에서 질병의 덜 알려진 손상 연쇄 중 하나가 부분적으로 조절될 수 있음을 의미한다.

타우는 더 까다롭다. 이 분야의 증거는 존재하지만 신경염증 문헌보다 얇다. 일부 연구는 CBD가 GSK-3beta에 대한 영향으로 타우 과인산화를 줄일 수 있음을 시사한다. 다른 연구들은 간접적 효과를 지적한다: CBD가 산화 스트레스와 염증 부담을 낮추면 주변 세포 환경이 덜 적대적이어서 타우 관련 손상도 감소할 수 있다는 것이다. 이는 생물학적으로 그럴듯하다. 그러나 이것이 타우 PET 부담 감소나 생체 환자에서 신경섬유병증(neurofibrillary pathology)의 진행 지연을 보여주는 것과는 여전히 몇 단계의 추론 거리가 있다.

GSK-3beta는 언급할 가치가 있다. 이는 카나비노이드 리뷰에서 반복되는 몇 안 되는 타우 관련 기전 중 하나이기 때문이다. 전임상 연구에서 CBD는 이 경로의 조절과 연관된 바 있으며, 이론적으로 비정상적 타우 인산화를 줄일 수 있다. 그러나 그 문장에서 “줄일 수 있다(could)”라는 표현이 핵심이다. 어떤 공인된 임상시험도 CBD가 알츠하이머 환자의 타우 바이오마커를 변화시켰다고 보여주지 않았다.

아밀로이드에도 같은 주의가 필요하다. CBD는 아밀로이드 처리, 아밀로이드 침착물의 염증적 처리, 또는 아밀로이드 독성에 대한 뉴런의 취약성에 영향을 미칠 수 있다. 그러나 인간에서 CBD가 아밀로이드 플라크를 제거하거나 아밀로이드 PET 부담을 임상적으로 의미 있게 감소시킨 것으로 보여진 적은 없다.

인간 알츠하이머 관련 CBD 데이터가 아직 보여주지 않는 것

명확히 해야 할 선은 이것이다: CBD가 알츠하이머 진행을 늦춘다는 강력한 인간 증거는 아직 없다.

증상 전반에 대한 개선도 아니다. 요양원 집단의 행동 개선도 아니다. 진행 지연도 아니다. 시간이 지나도 인지가 보존되는 것, 기능 저하 지연, 질병 수정을 시사하는 방식으로 바이오마커가 개선되는 것—그런 데이터는 아직 없다.

대부분의 치매 관련 카나비노이드 시험은 정제된 CBD를 질병 수정 목적으로 연구하지 않았다. 대상은 혼합된 인구집단, 초조(agitation) 같은 증상 표적, 또는 dronabinol과 매우 다른 약리학을 가진 제약 카나비노이드인 Nabilone 같은 약물들이었다. 그 구분은 중요하다. Dronabinol은 합성 THC이다. Nabilone은 CB1 및 CB2 활성을 가진 합성 카나비노이드다. 이러한 약물들의 초조 개선에 대한 양성 데이터는 CBD가 시냅스 손실을 방지하거나 피질 위축을 늦춘다는 것을 입증하지 않는다.

2024년 무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 dronabinol 시험은 현대 인간 증거가 무엇을 말할 수 있고 무엇을 말할 수 없는지에 대한 유용한 예다. 그 소규모 연구에서 중증 알츠하이머 관련 초조를 보이는 환자들은 3주간 활성 치료군에서 Pittsburgh Agitation Scale의 중증도가 약 30% 감소했으며, 위약군에서는 유사한 하락이 관찰되지 않았다. 이는 증상 조절에 있어 임상적으로 의미 있는 결과다. 그러나 그것은 아밀로이드 제거, 타우 감소, 또는 신경퇴행의 느려짐에 대해서는 아무 말도 하지 않는다.

2019년 중등도에서 중증 알츠하이머병 환자를 대상으로 한 Nabilone의 무작위 교차시험도 초조 점수 개선을 발견했지만, 진정(sedation)이 더 흔했다. 다시 말하지만, 이것은 허약한 환자에서의 실제적 균형(tradeoff) 데이터다. 이것이 일반적으로 혹은 특히 CBD에 대해 질병 수정 주장을 뒷받침하지는 않는다.

CBD는 많은 상황에서 THC보다 내약성 면에서 장점이 있다. 특히 CB1 작용과 연관된 급성 기억손상 및 취하게 하는 프로필이 없다는 점에서 그렇다. 그럼에도 “더 잘 견딘다”는 것이 무해하다는 뜻은 아니다. 치매가 있는 고령자는 진정, 설사, 식욕 변화, 기립성 영향, 약물 상호작용에 취약하다. CBD는 여러 사이토크롬 P450 효소를 억제하여 항응고제, 항경련제, 일부 정신약물 등 노년층에서 흔히 사용되는 약물의 농도를 변경할 수 있다. 이미 낙상, 혼란, 다중약물복용(polypharmacy)의 위험에 처한 집단에서 이것은 중요하다.

그렇다면 CBD의 위치는 어디인가? 현재로서는 기전적으로 흥미로운 보조 후보로, 많은 고령 환자에게 THC보다 더 그럴듯한 내약성 프로필을 가지며, 신경염증과 산화 손상에 대한 의미 있는 전임상 증거를 가지고 있다. 그러나 확립된 알츠하이머 치료제는 아니다. 실험실상의 근거는 실재하지만 임상적 증거는 아직 없다.

CBN 및 기타 마이너 cannabinoid: 증거의 공백은 중요하다

CBN은 알츠하이머병 논의에서 이상한 위치에 놓여 있다: 온라인에서는 매우 눈에 띄지만 실제 근거 기반에서는 거의 보이지 않는다. 그 불일치는 중요하다. 알츠하이머병은 추측성 브랜딩이 필요한 틈새 대상이 아니다. 전 세계적으로 5,500만 명이 넘는 사람들이 치매를 앓고 있으며 그 중 약 60–70%가 알츠하이머병으로 추정된다(WHO, 2023). 미국만 해도 2024년 기준 65세 이상 인구에서 약 690만 명으로 추산되며, 비용은 올해 3,600억 달러, 2050년에는 거의 1조 달러에 이를 것으로 전망된다(Alzheimer’s Association, 2024). 이러한 배경을 고려할 때 어떤 cannabinoid에 관한 주장도 높은 기준을 충족해야 한다. CBN은 그 기준을 충족하지 못한다.

데이터 범위를 넘어 CBN이 널리 판매되는 이유

패턴은 익숙하다: CBN은 진정 효과가 있는 cannabinoid로 포장되고 수면 관련 주장이 반복되며, 그 주장이 곧바로 “치매에 도움을 줄 수 있다”거나 “뇌를 보호할 수 있다”는 식으로 과장된다. 근거는 그렇게 작동하지 않는다. cannabinoid가 졸음을 유발하거나 야간 사용용으로 마케팅될 수는 있지만, 그것이 곧 알츠하이머병 치료 후보라는 의미는 아니다.

