Cannabis와 크론병: 증거와 위험

왜 cannabis와 크론병이 단순한 치료 이야기로 끝나지 않는가

cannabis는 일부 크론병 환자들이 질병 자체가 명확히 호전되지 않더라도 더 기분이 나아지게 하는 데 도움이 될 수 있다. 이것이 대부분의 독자들이 먼저 알아야 할 바로잡음이다.

크론병은 면역 불균형이 염증을 유발하여 위장관의 어느 부위든 영향을 줄 수 있는 만성 염증성 장질환으로, 종종 부분적이고 장벽 전층(transmural)에 걸친 구간으로 나타난다. 통증, 설사, 배변 긴급감, 체중 감소, 구역감, 피로가 흔하다. 증상만으로는 신뢰성 있게 드러나지 않는 합병증들도 많다: 협착, 누공(fistula), 농양, 빈혈, 영양실조, 진행성 장 손상 등. 이런 이유로 “Crohn's를 치료한다”는 표현은 의학적으로 안전할 만큼 정확하지 않다.

관심이 높은 것은 이해할 만하다. 염증성 장질환의 부담은 크고 증가하고 있다: GBD 2019 공동연구진은 2019년에 전 세계적으로 490만 건으로 추정했으며, CDC는 2015년에 진단받은 IBD 성인 미국인이 310만 명이라고 보고했다. 환자 수요는 빠르게 이동해왔다. Ravikoff Allegretti와 동료들이 2013년 Inflammatory Bowel Diseases에 발표한 설문에서 IBD 환자 중 16.4%가 적극적인 cannabis 사용자였고 51.7%는 어떤 시점에 사용한 적이 있으며, 사용 목적은 주로 통증, 식욕, 구역, 설사였다.

생물학적 근거도 이 이야기에 실현 가능성을 부여한다. 장내 endocannabinoid 시스템은 운동성, 분비, 내장 통증 신호 전달, 상피 장벽 기능, 면역세포 행동에 관여한다. CB1 수용체는 주로 운동성과 통각(nociception)에 더 밀접하게 연결되어 있고, CB2 수용체는 면역세포에서 더 두드러진다. anandamide와 2-AG 같은 endocannabinoid들은 FAAH와 MAGL에 의해 조절되며 장 조직에서 활발히 작용한다. 동물 대장염 모델에서 cannabinoids는 사이토카인 신호와 조직 손상을 줄일 수 있다. 그러나 쥐의 대장염은 인간의 크론병이 아니며, 그 번역 격차는 중요하다.

환자들이 가장 자주 듣는 주장

흔히 들리는 주장은 대개 이런 형태다: cannabis는 장의 염증을 줄이므로 Crohn's disease를 치료한다. 그 진술은 임상 근거를 넘어서 있다.

더 방어 가능한 표현은 범위를 좁히는 것이다: cannabis, 특히 THC를 포함한 제품은 일부 크론병 환자에서 통증, 식욕, 수면, 구역, 전반적인 웰빙을 개선할 수 있다. 이러한 개선은 사소한 것이 아니다. 삶의 질에 중요하다. 또한 단기적 괴로움을 충분히 줄여 환자가 치료를 성공으로 판단하게 만들 수 있다.

사람들이 가장 많이 인용하는 인간 임상시험은 Meir Medical Center의 Timna Naftali가 2013년에 시행한 무작위 위약대조 연구다. 11명은 하루 두 번 각각 115 mg THC를 함유한 THC-풍부 흡연용 cannabis 담배를, 10명은 위약 담배를 받았다. 임상적 반응은 cannabis군에서 11명 중 10명, 위약군에서 10명 중 4명에게서 발생했다. 듣기에는 극적이다. 그러나 완전 관해는 11명 중 5명 대 10명 중 1명이었고 통계적 유의성은 확보하지 못했다. 더 중요하게는 염증 표지자들이 설득력 있게 정상화되지는 않았다.

그 분열이 바로 핵심 문제다. 사람들은 더 기분이 나아졌다. 그러나 병적 과정이 명확히 후퇴했다는 증거는 부족했다.

CBD에 관한 이야기는 설득력이 더 약하다. Naftali의 2017년 저용량 경구용 CBD-풍부 추출물에 대한 위약대조 연구에서는 19명이 무작위 배정되었고, 크론병 활동성 지수(Crohn's Disease Activity Index)에서 위약에 비해 유의한 개선이 없었다. 이것이 CBD가 전혀 역할이 없다고 증명하는 것은 아니지만, CBD가 이미 Crohn's를 통제한다는 일상적 주장을 반박한다.

증상 완화는 관해와 같지 않다

크론병 논의가 잘못되는 지점은 “반응(response)”과 “관해(remission)”를 서로 바꾸어 사용할 때다. 두 용어는 동일하지 않다.

임상 반응은 통상 증상이 사전 정의된 정도만큼 개선되었음을 의미한다. 임상 관해는 증상이 환자가 증상상 관해에 있다고 간주될 만큼 낮은 수준으로 떨어진 것을 의미한다. 이들은 환자 중심 결과지만 여전히 증상 기반이다. 그리고 증상은 오도할 수 있다.

cannabinoids는 염증이 지속되더라도 증상을 변화시킬 위치에 있다. THC는 CB1 및 CB2에 대한 부분 작용제(partial agonist)로서 내장 통증을 줄이고 장 통과를 변화시키며 식욕을 자극하고 구역을 완화할 수 있다. CB1 매개 위장 통과 지연은 일부 환자의 설사를 완화할 수 있다. 진정과 수면 개선도 질병이 실제보다 더 차분하게 느껴지게 할 수 있다. 그 어느 것도 점막 치유를 보장하지 않는다.

이것이 핵심 임상 위험이다: 치료적 대체(therapeutic substitution). 환자가 통증이 사라지고, 식사를 시작하고, 더 잘 자게 되어 장이 치유되었다고 가정한다. 그 사이에 궤양 형성, 협착 형성, 또는 관통성 병변이 계속 진행될 수 있다. 그 위험은 이론적이지 않다. 약리학에 내재되어 있다.

이 때문에 전문가 단체들은 신중한 태도를 유지한다. Crohn's and Colitis Canada는 명확히 cannabis는 IBD 염증에 대한 치료법이 아니며 처방된 치료를 대체해서는 안 된다고 밝히고 있다. 미국 위장병학회(American Gastroenterological Association)는 Crohn's에 대한 질병 수정 치료로서 cannabis를 승인하지 않았다. 2019년 Cochrane 리뷰는 총 참가자 93명의 3개 연구만을 찾았고 Crohn's disease에서 cannabis 및 cannabinoids의 효과는 여전히 불확실하다고 결론지었다. 이것이 중립적 태도가 아니라 근거 기반의 입장이다.

크론병에서 객관적 질병 관리는 어떻게 보이는가

현대 크론병 치료는 단지 증상을 사라지게 하는 데 목적을 두지 않는다. 염증의 객관적 통제를 목표로 한다.

여기에는 바이오마커가 포함되며, 이는 질병 활동성을 측정할 수 있는 지표다. 크론병에서는 가장 흔한 것이 혈중 C-반응성 단백질(C-reactive protein)과 대변 칼프로텍틴(fecal calprotectin)이다. 통증이 개선되었지만 대변 칼프로텍틴이 높게 유지된다면 장은 여전히 염증 상태일 수 있다. 영상검사와 내시경도 중요하다. 내시경적 치유(Endoscopic healing)는 대장내시경에서 궤양과 가시적 염증 병변이 소실되었거나 현저히 개선된 상태를 의미한다. 점막 치유(Mucosal healing)는 연구마다 정의가 다르지만 유사하게 사용되는 경우가 많다. 이러한 결과들은 단지 증상 점수만으로 예측한 것보다 장기적으로 더 좋은 결과를 예견한다.

이 관점의 전환은 중요하다. 크론병은 기만적으로 조용할 수 있다. 통증이 거의 없는 일부 환자도 여전히 활동성 궤양을 가지고 있다. 반대로 염증이 경미할 때에도 IBS 유사 중복, 담즙산성 설사, 흉터 형성, 내장 과민성 등으로 인해 극심한 불편을 호소하는 환자들도 있다. cannabis는 후자의 환자들이 증상을 덜 느끼게 하는 데 도움이 될 수 있지만, 전자의 문제를 전혀 바꾸지 못할 수 있다.

따라서 올바른 틀은 분명하다: 증상 조절과 질병 수정은 별개의 질문이다. cannabis는 전자에서 그럴듯한 역할을 할 수 있다. 그러나 통제된 인간 크론병 시험에서 후자에 대해 설득력 있는 증거를 아직 제시하지 못했다. 바이오마커 정상화와 내시경적 치유 같은 객관적 종결점들이 개선될 때까지는 cannabis가 “Crohn's를 치료한다”고 말하는 것은 알려진 바를 과장하는 것이다.

임상적 맥락에서의 크론병

크론병은어떠한 cannabis주장도판단되어야할의학적기준이다.그기준은엄격하다.크론병은단순히복통과빈번한배변의문제에그치지않는다.크론병은면역조절이상,상피장벽기능장애,장내미생물총과의상호작용변화,그리고장벽전층에이를수있는손상이특징인만성재발성염증성장질환이다.마지막사항이중요한이유는크론병에서는증상완화와질환조절이동일하지않으며,이를혼동하면환자를잘못된방향으로이끈다.

질환부담과유병률

크론병은궤양성대장염과함께염증성장질환이라는넓은범주에속한다.두질환모두흔하고일생동안이어지는상태이며유병률이증가하고있다. Global Burden of Disease 2019분석은2019년에전세계적으로4.9million명이염증성장질환을안고살고있다고추정했으며,질환부담은북미와유럽에집중되어있을뿐아니라신흥공업화지역에서도증가하고있다.미국에서는CDC가2015년에3.1million명의성인이과거에IBD진단을받았다고보고했는데,이는1999년의2million미만에서증가한수치였다. Crohn's & Colitis Foundation은현재약100명중1명가량의미국인이IBD를가지고있다고표현한다.

이수치는추상적이지않다.크론병은종종청소년기또는청년기에시작하여환자를학업,직장,임신,수술,입원및수년간의약물결정과정을통해계속따라다닌다.악화(Flare)는심할수있지만,“조용한”질환이라하더라도피로,식이제한,요급감,빈혈,체중감소,다음재발에대한불안등을동반할수있다.비용도빠르게증가한다:생물학적제제,영상검사,내시경검사,응급치료,협착이나누공을위한반복수술등이그예다.

이러한질환부담은환자들이cannabis에높은관심을보이는이유를설명해준다.2013년에Ravikoff Allegretti등이발표한설문조사에서IBD환자의16.4%가활동적cannabis사용자였고51.7%는평생사용을보고했다.주요목표는명확했다:복통,식욕부진,오심,설사였다.그패턴은임상적으로신빙성이있다.그러나그것만으로항염증효과를증명하지는못한다.

크론병이장에미치는손상

크론병은입에서항문까지위장관의어떤부위에도영향을미칠수있으나회장말단과대장이빈번한부위이다.점막에연속적으로영향을미치는궤양성대장염과달리,크론병은종종불연속적인“건너뛰는병변(skip lesions)”으로나타난다.더중요한것은염증이전층성(transmural)이라는점이다.염증은표면층을넘어장벽의깊은층까지도달한다.

그런손상의깊이는모든것을바꾼다.전층성염증은부종,궤양형성,장벽비후,굴(동)로(sinus tracts),농양,누공을초래할수있다.또한증상이변동할때에도환자가심각한구조적질환을가질수있는이유를설명해준다.

질병과정은면역체계,장상피장벽,미생물총간의잘못된대화가반영된것이다.유전적으로민감한사람에서는점막면역계가관강내항원과장내세균에과도하게반응하는것으로보인다.종양괴사인자-알파(TNF-α)와IL-12,IL-23같은인터루킨및하위T세포경로를포함하는사이토카인네트워크가만성염증을유도한다.동시에상피장벽의완전성은손상된다.타이트정션이느슨해지고투과성이증가하며세균유래물질이면역체계에더쉽게접근하게된다.미생물총의불균형(dysbiosis)은문제를악화시킨다:미생물군집이더균형잡힌상태에서벗어나염증신호를강화할수있다.

여기서endocannabinoid시스템이생물학적으로흥미로워지지만,흥미로움이증거와동일시되어서는안된다.아난다미드와2-AG같은endocannabinoid는장내에서활성으로작용하며,CB1수용체는운동성,분비,내장통증신호에영향을미치고,CB2수용체는면역세포에풍부하며염증경로와연결되어있다.동물콜라이티스모델은cannabinoid신호전달이사이토카인,장벽기능,조직손상에영향을미칠수있음을시사한다.그러나인간의크론병관해데이터는아직그약속에미치지못했다.

염증,섬유화,협착및누공

크론병은단일질환이아니다.어떤환자는주로염증성질환을가지고있다.다른환자는시간이흐르며섬유협착성질환,침윤성(penetrating)질환,또는혼합형을발전시킨다.이구분은어떠한치료제제안을논의할때중요하다.

활성염증은궤양,점막연약성,출혈,발열,C-반응성단백질증가,높은대변칼프로텍틴값을유발할수있다.염증이지속되면조직복구가부적응적으로변할수있다.섬유아세포가세포외기질을축적하고장벽이딱딱해지고비후되어섬유화가발생한다.섬유화가확립되면장관이좁아진다.그좁아짐을협착이라고한다.협착은경련성통증,복부팽만,오심,구토,장폐쇄를초래할수있다.부종이좁아짐의일부를유발하는상태라면항염증치료가도움이될수있지만,흉터가우세한협착은증상이호전되었다고해서없어지지않는다.

침윤성질환은다른경로를따른다.전층성궤양은장벽을관통하여누공을형성할수있는데,이는장과장의비정상적연결,장과방광,장과피부,장과질사이의연결등이다.항문부누공은특히흔하고치료가어렵다.그들은배출되거나감염되고재발하며삶의질에심각한영향을미칠수있다.주변에농양이동반될수있다.이런문제들은단순한증상문제가아니다.그들은종종항생제,배농,면역치료,수술또는이들의병용을필요로하는구조적합병증이다.

이것이중요한이유는염증활동을조절하지않으면서환자가기분이좋아지게하는어떤물질도거짓안심을줄수있다는점이다.그것이크론병에서진짜임상적위험이다.환자는식사를더잘하고,수면을더잘하며,통증이줄어들었다고보고할수있지만섬유화,누공형성질환,또는무증상의점막손상이계속진행할수있다.

통증과설사가염증과깔끔하게일치하지않는이유

증상과염증활동사이의불일치는크론병치료에서가장어려운부분중하나이다.또한이것이cannabis에대한대중적주장이증거를넘어가는이유이기도하다.

통증은활성궤양성염증에서올수있지만,내장과민성,장경련,협착에의한부분적폐쇄,과거수술로인한유착,담즙산흡수장애,골반저기능,중복된과민성대장증후군,또는중추적통증증폭화등에서기인할수있다.설사도유사한문제를가지고있다.설사는염증성삼출을반영할수있지만,빠른통과,절제후단장증후군(짧은장),담즙산흡수장애,감염,소장세균과다증식,Sugar흡수장애(탄수화물흡수불량)등으로발생할수있다.환자는객관적염증지표는경미한데증상이심할수있고,또는진행중인점막손상에도불구하고증상이뜻밖에경미할수있다.

그러한불일치는이미소규모cannabis임상시험문헌에서관찰된다. Timna Naftali의2013년무작위이중맹검위약대조연구에서THC가풍부한흡연형cannabis를투여받은11명중10명이임상적반응을보인반면위약군에서는10명중4명이반응을보였다.환자들은명백히기분이좋아졌다.그러나완전관해는유의미한차이를보이지않았고염증표지자들도설득력있게정상화되지않았다. Naftali의2017년저용량경구형CBD농축추출물연구에서는Crohn's Disease Activity Index에서위약대비유의한개선이관찰되지않았다.93명을대상으로한2019년Cochrane리뷰(세개의연구만포함)는크론병에서의cannabis및cannabinoid효과가불확실하다고결론지었다.

