Cannabis와 식욕: THC, CB1, 그리고 먹고 싶은 충동

목차

• 왜 'munchies'(식욕 급증)은 실제로 존재하는가 — 그리고 표준 설명이 너무 단순한 이유
• Cannabis와 식욕의 신경생물학
• THC는 실제로 어떻게 식욕을 유발하는가
• 다른 cannabinoids와 식욕: THC가 전부는 아니다
• 테르펜이 식욕에 영향을 미치는가, 아니면 그건 대부분 마케팅에 불과한가?
• 식욕 자극을 위한 임상적 이용
• 위험성, 만성 과섭취, 그리고 비만 문제
• 현재 연구가 답하려고 하는 질문들

왜 ‘munchies’가 실제로 존재하는가 — 그리고 통상적인 설명이 지나치게 단순한 이유

THC에 의해 유발되는 식욕 자극은 실제로 존재한다. 이 점은 많은 가벼운 글들이 인정하는 것보다 더 확실하다. 그러나 통상적인 설명—“THC가 시상하부의 CB1 수용체를 활성화하므로 배가 고프다”—은 실제로 일어나는 일을 설명하기에는 너무 빈약하다. Cannabis 하에서의 식욕은 한 개의 스위치, 한 개의 뇌 영역, 한 가지 행동으로 환원되지 않는다. 그것은 항상성적 허기, 쾌락적 동기, 음식 보상, 후각, 감각적 주목성(sensory salience), 그리고 신호에 대한 학습된 반응들의 묶음이다. 이 점은 중요하다. Cannabis는 널리 사용되므로 인구 규모의 영향은 짧은 밈(meme) 이상의 설명을 필요로 한다: UNODC는 2022년 전 세계 사용자 수를 2억2800만 명으로 추정했고, EMCDDA는 전년도 EU 사용자를 2280만 성인으로 보고했으며, SAMHSA는 2023년 미국의 연간 사용자 수를 6180만 명으로 추정했다.

대중문화적 스테레오타입 대 약리학

스테레오타입은 단순하다: Cannabis를 사용하면 부엌을 탈탈 턴다. 그러나 약리학은 그렇지 않다. THC는 CB1 수용체에 대한 부분 작용제(partial agonist)이며, CB1 신호는 섭식을 촉진하는 데 기여한다. 그럼에도 THC와 연결된 식욕 표현형은 한 개의 시상하부 허기 중심을 넘어선다. Piomelli, Marsicano 등 연구진의 작업은 endocannabinoid 신호가 에너지 균형, 보상 처리, 감각 조절과 연결되어 있음을 밝혔다. 2015년 Farrimond와 동료들은 네이처에 THC가 시상하부의 프로오피오멜라노코르틴(pro-opiomelanocortin) 뉴런에 역설적으로 작용하여 포만감 대신 섭식을 촉진하는 β-endorphin 신호로 출력을 이동시킬 수 있음을 보였다. 그 발견만으로도 munchies에 대한 만화적 설명은 묻혀야 했어야 한다.

감각 측면도 중요하다. 2011년 Koch 등은 네이처 뉴로사이언스에서 대마초 신호가 마우스의 후각 처리를 향상시키고 음식 섭취를 증가시킬 수 있음을 보였다. 이는 일상적 경험과 부합한다: 음식이 단순히 더 보상적으로 느껴지는 것을 넘어 실제로 후각이 더 생생하고 강렬하게 느껴질 수 있다. Foltin, Haney 등 사람을 대상으로 한 실험실 연구들은 1988년으로 거슬러 올라가 입원환자 대상의 후속 연구들에서 특히 간식과 단 음식에서 cannabis 노출 후 열량 섭취의 증가를 관찰했다. 인간에서의 신호는 스테레오타입이 암시하는 것보다 더 작고 복잡하지만, 방향성은 동일하다.

식욕은 단일 개념이 아니다: 허기, 보상, 후각, 식사량

“Appetite”(식욕)는 종종 위의 공복 상태를 의미하는 것처럼 사용된다. 그러나 그렇지 않다. 항상성적 허기는 한 부분이다: 시상하부 및 말초 신호들로서 에너지 요구와 관련된 신호들로, ghrelin과 다른 대사 호르몬들과의 상호작용을 포함한다. 그다음은 쾌락적 동기(hedonic motivation) — 보상적으로 느껴지기 때문에 음식을 원하게 되는 동기. 그다음은 음식 보상 자체로, 맛, 질감, 예상되는 쾌락이 중요하다. 감각적 주목성, 특히 후각을 더하라. 냉장고, 배달 앱, 영화 보는 밤의 간식 루틴 같은 학습된 신호 반응도 더하라. THC 하에서는 이 모든 요소들이 동시에 움직일 수 있다.

이것이 Cannabis 하에서의 식사 행동이 항상 보통의 공복과 같지 않은 이유다. 사람이 에너지 결핍 때문에 먹지 않을 수도 있다. 단지 단 음식이 더 두드러지게 느껴지고, 냄새 신호가 더 강하게 작용하며, 보상 회로가 즉각적 섭취에 더 높은 가치를 부여하기 때문에 먹을 수 있다. 식사량이 증가할 수 있고, 간식 섭취가 늘 수 있으며, 고미각성 음식에 대한 선호가 높아질 수 있다. 이들은 동일한 현상이 아니라 관련된 현상들이다.

일반 소비자용 Cannabis 글에서 흔히 잘못 전하는 부분

첫 번째 실수는 환원주의다. “시상하부=munchies” 는 불충분하다. 두 번째는 과잉 확장이다. THC에 대한 근거는 괜찮지만, THC를 둘러싼 모든 것에 대한 근거는 충분하지 않다. CBD가 좋은 예다. CBD는 THC와 같은 방식의 식욕 자극제는 아니며, Epidiolex로 이루어진 정제된 CBD 임상시험들에서는 식욕감소가 흔한 이상반응으로 반복적으로 보고되었다. THCV가 임상적으로 확립된 의미의 “다이어트 위드”인 것도 아니다; 2016년 디아베티스 케어의 Jadoon 등은 인간에서 신뢰할 만한 식욕 억제 효과를 확립하지 못했다. CBN은 식욕 및 진정 주장으로 둘러싸여 있으나, 인간 근거는 빈약하다. 테르펜 관련 주장은 더 약하다. humulene-가 식욕을 억제한다거나 myrcene 또는 limonene이 허기를 증강한다는 주장들은 대부분 추론에 기반한 것이며, 통제된 Cannabis 급여 데이터는 아니다.