문제의 일부는 범주 이동(category drift)이다. 독자들은 “신경보호적”, “항염증적” 또는 “진정 작용”이라는 라벨을 보고 이것이 알츠하이머병의 질병 수정(disease modification)을 의미한다고 가정한다. 그렇지 않다. 알츠하이머병 관련 임상시험은 인지, 기능, 바이오마커 또는 진행률에 대한 영향을 보여줘야 한다. CBN은 그런 증거를 제시하지 못했다. CBN이 신경퇴행을 늦추거나 PET상에서 아밀로이드를 제거하거나 타우 병리를 변화시키거나 알츠하이머병 환자의 기억을 보전한다는 설득력 있는 인간 연구는 없다.

마이너 cannabinoid들은 연구가 더 잘 된 화합물들이 만들어내는 후광 효과(hānlo)로 혜택을 본다. THC, CBD, dronabinol, 그리고 Nabilone은 적어도 식별 가능한 연구 궤적이 존재한다. 예컨대 dronabinol은 2024년 중증 알츠하이머 관련 초조(agitation)에 대한 무작위 시험에서 피츠버그 초조 척도(Pittsburgh Agitation Scale) 심각도가 약 3주 동안 대략 30% 감소한 것으로 보고되었다. Nabilone은 2019년 무작위 교차 연구에서 초조 개선을 보였지만 진정이 더 흔했다. 그런 연구들은 질병 수정을 목표로 한 것이 아니라 증상 중심이었지만, 그래도 실제 인간 데이터를 제시한다. CBN은 동등한 알츠하이머 문헌을 갖고 있지 않다.

전임상 신경보호 주장 대 알츠하이머병 특이적 근거

여기서 정확성이 중요하다. cannabinoid 계열은 신경염증, 산화 스트레스, 과흥분독성(excitotoxicity), 미토콘드리아 기능장애, 그리고 어쩌면 아밀로이드-β 또는 타우 처리에 영향을 줄 수 있으므로 알츠하이머병에서 기전상 흥미롭다. 미세아교세포(microglia)에서의 CB2 신호는 CB1 관련의 취하게 하는 효과나 단기 기억 손상과 같은 부작용이 덜하다는 점에서 서류상 특히 매력적이다. 그러나 “cannabinoid는 흥미롭다”는 것이 “CBN이 지지받는다”는 것과 동일하지는 않다.

이 분야의 기념비적 전임상 논문들은 CBN 논문이 아니다. Eubanks 등(2005)은 시험관 내에서 THC가 아세틸콜린에스터레이스 유도 아밀로이드-β 응집을 억제했다고 보고했다. Aso 등(2014)은 저용량 THC와 CBD 병용이 APP/PS1 마우스에서 단일 화합물보다 일부 결과를 더 개선했다는 것을 발견했다. CBD는 세포 및 설치류 시스템에서 항염증 및 항산화 효과를 보였고 일부 데이터는 타우 관련 신호에 닿는다. 그러나 이 모든 것은 CBN을 알츠하이머병 후보로 확립하지 않는다.

CBN에 대해 다른 신경학적 상황에서 점적(散發)적인 전임상 신호가 있을 수 있다. 그러나 그것은 알츠하이머병 특이적 관련성까지는 아직 여러 단계가 남아 있다. 세포 모델은 환자가 아니다. 일반적 신경보호는 알츠하이머병 병리를 반증하지 못한다. 진정 프로파일은 특히 낙상, 무기력, 기립성 저혈압, 혼란 악화에 취약한 허약한 고령자에게는 치매 치료 전략으로 적절하지 않다.

현재 문헌에서 독자가 결론지어야 할 점

가장 공정한 해석은 “CBN이 확실히 아무 효과가 없다”가 아니다. 보다 좁고 엄격한 결론은 다음과 같다: CBN은 현재 근거 기반의 알츠하이머병 치료 후보가 아니다. 이 구분은 중요하다. 근거 부재는 무(無)의 증거가 아니라는 말은 맞지만, 여전히 근거의 부재다. 의학에서는 증거의 위계가 중요하다.

현재 치매 분야의 인간 대상 cannabinoid 데이터는 제한적이며 주로 초조, 식욕, 통증 또는 수면과 같은 증상에 초점을 맞추고 있다. 대부분은 CBN이 아니라 제약용 cannabinoid나 THC 우세 제제에서 나왔다. 보다 신뢰할 수 있는 긍정적 연구들도 알츠하이머병의 진행을 늦춘다는 것을 보여주지 않는다. 단기적인 행동 효과 가능성을 시사할 뿐이며, 진정과 같은 대가가 따른다.

따라서 독자들은 CBN의 알츠하이머병 관련 주장에 회의적일 필요가 있다. 기전적 그럴듯함만으로는 충분치 않다. 희박한 세포 수준 데이터만으로는 충분치 않다. 수면 마케팅에서 곧바로 치매 치료로 점프하는 온라인 요약은 과학을 과장하고 있다. 알츠하이머병 특이적 결과를 시험하는 잘 설계되고 충분한 통계적 검정을 갖춘 인간 시험이 나오기 전까지 정직한 입장은 단순하다: 흥미로울 수는 있으나 실무적으로 입증되지 않았고, 임상적 증거가 등장하기 이전에도 THC 및 CBD 관련 연구에 훨씬 뒤처져 있다.

아밀로이드-베타 제거, 타우 병리 및 신경염증: cannabinoids가 기전적으로 무엇을 바꿀 수 있는가

이 부분은 cannabinoid–알츠하이머 논의의 기전적 핵심이며, 과도하게 단순화된 주장이 가장 해를 끼치는 지점이다. THC, CBD, 그리고 훨씬 적은 범위지만 CBN은 전임상 연구에서 아밀로이드-베타 처리, 타우 관련 신호전달, 신경염증의 세 가지 중요한 알츠하이머 관련 과정과 연관되어 왔다. 이들 표적은 동등하지 않다. 현재 증거를 설득력 순으로 나열하면 신경염증이 가장 앞서고, 아밀로이드 조절이 중간에 위치하며, 타우는 세 가지 중 가장 약하다. 어느 것도 인간에서 질병 수정이 입증된 수준에 이르지 못했다.

이 구별은 중요하다. 알츠하이머 병은 기전적 낙관주의가 무해한 틈새 문제가 아니다. 세계보건기구에 따르면 전 세계적으로 5,500만 명이 넘는 사람들이 치매를 안고 살며, 그 중 약 60–70%가 알츠하이머로 추정된다. 미국에서는 Alzheimer’s Association이 2024년에 65세 이상 690만 명이 알츠하이머 치매를 앓고 있는 것으로 추정했으며, 올해만 비용이 3,600억 달러에 달한다고 추정된다. 배양 접시나 형질전환 마우스에서 변하는 경로는 흥미로워 보일 수 있다. 그러나 그것이 인지, 기능, 바이오마커 변화, 고령자에서의 내약성에 대해 검증될 때 완전히 실패할 수도 있다.

광범위한 생물학적 근거는 실재한다. endocannabinoid 시스템은 글루타메이트 방출, 산화 스트레스, 미토콘드리아 기능, 면역 신호전달과 교차한다. CB1 수용체는 기억과 관련된 해마와 피질 회로에 풍부하다. CB2 수용체는 면역 조절과 연관되며 여러 신경병리학 연구에서 플라크 관련 미세아교세포에서 상향조절되는 것으로 보고되어 알츠하이머 기전에서 훨씬 더 매력적이다. 이는 cannabinoids가 생물학적으로 관련성이 있음을 시사한다. 그러나 그것이 이들을 확립된 알츠하이머 치료제로 만들지는 않는다.