따라서의학적기준은명확하다.크론병은섬유화,협착,누공,영양실조,수술의실제위험을가진전층성염증질환이다.증상은중요하지만현대적치료목표는증상점수를넘어바이오마커개선,내시경적치유,구조적손상예방같은객관적종결점을포함한다.CBD또는cannabis가“크론병을치료한다”는어떠한주장도그기준을충족해야한다.현시점에서는그렇지않다.

장내 endocannabinoid 시스템

크론병은 Cannabis가 “염증을 치료한다”는 주장이 흔히 제기되는 상황이 되었다. 기전상으로 보면 그 주장이 전혀 터무니없는 것은 아니다. 위장관에는 잘 기술된 endocannabinoid 시스템이 존재하며, 그것은 크론병에서 중요한 여러 과정—운동성, 분비, 상피 투과성, 면역 신호 전달, 내장 통증—에 관여한다. 문제는 생물학이 아니라 그것을 임상적 증거로 전환하는 것이다. 수용체 분포도와 다수의 마우스 대장염 연구가 인간에서 점막 치유를 입증하는 것과 동일하지는 않다.

이 구분은 중요하다. 환자들의 수요는 이미 증거보다 훨씬 앞서 있기 때문이다. Ravikoff Allegretti와 동료들은 2013년에 염증성 장질환 환자 중 16.4%가 현재 Cannabis 사용자였고 51.7%는 어떤 시점에서 한 번이라도 사용한 적이 있으며, 주로 통증, 식욕부진, 구역 및 설사 때문에 사용했다고 보고했다. 이러한 이유들은 장내 endocannabinoid 시스템이 실제로 관장하는 바와 일치한다. 그러나 그것들이 질병 자체의 변형을 증명하는 것은 아니다.

Where CB1 and CB2 receptors are found in the gastrointestinal tract

두 개의 표준적 칸나비노이드 수용체인 CB1과 CB2는 모두 장내에 존재하지만, 분포 양상과 기능은 같지 않다.

CB1은 지배적인 신경성 수용체다. 위장관에서는 마이엔터릭 및 점막하 신경총을 포함한 장내신경계 전반, 콜린성 뉴런, 그리고 내장 통증 신호를 전달하는 외인성 감각 경로에서 발견된다. 또한 상피세포와 일부 평활근 관련 구조에서는 낮은 수준으로 존재한다. 기능적으로 CB1은 제동장치와 같다. 활성화되면 신경전달물질 방출을 줄이고 흥분성 신호를 억제하며 장 통과를 늦추고 분비를 감소시키며 통각 전달을 낮춘다. 따라서 CB1 활성화는 경련, 긴박감, 설사 및 복통을 감소시킬 수 있다는 점에서 타당하다.

CB2는 다르다. CB2는 신경세포보다 면역세포에서 훨씬 강하게 발현된다. 장내에서는 이것이 대식세포, 수지상세포, B세포, T세포, 호중구, 비만세포 및 장 점막에 연관된 림프 조직을 의미한다. 염증 상태에서는 CB2 발현이 종종 증가한다. 이 점 때문에 CB2는 염증성 장질환 연구에서 특히 관심을 끈다. CB2는 면역 활성화와 조직 손상 사이의 접점에 위치하기 때문이다. 사이토카인 분비, 백혈구 동원 및 염증 증폭에 관여하는 경로라면 CB2가 더 명백한 후보다.

크론병 병변은 패치적이고, 장벽 전체층에 걸치며 면역학적으로 활성이다. 따라서 장내 신경, 점막 면역세포 및 상피 표면을 아우르는 수용체 체계는 처음부터 생물학적으로 관련성이 있다. 그러나 관련성만으로는 충분치 않다. 핵심 질문은 이러한 수용체를 조작했을 때 환자에서 객관적 염증 지표가 변화하느냐이다. 지금까지 인간 데이터는 증상 개선 가능성은 시사하지만 관해에 관해서는 설득력이 부족하다.

Anandamide, 2-AG, FAAH and MAGL

endocannabinoid 시스템은 단지 수용체로만 이루어진 것이 아니다. 엔도제닉 리간드와 이를 합성·분해하는 효소들도 포함된다. 주요 엔도칸나비노이드 두 가지는 anandamide(보통 AEA로 약기)와 2-arachidonoylglycerol(2-AG)이다.

AEA와 2-AG는 고전적 신경전달물질처럼 소포에 저장되는 것이 아니라 막 지질 전구체로부터 필요시에 합성된다. 이는 장에서 중요하다. 장은 신장, 염증, 스트레스, 영양 및 손상에 따라 신호가 빠르게 변하기 때문이다. 이들 분자는 국소적으로 짧게 작용한 뒤 분해된다.

AEA는 CB1과 CB2에 대한 부분 작용제이지만 많은 시스템에서 기능적으로는 CB1 관련 효과와 더 연관된다. 또한 AEA는 캡사이신 신호 전달 및 통증 전달에 관여하는 동일한 이온 채널인 TRPV1과 같은 비칸나비노이드 표적과도 상호작용한다. 2-AG는 조직 내에서 일반적으로 AEA보다 많이 존재하며 CB1과 CB2에 대해 완전 작용제로 작용한다. 실용적인 측면에서 2-AG는 장내 일상적인 칸나비노이드 톤의 많은 부분을 담당하는 경우가 많다.

이들의 신호 지속 시간은 분해 효소에 의해 엄격히 조절된다. FAAH(fatty acid amide hydrolase)는 anandamide를 분해한다. MAGL(monoacylglycerol lipase)는 2-AG를 분해하는 주효소다. FAAH나 MAGL의 활성도가 변하면 국소 칸나비노이드 신호가 함께 변한다. 이 때문에 두 효소 모두 전임상 연구에서 약물 표적으로 주목받았다. 이론적으로 FAAH를 억제하면 anandamide 수치가 상승해 외부 작용제가 수용체를 둔탁하게 직접 자극하는 방식과 달리 내인성 칸나비노이드 신호를 증폭할 수 있다. MAGL 억제는 2-AG에 대해 유사한 효과를 만든다.

염증이 있는 장 조직에서는 엔도칸나비노이드 톤이 이동할 수 있다. 인간 IBD 샘플과 동물 대장염 모델에서 수용체 발현 변화, 엔도칸나비노이드 수준 변화 및 효소 발현 차이를 보고한 연구들이 여럿 있다. 연구들 간 패턴이 완전히 일치하지 않는 것은 궤양성 대장염과 크론병이 동일한 질환이 아닌 점, 조직 샘플링의 차이, 활동성 염증이 세포 구성을 변화시킨다는 점 등 때문일 수 있다. 그럼에도 전반적 신호는 일관된다: endocannabinoid 시스템은 장 손상과 염증에 반응한다.

이것이 전임상 결과들이 매력적으로 보인 한 이유다. 엔도칸나비노이드 톤을 높이거나 CB1·CB2를 자극하거나 효소 활성을 조절하면 덱스트란 황산나트륨(DSS) 및 TNBS 대장염과 같은 실험적 대장염 모델에서 중증도 점수가 감소할 수 있다. 일반적 관찰 소견은 과산화물질 생성효소(myeloperoxidase) 활성 감소, 질소산화물 생성 감소, TNF-alpha를 포함한 친염증성 사이토카인 감소 및 조직학적 손상 점수 호전 등이었다. 이러한 관찰은 실제로 보고된 것이다. 다만 그것들은 Cannabis가 인간의 크론병에서 내시경적 관해를 유도한다는 것을 입증하는 것과는 다른 문제다.

Enteric neurons, immune cells and epithelial barrier signaling

장내 endocannabinoid 시스템이 중요한 이유는 크론병이 동시에 교란시키는 세 가지 구획—신경, 면역세포, 상피 장벽—을 연결하기 때문이다.

장내 신경부터 보자. 장에는 자체 신경계가 있고 CB1 수용체가 그 안에 배치되어 있다. CB1 활성화는 장신경에서 아세틸콜린과 같은 흥분성 전달물질의 방출을 감소시킨다. 이는 경련, 긴박감 및 가속된 통과를 유발하는 과흥분 회로를 진정시킬 수 있다. 또한 감각신경의 발화를 줄여 팽창과 염증이 덜 고통스럽게 느껴지도록 할 수 있다. 증상 측면에서 이것은 그럴듯한 기전이며, 환자들이 호소하는 혜택의 가장 강력한 기전적 근거 중 하나일 가능성이 크다.

다음으로 면역세포가 있다. 전임상 연구에서는 CB2 신호가 면역세포 활성 감소, 사이토카인 산출 감소 및 염증세포의 조직 침윤 변화와 연관되어 왔다. 크론병에서 만성 면역 활성화가 장벽을 손상시키므로 대식세포와 T세포가 특히 중요하다. 여러 동물 모델에서 CB2 작용은 염증 매개체의 억제와 연관되어 왔다. 일부 연구는 대식세포 분극화와 백혈구 교통(trafficking)에 대한 영향도 시사한다. 이는 유망하게 들리지만, 바로 이 지점에서 기전적 낙관론이 임상적 증거를 앞서간 경우가 많았다.

상피 장벽이 세 번째 요소다. 크론병은 단순히 “염증이 과한” 문제만은 아니다; 장내 투과성 장애 및 내강 내용물에 대한 비정상적 면역 반응이 함께하는 질환이다. 상피세포 사이의 타이트 정션(밀착 접합)은 세균과 항원이 점막으로 침투하는 것을 막는 역할을 한다. 염증 스트레스 하에서 투과성은 증가할 수 있다. 엔도칸나비노이드 신호는 이 장벽에 영향을 미치는 것으로 보인다. 모델과 사용된 리간드에 따라 CB1 및 CB2 활성화가 타이트 정션의 완전성을 개선하고 투과성을 감소시키는 것과 연관되었으며, 반대로 조절이 잘못되면 장벽이 더 누수성 상태가 되는 데 기여할 수 있다.

여기서 CBD가 논의에 등장하지만 신중해야 한다. CBD는 CB1과 CB2에 대한 직접 결합 친화력이 낮아 고전적 수용체 작용제로서의 설명으로는 그 작용을 잘 설명하기 어렵다. CBD는 TRPV1, 5-HT1A, PPAR-gamma, 아데노신 경로 및 가능성적으로 FAAH 관련 기전 등을 통해 신호를 변화시킬 수 있다. 이러한 경로들은 이론적으로 염증과 장벽 조절에 영향을 줄 수 있다. 그러나 Timna Naftali의 2017년 크론병에서의 저용량 경구형 CBD풍부 추출물에 대한 무작위 위약대조 시험에서는 19명의 환자가 무작위 배정되었고 크론병 활동도 지수(Crohn’s Disease Activity Index)에서 위약 대비 유의한 개선이 관찰되지 않았다. 그 부정적 결과가 기전적 근거를 지워버리지는 않지만, 임상적 주장들의 강도를 제한한다.

How the ECS influences motility, secretion and visceral pain

관점이 염증 관해가 아니라 증상 조절이라면 생리학은 더 직접적이다.

운동성은 CB1 신호에 의해 강하게 형성된다. 장내신경계의 시냅스 전 CB1 수용체 활성화는 흥분성 신경전달을 억제하고 위장관 통과를 늦춘다. 설사, 긴박감, 경련을 호소하는 환자에게는 이것이 종종 도움이 될 수 있다. 그러나 동일한 기전이 과도하게 작용하면 변비, 복부팽만 또는 위 배출 지연을 초래할 수 있다. 칸나비노이드의 운동성에 대한 영향은 본질적으로 “좋다/나쁘다”의 문제가 아니라 방향성(느리게 만든다)을 갖는다.

분비도 유사하게 영향을 받는다. CB1 활성화는 장액 분비와 분비 운동 활동을 감소시켜 일부 환자에서 배변 횟수를 줄일 수 있다. 다시 말하지만 설사에 대해 그럴듯하지만, 이것은 점막 치유의 지표가 아니다.

내장 통증은 endocannabinoid 시스템이 가장 설득력 있게 보이는 영역일 수 있다. 장에서의 통증 신호는 말초 구심성 섬유, 척수 경로 및 중추 회로를 통해 전달되며, 칸나비노이드는 이 세 수준 모두를 조절할 수 있다. 장 자체에서는 감각신경의 CB1 수용체가 통각 전달을 감소시킬 수 있다. TRPV1과 같은 비칸나비노이드 표적도 중요하며, 특히 CBD와 같은 화합물에서 그러하다. 결과는 마법 같은 진통이 아니라 통증 민감성과 불편감의 생물학적으로 신뢰할 수 있는 감소다.

이러한 증상 중심의 해석은 염증 중심 해석보다 임상시험 기록과 더 잘 맞는다. Naftali의 2013년 무작위 위약대조 시험에서 THC가 풍부한 흡연 Cannabis를 투여한 군에서는 11명 중 10명이 임상적 반응을 보인 반면 위약군에서는 10명 중 4명만 반응을 보였다. 11명 중 5명이 관해에 도달한 반면 위약군에서는 10명 중 1명이 관해에 도달했지만 관해 차이는 통계적으로 유의하지 않았고 염증 지표는 설득력 있게 정상화되지 않았다. 환자들의 주관적 느낌에는 신호가 실제로 존재했지만, 염증이 통제되었다는 것을 확립하지는 못했다.

이것이 핵심 기전적 교훈이다. 장내 endocannabinoid 시스템은 Cannabis 및 칸나비노이드 기반 치료가 통증을 줄이고 식욕을 개선하며 구역을 완화하고 설사를 늦추며 장 감각을 수정할 수 있는 그럴듯한 경로를 제공한다. 또한 CB2 및 장벽 효과를 통한 항염증 경로도 가능하게 한다. 그러나 가능성은 입증과 동일하지 않다. 크론병에서 Cannabis나 CBD가 “질환을 치료한다”는 대중적 주장은 통제된 인간 증거가 허용하는 범위를 벗어난다.

크론병에서 서로 다른 cannabinoid가 할 수 있는 일

크론병은 cannabinoid 생물학이 이론상 설득력 있어 보이지만 인간 데이터가 환자 수요에 크게 못 미치는 가장 명확한 예 중 하나이다. 그 간극은 중요하다. 많은 환자가 cannabis로 복부 통증 감소, 식욕 개선, 메스꺼움 감소, 수면 개선을 보고한다. 이런 효과들은 그럴듯하다. 그러나 그것이 자동으로 장 염증이 조절되고 있음을 의미하지는 않는다.

그 차이는 증거에서 반복해서 드러난다. 장내 endocannabinoid 시스템은 크론병과 실제로 관련이 있다: CB1 수용체는 운동성, 분비, 체강성 통증 신호 전달에 영향을 미치는 반면 CB2 수용체는 면역세포 활동 및 염증성 신호전달과 더 밀접하게 연결되어 있다. anandamide와 2-AG 같은 endocannabinoid는 장에 존재하며 FAAH와 MAGL 같은 효소가 이러한 신호의 지속 시간을 결정한다. 동물 대장염 모델에서는 cannabinoid가 염증 매개체와 조직 손상 점수를 줄일 수 있다. 그러나 dextran sodium sulfate와 TNBS 유발 대장염은 크론병이 아니며, 전임상에서의 성공이 사람에서 점막 치유나 바이오마커 정상화를 입증하는 것으로 전환되지는 않았다.

따라서 실용적인 질문은 cannabinoid가 크론병 생물학과 상호작용하느냐가 아니다. 그것은 사실이다. 진짜 질문은 어떤 cannabinoid가 증상에 도움이 될 수 있고, 어떤 것이 염증 경로에 영향이 있을 그럴듯한 가능성이 있으며, 어디에서 주장이 증거를 앞서는가이다.