세 번째 실수는 임상적 과장이다. Cannabinoid들은 소모성 증후군(wasting syndromes)에서 식욕 자극을 위해 연구되었지만, 모든 적응증이 동일한 수준의 근거를 가지는 것은 아니다. HIV/AIDS에서는 1995년 Beal 등 연구에서 드로나비놀(dronabinol) 치료군에서 38%가 식욕 증가를 보인 반면 위약군은 8%였다. 암 카헤시아(cachexia)에서는 결과가 덜 우호적이다: 2002년 저널 오브 클리니컬 온콜로지의 Jatoi 등은 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)가 식욕 개선과 유의미한 체중 증가 면에서 드로나비놀을 능가한다고 보고했다. 따라서 먹고 싶은 충동(munchies)은 생물학적으로 실제다. 그러나 그에 관한 민속적 설명은 종종 사실과 맞지 않는다.

cannabis와 식욕의 신경생물학

THC에 의해 유발되는 식욕 증가는 농담이나 모호한 “신체적 고양” 효과가 아니다. 이것은 cannabis의 급성 효과 중 비교적 잘 지지되는 것 중 하나이며, 그 생물학은 흔히 인용되는 “시상하부의 CB1 활성화”라는 문구가 암시하는 것보다 더 폭넓다. 섭식 행동은 항상성, 보상, 감각적 유의성, 기억, 호르몬 상태가 교차하는 지점에 놓여 있다. THC는 이들 모두에 영향을 미친다.

이 점은 노출이 주변적이지 않기 때문에 중요하다. UNODC는 2022년 전 세계에서 2억 2,800만 명의 cannabis 사용자를 추정했고, EMCDDA는 EU에서 지난 1년간 사용자 수를 2,280만 명으로 보고했으며, SAMHSA는 2023년 미국에서 지난 1년간 사용자를 6,180만 명으로 추정했다. 약물이 그 규모에서 식욕, 음식 가치화, 단서 반응성을 변화시킬 때 이는 문화적 수사에 못지않게 공중보건의 문제가 된다.

Endocannabinoid signaling and energy balance

The endocannabinoid system은 내부 상태에 에너지 섭취를 맞추는 데 기여한다. 주요 내인성 리간드인 anandamide와 2-arachidonoylglycerol(2-AG)은 고전적 신경전달물질처럼 소포에 저장되는 대신 필요 시 합성된다. 이들은 보통 역행성으로 작용한다: 시냅스 후 뉴런이 endocannabinoid를 방출하면 그것이 시냅스 너머로 역행하여 presynaptic의 신경전달물질 방출을 CB1 수용체를 통해 억제한다. Daniele Piomelli 등은 이것을 틈새 약물 표적이 아닌 광범위한 항상성 신호 시스템으로 확립하는 데 기여했다.

CB1 수용체는 대뇌 전역에 고밀도로 발현되며, 특히 피질, 기저핵, 해마, 편도체, 시상하부 및 보상 관련 회로에서 풍부하다. 또한 위장관, 지방 조직, 간, 미주 신경 경로 등 대사와 관련된 말초 조직에서도 존재하지만, 전형적인 ‘먹고 싶은 충동’ 표현형의 가장 명확한 유발자는 중추 CB1 신호다. THC는 CB1에 대한 부분 작용제이다. 이것은 회로를 단순히 켜서 식욕을 유발하는 것이 아니라 기존 회로의 편향을 만들 수 있다는 점에서 중요하다.

내인성 cannabinoid의 톤은 영양 상태에 따라 변한다. 금식과 에너지 결핍은 시상하부의 endocannabinoid 신호를 상승시킬 수 있는 반면, 렙틴은 이를 억제하는 경향이 있다. 식사 전 증가하는 위 유래 호르몬인 그렐린도 cannabinoid 신호와 교차한다. 이러한 시스템들은 중복되지 않으며 서로를 강화한다. 배고픈 유기체는 하나의 경로만을 의존하지 않는다. 여러 경로를 쌓아 올린다.

이것이 “모든 cannabinoids가 식욕을 증가시킨다”는 광범위한 진술이 즉시 실패하는 이유다. THC는 흔히 식욕을 증가시키는 반면, CBD는 동일한 방식으로 그러지 않으며 정제된 처방 사용에서는 식욕 감소가 흔한 이상반응이다. Epidiolex 라벨은 주요 임상시험에서 식욕 감소를 흔한 반응으로 기재하고 있다. THCV는 인터넷 통념과 더 적게 일치한다. 저용량에서는 CB1 길항제 또는 중립 길항제로 작용할 수 있으며, Jadoon 등(2016년 Diabetes Care)의 인간 연구는 THCV가 실제 사용 환경에서 신뢰성 있게 식욕을 억제한다고 단정하기에 충분한 근거를 제공하지 않았다. CBN은 식욕에 관해서는 주로 동물 문헌에 머물러 있다. 이 영역에서 기전적 및 인간 증거가 가장 강한 cannabinoids는 THC다.

CB1 receptor activation in the hypothalamus

시상하부는 호르몬 및 영양 신호를 섭식 행동으로 통합하며, 그곳에서의 cannabinoid 효과는 실제로 존재한다. 시삭핵(arcuate nucleus)은 두 개의 상반된 집단을 포함하기 때문에 중심적이다: 섭식을 촉진하는 AgRP/NPY 뉴런과 고전적으로 포만감과 연결된 POMC 뉴런. 측시상하부(lateral hypothalamus)는 그 내부 상태 계산을 동기화된 음식 탐색으로 전환하는 데 기여한다.

THC와 내인성 cannabinoids는 이러한 회로 내에서 작용해 섭식을 증가시킬 수 있지만, 정교한 부분은 이들이 단순히 하나의 “더 먹어라” 뉴런만 밀어붙이지 않는다는 점이다. 이들은 상태 의존적으로 신호를 재구성한다. 시냅스 전 말단의 CB1 수용체는 시상하부 뉴런에 대한 흥분성 및 억제성 입력을 바꿔 배고픔이나 포만 신호가 표현되는 강도를 변경한다.