아밀로이드 처리, 응집 및 미세아교세포에 의한 제거

아밀로이드-베타 관련 주장은 과장되기 쉬워 정리가 가장 많이 필요한 분야다. Cannabinoids는 아밀로이드의 여러 지점에 영향을 미칠 수 있다: 아밀로이드 전구단백질로부터의 생성, 독성 종으로의 응집, 미세아교세포에 의한 제거. 이들은 서로 다른 과정이며 한 지점에서의 긍정적 결과가 전반적인 아밀로이드 제거를 증명하지 않는다.

여기서 가장 많이 인용되는 논문은 Eubanks et al., 2005, Molecular Pharmaceutics이다. 이 연구는 시험관 내에서 THC가 아세틸콜린에스테라제 유도 아밀로이드-베타 응집을 경쟁적으로 억제하고 아세틸콜린에스테라제의 말초 음이온 부위에 상호작용한다고 보고했다. 흥미로운 생화학적 결과였지만, THC가 생체 환자에서 플라크를 제거하거나 뇌 위축을 늦추거나 기억을 보존한다는 증명이 아니었다. 그런데도 이 논문은 종종 온라인상에서 THC가 알츠하이머를 치료한다고 보여준 것처럼 제시된다. 실제로 그렇지 않았다.

세포 유리 검정보다 마우스 연구가 더 관련성이 크지만 한계가 있다. Maria A. Aso 등은 2014년에 저용량 THC와 CBD 병용이 APP/PS1 형질전환 마우스의 기억 결손을 개선하고 일부 지표에서 단독 카나비노이드보다 용해성 Aβ42 및 글리얼 마커를 더 감소시켰다고 보고했다. 이러한 결과는 혼합 카나비노이드 접근법이 리뷰에서 계속 재등장하는 한 이유다: THC가 일부 아밀로이드 관련 또는 행동 경로에 영향을 미치고 CBD가 항염증·항산화 효과로 기여할 수 있는 상보적 작용이 있을 수 있다. 그럼에도 APP/PS1 마우스는 노년기 인간 알츠하이머 병환자가 아니다. 이들은 선택된 병리학적 특징을 매우 통제된 조건에서 모델링할 뿐이며, 노화, 혈관질환, 허약, 다약제 복용, 이질적 병리의 인간적 혼합을 재현하지 못한다.

CBD는 또한 베타-아밀로이드에 노출된 세포 및 설치류 시스템에서 반응성 교세포 활성화, 산화적 손상, 염증 매개자 방출을 억제함으로써 간접적인 아밀로이드 관련 효과를 보여주었다. 이것은 극적인 플라크 제거 없이도 아밀로이드 독성을 덜 해롭게 만들 수 있다. 그러나 요점은 이것이다: “모델에서 손상이 덜하다”는 주장은 “환자에서 아밀로이드 제거”라는 주장과 같지 않다.

미세아교세포에 의한 제거는 cannabinoid 생물학과 아밀로이드 처리 사이의 가장 그럴듯한 연결고리다. 미세아교세포는 손상성 염증 상태와 더 식세포적이고 잔해를 제거하는 상태 사이를 전환할 수 있다. CB2 신호전달은 면역 조절과 연관되고 신경염성 플라크 주변에서 증가하기 때문에 미세아교세포를 덜 손상적인 표현형으로 기울이기 위한 수단으로 주목받아왔다. 이론적으로는 아밀로이드 종의 처리를 개선하면서 염증성 유출을 낮출 수 있다. 그러나 실제로는 인간 증거가 부재하다. THC, CBD, CBN이 알츠하이머 환자에서 PET 영상이나 CSF 바이오마커상 임상적으로 의미 있는 아밀로이드 감소를 유발한다는 승인된 임상시험은 없다.

CBN은 이 논의에 거의 끼어들지 못한다. 신경보호 및 진정으로 묘사되는 경우가 많지만 알츠하이머 특이적 증거는 드물다. CBN을 THC 및 CBD와 나란히 아밀로이드 중심의 알츠하이머 후보로 놓을 만한 진지한 근거는 없다.

타우 인산화 경로 및 간접적 하류 효과

타우는 cannabinoid에 대한 지나친 열의가 데이터보다 앞서는 영역이다. 알츠하이머는 아밀로이드 플라크뿐만 아니라 과인산화 및 신경섬유성 누적을 포함한 세포내 타우 병리로 정의된다. 치료가 질병 수식치로 불리려면 결국 타우 문제도 해결해야 한다. 이 영역의 cannabinoid 증거는 존재하지만 단편적이고 대부분 간접적이다.

몇몇 전임상 연구는 CBD가 글리코겐 합성효소 키나아제-3 베타(GSK-3β), 산화 스트레스 반응, 염증성 카스케이드와 관련된 신호경로를 통해 타우 과인산화를 감소시킬 수 있음을 시사한다. 생물학적으로 타당한 설명이다. GSK-3β는 타우 인산화에 관여하는 주요 키나아제 중 하나이며 염증성 스트레스는 타우 생물학을 악화시킬 수 있다. CBD가 염증 신호와 산화적 부담을 낮춘다면 하류에서 타우에 대한 영향이 가능하다. 동일한 논리가 혼합 카나비노이드 제제에도 적용되어 왔다: 교세포 활성화 감소, 사이토카인 유발 스트레스 감소, 그리고 아마도 타우 관련 손상 감소.

그럼에도 불구하고 이는 인간 증거로부터는 여러 단계 떨어져 있다. 대부분의 증거는 직접적인 신경섬유 결절 제거를 보여주지 않는다. 실험 조건 하에서 경로 조절을 보여줄 뿐이다. 이는 훨씬 약한 주장이다. 설치류 뇌 영역에서의 인산화 타우 신호 감소나 배양에서의 베타-아밀로이드 노출 후의 변화는 수년에 걸쳐 인간 피질 네트워크에서 타우 확산을 중단시키는 것과 동등하지 않다.

THC는 타우를 표적으로 하는 알츠하이머 치료에서 또 다른 이유로 곤란한 후보다. 일부 항염증 또는 항과흥분성 효과가 실제로 있다 하더라도 CB1 작용제는 단기 기억과 주의력을 급성으로 저하시킬 수 있다. 이는 인지 취약성으로 정의되는 질환과 잘 맞지 않는다. 저용량 THC나 제약용 THC 유사체가 초조나 식욕과 같은 비인지 증상을 도울 수 있는 상황은 있을 수 있다. 그러나 THC가 타우 지향 알츠하이머 치료로서 중심적 역할을 확보했다는 설득력 있는 근거는 없다.

CBN의 타우 관련 증거는 더욱 약하다. 알츠하이머에서 의미 있는 항타우 활성이 있다는 주장은 확실한 질병 특이적 문헌으로 뒷받침되지 않는다.

카나비노이드 관련 표적 중 가장 강력한 것: 신경염증

전임상 수준에서 적어도 설득력 있다고 불릴 만한 알츠하이머 관련 카나비노이드 기전이 하나 있다면, 그것은 신경염증이다. 이는 카나비노이드가 알츠하이머 진행을 입증되게 늦춘 것이기 때문이 아니라, 이들 화합물이 알려진 작용과 생물학이 더 잘 맞아떨어지기 때문이다.