THC: 부분적 CB1 및 CB2 작용제, 식욕·메스꺼움·통증

THC는 크론병 증상과의 직접적 기전적 연관성이 가장 강한 cannabinoid다. 그것은 CB1과 CB2 수용체 모두에 대한 부분 작용제이다. CB1 활성은 장과 신경계에서 특히 관련이 있어 체강성 통증 신호를 감소시키고, 메스꺼움을 줄이며, 운동성을 변화시키고, 식욕을 자극할 수 있다. 이는 모두 크론병에서 흔한 문제들이다. CB2 신호전달은 면역세포와 더 관련되어 있어 THC가 염증을 완화할 수 있다는 추측을 낳았지만, 임상적 크론병에서는 그 부분이 입증되지는 않았다.

증상 조절이 질문이라면, 현재로서는 THC가 풍부한 제제가 가장 직접적인 인간 데이터가 있다. 핵심 연구는 Meir Medical Center의 Timna Naftali가 수행한 2013년 무작위·위약대조 시험이다. 표준 치료에 반응하지 않은 21명의 크론병 환자가 8주 동안 하루 두 번 각각 115 mg THC를 함유한 흡연용 cannabis 담배 또는 위약에 배정되었다. 임상적 반응은 cannabis군에서 11명 중 10명, 위약군에서 10명 중 4명에서 발생했다. 관해는 11명 중 5명 대 10명 중 1명으로 보고되었으나 그 차이는 통계적으로 유의하지 않았다. 환자들은 또한 식욕과 수면이 개선되었다고 보고했다.

인상적으로 들리지만 발생하지 않은 것을 보면 상황이 달라진다. 객관적 염증 지표는 명확히 정상화되지 않았다. 연구 규모는 매우 작았다. 치료 기간은 짧았다. 투여 경로가 흡연형 cannabis여서 폐 관련 우려를 더하고 용량 표준화도 복잡하다. 그럼에도 이 시험은 크론병에서 실증적인 증상 효과를 시사하는 몇 안 되는 통제된 인간 연구 중 하나로 남아 있으며 THC가 CBD보다 크론병 특이적 증상 데이터가 더 많다고 말하는 것은 타당하다.

THC의 예상 표적은 복부 통증, 메스꺼움, 식욕부진, 수면 장애 및 과운동성과 관련된 설사 등이다. 또한 만성 증상과 연관된 고통을 줄여 전반적 삶의 질 점수를 개선할 수 있다. 그것이 질병 변형을 의미하지는 않는다. 환자는 염증이 지속되는 동안에도 상당히 호전된 느낌을 받을 수 있다. 크론병에서는 이것이 사소한 기술적 문제가 아니다. 치료되지 않은 염증은 협착, 누공, 입원 및 수술을 초래할 수 있기 때문에 임상적 위험이다.

THC는 또한 부작용 부담이 명확하다: 현기증, 빈맥, 불안, 공황, 진정, 인지 둔화, 운전 능력 저하 등이 있다. 일부 환자에서는 cannabinoid hyperemesis syndrome을 통해 시간이 지나면서 메스꺼움이 악화되기도 한다. 정신과적 취약성이 있는 사람들에서는 기분 불안정 또는 편집증을 유발할 수 있다. 이런 트레이드오프는 이득이 장 염증의 입증된 조절이 아니라 증상 완화일 때 더욱 중요하다.

CBD: 낮은 직접적 CB1 친화성, 광범위한 신호전달 및 항염 가설

CBD는 종종 항염증성 cannabinoid로 제시되지만 크론병 특이적 증거는 그 확신을 정당화하지 못한다. 약리학적으로 CBD는 THC에 비해 CB1 및 CB2에 대한 직접적인 친화성이 매우 낮다. 그 작용은 더 광범위하고 단순하지 않다. 제안된 기전으로는 TRPV1, 5-HT1A, PPAR-gamma, 아데노신 신호, 산화적 스트레스 경로 및 FAAH 관련 신호에 대한 영향 등이 포함된다. 이러한 경로들은 세포 및 동물 연구에서 신뢰할 만한 항염증 가설을 만들어냈다. 그러나 그것들이 의미 있는 크론병 임상시험 결과를 만들지는 못했다.

여기서 중심이 되는 인간 연구는 Naftali 등(2017)의 무작위 위약대조 시험으로, 저용량 경구 CBD 풍부 추출물을 크론병 환자에게 투여한 것이다. 19명의 환자가 무작위 배정되었고 크론병 활동성 지수(Crohn's Disease Activity Index, CDAI)에서 위약과 비교해 유의한 개선이 없었다. 그 부정적 결과가 CBD가 전혀 역할을 하지 않는다는 것을 증명하지는 않는다. 다만 CBD가 크론병을 치료한다는 주장은 증거보다 앞서 있다는 의미이다.

실망스러운 결과에 대한 가능한 설명은 여러 가지다. 하나는 단순하다: CBD는 특히 식욕 자극, 메스꺼움 조절 및 체강성 통증과 같이 크론병 환자에게 가장 중요한 증상에 대해 THC만큼 효과적이지 않을 수 있다. 또 다른 설명은 시험된 용량이나 제형이 불충분했을 수 있다는 것이다. 경구 cannabinoid의 생체이용률은 건강한 사람에서도 변동성이 크고, 설사, 구토, 흡수장애, 과거 장절제술 또는 단장 해부학 등 활성 크론병이 있는 경우 더 예측하기 어렵게 만들 수 있다. 그러나 이는 가설일 뿐 결과는 아니다.

기전적으로 CBD는 여전히 흥미롭다. 비혼탁 효과로 염증 신호, 상피 장벽 무결성 및 통증 민감성에 영향을 미칠 수 있다. 이런 프로파일이 많은 환자와 임상의의 관심을 끄는 이유이다. 그럼에도 편집자의 입장은 확고해야 한다: 전임상에서의 가능성은 임상적 효능과 동일하지 않으며, CBD 단독으로 관해를 유도하거나 점막을 치유하거나 크론병의 염증성 바이오마커를 정상화한다는 설득력 있는 통제된 인간 증거는 없다.

CBD의 안전성 프로파일이 사소하다고 취급되는 경우가 많다. 그렇지 않다. 진정, 설사, 식욕 변화 및 피로가 발생할 수 있다. 더 중요한 것은 경구 CBD가 CYP 효소와 UGT 경로를 억제할 수 있어 코르티코스테로이드, 항응고제, 벤조디아제핀 및 기타 중추작용 약물과의 상호작용 우려를 만든다는 점이다. azathioprine, methotrexate, anti-TNF 제제, ustekinumab, vedolizumab과의 관련 데이터는 부족하다. 부족하다는 것이 안심할 만한 것은 아니다. 특히 경구 CBD를 사용할 때 간수치 모니터링이 중요하다.

CBG: 전임상 관심과 인간 증거 부재의 이유

CBG는 약리학적으로 흥미롭지만 임상적으로는 근거가 없다. 이것이 솔직한 요약이다.

CBG는 고전적 cannabinoid 수용체를 넘어 알파-2 아드레날린 신호 및 여러 TRP 채널과 상호작용하는 것으로 보이기 때문에 주목을 받았다. 동물 대장염 연구에서 CBG는 질산화질소 생성 감소, 활성산소종 감소, 조직 손상 점수 개선 등 항염증 효과를 보였다. 이러한 발견은 염증성 장질환에서 연구할 가치가 있는 후보로 만든다.

그러나 현재로서는 그게 전부다. 크론병에서 CBG에 대한 신뢰할 만한 무작위 대조 시험은 없다. 인간 관해 데이터도 없다. 바이오마커에 대한 검증된 신호도 없다. 확립된 용량 전략도 없다. 면역억제 치료를 동시에 받는 크론병 환자에서의 견고한 안전성 데이터도 없다.

이 부재는 중요하다. 왜냐하면 CBG는 종종 THC와 CBD 사이의 중간 지점에 있는 것처럼 논의되기 때문이다: 잠재적으로 진정, 잠재적으로 진통, 잠재적으로 항염증 및 아마도 THC보다 덜 손상적일 수 있다는 것. 이런 주장들은 대부분 전임상 약리학과 광범위한 cannabinoid 이론의 외삽이다. 크론병에 대해서는 여전히 추측에 머문다.

CBG를 규정하는 바른 방식은 무시하는 것이 아니라 절제된 것이다. 연구할 가치가 있다. 자신 있는 치료적 주장을 받을 자격은 없다.

CBN: 마케팅 뒤의 증거 공백

CBN은 CBG보다도 크론병 관련성이 더 적다. 그것은 THC가 시간이 지나 산화될 때 형성되는 분해 생성물이며 수면, 진정, 신체 이완과 관련된 주장과 함께 마케팅되는 경우가 많다. 그 어떤 것도 염증성 장질환에서의 증거에 해당하지 않는다.

CBN이 크론병 증상을 개선하거나 질병 활동성을 낮추거나 염증성 표지를 변화시킨다는 의미 있는 임상시험 문헌은 없다. 기전적 논의는 빈약하고 인간 데이터는 더 빈약하며 질병 특이적 결론을 내릴 수 없다. 만약 환자가 CBN 함유 제제가 수면에 도움이 된다고 보고한다면 개인적 차원에서는 그럴 수 있다. 더 나은 수면은 만성 질환 대처에 간접적으로 도움이 될 수 있다. 그러나 그것은 크론병 자체에 대한 치료 효과를 입증하는 것과는 매우 다르다.

이 영역은 증거 공백을 명확히 밝혀야 하는 부분이다. CBN이 크론병에 확립된 옵션이라는 어떠한 암시도 근거가 없다.

전(Whole)-플랜트 추출물 대 분리된 cannabinoid

환자들이 가장 확신에 찬 주장을 자주 듣는 곳이자 데이터가 가장 뒷받침하기 어려운 곳이 바로 여기다. 전(whole)-플랜트 추출물을 옹호하는 주장은 cannabinoid, terpenes 및 미량 화합물이 고립된 THC나 CBD와는 다르게 함께 작용할 수 있다는 것이다. 소위 entourage effect는 생물학적으로 가능하지만 증명하기는 어렵고 표준화하기는 더 어렵다.

크론병에서는 인간 대상 시험 기록이 전(whole)-플랜트의 우월성을 강하게 뒷받침하지 않는다. 소규모 긍정 신호는 Naftali 2013의 THC 풍부 흡연형 cannabis에서 나왔다. 부정적 연구는 Naftali 2017의 경구 CBD 풍부 추출물을 사용했다. 그것이 전(whole)-플랜트 제품이 분리물보다 낫다는 것을 증명하지는 않는다. 단순히 THC가 증상 완화의 활성 요인인 반면 저용량 경구 CBD는 충분치 않았거나 적절한 개입이 아니었을 수 있다.

전(whole)-플랜트 제형은 또한 실무적 문제를 일으킨다. 화학적 조성이 크게 다양하다. THC와 CBD의 비율이 중요하다. 미량 cannabinoid는 보통 소량이면서 일관성이 없다. 테르펜 프로파일은 어떠한 엄격한 크론병 데이터셋에서도 임상적 결과와 연계되는 경우가 드물다. 환자가 풀스펙트럼 제품이 더 효과적이라고 말할 때, 그것은 THC 함량, 투여 경로, 빠른 발현, 기대 효과 또는 개인 반응을 반영할 수 있으며 검증된 다성분 이점 때문이 아닐 수 있다.

현재 증거에 기반한 가장 명확한 입장은 다음과 같다: THC가 풍부한 cannabis 제제는 크론병에서 단기간 증상 완화에 대해 CBD 우세 제형보다 더 많은 지지를 받고 있지만, 분리된 cannabinoid도 전(whole)-플랜트 제품도 통제된 인간 시험에서 입증된 질병 변형 효능을 보이지 않았다. 참가자 합계 93명에 불과한 세 건의 연구만을 포함한 2019년 Cochrane 리뷰는 올바른 결론을 내렸다: 효과는 불확실하다.

그 불확실성은 임상적 결정을 형성해야 한다. Cannabinoid는 신중하게 선별된 환자에서 의학적 감독하에 통증, 메스꺼움, 식욕부진 또는 수면 문제에 대한 보조 수단으로 자리할 수 있다. 그러나 그것들이 관해, 점막 치유 및 장기적 장 보호를 목표로 하는 치료의 대체물로 제시되어서는 안 된다. CBD나 cannabis가 "크론병을 치료한다"는 대중적 주장은 지나치다. 현재로서는 보다 근거 있는 진술은 더 좁고 덜 흥미롭다: 일부 cannabinoid 제제, 특히 THC를 함유한 제제는 증상을 줄일 수 있으나 진정한 항염증성 질병 조절의 증거는 여전히 결여되어 있다.

장 염증, 장 투과성, 운동성 및 통증: 기전별로

크론병은 cannabinoid 생물학이 문헌상으로는 설득력 있지만 임상에서는 실망스럽게 불완전하게 보이는 대표적 상황이다. 장 내 endocannabinoid 시스템은 실재하며 활성화되어 있고, 크론병에서 중요한 몇몇 과정—면역 신호, 상피 장벽 무결성, 분비, 장운동, 내장 통증—과 관련이 있다. 아난다마이드(Anandamide, AEA)와 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 장에서 국소 생성된 뒤 주로 FAAH와 MAGL에 의해 분해된다. CB1 수용체는 장내신경계에 풍부하여 운행(이동), 분비, 통각 조절을 돕는다. CB2 수용체는 면역세포에 집중되어 있으며 염증성 신호와 백혈구 행동과 연관된다.

이러한 생물학은 자동으로 cannabis가 크론병 염증을 치료한다는 것을 의미하지 않는다. 대신 cannabinoid가 크론병에 관련된 생리학에 영향을 미칠 수 있는 그럴듯한 경로들이 존재함을 시사한다. 이 구별은 중요하다. 환자들은 객관적 염증 지표가 명확히 호전되지 않아도 통증 감소, 수면 개선, 식욕 향상, 메스꺼움 완화 등을 자주 보고한다. Timna Naftali의 2013년 위약대조 시험은 그 간극을 보여주는 가장 명확한 임상 예다: THC-풍부한 흡연 cannabis는 증상과 임상 반응률을 개선했지만 엄격한 통계적 기준에서 관해(remission)가 명확히 입증되지 않았고, 염증 표지자는 설득력 있게 정상화되지 않았다. 그녀의 2017년 저용량 경구용 CBD-풍부 추출물 시험은 Crohn’s Disease Activity Index에서 위약에 비해 유의한 이득을 보이지 않았다. 따라서 기전 지도는 유용하지만 과장되어서는 안 된다.

염증성 사이토카인과 면역세포 이동

cannabinoid의 항염증 근거는 CB2에서 출발한다. 크론병 병인에 관여하는 면역세포(대식세포, 수지상세포, T 세포, 호중구 등)는 cannabinoid에 반응하는 기구를 발현한다. 전임상 대장염 모델에서 CB2 신호는 TNF-α, IL-1β, IL-6, 인터페론-γ 같은 사이토카인 생성 감소 및 염증 조직으로의 백혈구 유입 감소와 연관되어 왔다. 일부 연구는 또한 미엘로퍼옥시다제 활성 감소, 일산화질소 생성 감소, 조직학적 개선을 보고한다. 이러한 신호들은 사소하지 않다. 이는 endocannabinoid 시스템이 단일 지점이 아니라 여러 검사점에서 염증성 연쇄 반응을 완화할 수 있음을 시사한다.

THC는 흔히 논의되는 식물성 cannabinoid들 가운데 CB1/CB2에 대한 직접적인 작용제 활성이 가장 분명한 물질이다. 이는 적어도 부분적으로 면역조절제로서의 생물학적 타당성을 부여한다. CBD는 더 복잡하다. CBD의 CB1·CB2에 대한 친화성은 낮고, 그 효과는 TRPV1, 아데노신 신호, PPAR-감마, 세로토닌 관련 표적 및 endocannabinoid 톤에 대한 간접적 영향 등 다른 경로를 통해 나타나는 것으로 보인다. 동물 시스템에서는 CBD가 여전히 항염증적으로 보일 수 있다. 그러나 인간 크론병에서는 그 약속이 아직 임상적으로 번역되지 않았다.