기존의 단편적 서술에 대한 가장 중요한 정정은 Koch, Horvath 및 동료들이 2015년 Nature 논문에서 제시했다는 점이다. Farrimond 및 관련 전임상 그룹의 연구를 통해 자주 논의되는 이 연구는 cannabinoids가 POMC 뉴런을 활성화하면서도 식사량을 증가시킬 수 있음을 보여주었다. 이는 POMC 뉴런이 멜라노코르틴 출력을 통해 섭식을 억제해야 한다는 통념과 역설적으로 들린다. 그러나 cannabinoid 노출 하에서는 이 뉴런들이 베타-엔도르핀 분비로 방향을 전환하여 포만감 대신 섭식을 촉진했다. 같은 뉴런 계급, 다른 출력. 이 발견은 오랜 역설을 설명하며 시상하부에 대한 단문 요약이 왜 부적절한지를 보여준다.

측시상하부도 중요하다. 이 부위는 항상적 필요를 동기화된 행동과 연결하기 때문이다. 이 영역의 오렉신과 멜라닌-응집 호르몬 시스템은 보상 및 각성 네트워크와 상호작용하여, THC 이후의 음식이 단순히 생물학적으로 필요해서가 아니라 비정상적으로 강하게 매력적으로 느껴질 수 있는 이유를 설명한다. Foltin, Haney 및 동료들의 인간 실험실 연구는 이에 부합한다: 통제된 입원 환경에서 cannabis는 특히 간식류와 단맛 음식에서 열량 섭취를 증가시켰다. 사람들은 단지 칼로리 결핍을 보정한 것이 아니었다. 그들은 더 기호성이 높은 음식을 선택하고 있었다.

Reward circuitry beyond the hypothalamus

시상하부가 “신체가 음식을 필요로 하는가”에 답한다면, 중추측핵(mesolimbic) 회로는 “이 음식이 지금 얼마나 가치가 있는가”에 답한다. THC는 둘 다에 영향을 미친다.

CB1 수용체는 nucleus accumbens, ventral tegmental area, 편도체, 해마 및 보상에 중요성을 부여하고 기대와 학습된 가치를 결정하는 전전두엽 영역에 풍부하다. Giovanni Marsicano 등은 cannabinoid 신호가 이러한 회로를 어떻게 형성하는지 매핑했다. 그 결과는 단순한 도파민 대폭발 모델이 아니다. CB1 수용체는 흥분성 글루탐산성 및 억제성 GABA성 말단에 위치하여 도파민 뉴런이 음식 단서, 새로움, 문맥에 어떻게 반응하는지를 변화시킨다.

그것은 흔하지만 종종 잘 묘사되지 않는 현상을 설명하는 데 도움이 된다: THC 이후에는 첫 입 전에 음식이 더 흥미롭게 보일 수 있다. 가치 평가가 변한다. 기대감이 증가한다. 단서로 유발된 원함(wanting)이 강해진다. 이것이 바로 쾌락적 섭식(hedonic feeding)이지 단순한 항상성 섭식이 아니다.

Nucleus accumbens는 특히 관련성이 높다. 여기서는 도파민 예측 신호가 오피오이드 및 endocannabinoid의 쾌락 및 유인성 조절과 통합된다. 실제로 이는 THC가 대사적 필요가 크지 않을 때에도 에너지 밀도 높고 기호성이 큰 음식의 동기적 끌림을 증가시킬 수 있음을 의미한다. 이것이 식욕 효과를 “빈속”으로만 환원해서는 안 되는 이유 중 하나다. 종종 이는 보상의 뇌 수준에서의 재가중치이다.

이 구분은 임상적으로도 중요하다. HIV/AIDS 소모증(wasting)에서는 식욕부진, 구역, 저섭취 및 음식에 대한 낮은 보상 가치가 공존할 수 있는데, 식욕과 음식 관심을 회복시키는 약물은 일부 환자에게 도움이 될 수 있다. Beal 등(1995)은 dronabinol 투여군에서 38%의 환자에게 식욕 증가가 관찰된 반면 위약군에서는 8%였다고 보고했다. 그러나 암 관련 카케시아에서는 식욕이 더 깊은 염증 및 대사 증후군의 일부일 뿐이다. Jatoi 등(2002, Journal of Clinical Oncology)은 megestrol acetate가 dronabinol보다 식욕 개선과 의미 있는 체중 증가 모두에서 우수하다고 보고했다. 따라서 신경생물학은 식욕 자극을 지지한다. 그러나 그것이 카케시아를 뒤집는다는 과장된 주장을 정당화하지는 않는다.

Why smell and taste become more salient after THC

THC 이후 음식이 더 매력적으로 느껴지는 주요 이유 중 하나는 감각적 요인이지 단지 내분비적 요인이 아니다. 이 점은 종종 간과된다.

Koch 등(2011, Nature Neuroscience)은 cannabinoid 신호가 마우스에서 후각 탐지 및 후각 유도 섭식을 향상시킬 수 있음을 보였다. CB1 수용체 활성화는 후각구(olfactory bulb)의 활동을 증가시키고 음식 냄새에 대한 민감도를 향상시켜, 결과적으로 음식 섭취를 증가시켰다. 후각 효과를 차단하면 과다섭식이 약화되었다. 이것은 설명력이 있는 기전적 단서다.

음식은 결코 칼로리만이 아니다. 그것은 냄새의 확산, 맛에 대한 기대, 기억, 질감 예측, 학습된 보상이다. THC가 냄새의 유의성을 예리하게 만든다면, 평범한 음식도 갑자기 추구할 가치가 있어 보일 수 있다. 감각적 세계가 섭식 쪽으로 편향된다.

맛도 전뇌와 뇌간 회로에서 cannabinoid, 오피오이드, 도파민 시스템 간의 상호작용을 통해 더 보상적으로 변할 수 있다. 인간 증거는 동물 후각 문헌보다 얇지만, 주관적 보고와 실험실 섭식 데이터에 부합한다: 단맛, 짠맛 및 매우 기호성 높은 음식들이 종종 cannabis 이후에 가치가 상승한다. 요점은 THC가 먼저 위를 문자 그대로 변화시키는 것이 아니라 뇌가 음식 환경을 샘플링하는 방식을 변화시킨다는 것이다.