알츠하이머 병리에는 단순히 조직에 놓인 플라크와 타우만 있는 것이 아니다. 만성적으로 활성화된 미세아교세포와 성상세포, 사이토카인 방출, 산화 스트레스, 시냅스 손상, 그리고 신경세포 기능을 악화시킬 수 있는 순환적 염증 환경을 포함한다. 여기에서 CBD는 가장 명확한 기전적 프로필을 보인다. 세포 및 동물 연구 전반에서 CBD는 반복적으로 염증 매개자, 반응성 교세포 활성화, 산화적 손상을 감소시킨다. Frontiers in Pharmacology, Journal of Alzheimer’s Disease 등 관련 저널의 리뷰들이 계속 지적하는 바는 동일하다: 임상 증거가 아직 미성숙함에도 불구하고 CBD는 THC보다 안전하고 항염증성 신경보호와 더 잘 정렬되는 것으로 보인다.

CB2 신호전달이 중요한 이유다. CB2 수용체는 면역 세포와 연계되어 있고 플라크 관련 미세아교세포에서 상향조절되기 때문에, 광범위한 CB1 활성화보다 더 표적화된 항염증적 접근을 제공한다. 이것이 곧 순조롭게 성공했다는 의미는 아니다. 다만 표적이 질병 생물학과 더 잘 맞는다는 뜻이다. 반면 CB1 작용제는 본질적으로 기억 손상, 진정, 어지러움, 정신활성 효과라는 비용을 동반한다. 이러한 효과는 치매를 가진 고령자들이 잘 견디지 못한다.

이것은 우리가 실제로 가진 인간 데이터와도 가장 잘 양립하는 경로다. 비록 제한적이지만 임상시험들은 주로 신경퇴행의 바이오마커 정의된 둔화가 아니라 초조(agitation)에 초점을 맞추었다. 치매에서 dronabinol과 nabilone의 시험은 대체로 초조 개선에 집중했다. 2019년의 중등도-중증 알츠하이머병에서의 nabilone 무작위 교차시험에서는 초조가 위약에 비해 개선되었지만 진정이 더 흔했다. 2024년의 중증 알츠하이머 관련 초조에 대한 무작위 이중맹검 dronabinol 시험에서는 활성치료군이 3주 동안 Pittsburgh Agitation Scale 점수에서 약 30% 감소를 보였고 위약군에서는 유사한 감소가 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 임상적으로 중요하지만, 플라크 제거, 타우 정지, 또는 인지 보존이 아니라 증상 조절을 가리킨다.

이 간극이 이 분야의 중심 현실이다. Cannabinoids는 알츠하이머 생물학과 관련된 방식으로 염증 분위기를 바꿀 수 있다. 모델에서 일부 병리 지표를 줄일 수도 있다. 그러나 형질전환 마우스는 성공적인 인간 시험의 대체물이 아니며, 환자의 초조를 진정시키는 것은 알츠하이머 병의 진행을 늦추는 것과 동일하지 않다. 기전적으로 신경염증은 cannabinoid 관련 표적 중 가장 강력하다. 아밀로이드 조절은 그럴듯하지만 환자에서 입증되지 않았고, 타우는 더 약하고 대부분 간접적인 이야기로 남아 있다. 이 세 가지를 단순히 “CBD가 치매에 도움이 될 수 있다”로 합쳐서 말하는 설명은 핵심적인 어려운 부분을 건너뛴 것이다.

임상시험이 실제로 보여주는 것

임상 문헌은 기전 관련 문헌보다 훨씬 좁다. 그 불일치는 중요하다. 세포 연구, 마우스 모델, 수용체 생물학은 Cannabinoids가 알츠하이머병과 관련된 여러 경로—신경염증, 산화 스트레스, 과흥분성 독성, 미토콘드리아 스트레스, 그리고 아밀로이드 및 타우 관련 일부 기전—에 작용하는 것처럼 보이게 한다. 반면 인체 임상시험은 대체로 더 단순한 질문을 던진다: 이미 치매를 가진 사람들에서 카나비노이드가 동요나 기타 행동 증상을 감소시킬 수 있는가?

그 질문은 임상적으로 타당하다. 그러나 그것은 카나비노이드가 알츠하이머병의 진행을 늦추는지 묻는 것과는 다르다.

대부분의 인간 근거는 흡연되거나 기화된 전(whole)-plant cannabis나 일반의약품 CBD 제품이 아니라 dronabinol과 Nabilone과 같은 제약 카나비노이드에서 나온다. 대중적 글쓰기에서는 이 범주들이 종종 교환 가능한 것으로 취급된다. 그렇지 않다. Dronabinol은 합성된 Delta-9-THC이다. Nabilone은 CB1 및 CB2 활성화를 갖는 합성 카나비노이드다. 이들의 용량, 약동학, 시험 종료점은 규정되어 있다. 반면 전(whole)-plant cannabis는 THC, CBD, 소량 카나비노이드 및 테르펜의 비율이 가변적이며 일관성이 훨씬 떨어진다. 따라서 dronabinol로 효과가 관찰되었다고 해서 곧바로 “알츠하이머병용 cannabis”에 대한 광범위한 주장이 정당화되는 것은 아니다.

Dronabinol의 알츠하이머병 관련 동요에 대한 효과

가장 명확한 최근 신호는 인지 대신 동요에 대한 dronabinol의 효과에서 나온다. 2024년 무작위 이중맹검 위약대조 시험에서 중증의 알츠하이머 관련 동요를 보이는 환자들이 dronabinol을 투여받았을 때 3주 동안 Pittsburgh Agitation Scale 점수가 약 30% 감소한 반면, 위약군에서는 유사한 감소가 관찰되지 않았다고 보고되었다. Johns Hopkins의 공개 보고는 그 소규모 표본에서 약물이 내약성이 양호했다고 기술했다.

이 결과는 과대선전 속에서 종종 간과되는 이유로 임상적으로 흥미롭다: 알츠하이머병에서의 동요는 잘 치료하기 어렵다. 특히 항정신병제 같은 기존 옵션은 고령자에서 진정, 추체외로계 증상, 뇌졸중 관련 우려, 치매 환자 집단에서의 사망률 증가 등 의미 있는 위험을 동반한다. 만약 카나비노이드가 감독 하의 환경에서 허용 가능한 내약성으로 중증 동요를 감소시킬 수 있다면, 그것은 실질적인 발견이다.

그럼에도 한계는 명확하다. 해당 시험은 기간이 짧았다. 종료점은 행동적이었다. 제형은 표준화된 경구용 THC 제품인 dronabinol이었다. PET 영상에서 아밀로이드 부담이 변했는지, 뇌척수액 또는 혈장 바이오마커가 질병수정 방향으로 이동했는지, 혹은 수개월 또는 수년 간 인지 저하가 둔화되었는지 여부는 검사하지 않았다. 3주간의 동요 개선은 THC가 근본적인 신경퇴행 과정을 변화시킨다는 증거가 아니다.