여기서 대중적 요약들이 잘못되는 경우가 많다. 이들은 종종 쥐 모델에서 사이토카인이 감소한 결과를 크론병 환자의 질병 수정과 동일시한다. 그렇지 않다. 덱스트란 황산나트륨(DSS) 및 TNBS 대장염 모델은 유용한 도구지만 크론병 자체는 아니다. 이들 모델은 실제 환자에서 보이는 만성성, 전층성 손상 패턴, 누공 형성 행태, 마이크로바이옴의 복잡성 또는 치료 맥락을 재현하지 못한다. “설치류 대장염에서 염증 표지자 감소”에서 “크론병에서 관해 유도”로 가는 단계는 아직 입증되지 않았다.

인간 증거는 충분히 빈약하여 주의가 선택사항이 아니다. 2019년 Cochrane 리뷰는 총 93명의 참가자를 포함한 3개 연구만을 발견했고 Crohn’s disease에서 cannabis 및 cannabinoids의 효과를 불확실하다고 평가했다. 이것이 정확한 해석이다. 생물학적 타당성은 존재하지만 증상 반응과 장 염증의 실제 통제 사이에는 큰 증거 격차가 있다.

상피 밀착결합과 장 투과성

크론병은 단순한 면역 질환이 아니다. 장벽 질환이기도 하다. 장 상피는 내강의 박테리아, 항원 및 소화물질을 장벽의 올바른 쪽에 유지해야 한다. 밀착연접 단백질이 그 역할을 돕는다. 장벽 기능이 손상되면 장 투과성이 증가하고 항원 노출이 늘어나며 염증 회로가 가중될 수 있다.

cannabinoid 신호는 여기에서도 관련되어 보인다. 실험적 연구는 염증 스트레스 하에서 CB1·CB2 연계 경로가 상피 투과성에 영향을 줄 수 있음을 시사한다. 일부 endocannabinoid와 cannabinoid 작용물질은 세포 및 동물 모델에서 장벽 누수를 줄이고 밀착연접 기능을 보존하며 조직 손상을 제한하는 것으로 보고되었다. 또한 밀착연접을 교란하는 염증 매개체와의 상호작용을 시사하는 데이터도 있다. 이론적으로 이는 장벽 기능 장애가 지속적 질환 활동을 반영하고 악화시킬 수 있는 크론병에서 중요할 수 있다.

그러나 이론과 증거 사이의 장벽은 여전히 존재한다. cannabis, THC, CBD, CBG, 또는 CBN이 크론병 환자의 장벽 기능을 회복시켜 점막 치유, 바이오마커 정상화 또는 재발 감소로 이어진다는 설득력 있는 무작위 인체 증거는 없다. 이 화합물들이 상피 생리학에 영향을 줄 수는 있다. 그러나 그것은 질병 수정을 입증하는 것과는 다르다.

CBD는 종종 비공식적으로 장벽 복원이 확립된 사실인 것처럼 마케팅된다. 그렇지 않다. 낮은 친화성 수용체 작용과 광범위한 신호 효과 때문에 CBD는 약리학적으로 흥미롭지만 Naftali의 2017년 경구 CBD-풍부 추출물 시험은 Crohn’s disease 활동성에서 유의한 개선을 보이지 않았다. CBG는 동물 대장염 연구에서 흥미로운 항염증 데이터를 보이지만 임상적으로 신뢰할 만한 무작위 크론병 시험은 없다. CBN은 더 추측적이다.

따라서 가장 공정한 진술은 이렇다: 장벽 효과는 그럴듯하고 전임상적 증거는 있으나 임상적으로 확정되지는 않았다. 환자가 cannabis 복용 후 기분이 좋아졌다면 그것은 상피 무결성 회복 때문이라기보다는 통증 조절, 식욕 개선 또는 메스꺼움 감소를 반영할 가능성이 크다.

운동성, 설사와 변비의 균형

여기서는 생물학이 더 즉시 납득된다. 장내 CB1 수용체는 위장관 운동을 늦추고 분비를 줄인다. 이것은 긴급성, 잦은 배변, 경련 및 설사를 호소하는 환자에게 유용할 수 있다. 이것이 일부 환자가 염증이 여전히 활성화되어 있어도 빠른 증상 완화를 보고하는 한 이유다. 장 통과가 느려지면 종종 질병 조절로 느껴진다. 때로는 단지 증상 조절일 뿐이다.

이 균형은 놓치기 쉽다. 크론병에서 설사는 활성 염증, 담즙산 흡수장애, 단장 증후, 감염, 탄수화물 흡수장애, 이전 회장 절제술, 미세염증 또는 기능성 오버레이 등 다양한 원인에서 올 수 있다. 장 통과를 늦추는 약물이나 cannabis 제제가 기저 원인과 무관하게 배변 빈도를 줄일 수 있다. 이는 편안함과 일상 기능에는 도움이 된다. 그러나 궤양이 치유되고 있는지를 알려주지는 않는다.

또한 역효과가 날 수 있다. 운동성이 지나치게 느려지면 변비, 복부 팽만, 복부 팽창 및 메스꺼움이 악화될 수 있다. 섬유화 협착성 질환 환자나 부분 폐쇄 위험이 있는 환자에서는 운행을 추가로 늦추는 어떠한 제제도 주의가 필요하다. 한 환자에서는 과운동성을 진정시키는 같은 효과가 다른 환자에서는 장 증상을 악화시킬 수 있다. 크론병은 그렇게 이질적이다.

THC는 CB1 활성 때문에 이 운동성 저하 효과와 가장 관련된 주요 cannabinoid다. CBD는 동일한 정도로 직접적인 위장관 지연을 일으키는 것으로 보이지 않는다. 이것이 소규모 크론병 연구에서 THC-풍부 제형이 저용량 경구 CBD-풍부 제제보다 단기 증상 효과를 더 뚜렷하게 보인 한 이유일 수 있다. 또한 일부 환자가 설사에 대해 이익을 보고 다른 환자가 변비나 소화 지연을 호소하는 이유를 설명할 수 있다.

이 점은 실무적 함의를 갖는다: 배변 빈도 감소를 질병 개선의 단독 지표로 간주해서는 안 된다. 현대 IBD 치료에서 목표는 더 엄격하다. 내시경적 치유, 대변 칼프로텍틴, C-반응성 단백질(CRP) 추세, 스테로이드 비의존 관해, 협착 또는 수술 예방이 장 단순히 배변 횟수가 줄었는지 여부보다 더 중요하다.

내장 과민성과 복통

통증은 cannabinoid가 기전적으로 가장 타당한 영역이다. CB1 수용체는 중앙 및 말초 경로 모두에서, 포함하여 장내신경계에서 통각 신호를 조절한다. endocannabinoid는 감각신경 흥분성, 신경전달물질 방출 및 통증 처리에 영향을 줄 수 있다. CBD는 또한 TRPV1, 세로토닌 연계 경로 및 직접적인 CB1 작용 이외의 항염증 신호를 통해 통증에 영향을 줄 수 있다. 적어도 생물학적으로는 내장 과민성 감소라는 그럴듯한 효과가 나온다.

이것이 중요한 이유는 크론병 통증이 단일 원인이 아니기 때문이다. 때로는 활성 염증과 일치한다. 때로는 팽창, 이전 수술, 유착, 변화된 운동성, 담즙산 문제, 공존하는 과민성 장증후군, 골반저 기능장애 또는 중앙 통증 증폭을 반영한다. 내장 통증 신호를 줄이는 cannabinoid는 크론병 자체를 유발하는 면역 과정을 억제하지 않더라도 여러 시나리오에서 도움이 될 수 있다.

이 지점이 Naftali 2013년 시험과 가장 잘 맞는다. THC-풍부 흡연 cannabis를 투여한 환자는 위약군보다 임상 반응률이 높았고, 증상 영역 중 가장 변화하기 쉬운 항목은 통증, 식욕, 전반적 웰빙이었다. 이것은 신뢰할 만하다. 수용체 생물학과 일치한다. 이것이 점막 치유를 증명하지는 않는다.

이 불일치에서 파생되는 임상적 위험도 분명하다. 통증이 개선되면 환자는 질병이 실제보다 조용해졌다고 추론할 수 있다. 이는 효과적인 치료의 증량을 지연시키거나 생물학적 제제, 면역조절제, 코르티코스테로이드 또는 영양 기반 치료 계획에 대한 순응도를 약화시킬 수 있다. Crohn’s & Colitis Canada와 다른 전문가 그룹들은 이 점에 대해 직설적이었다: cannabis는 IBD 염증에 대한 확립된 치료법이 아니며 질병 활동을 조절하기 위한 처방 치료를 대체해서는 안 된다.

따라서 기전별로 보면 그림은 충분히 명확하다. Cannabinoid는 사이토카인 신호, 상피 투과성, 장 통과 및 내장 통증을 그럴듯하게 조절할 수 있다. 동물 연구는 네 영역 모두를 다양한 정도로 지지한다. 인간 크론병 데이터는 항염증 관해보다는 증상 완화 측면에서 더 많은 지지를 제공한다. 이것이 환자와 임상의가 염두에 두어야 할 선이다.

인간 연구가 실제로 보여주는 것

크론병은 생물학적 개연성과 임상적 증거 사이의 격차를 보여주는 가장 명확한 예들 중 하나이다. 장내 endocannabinoid system은 실재한다. CB1 및 CB2 신호는 장운동, 통증, 식욕, 면역활동에 타당하게 영향을 미칠 수 있다. 동물의 대장염 모델은 종종 cannabinoid 노출로 호전된다. 환자들도 도움을 받았다고 자주 보고한다. 그러나 개별적인 인간 크론병 시험들을 하나씩 검토하면 그림은 훨씬 좁아진다: 증상 완화는 가능하지만 관해(remission), C-반응성 단백질(CRP) 감소, 대변 칼프로텍틴 감소, 점막 치유를 뒷받침하는 설득력 있는 증거는 없다.

이 구분은 중요하다. 현대의 크론병 관리는 환자가 몇 주 동안 경련이 덜하다고 느끼는가로 평가되지 않는다. 실제로 염증이 통제되고 있는가에 따라 판단된다.

The Naftali smoked-cannabis trial

미디어 보도에서 가장 자주 인용되는 시험은 Timna Naftali의 2013년 이스라엘 무작위·위약대조 연구로 Clinical Gastroenterology and Hepatology에 발표되었다. 이 연구는 표준 치료에도 불구하고 활동성인 크론병 성인 21명을 등록했다. 11명은 cannabis 담배에, 10명은 위약 담배에 8주간 배정되었다. 활성 치료는 1일 2회 각 115 mg의 THC를 포함했으며, 플라시보 담배는 cannabinoids가 추출된 상태였다.

주요 결과는 눈에 띄었다. Crohn’s Disease Activity Index에서 100점 이상 감소한 임상 반응(clinical response)은 cannabis군에서 11명 중 10명에게서 발생했고 위약군에서는 10명 중 4명에게서 발생했다. 작은 연구에서 큰 차이가 나는 이 결과는 THC가 풍부한 흡연형 cannabis가 적어도 일부 활동성 크론병 환자의 증상 부담을 개선할 수 있음을 강하게 시사한다.

하지만 해석에 절제가 필요한 것은 2차 결과들이다. 완전 관해(complete remission)는 cannabis군 11명 중 5명, 위약군 10명 중 1명에서 발생했으나 연구 규모가 너무 작아 통계적 유의성에 도달하지 못했다. 똑같이 중요한 점은 이 시험이 염증 표지자의 설득력 있는 정상화를 보여주지 못했다는 것이다. 이것이 대중적 요약에서 종종 건너뛰어지는 약점이다. 환자들은 통증이 줄고 식욕이 좋아졌다고 보고했다. 일부는 수면이 개선되었다. 그러나 그것이 장 염증이 실제로 호전되었음을 증명하는 것은 아니다.

연구 설계에도 명백한 한계가 있었다. 표본 크기가 매우 작았다. cannabis 흡연은 정신활성 효과로 인해 눈가림(blinding)을 어렵게 만든다. 추적관찰 기간은 단 8주에 불과하여 지속적 관해, 스테로이드 절감 효과, 입원 위험, 수술, 또는 내시경적 치유를 평가하기에는 너무 짧다. 그리고 개입이 표준화된 경구 제제가 아니라 THC 우세의 흡연형 cannabis였기 때문에 용량의 정밀성 및 재현성이 제한적이었다.

그렇다면 임상의와 환자는 Naftali 2013에서 무엇을 받아들여야 할까? 공정한 해석은 다음과 같다: THC가 풍부한 흡연형 cannabis는 단기간에 크론병 증상을 감소시킬 수 있으나, 그 연구는 질병 수정(disease modification)을 입증하지 못한다.

The oral CBD-rich extract trial

Naftali와 동료들이 2017년에 발표한 후속 연구는 Digestive Diseases and Sciences에 실렸으며, 어떤 cannabinoid 제형이든 크론병에 도움이 된다는 아이디어에 도전했다는 점에서 똑같이 중요하다. 이 연구는 저용량 경구용 CBD가 풍부한 cannabis 추출물의 무작위·위약대조 시험이었다. 활동성 크론병 환자 19명이 무작위 배정되었다. 흡연형 THC 시험과 달리, 이 연구에서는 위약과 비교했을 때 Crohn’s Disease Activity Index에서 유의한 개선을 발견하지 못했다.

그 부정적 결과는 두 가지 이유로 중요하다. 첫째, CBD가 “크론병을 치료한다”는 광범위한 주장에 대한 신뢰를 약화시킨다. 경구용 CBD 풍부 추출물에 대한 통제된 시험이 임상 활동성을 개선하지 못했다면, 질병 특이적 이득에 대한 신뢰는 올라가야 할 것이 아니라 내려가야 한다. 둘째, 이는 흡연형 cannabis에서 관찰된 증상 반응이 CBD의 직접적인 항염증 작용보다는 통증, 식욕, 구역감, 전반적 웰빙에 대한 THC 관련 효과에 더 의존할 가능성을 시사한다.

단서도 있다. 해당 제제는 저용량의 경구 형태였고 CBD가 풍부하며 THC는 풍부하지 않았다. 크론병 환자에서 경구 흡수는 설사, 소장 질환, 과거 절제술 또는 흡수장애가 있는 경우 불규칙할 수 있다. 투여량이 불충분했을 수 있고, 제형이 부적합했을 수 있으며, 표적 화합물이 잘못되었을 수 있다는 주장은 타당하다. 이들 모두는 그럴듯하다. 그러나 그들 중 어느 것도 시험 결과를 바꾸지 않는다. 해당 연구는 유효성을 보여주지 못했다.

이 점은 환자 대상 논의에서 자주 흐려진다. 전임상 CBD 데이터는 흥미롭다; 인간 크론병 데이터는 그렇지 않다. 최소한 아직은 그렇다.

관찰 연구와 환자 보고 이득

무작위 근거가 빈약하다면, 관찰 데이터와 설문조사는 매우 분명한 다른 사실을 보여준다: 많은 염증성 장질환 환자가 cannabis를 사용하며, 대개 증상 조절을 위해 사용한다. Ravikoff Allegretti 등은 2013년 설문 대상 IBD 환자 중 16.4%가 활발한 cannabis 사용자였고 51.7%는 어떤 시점에 cannabis를 사용한 적이 있다고 보고했다. 주요 사용 이유는 복통, 식욕 부진, 구역감, 설사였다. 이러한 패턴은 이후 코호트에서도 유지되었다. 환자들은 가이드라인 위원회를 기다리지 않는다. 그들은 잠을 자고, 식사를 하고, 하루를 견디기 위해 시도한다.