이것이 실질적인 신경생물학적 그림이다. THC에 의해 유발되는 식욕은 여러 겹으로 겹치는 시스템을 동시에 동원하기 때문에 신빙성이 있다: endocannabinoid 에너지 감지, 시상하부 통합, mesolimbic 보상, 그리고 강화된 감각 처리. 주장이 그 핵심 메커니즘을 넘어 품종 민속, 테르펜 관련 식욕 요령, 또는 심각한 소모성 질환에 대한 일괄적 약속으로 넘어가면 증거는 빠르게 약해진다.

THC가 실제로 식욕을 유발하는 방식

‘munchies’ 현상은 단순한 농담거리나 시상하부에 대한 한 줄짜리 설명으로 끝날 문제가 아니다. THC는 식욕 기전이 비교적 잘 규명되어 있으며, 그 기전은 항상성적 섭식 회로, 보상 가치 평가, 후각, 말초 대사에 걸쳐 있다. 그래서 이 효과는 실제로 재현 가능하고, 동시에 지나치게 단순화되기 쉬운 것이다.

CB1에 대한 부분 작용 및 하위 신호전달

THC는 카나비노이드 유형 1 수용체인 CB1에 대한 부분 작용제(partial agonist)이다. 이것은 중요하다. THC가 모든 조직에서 식욕을 완전하게 켜는 식으로 단순히 작동하는 것은 아니다. THC는 섭식을 조절하는 뉴런들의 신호를 변화시킬 만큼의 효능으로 CB1에 결합하지만, 효과의 크기와 방향은 수용체 밀도, 내인성 cannabinoid tone, 용량, 그리고 이전 노출에 따라 달라진다.

CB1은 Gi/o-결합 G 단백질 결합 수용체다. THC가 이를 활성화하면 수용체는 일반적으로 아데닐릴 사이클레이스를 억제하고 cAMP를 낮추며 이온 채널 활동을 변화시키고 많은 시냅스에서 신경전달물질 방출을 억제한다. 섭식 회로에서는 이러한 변화가 흥분성 및 억제성 신호의 균형을 바꿔 음식 탐색과 섭취를 촉진하는 방향으로 작용한다. 시상하부는 그 이야기의 일부이지만 전부는 아니다.

시상궁(arcuate nucleus)과 측시상하부(lateral hypothalamus)에서는 CB1 신호가 에너지 감지와 식사 개시와 관련된 뉴런들과 상호작용한다. 흥미로운 발견 중 하나는 Farrimond 등 연구진이 2015년 Nature에 보고한 것으로, THC가 포만감과 보통 연관되는 세포 집단인 pro-opiomelanocortin, 즉 POMC 뉴런을 활성화했지만, cannabinoid 노출 하에서는 이들 뉴런이 베타-엔도르핀(beta-endorphin) 분비를 통해 섭식을 촉진했다는 것이다. 이는 오랫동안 지속된 역설을 설명하는 데 도움이 된다. THC는 단지 ‘배고픔 뉴런’을 자극하는 것만이 아니다. 정상적으로 반대 신호를 내는 세포들의 출력을 재프로그램할 수 있다.

보상 회로도 중요하다. CB1 수용체는 당분이나 지방이 풍부한 기호성 음식의 보상성을 형성하는 피질-변연계 경로에 널리 발현된다. Foltin, Haney 등 인간 실험실 연구는 통제된 입원 조건에서 cannabis가 칼로리 섭취를 증가시키고 종종 간식류와 단 음식 쪽으로 섭취를 편향시켰음을 보고했다. 이는 일상 경험과 부합하지만, 그 기전은 신비로운 것이 아니다. THC는 음식의 유인 가치를 증가시킬 수 있다.

후각도 식욕 효과에 포함된다. Koch 등은 2011년 Nature Neuroscience에서 후각 회로의 endocannabinoid 신호가 쥐에서 냄새 감지 능력을 향상시키고 음식 섭취를 유도할 수 있음을 보였다. 평이하게 말하면, THC 후에는 음식 냄새가 더 강하고 매력적으로 느껴질 수 있다. 식욕은 단지 위장의 신호만이 아니다. 감각적 유의성도 중요한 요소다.

그렐린, 렙틴 및 대사 호르몬과의 상호작용

THC로 인한 식욕 증가는 호르몬 환경 속에 놓여 있다. 흔히 orexigenic 호르몬으로 불리는 그렐린은 식사 전 상승하고 음식 탐색을 촉진한다. 렙틴은 일반적으로 저장된 에너지의 충분성을 신호하여 섭취를 억제한다. 인슐린, 펩타이드 YY, GLP-1 등 다른 말초 신호들도 뇌에 피드백을 보낸다. CB1 신호는 이러한 내분비적 교통과 교차하며 이를 대체하지는 않는다.

전임상 연구는 THC 및 endocannabinoid 신호가 특히 시상하부 및 미주신경 경로를 통해 그렐린 연관 섭식 반응을 증폭할 수 있음을 시사한다. 또한 렙틴과 endocannabinoid 시스템이 서로를 조절한다는 증거가 있다. 렙틴 수치가 낮은 상태는 대체로 더 높은 시상하부 endocannabinoid tone과 연관되는 경향이 있고, 렙틴은 endocannabinoid 수준을 낮출 수 있다. 이는 에너지 가용성이 낮거나 낮게 인식될 때 CB1 활성화가 섭식 쪽으로 시스템을 밀어넣는 생물학적으로 그럴듯한 경로를 만든다.

그러나 관계가 모든 사람에게 선형적인 것은 아니다. 비만, 인슐린 저항성, 성차, 수면 상태, 이전 cannabis 노출 등은 모두 호르몬 배경을 변화시킬 수 있다. 만성 사용자에서 금식 시 그렐린이나 인슐린 패턴이 변한다는 연구도 있고 명확한 신호를 보이지 않는 연구도 있다. 따라서 강력한 결론은 다음과 같다: THC는 대사 호르몬과 분명히 상호작용하지만, 급성 식욕 효과는 인간에서 단일한 일관된 내분비 서명보다 입증하기가 더 쉽다.