또한 약리학적 긴장도 존재한다. THC는 중앙 CB1 매개 효과와 아마도 간접적 스트레스 감소를 통해 일부 환자에서 동요와 식욕 감소를 줄일 수 있다. 그러나 CB1 활성화는 급성 기억장애, 반응시간 지연, 현기증, 혼란과도 관련된다. 젊은 사람에게는 관리 가능한 부작용 프로파일일 수 있지만, 알츠하이머병의 허약한 환자에서는 낙상, 무기력, 지남력 악화 및 돌봄 제공자의 우려로 이어질 수 있다. 따라서 가장 긍정적인 dronabinol 데이터도 질병치료의 돌파구라기보다는 절충이 수반되는 증상 관리 근거로 읽어야 한다.

Nabilone과 행동 증상 시험

Nabilone도 유사하게 증상 중심으로 연구되었다. 가장 인용되는 데이터 세트는 2019년 Herrmann 등에서 수행한 무작위 교차 시험으로, 중등도-중증 알츠하이머병 환자에서 임상적으로 유의한 동요를 가진 대상자들을 연구했다. 위약과 비교하여 Nabilone은 Cohen-Mansfield Agitation Inventory를 포함한 동요 점수를 개선했다. 일부 2차 결과에서도 이득을 시사했다. 그러나 Nabilone 치료 중에는 진정이 더 흔했다.

그 부작용은 부수적 언급이 아니다. 그것은 겉보기 효능의 일부일 수 있다. 환자가 더 진정되어 행동적으로 덜 조절되지 않는다면, 임상의와 돌봄 제공자는 그 대가가 허용 가능한지 평가해야 한다. 치매 돌봄에서는 진정이 서류상으로는 개선처럼 보일 수 있지만 주간 기능, 이동성, 삼킴 안전성 또는 참여도를 악화시킬 수 있다. 바로 이런 이유로 고령자 신경정신과 임상시험은 효능과 내약성을 모두 면밀히 검토해야 한다.

Nabilone 시험도 규모와 기간이 적절하지 않았다. dronabinol 연구와 마찬가지로 질병 수정을 증명하도록 설계된 것이 아니었다. 동요 및 관련 신경정신 증상을, 다루기 어려운 집단에서 평가했다. 그것은 유용하지만 범위가 좁다. Nabilone에 기인한 알츠하이머 병리의 바이오마커로 확인된 진행 지연은 없었다. 타우 축적 감소, 영상에서의 아밀로이드 감소, 해마 부피 보존을 보여준 연구는 없었다.

이전의 카나비노이드와 치매에 관한 연구들은 식욕, 체중 변화, 야간 행동, 일반적 행동 장애 등을 소규모 표본과 혼합 치매 집단에서 조사한 경우가 많았다. 일부는 유효성 신호를 보고했고 일부는 그렇지 않았으며, 제형, 용량, 기간, 결과 측정치의 차이 때문에 비교하기 어려운 경우가 많다. “치매 관련 행동 증상”을 대상으로 한 시험은 알츠하이머병, 혈관성 치매, 루이소체 치매 또는 혼합 병리를 포함할 수 있다. 이러한 질환들은 특히 시험 약물이 인지기능, 혈압 및 각성에 영향을 줄 수 있을 때 상호 교환 가능한 질환이 아니다.

CBD는 임상 기록에서 명백히 빠진 부분이다. 여러 맥락에서 THC보다 안전성 프로파일이 더 우수하고 항염증 및 항산화 효과 때문에 전임상 알츠하이머 모델에서 매력적으로 보인다. 그럼에도 정제된 CBD에 대해 적절한 표본크기와 기간을 갖춘 설득력 있는 알츠하이머 임상시험은 여전히 매우 드물다. 이 공백이 공중 인식이 근거에서 멀어진 한 이유이기도 하다. 온라인에서는 “CBD for dementia”라는 문구가 흔하지만, 대규모의 설득력 있는 무작위 시험 데이터는 존재하지 않는다.

CBN은 근거가 더 취약하다. 종종 진정 및 신경보호적이라고 기술되지만, 그 주장에 대한 직접적인 알츠하이머 임상 근거는 거의 없다. 현재로서는 CBN이 일부 마케팅 언어가 암시하는 것처럼 근거 기반의 알츠하이머 치료 후보로서 심각하게 고려된다고 보기는 어렵다.

왜 아직 설득력 있는 질병 수정 카나비노이드 시험이 드문가

첫 번째 이유는 기본적이다: 증상 시험은 질병 수정 시험보다 운영이 용이하다. 동요는 며칠에서 몇 주 사이에 변화할 수 있어 단기간 무작위 시험으로도 효과를 감지할 수 있다. 알츠하이머 진행을 늦추는지를 입증하려면 훨씬 더 어렵다. 보통 더 큰 표본, 더 긴 추적, 바이오마커가 풍부한 모집단, 인지 경향, 기능적 쇠퇴, 아밀로이드 또는 타우 영상, 체액 바이오마커 같은 종료점이 필요하다. 그런 연구들은 비용이 크고 느리다.

두 번째 이유는 기전의 모호성이다. 카나비노이드는 많은 경로에 작용하지만, 광범위한 생물학적 활성은 유용한 알츠하이머 약물임을 보장하지 않는다. THC가 문제를 잘 보여준다. 모델에서 과흥분성 독성과 염증을 완화할 수 있고, 2005년 Eubanks 등 연구는 THC가 in vitro에서 acetylcholinesterase-유도 아밀로이드-베타 응집을 억제한다는 것을 보여주었다. 그 발견은 실재하지만 시험관 내 결과였다. 그것이 THC가 살아 있는 환자에서 아밀로이드를 제거하거나 인지기능을 보존한다는 것을 증명하지는 못했다. 마찬가지로 2014년 Aso 등 APP/PS1 마우스 연구에서 저용량 THC와 CBD 병용이 일부 기억 지표를 개선하고 용해성 Aβ42와 교세포 마커를 감소시킨 것은 흥미로운 전임상 결과다. 그러나 형질전환 마우스에서 인간 알츠하이머병으로의 전환은 많은 화합물에게 실패를 안겼다.

세 번째 이유는 안전성이다. 알츠하이머 후보 약물은 이미 손상된 영역을 악화시키지 않아야 한다. CB1 활성화는 단기 기억을 급성으로 손상시킬 수 있다. 이는 인지가 우선적으로 손상되는 질환에서 심각한 위험요인이다. 치매를 가진 고령자는 기립성 저혈압, 진정, 섬망 유사 효과, 보행 불안정, 낙상에 더 취약하다. 다중약물복용은 또 다른 문제를 추가한다. CBD는 시토크롬 P450 효소를 억제하여 고령자에게 흔히 사용되는 다른 약물의 농도를 변화시킬 수 있다. 이러한 문제들은 사소한 우려가 아니다.

네 번째 이유는 endocannabinoid 시스템이 현재 이용 가능한 카나비노이드가 치료적이라는 직접적 증거보다는 질병 생물학의 지도로서 더 유용할 수 있다는 점이다. 플라크에 연관된 미세아교세포에서의 CB2 업레귤레이션과 알츠하이머 뇌에서 변화된 endocannabinoid 톤은 이 시스템이 질병 반응에 관여함을 시사한다. 이는 특히 일부 정신활성 CB1 효과를 피할 수 있기 때문에 CB2 지향 전략을 매력적으로 만든다. 그러나 현재 이용 가능한 많은 임상 약물은 그 생물학을 깔끔하게 분리하지 못한다.