그 보고들은 임상적으로 유용하지만, 그것이 무엇인지에 따라 읽어야 한다. 설문조사는 염증 통제를 측정하는 것이 아니라 인지된 이득을 측정한다. 환자가 cannabis가 복통과 식욕에 도움된다고 말한다면, 그것은 전적으로 믿을 만하다. THC는 통각, 구역감, 섭식 행동에 알려진 영향을 준다. 같은 환자가 cannabis가 따라서 “크론병을 통제한다”라고 결론짓는다면, 그 결론은 성립하지 않는다.

관찰 연구는 교란(confounding) 문제에도 취약하다. 병세가 더 심한 사람이 cannabis를 시도할 가능성이 더 높을 수 있다. 일부 코호트에서는 크론병에서의 장기적인 cannabis 사용이 수술 가능성 증가와 연관된다고 보고했다. 그 발견은 양쪽에서 인용된다: 비평가들은 해악의 증거로 삼고, 지지자들은 이를 일축한다. 정직한 해석은 덜 극적이다. 이는 이미 더 나쁜 질병 경로를 밟고 있었던 환자들이 cannabis를 사용했기 때문일 수 있는 적응증에 의한 교란(confounding by indication)을 반영할 수 있다. 그럼에도 불구하고 이는 실제적 우려를 제기한다: 증상 완화가 진행 중인 염증을 가리고 효과적인 치료의 증량을 지연시킬 수 있다.

아마도 이것이 중심적인 임상적 위험일 것이다. 환자가 더 나아졌다고 느낀다. 그러나 장은 반드시 더 나아진 것은 아니다.

체계적 검토와 Cochrane의 결론

2019년 Cochrane 리뷰는 근거 기반의 가장 명확한 요약이다. 이 리뷰는 총 93명의 참가자를 포함하는 단 세 편의 연구만을 확인했고, Crohn’s disease에서의 cannabis와 cannabinoids 효과는 불확실하다고 결론지었다. 이것은 관료적 회피가 아니다. 작고 이질적이며 방법론적으로 취약한 문헌에 대한 정확한 묘사이다.

Cochrane은 근거의 확실성을 낮음 또는 매우 낮음으로 평가했다. 그 강등은 여러 문제를 반영한다: 매우 작은 표본 크기, 짧은 치료 기간, 불일치하는 제형, 정신활성 개입에서의 눈가림 실패 가능성, 그리고 불충분한 객관적 결과 데이터. 근거가 수십 명 규모에서 시작하고 흡연형 THC 풍부 cannabis와 경구용 CBD 풍부 추출물 같은 혼합 제품을 사용한다면 신뢰는 낮게 유지되어야 한다.

다른 리뷰들도 대체로 같은 결론에 도달했다. 일부는 특히 THC 함유 제품에서 증상 개선 신호를 지적한다. 그러나 어떤 리뷰도 cannabis가 스테로이드 비사용 관해를 유도하거나 바이오마커를 정상화하거나 크론병에서 내시경적 치유를 일으킨다는 설득력 있는 증거를 제공하지 않는다. 의학 학회들도 이에 따라 신중한 입장을 취했다. Crohn’s and Colitis Canada는 cannabis가 IBD 염증의 치료제가 아니며 처방된 치료를 대체해서는 안 된다고 명시한다. 미국의 소화기학 권고도 유사하게 신중하다.

이것은 보수적 해석이 과학적 해석이지 소극적 해석이 아님을 보여주는 경우 중 하나이다.

증상 점수와 염증성 종결점 사이의 간극

인간 문헌에서 가장 중요한 교훈은 증상 점수와 염증성 종결점이 서로 교환 가능하지 않다는 것이다. Crohn’s Disease Activity Index는 통증, 배변 횟수, 전반적 웰빙과 같은 주관적 요소를 포함한다. Cannabinoid는 기저의 장병변 부담을 반드시 변화시키지 않고도 이 세 가지 모두에 영향을 줄 수 있다.

그래서 환자가 더 나은 CDAI 점수를 게시했음에도 불구하고 여전히 활동성 궤양, 상승된 CRP, 높은 대변 칼프로텍틴, 또는 진행성 횡단성 병변을 가질 수 있다. 또한 이것이 현대의 treat-to-target 프레임워크가 점점 더 증상만이 아니라 바이오마커, 영상검사, 내시경 같은 객관적 측정에 의존하는 이유이기도 하다.

Naftali의 흡연형 cannabis 시험은 이 긴장을 명확히 보여주었다. 증상이 개선되었다. 식욕이 개선되었다. 수면이 개선되었다. 객관적 항염증 증거는 나타나지 않았다. 경구용 CBD 풍부 추출물 시험은 심지어 증상 이득조차 제공하지 못했다. 이들 연구를 종합하면 결론은 간단하다: 일부 THC 함유 cannabis 제형에서는 증상 완화 신호가 있지만, cannabis나 CBD가 크론병에 대한 질병 수정 치료법이라는 충분한 증거는 없다.

그렇다고 해서 cannabis가 무의미한 것은 아니다. 통증, 구역감, 식욕부진, 또는 수면 장애가 있는 선별된 환자에게는 목표를 명확히 한 상태에서 의료 감독 하에 증상 위주 사용이 합리적일 수 있다. 완화(palliation)는 정직하게 명명된다면 사기가 아니다. 문제가 되는 것은 증상 완화를 항염증 통제로 판매할 때 시작된다.

인간 연구들은 그것을 보여주지 않았다. 지속 가능한 관해를 종결점으로 하지 않아서도, CRP로도, 칼프로텍틴으로도, 점막 치유로도 아니다. 더 크고 잘 통제된 연구들이 달리 증명하기 전까지는 cannabis가 “크론병을 치료한다”고 말하는 것은 너무 광범위하며, 염증 자체에 관해서는 근거가 뒷받침하지 않는다.

동물 및 실험실 연구가 기여하는 바와 과도한 해석이 발생하는 지점

전임상 cannabinoid 연구는 크론병이 생물학적으로 타깃이 될 수 있다는 타당성을 유지시키는 이유다. 그러나 그것이 누구나 cannabis가 크론병을 치료한다고 말할 수 있는 근거는 아니다. 그 구분은 자주 사라진다.

장내 endocannabinoid 시스템은 실제로 존재하며 관련성이 있다. CB1 수용체는 운동성, 분비, 내장통 신호에 영향을 준다. CB2 수용체는 면역세포에 크게 분포하며 염증 반응을 형성할 수 있다. 아난다마이드(anandamide)와 2-AG 같은 내인성 리간드가 장에 존재하고 FAAH와 MAGL 같은 효소가 그러한 신호의 지속 시간을 조절한다. 따라서 cannabinoids가 쥐의 실험적 대장염을 감소시킬 때 그 결과는 무작위가 아니다. 일관된 기전에 부합한다. 문제는 기전에서 약물로의 도약이다.

DSS 및 TNBS 대장염 모델

대부분의 긍정적 동물 데이터는 화학물질로 유도한 대장염 모델, 특히 DSS와 TNBS에서 나온다.

DSS(덱스트란 나트륨 설페이트)는 결장 상피를 손상시키고 누수성이고 염증성인 결장을 만든다. 주로 장 장벽 손상과 선천면역 활성화 모델로 사용된다. TNBS(트리니트로벤젠설폰산)는 보다 공격적인 횡행성(전층) 염증 양상을 만들며 Th1 편향 면역 반응을 수반할 수 있어 때로 “크론병 유사”로 묘사되기도 한다. 그 꼬리표는 편리한 약칭이지만 과도한 약속을 하게 만든다.

이들 모델 전반에서 cannabinoids 및 cannabinoid 관련 화합물은 질병 중증도를 종종 낮춘다. 연구자들은 보통 조직학적 손상 점수 감소, 결장 단축 감소, 미엘로퍼옥시다제(MPO) 활성 감소, 일산화질소 생성 감소, TNF-alpha와 같은 염증성 사이토카인 감소를 보고한다. 여러 실험에서 CB1 및 CB2 작용은 보호적으로 보였다. 일부 설치류 대장염 연구에서는 CBD가 항염증 효과를 보였다. 동물 연구에서 일산화질소 생성 감소 및 결장 염증 개선을 시사한 이후 CBG도 관심을 끌었다. 이러한 발견들이 염증성 장질환(IBD)에서 cannabinoid 약리학이 학문적 관심을 계속 끄는 이유이다.

그러나 동물 대장염 연구는 과도하게 해석되기 쉽다. 많은 연구가 인간 크론병을 정의하는 만성 재발 설정이 아니라 급성 손상 전에 또는 손상 중에 약물을 시험한다. 많은 연구가 환자가 실제로 복용하는 방식과 닮지 않은 고용량, 정제된 리간드, 또는 투여 일정을 사용한다. 일부는 확립된 질환의 치료보다는 손상 예방을 조사한다. 쥐에서 DSS 손상을 완화하는 화합물이 자동으로 성인 인간의 스테로이드 불응성 회장결장형 크론병 치료제가 되는 것은 아니다.

장벽 보호 및 사이토카인 감소

실험실에서의 가장 강한 기여는 기전적 설명이다. Cannabinoids는 크론병에서 중요한 두 가지 과정인 상피 장벽 무결성과 염증성 신호에 영향을 줄 수 있는 것으로 보인다.

세포 및 동물 시스템에서 cannabinoid 신호는 염증 조건에서 투과성을 감소시킬 수 있다. 이는 중요한데, 손상된 장 장벽은 내강 항원과 박테리아 산물이 면역 활성화를 촉발할 수 있기 때문이다. 일부 연구는 CB1 및 CB2 활성화가 상피 기능을 조여 장벽 붕괴를 제한하는 데 도움이 된다고 제시하지만 그 효과는 모델, 리간드, 시점에 따라 달라진다. CBD의 작용은 아마 단순한 CB1 또는 CB2 수용체 효과만은 아닐 것이다; 제안된 경로로는 TRPV1, PPAR-gamma, 아데노신 신호 및 endocannabinoid 톤에 대한 간접적 영향 등이 포함된다.

사이토카인 데이터도 진지하게 받아들일 만큼 일관성이 있다. 설치류 대장염에서 cannabinoids는 TNF-alpha, 인터루킨류, 미엘로퍼옥시다제 활성, 산화 스트레스 지표의 감소와 연관돼 왔다. 이는 사소한 발견이 아니다. 이들 결과는 cannabinoid 신호가 단지 통증 지각과만 상호작용하는 것이 아니라 장의 염증 생물학과도 상호작용할 수 있음을 보여준다.

그럼에도 불구하고 쥐의 결장 조직에서 TNF-alpha 수준이 낮아진 것이 사람의 점막 치유와 동일한 것은 아니다. 크론병 치료는 현재 객관적 목표를 지향한다: 내시경적 호전, 바이오마커 감소, 스테로이드 비의존 관해, 입원 감소, 수술 감소. 전임상 연구는 이러한 질문에 답하지 못한다. 이들은 증상 완화와 항염증 효과가 모두 개념상 가능하다는 점을 설명하는 데 도움을 줄 뿐, 환자에서의 증명을 제공하지는 못한다.

왜 쥐 대장염 모델은 크론병이 아닌가

여기서 일반 보도는 보통 벗어난다.

쥐 대장염 모델은 단순화된 손상 시스템이다. 크론병은 유전학, 마이크로바이옴 변화, 상피 기능 장애, 적응면역, 환경적 노출, 병변 위치에 의해 형성되는 이질적이고 만성적이며 재발하는 인간의 면역 질환이다. 회장(ileum)은 종종 크론병에서 중심적이다. DSS는 주로 결장을 손상시킨다. TNBS는 유용한 염증 표현형을 만들어내지만, 여전히 동질적 품종의 동물에서 유도된 화학적 손상일 뿐 자발적 인간 질환이 아니다.

종간 차이도 중요하다. 수용체 분포, 면역 신호, 미생물총 구성, 약물 대사, 행동학적 판정은 쥐와 인간 사이에서 다르다. 결과도 마찬가지다. 동물 연구에서 “개선”은 체중 감소가 적음, 결장이 더 길게 유지, 사이토카인 수치 감소, 짧은 실험 후 조직표본이 더 깨끗함을 의미할 수 있다. 크론병 치료에서의 개선은 위조하기 훨씬 어려운 것을 의미한다: CRP나 대변 칼프로텍틴의 정상화, 점막 치유, 그리고 스테로이드 중단 후 지속되는 관해.

인간 데이터는 동물 문헌의 열광에 맞서지 못했다. Naftali 등은 2013년 THC가 풍부한 흡연형 cannabis가 크론병에서 임상 반응을 개선한다고 보고했는데(10/11 대 위약군 4/10), 관해는 통계적으로 명확히 구분되지 않았고 염증의 객관적 정상화는 설득력이 없었다. Naftali 등은 2017년 19명의 환자 대상 저용량 경구 CBD가 풍부한 추출물을 시험했으나 CDAI에서 위약보다 유의한 이득을 보지 못했다. 2019년 Cochrane 리뷰는 총 93명의 참가자를 포함한 단 3개의 연구만 검토했고 근거를 불확실하다고 판단했다. 그것이 번역(p translational) 현실이다.

전임상 결과 중 진지하게 받아들일 가치가 있는 것들

몇 가지 신호는 주목할 가치가 있다.

첫째, 내장통(visceral pain) 조절은 매우 그럴듯하다. CB1 관련 통각 및 장 신호에 대한 효과는 많은 환자가 보고하는 바와 맞아떨어진다: 복통 감소, 식욕 개선, 메스꺼움 감소, 수면 개선. 둘째, 운동성(motility) 효과는 믿을 만하다. Cannabinoids는 장 통과 속도를 늦출 수 있어 염증이 변하지 않아도 설사를 완화할 수 있다. 셋째, 면역 및 장벽 효과는 충분히 현실성이 있어 계속된 연구를 정당화한다. 특히 CB2 신호, 상피 투과성, 더 깔끔한 약리학을 가진 비중독성 화합물 주위의 연구가 그렇다.

정당화되지 않는 것은 CBD나 cannabis가 바이올로직, 코르티코스테로이드, 표적 소분자 치료제들이 평가되는 방식으로 크론병 관해를 유도하거나 장내 염증을 통제한다고 주장하는 것이다. 전임상 연구는 개념적 타당성을 뒷받침할 뿐이다. 그것은 증거를 제공하지 않는다. 크론병에 대해서는 그 간극이 전부다.

크론병 환자들이 실제 환경에서 cannabis를 사용하는 방식

크론병은 사람들이 cannabis로 향하게 만드는 전형적인 증상 부담을 만들어낸다. 분류하기 어려운 통증, 체중 감소로 이어지는 식욕 부진, 질환 자체 또는 치료에서 기인한 구역감, 긴급한 장 증상, 그리고 고단한 수면 등이 그것이다. 이런 배경이 환자 수요와 임상시험 수준의 근거 사이의 간극을 설명해준다. 실제 사용은 흔하지만 질환 조절의 증거는 흔하지 않다.

누가 왜 cannabis를 사용하는가

염증성 장질환에서의 cannabis 사용은 주변적인 행동이 아니다. 2013년 염증성 장질환에 게재된 Ravikoff Allegretti 설문조사에서 IBD 환자 중 16.4%가 적극적인 사용자가었고 51.7%는 어느 시점에 cannabis를 사용한 적이 있었다. 통제된 인간 데이터를 구하기 어려운 질환에서 이는 주목할 만한 수치다. 또한 질환의 전반적 부담과도 부합한다. CDC는 2015년에 미국 성인 310만 명이 IBD 진단을 받은 적이 있다고 추정했고, Global Burden of Disease 2019 분석은 전 세계 IBD 환자를 490만 명으로 추정했다.

실무에서는 크론병 환자들이 대체로 궤양을 치유하거나 분변 칼프로텍틴을 정상화하기 때문에 cannabis를 찾는 것은 아니다. 그들이 사용하는 이유는 일상생활을 견디기 어려워서다. 보고된 동기는 설문조사와 진료실 대화에서 일관된다: 복통, 식욕 부진, 구역감, 설사, 수면 방해, 발병에 대한 불안, 그리고 아편유사제나 진정제 의존을 줄이고자 하는 욕구다. 2014년 캐나다 코호트에서 보고한 Storr와 동료들도 증상 관리가 주요 동인이라고 밝혔다.