말초의 CB1 수용체도 기여할 수 있다. 장, 간, 지방조직에서의 endocannabinoid 신호는 위장 운동성, 지방합성, 포도당 처리, 영양소 배분에 영향을 준다. 이러한 영향은 식욕 변화가 단순히 심리적인 것만이 아님을 설명하는 데 도움이 된다. 그럼에도 불구하고 가장 큰 급성 ‘지금 당장 먹고 싶다’ 효과는 동기 부여, 감각 처리, 시상하부 출력에서의 중추 CB1 매개 변화에서 오는 것으로 보인다.

용량, 투여 경로 및 시간 효과

투여 경로는 시간 경과를 바꾼다. 흡입된 THC는 뇌에 빠르게 도달하므로 식욕 효과는 종종 빠른 정신활성 상승과 같이 나타난다: 수 분 내 발현, 다음 1–2시간 동안 최고조, 그 후 점차 약화. 경구 THC는 장과 간을 먼저 통과하기 때문에 느리고 예측 불가능하며 그로 인해 제일처리(first-pass) 대사로 11-hydroxy-THC라는 활성 대사체가 생성되어 뇌에 효율적으로 침투하고 경험을 연장하거나 재형성할 수 있다.

이것이 바로 식용제(edible)가 흡입된 cannabis와 같은 시간표로 식욕을 유발하지 않을 수 있는 이유다. 지연이 상당할 수 있고 이후의 최고점이 더 강하거나 더 오래 지속될 수 있다. 사람들은 종종 흡입된 THC가 더 이른 시기의 음식 관심 폭발을 만들고, 경구 THC는 지연되지만 지속적인 식욕 효과를 만든다고 묘사한다. 약동학적으로 보면 그 말은 타당하다.

용량은 중요하고 반응은 양상적(biphasic)일 수 있다. 낮거나 중간 용량의 THC는 종종 식욕을 증가시키지만, 고용량은 일부 사람들에게 불안, 현기증, 불쾌감, 진정 등을 유발하여 식욕을 억제할 수 있다. 개인 간 변이성이 매우 크다. 유전, 성별, 체지방, 기본 식욕, 내성, 식사 시간, 음식 단서의 존재 여부 등이 모두 결과를 좌우한다. 이것이 특정 제품이 “항상” 식욕을 유발한다고 주장하는 주장이 약한 이유 중 하나다.

내성: 잦은 사용자에게서 munchies가 약해지는 이유

잦은 노출은 CB1 신호를 변화시킨다. 반복적인 THC 사용은 특히 CB1이 풍부한 뇌 영역에서 수용체 탈감작(desensitization)과 하향조절(downregulation)을 초래한다. 수용체는 여전히 존재하지만 반응이 약해진다. 이것이 잦은 사용자에서 munchies가 지속적 사용 중에도 흔히 약해지는 기본적인 이유다.

내성은 모든 효과에 균일하게 생기지 않으며, 금단으로 되돌아갈 수 있다. 영상 및 분자 연구는 지속적인 비사용 후 CB1 가용성이 회복될 수 있음을 시사하며, 이는 휴식 후 다시 식욕 자극이 더 눈에 띄게 된다는 일반적인 보고와 일치한다. 만성 사용자도 일부 상황에서는 여전히 더 많이 먹을 수 있지만, 급성 과다섭식(hyperphagic) 효과의 강도는 종종 둔화된다.

이는 임상적·행동적 측면에서 중요하다. 선택된 쇠약 증후군(wasting syndromes)에서 THC는 식욕을 자극할 수 있으며, 예를 들어 1995년 Beal 등에 의해 수행된 고전적 AIDS 시험에서는 dronabinol 투여군에서 38%가 식욕이 증가한 반면 위약군은 8%였다. 그러나 내성과 평가 지표 선택이 중요하다. 암 카헥시아에서는 민담처럼 큰 이득을 보이지 않는다; 2002년 Jatoi 등은 식욕과 체중 증가에서 megestrol이 dronabinol보다 우수하다는 결과를 보고했다. 따라서 예, THC는 식욕을 유발할 수 있다. 다만 그것은 식별 가능한 CB1 생물학을 통해 이루어지며, 시간, 용량, 내성이 한계를 설정한다.

기타 cannabinoids와 식욕: THC가 전부는 아니다

THC가 식욕 논의를 지배하는 데에는 이유가 있다: 다른 어떤 분자보다도 THC에 대한 근거가 훨씬 더 탄탄하다. 하지만 그것이 모든 cannabinoid가 THC처럼 작용하거나 식사를 동일한 방향으로 밀어붙인다는 의미는 아니다. 그런 가정은 소비자 기대와 임상적 논의를 왜곡할 만큼 자주 틀린다.

CBD: 왜 THC처럼 행동하지 않는가

CBD는 “모든 cannabinoid가 식욕을 증가시킨다”는 주장이 왜 성립하지 않는지 보여주는 가장 명백한 사례다. CBD는 THC가 하는 것처럼 CB1의 부분 작용제(partial agonist)로 작용하지 않으므로, 시상하부 신호, 보상적 주목성(reward salience), 감각 강화에 의해 주도되는 전형적인 THC 관련 식욕 표현형을 재현하지 않는다. CBD의 약리학은 더 넓고 CB1에 대해 덜 직접적이며, 내인성 endocannabinoid 톤을 조절하고 THC의 영향을 모방하기보다 변화시킬 수 있는 효과를 가진다.

인간 임상 환경에서는 정제된 CBD가 종종 식욕 감소와 연관되어 왔다. 이는 주변화된 결과가 아니다. Lennox-Gastaut 및 Dravet 증후군에서 연구된 정제된 CBD 제제인 Epidiolex의 FDA 라벨에는 주요 임상시험에서 적어도 10%의 환자에게서 발생한 일반적 이상반응으로 식욕감소가 기재되어 있다. 해당 데이터셋에서는 체중감소도 보고되었다. 이는 식욕 촉진 신호가 아니다.