그렇다면 임상 근거는 현재 어디에 위치하는가? Cannabinoids는 기전적으로 흥미로운 보조적 치료 후보이다. dronabinol과 Nabilone은 소규모 통제 시험에서 동요 및 관련 행동 증상에 대해 추가 연구를 정당화할 만큼의 결과를 보여주었다. 이것이 가장 지지 가능한 주장이다. 반면 시험들이 보여주지 않는 것은 THC, CBD, Nabilone, dronabinol, CBN 또는 전(whole)-plant cannabis가 알츠하이머 진행을 늦춘다는 것이다. 인간 근거는 여전히 증상 중심적이고 단편적이며 질병 수정의 증거에는 훨씬 못 미친다.

치매를가진고령자에서의위험,부작용,및약물상호작용

치매치료에서안전성문제는부차적이지않다.때로는주된문제이다.초조를약간줄이지만환자가식사를거르거나이동중비틀거리거나야간에더혼란스러워지게한다면전반적인돌봄은개선되는것이아니다.

허약한고령자는여러이유로인해cannabinoid의부작용에특히취약하다.그들은대개생리적예비력이감소되어있고간대사속도가느리며자율신경반응이손상되어있고보행불안정,감각저하,그리고미세한약리학적변화가큰영향을미치는기저인지저하를가지고있다.많은사람들이감염위험,탈수,변비,통증,수면교란,또는약물부담때문에이미섬망에가까운상태로살고있다.여기에향정신성또는진정약물을추가하면여유는급격히줄어든다.

이런이유로알츠하이머관련논의에서“cannabis”를단일한저위험범주로취급할수없다.THC,CBD,그리고합성cannabinoid는현격히다르다.치매환자를대상으로한소수의인간연구는대부분증상조절,특히초조관찰에초점이맞춰져있으며질병수정에대한자료는부족하다.초조가호전되는경우에도대가로진정이따를수있다.중등도에서중증알츠하이머병환자를대상으로한2019년의무작위교차시험에서Nabilone은위약에비해초조점수가호전되었으나투여군에서진정이더자주보고되었다.이신호는임상적으로믿을만하면서동시에임상적문제를제기한다.심한알츠하이머관련초조에서의2024년 dronabinol시험은3주동안Pittsburgh Agitation Scale점수가약30%감소했다고보고했으며작은표본에서치료가내약성있었다고기술했지만,이것만으로CB1활성약물과관련된광범한노인안전성우려를지우지는못한다.

진정,낙상,기립성저혈압,및섬망유사악화

진정은치매에서사소한부작용이아니다.진정은흡인위험,이동성저하,욕창위험,구강섭취감소,재활참여감소,그리고많은환자들이여전히유지하고있는적은주간구조를잃게하는것을의미할수있다.가족은진정된환자를“더차분해졌다”고해석할수있다.때때로그들은단순히약물효과로더취해있을뿐이다.

여기서주요우려는THC와THC유사제이다.CB1수용체활성화는각성도를감소시키고반응시간을느리게하며균형을손상시키고혈압조절을변화시킬수있다.고령자는이미노화관련자율신경변화,탈수,항고혈압제,이뇨제,파킨슨증및탈조건화등으로기립성저혈압에취약하다.혈압을낮추거나보상반응을둔화시키는cannabinoid가추가되면서있는것이위험해진다.낙상이따르고골절,두부손상,입원,그리고급격한기능저하가발생한다.

Nabilone자료는이러한대가를구체적으로보여준다.초조에대한효과는진정이더많이동반되었다.이는dronabinol을포함한어떤THC중심전략에서도기대치를형성해야한다.걷는행동이줄었지만일어서기위해2인의도움이필요해진환자가반드시호전된것은아니다.몇일또는몇주동안측정된초조결과는간병인이즉시보는변화를놓칠수있다:더많이잠들고,더많이수그려앉고,불안정성이더커지고,야간혼란이더심해지는것이다.

섬망유사악화도또다른우려이다.Cannabinoid는주의력변동,수면-각성주기변화,지각장애,그리고취약한뇌에서의방향감혼란악화를초래할수있다.젊고건강한성인에서는일시적중독으로보일수있지만알츠하이머병이있는고령자에서는급성뇌병증으로보일수있다.침상에서이구분은사람들이생각하는것만큼중요하지않다.어느쪽이든환자는더혼란스러워지고안전성이떨어지며돌보기가어려워질수있다.

리뷰에서CBD는THC보다중독성이적고일반적으로내약성이더좋다고보고되지만,“덜중독적”이라고해서“무위험”은아니다.특히CBD가다른진정약물과병용될때졸음과피로가여전히발생한다.말기치매에서는약간의졸음증가만으로도기능이악화될수있다.

기억,주의,집행기능에대한우려

알츠하이머에서cannabinoid를진지하게논의할때직면해야할불편한사실이있다:THC는알츠하이머병이미손상시키는영역을급성으로손상시킬수있다.단기기억,주의,처리속도,집행기능모두CB1매개효과에취약하다.이것은이론적문제가아니다.THC약리학의가장일관된특징중하나다.

이는직접적인임상적전달문제를만든다.전임상논문은종종기전적으로흥미롭다.Eubanks등은2005년에THC가시험관내에서아세틸콜린에스터레이스유도아밀로이드-베타응집을억제한다고밝혔다.2014년Aso등은저용량THC와CBD병용이APP/PS1쥐에서일부결과를개선했다고보고했다.그러한발견은추가연구를정당화한다.그러나그것이치매환자에서THC노출의즉각적인인지상단을상쇄하지는않는다.

실제로인지악화는반복적인질문증가,과제시작곤란,한단계지시를따르지못함,식사속도저하,석양증상의악화,또는질병진행으로오해받는새로운부주의로나타날수있다.집행기능장애는특히놓치기쉬운데그이유는많은치매환자가이미그문제를가지고있기때문이다.임상의는변화를기저질환탓으로돌릴수있으며약물이기여하고있다는점을간과할수있다.

이것이인지및일상기능을적절히측정하지않는증상중심시험이오도될수있는이유중하나다.약물이눈에띄는초조를줄이면서주의력및계획능력을악화시킬수있다.직원들은조용해진행동을환영할수있다.그러나환자는덜참여하고덜의사소통하며기능수준이저하될수있다.이는사소한거래가아니다.

CBD는THC보다명백한중독이나급성기억장애를일으킬가능성이적고그점은실질적이장점이다.그럼에도불구하고증거는CBD를알츠하이머병에서인지능력을향상시키는물질이라고부를만한근거를제공하지못한다.인간증거는부족하다.CBN은후보물질로서의근거가더약하다.온라인상에서는종종진정성의신경보호적cannabinoid로묘사되지만그주장뒤에는알츠하이머특이적임상증거가거의없다.치매를가진고령자에서증거가적은진정성합성물은매우신중하게접근해야한다.

다약제복용및CYP매개상호작용

약물상호작용은고령자에서과소평가되는cannabis관련위험일수있다.치매환자는드물게한가지약물만복용한다.그들은콜린에스터레이스억제제,memantine,항우울제,항정신병약,벤조디아제핀,수면제,항응고제,항경련제,오피오이드,항고혈압제,당뇨약,방광약을동시에복용하고있을수있다.바로그런상황에서cannabinoid가현실세계에들어온다.