그 구별은 중요하다. 환자들은 종종 “그것은 내 크론병에 도움이 된다”고 말하지만, 그들이 종종 의미하는 바는 “크론병과 함께 사는 데 도움이 된다”이다. 이 둘은 동일한 주장들이 아니다. 첫번째는 질병의 변형을 암시한다. 두번째는 증상 완화를 설명한다.

연령, 이전 cannabis 노출, 지역 법률이 사용자를 형성하지만 증상 중증도가 아마도 가장 중요하다. 난치성 증상, 이전 스테로이드 노출, 만성 통증, 또는 수면 장애를 가진 사람들이 사용자 중 과대표집된다. 일부는 의학적 감독을 받는다. 다수는 받지 않는다. 그리고 많은 곳에서 cannabis 접근성이 전문의의 빠른 추적 진료에 대한 접근보다 쉬운 만큼, 문서화된 치료 계획의 일부가 되기 훨씬 전에 자기관리 도구가 될 수 있다.

흔한 증상 표적: 통증, 식욕, 구역감, 수면

크론병에서의 cannabis 사용 증상 프로필은 비교적 예측 가능하다. 통증이 우선이다. 이는 생물학적으로 이해가 된다: CB1 신호는 내장 통각 및 장 신경 활동에 영향을 미치며, THC는 CBD보다 더 명확한 진통 및 식욕 촉진 효과를 가진다. 구역감과 식욕 또한 흔한 표적이며, 수면은 사람들이 사용을 시작한 뒤 계속 사용하는 주요 이유다.

이 부분에서는 환자 보고와 약리학이 염증에 대한 경우보다 더 잘 일치한다. 카나비노이드는 통증 인식을 감소시키고 구역감을 완화하며 식욕을 자극하고 잠들기 쉽게 만들 수 있다. 일부 환자들은 또한 긴급한 배변 횟수가 줄어들었다고 보고하는데, 이는 염증 조직의 실제 치유라기보다는 운동성과 감각 신호에 미치는 영향 때문일 가능성이 크다.

2013년 Meir Medical Center의 Timna Naftali가 주도한 소규모 이스라엘 시험은 이 긴장을 잘 포착했다. 그 무작위 위약대조 연구에서 THC가 풍부한 흡연 cannabis를 투여받은 환자들은 위약군보다 훨씬 높은 임상 반응률을 보였다: 11명 중 10명 대 10명 중 4명. 이는 인상적이며 증상 완화 측면에서는 실제로 그랬을 가능성이 크다. 그러나 완전 관해는 유의하게 다르지 않았고 객관적 염증 개선도 설득력 있게 제시되지 않았다. 다시 말해, 환자들은 종종 질환 자체가 나아지기 전에 기분이 좋아졌다고 느꼈다.

CBD는 대중적 관심을 더 불러일으켰지만 크론병 데이터는 더 약하다. Naftali의 2017년 저용량 경구 CBD 풍부 추출물에 대한 위약대조 시험은 19명을 무작위 배정했고 크론병 활동 지표(Crohn’s Disease Activity Index)에서 위약과 비교해 유의한 개선을 발견하지 못했다. 대중 기사들은 종종 THC와 CBD를 섞어 설명하는데, 이것은 실수다. 크론병의 증상 개선에 대한 인간 데이터는 이미 제한적이며 CBD 단독으로 크론병을 치료한다는 광범위한 주장을 뒷받침하지 않는다.

대체 위험: 상태가 악화되는 동안 기분이 좋아지는 현상

이것이 현실 세계의 중심적 위험이다. cannabis는 통증을 줄이고 식욕을 개선하며 수면을 회복시킬 수 있지만 장 염증은 통제되지 않은 채 지속될 수 있다. 덜 고통스럽게 느끼는 환자는 영상 검사를 미루고, 대장내시경을 연기하고, 증상을 과소보고하거나 협착·누공·입원·수술의 위험을 실제로 줄이는 치료를 중단할 수 있다.

이것은 이론적 우려가 아니다. 현대의 크론병 치료는 성공을 단지 증상 점수로만 정의하지 않는다. 바이오마커 개선, 스테로이드-프리 관해, 점막 치유, 장 손상 예방을 목표로 한다. Cannabis는 환자와 임상의가 이러한 목표가 놓치고 있음을 알게 하는 바로 그 증상들을 가릴 수 있다.

관찰연구들은 또 다른 우려를 더했다. 일부 코호트에서 크론병의 장기적인 cannabis 사용은 수술 가능성 증가와 연관되어 있었다. 이 발견을 cannabis가 더 나쁜 결과를 일으킨다는 증거로 과도하게 해석해서는 안 된다. 적응증에 의한 교란(confounding by indication)이 여기서 큰 문제다: 더 심하고 통증이 심하며 난치성인 환자들이 cannabis를 시도할 가능성이 더 크기 때문이다. 그럼에도 불구하고 이 신호는 임상적 방향성과 일치하기 때문에 의미가 있다: 무거운 증상 부담이 cannabis 사용을 촉진하고, 증상 완화만으로는 질환 조절을 보장하지 않는다.

이것이 Crohn’s and Colitis Canada와 같은 단체들이 환자 지침에서 신중한 태도를 취하는 이유다. Cannabis는 증상에 도움이 될 수 있다. 그러나 처방된 항염증 치료를 대체해서는 안 된다.

임상의가 환자 보고 이익을 해석하는 방식

좋은 임상의들은 환자 보고 이익을 무시하지 않는다. 환자가 cannabis가 복통을 줄여주고 식욕을 개선했으며 밤새 잠을 자게 도왔다고 말한다면, 그것은 의미 있는 것이다. 삶의 질은 중요하다. 일부 경우 아편유사제 노출을 줄일 가능성도 중요하다. 잘못은 환자를 믿지 않는 데 있는 것이 아니다. 잘못은 증상 완화를 관해(remission)의 증거로 간주하는 데 있다.

신중한 해석은 영역들을 분리한다. 한 가지 질문은 cannabis가 통증, 구역감, 식욕, 또는 수면에 도움이 되었는가이다. 또 다른 질문은 CRP, 분변 칼프로텍틴, 영상, 내시경, 체중 추세, 스테로이드 사용과 같은 객관적 지표에서 크론병 염증이 개선되었는가이다. 이 질문들은 하나로 합쳐지지 않고 나란히 물어야 한다.

약한 근거 기반은 그러한 주의를 지지한다. 2019년 Cochrane 리뷰는 총 참가자 93명에 불과한 3개의 연구만 확인했고 Crohn’s disease에서의 cannabis 및 카나비노이드 효과는 여전히 불확실하다고 결론지었다. 이는 cannabis가 크론병 염증 치료제라고 부르기에는 충분치 않다. 일부 환자가 실제 증상 이득을 보고한다는 것을 말하기에는 충분하다.

따라서 환자가 cannabis가 도움이 된다고 말할 때, 임상적으로 타당한 반응은 자동적 승인이나 자동적 거부가 아니다. 그것은: 정확히 무엇에 도움이 되는가, 그리고 객관적 지표는 무엇을 보여주는가?라는 것이다. 이것이 증상 완화를 질병 조절로 오해하지 않게 하는 현실 세계적 틀이다.

투약고려사항및투여경로

크론병에대한 cannabis투약은겉보기보다단순하지않습니다.환자들은실용적인답을원합니다:얼마나,얼마나자주,어떤형태로.증거는명확한공식을지지하지않습니다.투여경로가중요합니다.THC:CBD균형이중요합니다.질병활동성도중요합니다.또한크론병은한번의악화에서다음악화로흡수를변화시킬수있다는기본사실도중요합니다.

왜크론병에대한근거기반표준용량이없는가

크론병에대한검증된근거기반표준용량이없는이유는임상시험근거가극히작고일관성이없기때문입니다.2019년 Cochrane검토는총93명의참가자를포함한세건의연구만찾았고증거를불확실하다고평가했습니다.이는임상의들이방어할수있는투약표준을세우기에는지나치게불충분합니다.

가장자주인용되는두개의크론병임상시험은상반된결과를보입니다. Naftali등(2013)연구에서는크론병환자들이115mgTHC를함유한흡연형 cannabis씨가렛을하루2회8주동안투여받았습니다.임상적반응은cannabis군에서11명중10명,위약군에서는10명중4명에서발생했습니다.그러나관해는명확히입증되지않았고객관적인염증지표도설득력있게정상화되지않았습니다.이는연구의중요성을보여주지만용량을정하기에는불충분합니다.이는질병제어라기보다증상완화에대한증거를더지지합니다.

그다음 Naftali등(2017)연구는19명의환자에대해저용량의경구용CBD가풍부한추출물을검증했습니다.이는위약과비교하여크론병활동성지수를유의미하게개선하지못했습니다.이결과는여러해석이가능합니다:CBD가크론병증상에는THC보다덜효과적일수있고,투여량이너무낮았거나제형이적합하지않았거나경구투여가약동학적잡음을너무많이만든것일수있습니다.이결과가정당화하지않는것은크론병에대한표준CBD용량입니다.

이는“CBD가크론병을치료한다”는대중적주장에대한핵심적수정입니다.통제된인간임상시험은객관적염증결과지표에서신뢰할만한개선을보여주지않았습니다.모든투약논의는관해유도를증명한것이아니라증상관리로틀을틀어야합니다.

흡입형 cannabis:빠른발현,증량조절및폐위험

흡입형 cannabis는효과발현이빠릅니다.효과는종종몇분내에시작되며최고효과는보통15~30분내에도달하고지속기간은대략2~4시간정도이며투여량과개인대사에따라더길어질수있습니다.이빠른발현때문에일부환자들은돌발성복통,오심,식욕부진,또는수면개시문제에대해흡입을선호합니다.

자가증량(자가타이트레이션)이더쉽습니다.환자는한번흡입하고몇분기다려더필요한지판단할수있습니다.이는지연발현으로우발적과사용을초래하기쉬운경구제에서는훨씬어렵습니다.증상조절목적이라면단기적으로흡입이가장예측가능한경로인경우가많습니다.

그러나대가가있습니다.흡연은연소생성물을도입하고폐손상위험을초래합니다.만성기관지염증상,기도자극,기침,객담생성은확립된우려사항입니다.기화(베이핑)는연소를피하지만흡입을무위험경로로만들지는않습니다.흡입깊이,숨참기시간,기기온도,제품성분등이전달되는용량에영향을주므로투약은여전히부정확합니다.

크론병특유의관점에서흡입하는THC는장염증에실질적영향을주기전에통증,오심,식욕부진을경감할수있습니다.이구분은중요합니다.빠르게기분이좋아지는것이활동성질환을가릴수있습니다.

경구용오일,캡슐및식품:지연발현과가변흡수

경구제품은느리고덜예측가능합니다.오일,캡슐,식품은일반적으로30분~2시간후에작용을시작하며때로는더길게걸리고효과는6~8시간또는그이상지속됩니다.발현이지연되기때문에사용자들은첫투여가완전히흡수되기전에추가복용하는경우가많습니다.이것은불쾌한중독감,어지러움,빈맥,진정,불안으로가는일반적인경로중하나입니다.

약리학도다릅니다.경구투여된THC는간의초회통과대사를거쳐활성대사물질인11-하이드록시-THC를생성하며이는흡입된THC보다더강하고지속적인감각을줄수있습니다.이것이식용제품이예상보다나중에그리고강하게작용할수있는이유중하나입니다.또한CBD는경구생체이용률이가변적이며특히지방함량과같은음식섭취에영향받습니다.

설하(혀밑)오일은이문제를해결한것처럼제시되곤합니다.충분히혀밑에머금으면초회통과노출을줄일수있지만실제로상당부분은대부분삼켜집니다.따라서가변성은남습니다.

크론병환자에게경구투여는특히복잡합니다.활동성염증,장통과시간단축,식욕부진,오심,구토,담즙산문제,과거장수술모두약물흡수의양과시기를변화시킬수있습니다.동일한경구용량이날마다같은혈중농도를생성하지못할수있습니다.

THC:CBD비율,저용량시작및제품변동성

표준용량이없으므로실용적으로가장안전한접근은저용량으로시작하여천천히증가시키는것입니다.특히THC의경우.THC는통증,식욕,오심,수면에도움이될가능성이가장높은칸나비노이드이지만불안,빈맥,인지저하,어지러움,기능저하의주요원인이기도합니다.CBD는일부사람에게서일부THC관련부작용을완화할수있지만그것이보장되는것은아니며비율,용량,투여시점에따라다릅니다.

증상이심한환자가의학적감독하에cannabis를시도할때저THC또는균형잡힌THC:CBD제품이고THC높은제품보다보다신중한출발점인경우가많습니다.일부환자는CBD우세제형을더잘견디지만크론병에대한임상시험데이터가약하기때문에CBD를항염증해법으로과장하여제시해서는안됩니다.그런주장은입증되지않았습니다.

실용적원칙은“작게시작하고기다린후조정하라”입니다.흡입제품의경우매우작은노출로시작하고효과를판단할수있을만큼충분히멈춰야합니다.경구제품의경우지연발현이규칙이지예외이므로대기기간이훨씬더길어야합니다.증량은하루단위로진행되어야하며당일내급격한단계적증량은피해야합니다.

제품변동성도문제입니다.많은시장에서는칸나비노이드제품의라벨정확성이오랫동안일관되지않았습니다,특히규제가엄격하지않은시스템에서는그렇습니다.표시된THC또는CBD양이실제함량과일치하지않을수있습니다.소량칸나비노이드와테르펜은배치마다다를수있습니다.이불확실성은이미가변흡수를다루고있는크론병환자에게더중요합니다.

설사,구토및장절제술에서의특수약동학문제

크론병은경구약동학을뒤흔들수있습니다.설사는장통과시간을단축하여흡수접촉시간을줄일수있습니다.구토는흡수를완전히차단할수있습니다.소장염증은흡수를저해할수있습니다.회장병변은담즙산처리를변화시켜지방친화성화합물(예: cannabinoid)의흡수에영향을줄수있습니다.절제술은또다른요소를더합니다.단장환자,회장절제술을받은환자,또는광범위한소장관여가있는환자는경구cannabinoid를불규칙하게또는부적절하게흡수할수있습니다.

이는경구요법의실패가항상cannabinoid자체의실패를의미하지않는다는것을의미합니다.때로는투여경로의실패를반영합니다.또한염증이가라앉거나장통과가느려지거나음식섭취가변하면이전에견딜수있었던용량이예상외로강해질수있다는것을의미합니다.반대상황도발생합니다.악화기동안환자가무용해보이는경구용량을복용할수있고상태가나아진날에는예상보다훨씬많이흡수할수있습니다.

구토는또다른경고신호를일으킵니다:cannabinoid hyperemesis syndrome.재발성오심과구토가있는크론병환자에서cannabis사용이증가하면진단적판단을흐릴수있습니다.

실용적의미는자신감이아니라주의입니다.활동성설사,빈번한구토,확인된흡수장애,또는과거장절제술이있는환자에서는경구투여를본질적으로예측불가능한것으로간주해야합니다.흡입경로는증상에대한더직접적이고신뢰할수있는타이트레이션을제공할수있지만폐위험을동반합니다.경구경로는그위험을회피하지만흡수는대부분의증상완화를원하는환자들에서가장믿기어려운측면일수있습니다.

이것이바로크론병에대한투약권고가겸손해야하는이유입니다.cannabis는일부환자에서증상완화에도움이될수있습니다.일관된질병수정효과를보여주지는않았고,문서상가장간단해보이는경로라도크론병생리학이개입하면가장예측불가능해지는경우가많습니다.