이는 CBD가 항비만 약물임을 증명하지는 않는다. 다만 정제된 CBD가 THC 의미의 식욕 촉진제는 아니라는 것을 보여준다. 이 구별은 중요하다. 혼합된 cannabis 제품에는 THC와 CBD가 함께 포함될 수 있고, 사용자는 전체 경험을 일반적으로 “cannabis” 탓으로 돌리는 경향이 있다. 실제로 CBD는 일부 맥락에서 THC 연관 효과를 둔화시키거나 재형성하거나 달리 변형할 수 있다. 이를 허기 유발인자(hunger trigger)라기보다 가능한 변조인자(modulator)로 이해하는 편이 타당하다.

이 차이는 임상 관찰과도 일치한다. dronabinol과 같은 THC 기반 약물은 HIV/AIDS 소모(wasting)에서 식욕 증진을 위해 연구되었고, Beal 등(1995)과 같은 고전적 결과는 치료군의 38%가 위약군의 8%에 비해 식욕 증가를 보였음을 제시한다. CBD는 이와 유사한 기록을 가지고 있지 않다.

THCV: 식욕억제 주장에 대한 검토

THCV는 CB1 수용체에서 THC와 다르게 행동할 수 있기 때문에 지나친 관심을 받았다. 저용량에서는 THCV가 일반적으로 CB1 길항제 또는 중성 길항제(neutral antagonist)로 묘사되지만, 고용량에서는 그 행동이 변할 수 있어 단순한 대중적 주장은 이미 의심스럽다. 만약 THC가 CB1을 활성화하고 섭식을 촉진하는 경향이 있다면, CB1 신호를 차단하거나 약화하는 화합물은 이론적으로 식욕을 감소시킬 수 있다. 이것이 “다이어트 위드(diet weed)” 서사의 생물학적 논리다.

문제는 인간 증거가 그 슬로건을 정당화하지 못한다는 점이다.

Wargent 등 연구를 포함한 전임상 연구들은 가능한 대사적 효과를 시사하며 THCV가 포도당 조절 및 체중 관련 결과에서 흥미를 끌게 했다. 그러나 동물 데이터만으로는 충분하지 않다. 흔히 인용되는 Jadoon 등 의 Diabetes Care(당뇨병 관리) (2016) 무작위 연구에서 THCV는 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 조사되었다. 연구는 일부 대사 신호를 발견했지만, 마케팅에서 암시하는 것처럼 명확한 식욕 억제나 체중감소 이야기는 아니었다. 인간 결과는 혼재되어 있고 표본이 작으며 결론에 이르기엔 거리가 멀다.

기전적 주의도 필요하다. 식욕은 단일한 스위치가 아니다. THC 관련 섭식은 쾌락 회로(hedonic circuits), 후각 강화, 시상하부 경로, 말초 신호들을 포함한다. 부분적 또는 용량 의존적 CB1 길항을 가진 화합물은 한 노드에 영향은 줄 수 있어도 실제 세계의 식사량을 명확하고 지속적으로 감소시키지 못할 수 있다. 이것이 캐치프레이즈식 THCV 주장이 데이터보다 앞서 나간 이유를 설명하는 데 도움이 된다.

따라서 냉정한 결론은 다음과 같다: THCV는 약리학적으로 흥미롭고 식욕억제 가능성은 연구할 가치가 있다. 그러나 인간에서 신뢰할 수 있는 식욕감소 칸나비노이드로 확립되지는 않았다.

CBN: 전임상 신호, 빈약한 인간 증거

CBN은 인터넷상의 평판이 문헌을 앞서간 또 다른 사례다. CBN은 진정작용으로, 때로는 식욕증진으로 널리 언급되지만, 그 주장을 뒷받침하는 근거는 특히 인간에서 약하다.

일부 전임상 연구는 섭식 증가를 시사했다. Farrimond 등은 설치류를 대상으로 한 칸나비노이드의 음식 섭취 영향 연구에서 특히 CBD와 비교했을 때 CBN에 대해 식욕 촉진(orexigenic) 효과와 일치하는 신호를 보고했다. 흥미로운 결과이지만 환자나 건강한 성인 자원자에서의 증명과 같지는 않다.

CBN과 식욕에 대한 인간 임상 증거는 희박하거나 거의 없다. CBN이 식욕을 의미 있게 개선하고 열량 섭취를 증가시키거나 악액질(cachexia)이나 소모 증후군에 도움이 된다는 강력한 무작위 인간 시험은 없다. 웰니스 계에서 CBN이 자주 논의되는 현실을 고려하면 그 격차는 두드러진다.

현재로서는 CBN을 낮은 확실성 영역으로 취급해야 한다: 일부 동물 데이터, 약한 번역적(translational) 지지, 임상적 신뢰의 확고한 근거 부재.

소수 칸나비노이드와 현 데이터의 한계

CBD, THCV, CBN을 넘어가면 식욕 문헌은 빠르게 단편적이다. CBC, CBG, delta-8-THC 및 기타 마이너 칸나비노이드들은 공공 콘텐츠에서 종종 명확한 대사적 혹은 배고픔 관련 특성으로 지정된다. 대개 그 증거는 간접적이거나 전임상적이거나 THC와의 동시투여로 인한 교란(confounding)이 있다.

이 점은 중요하다. 식욕은 공백을 민간전승(folklore)이 채우기 쉬운 분야 중 하나다. 어떤 사람이 다성분 칸나비노이드 제품을 사용하고 배가 고프거나 그렇지 않다고 느낀 다음 단일 약자(acronym)에 인과를 귀속시키는 경우가 많다. 통제된 인간 연구가 없으면 그런 추론은 약하다. humulene이 식욕억제적이라는 주장이나 myrcene이 식욕을 지지한다는 terpene 주장도 동일한 주의가 필요하다; 그러한 이야기들은 cannabis 특정 섭식 시험보다는 추론에 더 많이 의존한다.

결론은 문화적 인식보다 더 좁다. THC는 생물학적으로 타당한 CB1 연관 기전과 함께 식욕 촉진에 대한 가장 강한 근거를 가지고 있으며, 선택적 소모 증후군에서 일부 임상적 유용성이 있다(암 악액질 결과는 혼재되어 있고 과장되는 경우가 많다). 정제된 형태에서는 CBD는 THC처럼 행동하지 않으며 종종 식욕 감소와 연관된다. THCV는 저용량에서 CB1 신호에 대항할 수 있지만 “다이어트 위드”라는 꼬리표는 증거보다 앞서 있다. CBN은 전임상 신호가 있지만 그 이상은 거의 없다.