CBD는특히주의깊은검토가필요하다.이것은CYP2C19및CYP3A4를포함한사이토크롬P450효소에영향을미친다.이는CBD가일반적으로사용되는약물의농도를상승시키거나변화시킬수있음을의미한다.약물에따라결과는과도한진정,혼란증가,출혈위험,보행악화,간효소비정상,또는노화때문으로돌려지는독성일수있다.

상호작용문제는CBD에국한되지않는다.THC와합성cannabinoid도고전적인CYP효과가중심적이지않더라도약력학적부담을더할수있다.cannabinoid를항정신병약,진정-수면제,오피오이드,가바펜티노이드,또는알코올과병용하면중추신경억제가중첩될수있다.항고혈압제와병용하면현기증이나기립성위험이증가할수있다.기저치매가있다면환자는넘어지기전에자신의증상을보고하지못할수있다.

이것이약물검토가나쁜결과후가아니라우선되어야하는이유이다.실질적인임상질문은“cannabinoid가초조를줄일수있는가?”가아니다.때로는그럴수있다.더중요한질문은긴약물목록과취약한뇌를이미가지고있는환자에서진정,이동성,인지,또는상호작용위험을악화시키지않고그렇게할수있는가이다.종종그대답은불확실하다.

법적및의료적주의사항:치매를가진고령자에서어떤형태의cannabinoid사용도제품의합법성,제품형태의품질,처방기준이관할구역마다다르므로치료담당의사와약사와함께검토되어야한다.감독없는사용은회피가능한안전및상호작용위험을초래할수있다.

향후연구방향

알츠하이머병에서의cannabinoid연구다음단계는훨씬더엄격해져야한다.이분야에는임상시험을정당화할만한세포및쥐모델데이터가충분히있지만광범위한치료효과주장을뒷받침할만큼은아니다.이구분은중요하다.전세계적으로5,500만명넘는사람이치매로살고있고그중대부분이알츠하이머병이며,미국만해도2024년에알츠하이머성치매노인약6.9백만명이있었고현상태가유지되면2060년까지거의두배로증가할것으로예상된다.부담은기억력뿐아니라비용으로도측정된다:$360billion의미국비용(2024),2050년까지약$1trillion에수렴할것으로예측된다.진지한연구계획은“CBDmayhelpdementia”라는단축형주장에기초해구축될수없다.

CB2-selectiveagonistsandnon-intoxicatingstrategies

지난10년간확실한약리학적교훈이있다면THC는알츠하이머임상시험에선내재적문제를만든다는점이다. CB1활성화는일부환자에서과흥분성신호를감소시킬수있고초조,식욕,수면문제를완화할수있지만단기기억을급성으로손상시키고반응시간을느리게하며진정을증가시키고낙상위험을높일수있다.인지기능이취약한질환에서는대상증상이엄격히정의된경우를제외하고그런트레이드는바람직하지않다.

이것이연구자들이점점더CB2-selective또는CB2-biased화합물에관심을보이는이유다. CB2수용체는면역신호전달과더밀접하게연결되어있으며알츠하이머병병리에서뉴리틱플라크주변미세아교세포에서상향발현된다.매력적인접근은명백하다:THC보다인지적부담은적으면서항염증및미세아교세포효과를목표로하는것이다.이것은입증된치료유형이라기보다는파이프라인개념에가깝지만합리적인전략이다.

CBD역시비향정성범주에속하지만단순한CB2약물은아니며그약리학은일반요약보다더광범위하다.전임상연구는산화스트레스,염증매개체,교세포증식(글리오시스),그리고잠재적으로타우관련경로에대한효과를시사한다.그러나그메커니즘에서인간질환변형으로의도약은이루어지지않았다.Frontiers in Pharmacology, Ageing Research Reviews, Journal of Alzheimer’s Disease의종합검토들은대체로동일한결론을내린다:CBD는THC보다안전해보이지만안전성이효능과동일한것은아니다.

CBN은더욱신중하게다루어야한다.알츠하이머특이적증거는매우제한적이다.온라인상에서CBN을진정성있는신경보호적치매cannabinoid로표현하는일반적프레이밍은과학적근거보다훨씬앞서나가고있다.

Biomarker-driventrialsusingPET,CSF,andplasmamarkers

만약목표가cannabinoids가알츠하이머병생물학을변화시키는지를시험하는것이라면향후연구는모호하게정의된“치매”집단을모집하는것을멈춰야한다.진단은생물학적으로고정되어야한다.즉기저상태에서amyloid PET또는CSF로알츠하이머병병리를확인해야하며이상적으로는타우상태도확인해야한다.그렇지않으면임상시험은알츠하이머병과루이소체병,혈관성인지장애,전두측두엽변성,약물관련혼란을혼합해하나의약물군이이모두를해결하길요구하는위험을감수하게된다.

바이오마커는또한증상완화와질병수정효과를구분할수있는수단을제공한다.예컨대2024년Johns Hopkins가보고하고JAMA Internal Medicine이다룬무작위위약대조연구에서dronabinol이3주동안초조점수를낮췄다면그것은임상적으로의미있다.그러나그것이신경퇴행속도를감소시킨다는증거는아니다.질병수정연구는일련의amyloid PET,가능하면tau PET,CSF Aβ42/40및인산화타우측정치,그리고점차실용화되는혈장지표예컨대p-tau217,p-tau181,neurofilament light,GFAP등을필요로할것이다.

이도구들은연구자들이진짜질문을물어보게할것이다:치료가병리의궤적을변화시키는가,아니면주로행동을변화시키는가?두결과모두중요하며교환가능하지않다.

Thedesignfeaturesfuturestudiesneedtoanswertherealquestion

차세대알츠하이머병cannabinoid임상시험은무작위배정,눈가림,충분한통계적파워,단기진정효과가아닌감소곡선을감지할수있을만큼충분히긴기간을갖춰야한다.12주는초조증상평가에는유용하지만질병수정평가에는불충분하다.18개월은더신빙성있는최소기간이며이연구집단이고령이고의료적으로복잡하므로사전지정된중간안전성검토가필요하다.

대상코호트는바이오마커로확인된알츠하이머병이어야하며병기별로층화되어야한다:알츠하이머병으로인한경도인지장애,경도치매,중등도치매를한데뭉뚱그려서는안된다.Whole-plant cannabis를정제된CBD,dronabinol,nabilone,또는실험적CB2작용제와동일한증거범주에혼합해서도안된다.지금까지인간근거의대부분은제약용cannabinoid,특히dronabinol과nabilone에서나오며주로초조증상관찰에집중되어있다.

일차종결점은가설과일치해야한다.가설이증상조절이라면Pittsburgh Agitation Scale또는Cohen-Mansfield Agitation Inventory같은객관적초조측정치와액티그래피,간병인부담척도,낙상모니터링을사용하라.가설이질병수정이라면일차종결점에는인지및기능이포함되어야하며바이오마커변화로뒷받침되어야한다.ADAS-Cog,CDR-Sum of Boxes,고유타당성이확립된기능적결과들이여기에속한다.진정은측정되어야하며무시되어서는안된다.졸린환자는더덜초조해보일수있지만그자체로건강해진것은아니다.