위험, 부작용 및 누가 주의해야 하는가

크론병에서의 cannabis 사용은 기분이 좋아짐과 질병이 좋아짐을 동일시하는 식으로 자주 논의된다. 그러나 둘은 다르다. 이 구별이 이 전체 위험 섹션을 관통한다. 크론병에서는 통증, 식욕감소, 구역감, 설사, 수면장애가 매우 중요하며, cannabinoids는 이들 중 여러 증상을 둔화시킬 수 있다. 그러나 통제된 인체시험은 현재 질병 조절을 정의하는 목표들—바이오마커 정상화, 점막 치유, 스테로이드 비사용 관해, 합병증 예방—에서 명확하고 일관된 향상을 보여주지 못했다. 2019년 Cochrane 리뷰는 총 93명의 참가자를 포함한 3건의 연구만을 발견했고 근거를 불확실하다고 판단했다. 따라서 위험에 대한 논의는 흐릿하게 할 수 없다. 증상 완화는 부작용, 의존 위험과 함께 올 수 있으며, 특히 크론병에서는 장 손상이 진행되는 동안 활성 염증을 가릴 위험이 있다.

급성 부작용

단기 부작용은 흔하며 특히 THC-dominant 제품과 흡입 사용에서 더 자주 나타난다. 흔한 증상 목록은 사소하지 않다: 현기증, 진정, 구강건조, 집중 저하, 반응시간 지연, 불안, 빈맥, 단기 기억 문제 등이다. 일부 환자에게는 경미한 불편감에 불과하지만, 다른 환자에게는 낙상, 공황, 안전한 작업 불가능, 위험한 운전 장애를 초래할 수 있다.

운전은 여기서 중요하다. THC는 주의력, 협응, 차선 유지, 반응 시간을 저하시킨다. 특히 경구 제품의 경우 작용 발현이 지연되고 최고 효과가 1~3시간 후에 도달할 수 있어 사용자가 기대하는 것보다 더 오래 장애가 지속될 수 있다. 환자가 “괜찮다”고 느껴도 여전히 객관적으로 장애가 있을 수 있다. 이는 통근, 육아, 기계 조작, 그리고 주의력이 요구되는 모든 직업에 중요하다.

투여 경로는 해악의 양상을 바꾼다. 흡입한 cannabis는 발현이 빠르므로 자기 조절(self-titration)이 쉬워지지만 흡연은 연소 생성물에 기도를 노출시켜 기침, 천명, 기관지염 증상 및 자극을 유발할 수 있다. 이는 이미 만성적 염증성 부담을 가진 사람들에게 결코 사소한 문제가 아니다. 기화된 제품은 연기를 피하지만 폐 관련 우려를 완전히 없애지는 못한다. 경구용 오일, 캡슐, 에디블은 흡입 관련 손상을 피하는 대신 다른 문제를 만든다: 흡수의 예측 불가능성이다. 활성 설사, 구토, 과거 장 절제, 단장, 흡수장애가 있는 크론병 환자에서는 경구 약동학이 불규칙할 수 있다. 효과는 지연되었다가 갑자기 과도하게 강할 수 있다.

CBD는 종종 더 부드러운 옵션으로 묘사되며 어떤 점에서는 그 말이 타당하다. CBD는 THC보다 환각성이 낮다. 그럼에도 CBD는 졸음, 어지러움, 설사, 식욕 변화 및 약물상호작용을 일으킬 수 있다. 또한 간 신호가 있다. 경구용 CBD 사용에서 아미노전이효소(transaminase) 상승이 보고된 바 있어, 특히 간에서 대사되는 약물을 복용 중인 환자에서는 간 기능 모니터링을 고려할 이유가 된다.

약물 상호작용은 과소평가된 급성 위험이다. THC와 CBD는 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 및 관련 경로를 통해 대사되며; CBD는 여러 CYP 효소와 UGT를 억제할 수 있다. 이는 코르티코스테로이드, 항응고제, 벤조디아제핀, 오피오이드, 삼환계 항우울제 및 일부 항경련제와의 상호작용에 대한 우려를 제기한다. 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 항-TNF 제제, 우스테키누맙, 베돌리주맙에 관한 데이터는 부족하다. 부족하다는 것은 안심할 수 없다는 뜻이다. 불확실하다는 뜻이다.

의존, cannabis 사용장애 및 금단

일반적인 오해는 cannabis가 의존을 일으키지 않는다는 것이다. 일으킬 수 있다. 모든 사람에게 발생하는 것은 아니고 대개 오피오이드나 알코올에서 보는 것과 동일한 양상은 아니지만 위험은 현실적이다. 반복적인 THC 노출은 내성, 용량 상승, 강박적 사용, 문제에도 불구하고 줄이기 어려운 상태로 이어질 수 있다. 이것이 clinical 영역에서의 cannabis 사용장애이다.

이는 크론병에서 중요하다. 사람들이 가장 억제하길 원하는 증상—통증, 구역, 식욕부진, 불면—이 반복 사용을 보상할 수 있기 때문이다. Ravikoff Allegretti 등은 IBD 환자 사이에서 상당한 사용률을 발견했다; 그들의 설문에서 16.4%는 현재 사용자였고 51.7%는 평생 사용을 보고했다. 높은 수요가 높은 위험을 입증하는 것은 아니지만, 임상의들은 의존을 주변 문제로 취급해서는 안 된다는 의미다.

금단은 대개 의학적으로 극적이지 않지만 상당히 교란적일 수 있다. 과민, 불면, 불안, 우울감, 식욕감소, 발한, 두통 등이 규칙적 사용 중단 후 나타날 수 있다. 크론병 환자에서는 식욕감소, 복부 불편감, 수면 장애가 이미 질병 자체와 겹치므로 이 양상이 혼동을 줄 수 있다. 환자는 염증을 조절해서가 아니라 중단했을 때 기분이 나빠지기 때문에 cannabis를 다시 사용하게 될 수 있다.

누가 더 취약한가? 매일 또는 거의 매일 THC를 사용하는 사람, 이전 물질 사용장애 병력, 치료받지 않은 중등도 이상의 불안 또는 우울, 청소년 및 젊은 성인이다. 제품이 식물 유래이거나 의료적 프레임으로 제시된다고 해서 과도한 사용을 정당화해서는 안 된다.

정신의학적 및 인지 위험

THC는 취약한 사람들에서는 불안을 악화시킬 수 있으며, 완화시키지 않는다. 용량-반응 곡선은 관대하지 않다. 소량은 어떤 환자에게 진정으로 느껴질 수 있으나 더 큰 양이나 더 강력한 제품은 공황, 편집증, 심계항진, 응급실 방문을 유발할 수 있다. 급성 빈맥은 증상에 대해 이미 불안해하는 환자에게 특히 불쾌하다.

장기적인 정신의학적 위험은 분명한 언어로 말할 가치가 있다. 정신병적 장애, 양극성 장애, 또는 중증 불안의 개인력 또는 가족력이 있는 사람들에서는 THC가 기분과 지각을 불안정하게 만들 수 있다. 이것이 모든 정신건강 병력이 있는 환자가 cannabinoids를 반드시 피해야 한다는 의미는 아니지만, 주의가 매우 높아야 하며 자가실험은 바람직하지 않다.

인지효과도 기능적으로 중요해질 수 있다. 주의력, 작업기억, 계획능력, 학습이 취중에 저하될 수 있으며, 빈번한 사용으로 일부 결손이 지속될 수 있다. 학생, 운전자, 의료종사자, 소아를 둔 부모 또는 인지적으로 요구되는 역할을 수행하는 사람들에게 이는 단순한 배경 잡음이 아니다. 일상적 안전과 수행을 변화시킨다.

진정은 또 다른 실무적 문제다. 오피오이드, 가바펜티노이드, 항히스타민제, 벤조디아제핀, 삼환계 항우울제와 함께 증폭된다. 많은 크론병 환자들이 이미 진통제, 항구토제, 수면제 또는 항우울제의 조합을 사용하고 있다. 이러한 병용은 빠르게 위험해질 수 있다.

Cannabinoid hyperemesis syndrome

Cannabinoid hyperemesis syndrome(이하 CHS)은 장기적인 cannabis 사용의 역설적 해악 중 하나로, 반복적인 구역, 구토, 복통 및 일시적으로 증상을 완화시키는 강박적 온욕을 특징으로 한다. 이는 만성적이고 대개 과도한 THC 노출과 강하게 연관되어 있다.

크론병에서는 CHS를 놓치기 쉽다. 증상이 재발성 구토, 부분적 폐색, 약물 불내성 또는 감염과 유사하기 때문이다. 이는 반복적인 영상검사, 입원 및 올바른 진단 지연으로 이어질 수 있다. 알려진 크론병 환자가 주기적 구토를 호소하고 계속적인 cannabis 사용력이 있다면 CHS는 감별진단 상에서 우선 고려되어야 한다. 지속적 사용은 보통 문제를 악화시킨다. 중단이 핵심 치료법이다.

이것은 더 이상 드문 호기심이 아니다. cannabis의 효능이 증가하고 규칙적 사용이 더 흔해짐에 따라, 소화기내과 의사와 응급의학 임상의들이 CHS를 훨씬 더 자주 보고 있다. 탈수와 전해질 이상에 이미 취약한 크론병 환자에게 반복적 구토는 위험하다.

통제되지 않는 염증을 가리는 크론병 특이적 위험

이것이 중심적 위험이다. Cannabis는 통증을 줄이고 수면을 개선하며 식욕을 자극하고 장 운동을 늦추어 환자가 눈에 띄게 기분이 좋아지게 만들 수 있지만 장내 염증은 계속 활성 상태일 수 있다. 이는 이론적 우려가 아니라 통제된 시험 기록이 시사하는 바로 그 문제다. Timna Naftali의 2013년 무작위 시험에서 THC가 풍부한 흡연 cannabis는 임상적 반응률을 개선했으나 관해율은 분명히 우수하지 않았고 염증 지표는 설득력 있게 정상화되지 않았다. Naftali의 2017년 저용량 경구 CBD-rich 추출물 시험에서는 Crohn’s Disease Activity Index에서 위약 대비 유의한 개선이 관찰되지 않았다. 이 양상은 질병의 변형 없이 증상 이득만 존재하는 것과 일치한다.

이 불일치는 효과적인 치료의 강화(치료 상향)를 지연시킬 수 있다. 환자는 통증이 줄고, 더 잘 먹고, 더 잘 자며 질병이 가라앉는다고 가정할 수 있다. 그 사이에 궤양, 협착 형성, 누공 활동, 빈혈, 상승한 분변 칼프로텍틴 또는 상승하는 CRP는 계속될 수 있다. 객관적 모니터링에서 이를 감지할 때쯤이면 합병증을 예방할 수 있는 창이 좁아져 있을 수 있다.

이것이 소화기학 단체들이 신중한 이유다. Crohn’s & Colitis Canada는 cannabis가 IBD 염증의 치료법이 아니며 처방된 치료를 대체해서는 안 된다고 명시한다. 그 입장은 정당하다. 합법적 접근이 점막 치유의 근거를 의미하지는 않는다. cannabis나 CBD가 “크론병을 치료한다”고 말하는 대중 기사들은 증상 관리를 염증 조절과 혼동시켜 임상적 중요성을 왜곡한다.

누가 특히 주의해야 하는가? 중증 또는 침윤성(침윤성·침투성) 질환, 과거 수술, 협착, 반복적인 스테로이드 사용, 임신, 활성 정신질환, 물질 사용장애 병력, 중증 간질환, 그리고 다수의 진정제 또는 상호작용 약물을 복용하는 사람들이다. 이들 집단에서는 감독 없는 사용이 더 많은 단점과 적은 여지를 의미한다.

실무적 규칙은 간단하다: cannabinoids를 전혀 사용하더라도 객관적 질병 모니터링을 대체해서는 안 되며, 모니터링 옆에 위치해야 한다. 증상 완화는 실재할 수 있다. 잘못된 안심은 위험할 수 있다.

크론병 치료제 및 관련 약물과의 약물상호작용

Cannabis는 종종 “자연적”이라고 표현되어 상호작용 위험이 경미한 것처럼 들리게 한다. 이는 잘못된 판단이다. 크론병 환자들은 흔히 다음과 같은 다층적 처방을 받는다: 악화 시 스테로이드, 유지요법으로서의 티오퓨린 또는 메토트렉세이트, 생물학적 제제, 진통제, 항우울제, 수면제, 지사제, 때로는 항응고제나 위산억제제. 여기에 THC 또는 CBD를 그 병용에 추가하면 상호작용 문제는 이론적 문제가 아니라 실제적 문제가 된다.

근거 기반은 고르지 않다. 대부분의 상호작용 데이터는 약리학 연구, 정제된 CBD의 간질 임상시험, 증례보고 및 일반적인 처방 지식에서 나오며 크론병 특이적 임상시험에서 온 것은 아니다. 이는 두 가지를 동시에 의미한다: 일부 위험은 생물학적으로 타당하고 이미 문서화되어 있는 반면, 많은 크론병 내 병용조합은 충분히 연구되지 않아 안전하다고 확정할 수 없다.

THC와 CBD에 관련된 CYP 및 UGT 경로

THC와 CBD는 모두 간에서 대사되지만 동일하게 대사되지는 않는다. THC는 주로 CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사되며 CYP2C19가 일부 기여한다. 활성 대사체인 11-hydroxy-THC는 경구 제형에서 초회 통과 대사를 통해 더 많이 생성되어 중추 효과를 강화하고 지속시간을 연장할 수 있어 임상적으로 중요하다.

CBD도 CYP3A4 및 CYP2C19에 크게 의존하며, 상호작용을 유발하는 더 중요한 요인이다. CBD는 시험관 내와 인간 연구에서 다양한 정도로 CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 및 CYP2D6를 억제할 수 있다. 또한 CBD는 UGT1A9 및 UGT2B7을 포함한 여러 UDP-글루쿠로노실전이효소(UGT)를 억제하는데, 이는 cannabis 자체를 넘어 많은 약물의 제거와 관련된다.

크론병 진료에서 이것이 중요한 이유는 다음과 같다: 효소 억제는 병용약물에 대한 노출을 증가시킬 수 있으며 때로는 경미하게, 때로는 독성을 유발할 정도로 증가시킨다. 문제는 고용량의 처방 CBD만이 아니다. 일반 판매 제품이나 대마 전문점에서 유래한 제품은 표시된 CBD 함량이 부정확할 수 있고, 경구 흡수는 음식물 섭취, 설사, 흡수장애, 장 절제술 병력 및 제형에 따라 크게 달라질 수 있다. 같은 “용량”을 복용하는 두 환자가 동일한 혈중 농도를 갖지 않을 수 있다.

THC가 풍부한 제품은 또 다른 복잡성을 더한다. 대사 억제가 경미하더라도 향정신성 및 진정 효과는 다른 약물의 이상반응을 증폭시킬 수 있다. 이는 순수한 대사적 상호작용이라기보다 약력학적 상호작용이다. 실제 환자에서는 두 가지 모두 중요하다.

코르티코스테로이드, 면역조절제 및 메토트렉세이트

코르티코스테로이드는 상호작용 관점에서 균질한 범주가 아니다. 프레드니손과 프레드니솔론은 어느 정도 CYP3A4와 관련되므로 강력한 억제제는 스테로이드 노출을 변화시킬 수 있다. CBD가 일상적 크론병 치료에서 스테로이드 수치를 의미 있게 변화시키는지는 직접적 연구로 명확히 확정되지 않았지만 기전상 충분히 그럴듯하므로 특히 이미 스테로이드로 인한 불면, 기분 변화, 고혈당 또는 감염 위험을 겪고 있는 환자에서는 주의가 필요하다. 환자가 CBD가 많은 경구 요법을 시작한 후 갑자기 스테로이드형 부작용이 늘었다고 보고하면 시간적 연관성을 가볍게 무시해서는 안 된다.