불확실성 신호는 명백해야 한다: THC를 벗어나면 식욕에 대한 근거가 훨씬 얇아진다. 이 분야는 여전히 THC가 지배적이다.

테르펜이 식욕에 영향을 미치나, 아니면 주로 마케팅인가?

간단한 답변: 주로 마케팅이며 생물학적 개연성은 일부에 불과하다. 사람들이 cannabis에서 일관되게 보고하는 식욕 증가는 테르펜 라벨보다는 여전히 THC로 가장 잘 설명된다. THC에는 시상하부 및 보상 회로에 대한 동물 연구에서부터 Foltin, Haney 및 동료들이 수행한 통제된 인간 실험실 섭식 연구에 이르기까지 직접적인 증거가 있다. 해당 연구들에서 cannabis는 열량 섭취와 단 과자 소비를 증가시켰다. 테르펜은 훨씬 불확실한 근거 위에 놓여 있다.

소비자가 가장 자주 듣는 테르펜-식욕 주장

일반적인 서사는 익숙하다. humulene은 “식욕 억제”로 불리고, myrcene과 limonene은 “식욕을 돕는다” 또는 음식을 더 매력적으로 만든다고 한다. Beta-caryophyllene은 특히 저섭취가 통증이나 장 자극과 관련된 사람들에서 염증 조절을 통해 간접적으로 식욕에 도움이 된다고 제시되기도 한다.

그 주장들이 불가능한 것은 아니다. 다만 인터넷이 제시하는 만큼 입증되어 있지는 않다. 테르펜이 약리작용을 가질 수는 있지만, cannabis 제품의 일부로 흡입되거나 섭취되었을 때 예측 가능한 식욕 결과를 일으킨다고 보장되지는 않는다. 용량이 중요하다. 투여 경로가 중요하다. 순환계에 도달하는 양이 중요하다. 무엇보다도 THC는 CB1 매개 섭식 효과가 훨씬 강하고 문서화가 잘 되어 있어 논의를 압도하는 경우가 많다.

품종 설명이 테르펜 프로필이 정확한 식욕 스위치처럼 작동한다고 가장할 때 그 구별은 사라진다. 그런 기능은 없다.

Humulene, limonene, myrcene, 그리고 caryophyllene

Humulene은 가장 자주 인용되는 “안티-먼치(폭식 억제)” 테르펜이다. 문제는 근거가 대개 전임상 또는 non-cannabis 문헌으로 되돌아가는 경우가 많고, 통제된 인간 대상 cannabis 시험을 가리키지 않는다는 점이다. humulene 풍부한 cannabis가 일관되게 음식 섭취를 감소시키거나 THC로 유발된 허기를 둔화시킨다는 확고한 인간 데이터는 없다.

Limonene과 myrcene은 반대의 취급을 받는다. Limonene은 기분 상승과 소화 편안감과 자주 연결되고, myrcene은 최면성 및 신체 이완과 연결된다. 마케팅 담당자들은 여기서 종종 “식욕 개선”으로 바로 뛰어든다. 그것은 가설이지 임상적 발견이 아니다. 이완된 사람이 더 많이 먹을 수 있다. 감귤향을 맡은 사람이 음식을 더 매력적으로 느낄 수 있다. 그러나 어느 경우도 limonene- 또는 myrcene-우세 cannabis가 재현성 있게 식욕을 증가시킨다는 것을 증명하지 않는다.

Beta-caryophyllene은 그룹 중에서 기전적으로 가장 흥미롭다. 이는 CB1이 아니라 CB2와 상호작용하기 때문이다. 이로 인해 염증 경로가 일부 상황에서 식사 촉진을 지원할 수 있는 그럴듯한 경로가 된다. 그러나 여기서 ‘그럴듯함(plausible)’이 너무 큰 역할을 하고 있다. CB2 관련 항염 효과가 인간에서 입증된 식욕 촉진 효과와 동일한 것은 아니다.

통제된 인간 대상 cannabis 시험에서 입증되지 않은 것

소비자가 명확히 들어야 할 부분은 다음과 같다: 일반적인 cannabis 테르펜 프로필이 통제된 조건에서 인간의 식욕을 신뢰성 있게 증가시키거나 억제한다는 것은 입증되지 않았다. humulene 풍부 제품이 예측 가능하게 허기를 억제한다거나 limonene-, myrcene-, caryophyllene-우세 프로필이 신뢰할 수 있는 식욕 도구로 기능한다는 광범위하게 받아들여진 임상 데이터는 없다.

그 부재는 중요하다. 진정한 식욕 치료제는 더 높은 기준을 통과해야 하기 때문이다. 적어도 THC는 어느 정도 그런 기준을 가지고 있다. HIV/AIDS 악액질에서 Beal 등(1995)은 dronabinol군에서 38%의 환자가 식욕이 증가한 반면 위약군에서는 8%였음을 보고했다. 그 경우에도 근거는 적응증별로 다르고 암 악액질에서는 약간 약한 편이다. Jatoi 등(2002)은 식욕 및 체중 증가에 대해 megestrol이 dronabinol보다 우수하다는 결과를 보였다. 테르펜은 그런 수준의 증거과는 거리가 멀다.

따라서 일부 경우에 테르펜 가설은 합리적일 수 있다. 그러나 현재의 데이터는 테르펜 차트를 임상적으로 근거 있는 식욕 지도로 취급할 정당성을 제공하지 않는다.

식욕 자극을 위한 임상적 용도

임상적 질문은 통념보다 좁다. 약물이 누군가를 더 배고프게 만들 수는 있지만, 그로 인해 실제로 섭취 칼로리, 체중, 제지방량, 근력, 혹은 생존이 유의하게 증가하지 않을 수 있다. 소모 증후군에서는 그 구분이 매우 중요하다. “식욕 자극”은 증상적 종결점이다. 악액질과 소모는 체성분과 기능의 문제다.