약물상호작용모니터링도협상의여지가없다.치매를앓는고령자는종종항우울제,항정신병약,항응고제,항경련제,콜린에스터레이스억제제,메만틴,심혈관계약물을복용한다. CBD의사이토크롬P450상호작용은중요하다.기립성저혈압,섬망유사효과,보행불안정도중재에서중요한관찰항목이다.

이것이연구가향하고있거나향해야할방향이다:모호한열광에서벗어나바이오마커로정의되고메커니즘에맞춘임상시험으로이동하여cannabinoids가증상을완화하는지,병리를변화시키는지,아니면둘다아닌지를판별하게하는것이다.현재로서는cannabinoids는기전적으로흥미로운보조후보군으로남아있다.확립된알츠하이머병치료제는아니다.

지금 정직하게 말할 수 있는 점

알츠하이머병은 수백만 가정에 영향을 미치며 막대한 의료적·경제적 부담을 지닙니다. 전 세계적으로 55,000,000명 이상이 치매로 생활하고 있으며 대부분의 사례가 알츠하이머병에 속하고, Alzheimer’s Association은 2024년에 65세 이상 미국인 6,900,000명이 알츠하이머성 치매를 앓고 있다고 추정합니다. 이러한 규모는 도움이 될 만한 어떤 것을 찾으려는 강한 동기를 만들어냅니다. 동시에 증거가 약한 경우에도 이를 과장하려는 강한 유인이 생깁니다. Cannabinoids는 이러한 두 가지 압력이 동시에 작용하는 좋은 예입니다.

현재 증거로 뒷받침되는 가장 강한 결론

정직한 결론은 많은 헤드라인이 암시하는 것보다 좁습니다. THC, CBD, CBN은 알츠하이머병 자체를 늦춘다고 입증된 치료제가 아닙니다. 어떤 승인된 인간 임상시험도 이들 성분이 인지 기능을 보존하거나, 타우 병리를 감소시키거나, PET에서 아밀로이드를 제거하거나, 알츠하이머 환자에서 신경퇴행의 장기 경과를 변경한다는 것을 보여주지 못했습니다.

증거가 지지하는 것은 보다 제한적입니다: 일부 cannabinoid 기반 약물은 특히 동요(agitation) 같은 특정 행동 증상을 신중한 감독 하에 있는 일부 환자에서 개선할 수 있습니다. 가장 최근의 좋은 예는 2024년의 무작위배정 이중맹검 위약대조 dronabinol 시험으로, 중증 알츠하이머 관련 동요에서 활성치료군이 3주 동안 Pittsburgh Agitation Scale 점수에서 약 30% 감소를 보고했습니다. 이는 중요합니다. 통제된 인간 증거이며, 이 분야에서는 그런 증거가 많지 않습니다. 그러나 그것은 증상 조절이지 질병 수정이 아닙니다.

Nabilone도 마찬가지입니다. 2019년 Herrmann 등에 의한 무작위 교차시험에서 Nabilone은 중등도-중증 알츠하이머 환자의 동요 점수를 개선했지만 진정(sedation)이 더 흔했습니다. 이러한 균형(tradeoff)은 부수적인 문제가 아닙니다. 쇠약한 고령 환자에서는 동요 감소가 더 큰 무기력, 더 많은 보행 불안정, 잠재적으로 더 많은 혼란을 동반할 수 있습니다.

전임상 연구들은 기전적으로 흥미롭지만 임상적으로 결정적이지 않습니다. Eubanks 등(2005)은 시험관 내에서 THC가 acetylcholinesterase에 의해 유도되는 amyloid-beta 응집을 방해한다는 것을 보였습니다. Aso 등(2014)은 저용량 THC와 CBD 병용이 APP/PS1 마우스에서 일부 결과를 개선했다고 보고했습니다. 이러한 연구들은 과학적 관심을 정당화합니다. 그러나 이것이 인간에서 cannabinoid들이 알츠하이머병을 치료한다고 말할 근거는 되지 않습니다.

알려지지 않은 것

아직 모르는 것이 많습니다. 이 분야에는 인지, 기능, 바이오마커 변화, 시설입소(institutionalization), 생존율 등 알츠하이머에서 가장 중요한 결과들을 대상으로 충분한 표본크기와 장기간을 갖춘 무작위시험이 부족합니다.

어떤 cannabinoid 프로필이 생물학적으로 가장 합리적인지도 불분명합니다. THC는 식욕, 동요, 흥분독성(excitotoxicity), 일부 아밀로이드 관련 경로에 대해 그럴듯한 효과를 가질 수 있지만, 동시에 CB1 신호를 통해 단기기억을 급성으로 손상시킵니다. 이는 인지 기능 저하로 정의되는 질환에서 심각한 문제입니다. CBD는 세포 및 동물 모델에서 항염증 및 항산화 효과를 보이며 GSK-3beta 경로와 같은 타우 관련 신호에 영향을 미칠 수 있다는 일부 데이터가 있습니다. 그럼에도 그 발견들은 환자에서의 증명까지는 여러 전이 단계가 남아 있습니다. CBN은 그보다 더 약합니다. CBN이 알츠하이머에 초점을 맞춘 신경보호제라는 주장은 의미 있는 임상 증거로 뒷받침되지 않습니다.

심지어 endocannabinoid 시스템에 관한 이야기조차 생물학적으로 그럴듯하지만 신중하게 표현되어야 합니다. 플라크에 연관된 미세아교세포에서의 CB2 업레귤레이션은 이 체계가 병리 반응에 관여함을 시사합니다. 이것이 cannabinoids로 그 체계를 자극하면 질병이 느려진다는 것을 증명하지는 않습니다.

임상의와 가족이 cannabinoid 주장들을 해석하는 방법

세 가지를 구분해야 합니다: 전체 식물(cannabis), CBD와 같은 분리된 개별 성분, dronabinol이나 Nabilone과 같은 제약용 cannabinoid. 대부분의 인간 대상 치매 데이터는 마지막 범주에서 나오며 일반 소비자의 cannabis 사용에서 나온 것이 아닙니다.

주장들이 나타날 때마다 간단한 질문을 해야 합니다: 이것이 동요, 수면, 식욕, 또는 통증에 관한 것인지, 아니면 실제로 알츠하이머 진행에 관한 것인지? 대부분의 경우 전자입니다. 그 구분은 모든 것을 바꿉니다.

임상의에게는 진정, 기립성 저혈압, 낙상, 혼란 악화, 그리고 CBD의 사이토크롬 P450 상호작용을 포함한 약물 상호작용을 저울질한 후 선택된 행동 증상에 대해서만 cannabinoids를 고려하는 것이 합리적일 수 있습니다. 가족에게는 “유망하다(promising)”는 표현을 “입증되었다(proven)”로 들으면 안 됩니다. 가장 강력한 통찰은 이렇습니다: cannabinoids는 일부 환자의 신중하게 감독된 증상 관리에서 자리를 차지할 수 있지만, 현재 증거는 THC, CBD, 또는 CBN을 알츠하이머병을 늦추는 확립된 치료제로 제시하는 것을 지지하지 않습니다.

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