티오퓨린은 더 까다롭다. 아자치오프린은 6-머캅토퓨린으로 전환되며 이들 약물의 독성 프로파일은 고전적 CYP 대사보다는 TPMT, NUDT15, 잔틴 산화효소 및 관련 경로를 통한 티오퓨린 대사에 의해 주로 좌우된다. 따라서 표준적인 CYP 논리는 깔끔하게 적용되지 않는다. 그럼에도 불구하고 “알려진 CYP 중복 없음”이라고 말하는 것은 “함께 사용해도 안전하다”는 의미와 같지 않다. 이들 약물은 골수억제 및 간에 영향을 줄 수 있고, cannabis 제품, 특히 CBD도 간효소(AST, ALT) 상승과 연관될 수 있다. 여기서 우려되는 것은 입증된 직접적 대사 충돌보다는 모니터링과 부작용 감지에 대한 복합적 부담이다.

메토트렉세이트는 특히 주의해야 한다. 이 약도 주된 대사 경로가 CYP는 아니지만 알려진 간독성 위험이 있고 구역, 피로, 어지러움 및 인지혼탁을 유발할 수 있다. 여기에 THC나 CBD를 추가하면 이러한 증상들은 해석하기 더 어려워진다. 환자가 cannabis 때문에 진정된 것인가, 메토트렉세이트 때문에 극도로 피곤한 것인가, 또는 둘 다인가? ALT 상승이 메토트렉세이트 때문인가, 지방간인가, 알코올인가, CBD 때문인가, 아니면 복합적 요인인가? 이미 메토트렉세이트를 포함한 처방을 받고 있는 환자에서 잦은 cannabis 사용은 진단적 추론의 여유를 좁힌다.

이러한 이유로 메토트렉세이트, 아자치오프린 또는 6-머캅토퓨린을 복용 중인 모든 환자는 처방한 위장관 전문의에게 어떤 cannabinoid 제품을 어떤 투여경로로, 얼마나 자주, 대략 어느 용량으로 사용하는지 정확히 알려야 한다. 차트에 “대마초를 가끔 사용한다”와 같은 모호한 기재는 충분하지 않다.

바이오의약품과 상호작용 데이터 부재가 안심이 되지 않는 이유

온라인 요약들이 여기서 안전성을 과장하는 경우가 많다. 인플릭시맙(infliximab) 및 아달리무맙(adalimumab) 같은 항-TNF 제제뿐만 아니라 우스테키누맙(ustekinumab) 및 베돌리주맙(vedolizumab)은 단클론항체 또는 표적 생물학적 제제여서 소분자 약물과 같은 방식으로 주로 CYP 효소를 통해 제거되지 않는다. 이는 THC나 CBD와의 고전적 대사 상호작용 가능성을 낮춘다.

하지만 가능성이 낮다고 해서 위험이 0인 것은 아니다. 크론병 환자에서 이러한 제제와 함께 cannabis를 사용하는 것을 직접적으로 테스트한 연구는 극히 드물고, 약물농도, 항체 발생, 감염 결과, 내시경적 치유 또는 장기 안전성을 측정한 연구는 거의 없다. 여기서의 증거 부재는 호환성이 입증된 것이 아니라 연구의 부재를 반영한다.

대사보다 더 중요한 임상적 위험은 증상 가리기(symptom masking)이다. Timna Naftali의 2013년 연구는 THC가 풍부한 흡연형 cannabis를 투여한 11명 중 10명에서 임상적 반응을 보였고 위약군 10명 중 4명에서 반응을 보였으나 관해 및 염증 지표는 명확히 정상화되지 않았다. 이 차이는 중요하다. 생물학적 제제를 투여받는 환자가 통증이 줄고 수면이 좋아지며 식욕이 회복되더라도 장내 염증이 지속될 수 있다. Cannabis가 증상을 개선하지만 질병 활동성을 변화시키지 않는다면 생물학적 치료 실패의 인식을 지연시킬 수 있다.

정직한 결론은 다음과 같다: 생물학적 제제와의 알려진 약동학적 상호작용 가능성은 낮아 보이지만 의미 있는 임상적 상호작용 데이터는 부족하며, 증상 개선만으로 염증이 조절되고 있다고 단정해서는 안 된다.

오피오이드, 벤조디아제핀, 항우울제 및 진정효과의 가산

진정은 실제 임상에서 가장 흔한 상호작용 문제 중 하나이다. THC는 그리고 일부 환자에서 CBD도 졸음, 반응시간 지연, 어지러움, 주의력 저하 및 기립성 저하를 유발할 수 있다. 이를 오피오이드, 벤조디아제핀, 진정 성향 항우울제, 삼환계 항우울제, 가바펜티노이드, 항히스타민제, 근이완제 또는 수면제와 병용하면 효과가 중첩될 수 있다.

오피오이드의 경우 단순히 졸리게 되는 문제가 아니다. 낙상, 운전 능력 저하, 혼란 및 호흡기 위험이 더 문제가 되며 특히 고령자나 수면무호흡증이 있는 환자에서 중요하다. 벤조디아제핀과는 정신운동 기능의 가산적 손상이 문제다. 통증 조절 목적으로 흔히 사용되는 아미트립틸린과 같은 삼환계 항우울제와 병용할 경우 구강건조, 변비, 요정체, 빈맥 및 인지 둔화가 더 흔해질 수 있다.

SSRI 및 SNRI는 대체로 진정 효과가 덜하지만, CBD의 CYP2C19 및 CYP2D6 억제는 특정 약물에서 상호작용 문제를 야기할 수 있다. 데이터는 고르지 않고 종종 외삽된 것이지만 전혀 근거 없는 것은 아니다. 환자가 CBD를 추가한 후 예기치 않게 과다진정, 초조 또는 인지 저하를 보이면 이를 “단순한 크론병 피로”로 치부하기 전에 약물 검토를 해야 한다.

간 기능 모니터링과 다중약물 복용

간 기능 모니터링은 직접적으로 언급할 가치가 있다. CBD는 다른 임상군에서 특히 경구 고용량으로 투여되거나 간에 작용하는 다른 약물과 병용될 때 아미노전이효소(AST, ALT) 상승과 연관된 바 있다. 크론병 환자는 이미 여러 이유로 간 수치 이상이 흔한 집단이다: 티오퓨린, 메토트렉세이트, 지방간, 원발성 경화성 담관염, 알코올, 바이러스성 간염, 비경구 영양(정맥영양) 병력 및 활발한 염증 자체 등.

이는 cannabis 노출이 상황을 빠르게 혼동시킬 수 있음을 의미한다. 환자가 아자치오프린 또는 메토트렉세이트를 복용하는 상태에서 경구 CBD를 시작하면 기저선 AST, ALT, 알칼리성 인산분해효소 및 빌리루빈 검사를 시행하는 것이 합리적이며, 사용이 정기적이거나 증상이 발생하면 추적검사를 권한다. 이 상황에 대한 정확한 모니터링 간격은 표준화되어 있지 않은데, 이것이 문제의 일부다.

다중약물 복용(polypharmacy)이 더 넓은 틀이다. 크론병 환자들은 급성 악화 치료와 유지요법 사이를 오가며 처방 목록이 빠르게 변하는 경우가 많다. 새로운 cannabinoid 제품이 추가될 때마다 다른 신약이 도입될 때와 동일한 검토가 이루어져야 한다: 간 위험, 진정 부담, CYP 및 UGT 중복, 정신과 병력, 그리고 증상 완화가 통제되지 않은 염증을 가릴 가능성 여부. 이러한 검토는 담당 임상의, 이상적으로는 처방을 담당한 위장관 전문의와 약사와 함께 이루어져야 한다. 이 문제에서 자기 실험은 무해한 지름길이 아니다.

법적 지위 및 임상 지침

의료용 cannabis와 성인용 프레임워크의 차이

Cannabis법과 cannabis 의학은 동일하지 않다. 이 구분은 환자 관심은 높지만 질병 수정에 대한 근거가 약한 크론병에서 매우 중요하다.

어떤 지역에서는 크론병, 염증성 장질환, 만성 복통 또는 심한 구역감이 의료용 cannabis 프로그램의 자격 조건이 될 수 있다. 다른 지역에서는 일반 성인용 법에 따라 모든 성인이 cannabis를 합법적으로 사용할 수 있다. 이러한 제도는 운영 방식이 다르다. 의료 프로그램은 의료진의 인증, 제품 등록, 용량 제한 또는 추적을 요구할 수 있다. 성인용 제도는 보통 그러한 요구를 하지 않는다. 그러나 어느 제도도 그 자체로 cannabis가 장 염증을 치료한다고 확립하는 것은 아니다.

이는 온라인에서 흔히 보이는 주장에 대한 첫 번째 정정이다. 합법적 접근은 관할권이 특정 규칙 하에 소지나 사용을 허용한다는 의미일 뿐이다. 규제 당국이 THC, CBD 또는 혼합 cannabis 제품이 크론병 관해를 유도하거나 점막을 치유하거나 대변 칼프로텍틴을 정상화하거나 생물학적 제제를 대체한다고 결론지었다는 의미는 아니다. 인간 대상 임상시험 기록은 이러한 주장을 지지하지 않는다.

관할구역별 주의는 필수적이다. 법은 국가, 주, 도에 따라 그리고 때로는 제품 종류, THC 함량, 투여 경로, 연령에 따라 달라진다. 운전 관련 법규, 직장 규정, 여행 제한, 의료 인증 규칙도 크게 다를 수 있다. 환자는 소셜미디어 요약이나 지인의 조언에 의존하지 말고 현지 현행 법을 확인해야 한다. 이 섹션은 교육 목적이며 법률 자문이 아니다.

법적 지위가 임상적으로 의미하는 것과 의미하지 않는 것

임상적 그림은 법적 그림보다 좁다. 크론병은 그럴듯한 생물학적 기전과 제한된 임상시험 근거의 어색한 교차점에 놓여 있다. 장의 endocannabinoid 시스템은 통증, 운동성, 분비 및 면역 신호에 명확한 관련이 있다. CB1 수용체는 운동성과 내장통에 영향을 미치고, CB2 수용체는 면역세포 경로에 관여한다. 동물의 대장염 연구는 항염 효과를 시사한다. 그럼에도 불구하고 인간에서 크론병의 통제(컨트롤)로 번역된 확증적 결과는 나오지 않았다.

가장 자주 인용되는 무작위 대조시험은 Meir Medical Center의 Naftali 등(2013)이다. 그 소규모 위약대조 연구에서 THC가 풍부한 흡연형 cannabis를 투여받은 11명 중 10명이 임상적 반응을 보였고, 위약군은 10명 중 4명이었다. 이는 인상적으로 들리지만 평가 지표를 더 면밀히 보면 다르다. 완전 관해는 11명 중 5명 대 10명 중 1명이었고 통계적으로 유의하지 않았다. 객관적 염증 정상화는 설득력 있게 입증되지 않았다. 2017년 Naftali의 저용량 경구형 CBD 농축 추출물 연구(19명)는 크론병 활동성 지수(CDAI)에서 위약보다 유의한 개선을 보이지 않았다.

Cochrane의 2019년 검토는 총 93명의 참가자를 포함한 3개 연구만을 확인했고 크론병에서 cannabis 및 cannabinoid의 효과는 불확실하다고 판단했다. 그 입장은 여전히 타당한 방어 가능한 위치다. Cannabis는 통증, 식욕, 수면, 오심 및 주관적 안녕감 개선에 도움을 줄 수 있다. 그러나 현대 IBD 관리에서 사용되는 항염증 치료 목표를 대체한다는 근거는 제시되지 않았다.

따라서 합법성은 곧 추천이 아니며, 증상 완화는 곧 질병 통제를 의미하지 않는다. 이들은 별개의 질문이다.

위장병 전문의와 IBD 단체들이 환자에게 권고하는 방법

주류 위장병학 지침은 신중한 접근을 취하며 그럴만한 이유가 있다. 중심 우려는 치료적 대체이다: 환자가 기분이 좋아졌다고 느끼는 동안 염증은 지속되고 협착은 진행되며 빈혈은 악화되거나 수술 후 재발이 방치될 수 있다.

Crohn’s & Colitis Foundation은 cannabis를 IBD 염증에 대한 입증된 치료로 제시하지 않는다. Crohn’s and Colitis Canada는 보다 직접적으로 cannabis는 염증 치료가 아니며 처방된 치료를 대체해서는 안 된다고 명시한다. American Gastroenterological Association은 크론병의 질병수정 치료로서 cannabis를 승인하지 않았다. 이러한 합의는 북미와 유럽의 지침 전반에서 비교적 일관된다.

논의에 개방적인 위장병 전문의들은 보통 cannabis를 보조적 역할로 위치시킨다. 목표가 되는 증상은 현실적인 것들이다: 통증, 구역, 식욕 저하, 수면 장애, 때로는 과운동성에 따른 설사 등. 그 경우에도 주의가 필요하다. THC는 장 통과를 늦출 수 있어 일부 환자에서는 요급감을 완화할 수 있으나 다른 환자에서는 변비를 악화시킬 수 있다. CBD가 더 안전한 항염 옵션으로 간주되는 경우가 많지만 크론병에 대한 CBD 임상 데이터는 설득력이 없다.

임상의는 상호작용 및 부작용도 우려한다. THC와 CBD는 CYP 관련 경로를 통해 대사되며 CBD는 여러 효소를 억제하여 다른 약물의 노출을 변화시킬 수 있다. 아자티오프린, 메토트렉세이트, 항-TNF 제제, ustekinumab, vedolizumab과 관련된 증거는 제한적이다. 제한적이라는 사실은 안심할 만한 것이 아니다. 진정작용은 아편유사제, 벤조디아제핀, 삼환계 항우울제 또는 수면제와 중첩될 수 있다. 경구용 CBD는 다른 상황에서 간 효소 상승과 연관되어 보고된 바 있어, 이미 간독성 약물을 복용 중인 환자에서는 간 기능 모니터링이 중요할 수 있다.

치료팀과 cannabis에 대해 논의하기 위한 실용적 틀

생산적인 대화는 모호하지 않고 구체적이어야 한다. “나는 cannabis를 사용한다”는 출발점이다. 하지만 그것만으로는 충분치 않다.

환자는 자신이 어떤 제품을 사용하는지, 알려져 있다면 THC:CBD 비율, 투여 경로, 용량 추정치, 빈도, 사용 이유, 그리고 다른 치료를 대체하고 있는지 여부를 위장병 전문의나 IBD 팀에게 알려야 한다. 흡연, 베이핑, 오일, 캡슐, 식용제, 설하(혀 밑) 제품은 서로 다르게 작용한다. 활동성 설사, 구토, 단장증후군(짧은 창자), 과거 절제술이 있는 사람에서는 경구 흡수가 불규칙할 수 있다.

다음 단계는 목표를 정의하는 것이다. 목표가 통증 감소인가? 수면 개선인가? 오심 감소인가? 식욕 보조인가? 야간 각성 감소인가? 목표가 “크론병 염증 치료”라면 논의는 즉시 재설정되어야 한다. 현재 근거는 모니터링되는 치료 계획에서 corticosteroid, 면역조절제, 생물학적 제제 또는 영양 기반 치료 대신 cannabis를 사용하는 것을 정당화하지 않는다.

합리적인 치료팀 틀은 다음과 같다: 사용 사실을 정직하게 공개할 것; 치료 담당 임상의가 변경하지 않는 한 표준 크론병 치료를 유지할 것; 단 하나의 증상 목표를 선택할 것; cannabinoid 시도를 고려할 경우 낮은 용량에서 시작할 것; 빠른 용량 증가는 피할 것; 부작용, 인지 기능, 일상 기능 및 운전 안전성을 재평가할 것; 필요시 CRP, 대변 칼프로텍틴, 영상검사 또는 내시경과 같은 객관적 질병 지표를 추적할 것. 증상이 호전되더라도 바이오마커가 악화되면 증상 조절을 관해(관해)로 오해해서는 안 된다.

이것이 실용적 합의다. Cannabis는 보조적 증상 관리로 논의될 수 있다. 그러나 크론병의 확립된 항염증 치료로 규정되어서는 안 된다.