THC가 식욕을 증가시키는 생물학적 기전적 근거를 갖고 있다는 점은 사실이다. 그 부분은 민간 풍문이 아니다. CB1 활성화는 시상하부의 섭식 신호, 보상 중요도, 후각, 음식의 기호성에 영향을 미치며, Koch와 Farrimond 등 그룹의 기전적 연구는 왜 카나비노이드 노출 시 섭취가 증가할 수 있는지를 설명하는 데 기여했다. Foltin, Haney와 동료들의 인간 대상 실험실 연구들도 통제된 조건에서 특히 간식류와 단 음식에 대한 칼로리 섭취가 증가함을 보였다. 그러나 논의가 “사람들이 더 먹고 싶어할 수 있다”에서 “환자가 의미 있는 체중과 기능을 회복한다”로 옮겨가면, 증거는 훨씬 덜 관대해진다.

HIV/AIDS 소모증후군

역사적으로 HIV/AIDS는 THC 기반 식욕 치료가 그럴듯하고 부분적으로 지지된 역할을 가진 가장 명확한 의학적 상황이다. 현재의 항레트로바이러스 치료가 HIV의 자연사를 바꾸기 전에는 비자발적 체중감소와 소모가 흔하고 고통스러우며 예후상 심각했다. 환자는 단지 더 많은 식욕만 필요한 것이 아니었다. 체중감소를 늦추고 근력을 유지하며 삶의 질을 보전하기에 충분한 섭취가 필요했다.

여기서 고전적인 시험은 1995년 Journal of Pain and Symptom Management에 게재된 Beal 등 연구이다. 그 무작위 위약대조 연구에서 드로나비놀(dronabinol)은 치료군에서 38%의 환자에게 식욕을 호전시킨 반면 위약군은 8%였다. 기분도 호전되었다. 이러한 결과가 드로나비놀이 HIV 관련 식욕부진 논의에서 여전히 거론되는 이유다. 신호는 증상 수준에서 임상적으로 의미가 있었다: 일부 환자는 더 먹고 싶어졌고, 일부는 전반적으로 기분이 좋아졌다.

그럼에도 Beal 연구가 모든 것을 결론짓지는 못했다. 식욕 호전은 소모의 역전과 동일하지 않다. HIV 문헌 전반의 체중 효과는 많은 요약이 암시하는 것보다 더 가변적이었고, 연구들은 종종 소규모였다. 카나비노이드의 HIV/AIDS에 대한 코크란 리뷰(2013년 업데이트로 흔히 인용됨)는 드로나비놀이 식욕을 증가시킬 수 있다고 판단했지만 이질성 및 표본 크기 제한 때문에 일관된 체중 증가나 다른 주요 임상 결과에 대한 증거는 제한적이라고 결론지었다.

그것이 증거를 구성하는 올바른 방식이다. 드로나비놀은 HIV/AIDS 관련 식욕부진이 있는 선택된 환자에게 도움이 될 수 있다. 지지는 실제적이지만 온건하다. 주관적 식욕에 대한 지지는 영양학적 경성(end) 종결점보다 강하다. 제지방량 증가에 대한 증거는 특히 희박하다. 체중이 올랐다 하더라도 그것이 자동으로 근육량, 신체기능 또는 대사적 회복이 개선되었음을 의미하지는 않는다.

과거의 연구와 임상 경험에는 흡연된 cannabis도 포함되어 있었고, 일부 환자는 식욕과 오심에 도움이 된다고 보고했다. 그러나 투여 경로, 용량, 이전 노출, 정신작용적 효과 및 공존 증상의 변동성이 있어 이러한 보고를 명확한 근거로 환산하기는 어렵다. 교육적 리뷰에서는 신중한 진술이 정확하다: THC 기반 접근법은 일부 HIV/AIDS 소모 환자의 식욕을 개선할 수 있으나 문헌은 체성분을 회복하는 신뢰할 수 있는 방법으로 과장해서 말할 근거를 제공하지 않는다.

암 악액질과 증거가 엇갈리는 이유

암 악액질은 더 어렵다. 훨씬 더 어렵다. 단순히 “식욕 저하”가 아니다. 전신 염증, 대사 변화, 근육 소모, 피로, 치료 내성 감소를 포함하는 다인성 증후군이다. 그 생물학은 식욕을 증가시키는 약물조차도 주요 체중 또는 제지방량 이점을 만들어내지 못할 수 있는 이유를 설명하는 데 도움이 된다.

여기서 핵심 시험은 2002년 Journal of Clinical Oncology에 게재된 Jatoi 등 연구이다. 암 관련 식욕부진-악액질 증후군 환자 139명에서 메게스트롤 아세테이트(megestrol acetate)는 드로나비놀보다 주요 결과에서 우수했다. 식욕 개선은 메게스트롤군에서 75% 발생한 반면 드로나비놀군에서는 49%였다. 기초 체중의 최소 10% 증가가 발생한 비율은 각각 11% 대 3%였다. 이러한 수치는 카나비노이드가 암 악액질에 대한 주요 약리학적 선택지라는 주장을 강하게 제한한다.

이 시험은 과장된 기대에 반박했다는 점에서 중요하다. THC는 식욕을 자극할 수 있다. 그러나 이것이 임상의들이 한때 기대했던 것만큼 염증성 및 이화적 악액질의 구동 요인을 효과적으로 극복할 수 있다는 뜻은 아니다. 이후의 리뷰와 증거 종합도 대체로 같은 결론에 도달했다. 카나비노이드는 일부 암 환자의 식욕을 개선할 수 있고 일부 환자는 음식의 기호가 좋아지거나 식사 관련 고통이 줄었다고 보고하지만, 주요 체중 종결점에서의 우월성은 확립되지 않았다. 삶의 질 결과도 일관되지 않다.

이것이 치료가 무용하다는 뜻은 아니다. 목표를 적절히 정의해야 한다는 뜻이다. “음식이 더 맛있어지고 이제 몇 끼는 견딜 수 있다”고 말하는 말기 암 환자는 저울 눈금이 거의 변하지 않더라도 실제적인 이득을 경험했을 수 있다. 그러나 임상의는 그 증상 완화를 악액질의 역전과 혼동해서는 안 된다. 제지방량, 기능 및 질병 관련 소모의 추적은 종종 여전히 크게 변하지 않은 상태로 남는다.

증거가 엇갈리는 또 다른 이유는 시험들이 암 유형, 병기, 기저 염증, 동반 항암화학요법, 오심 부담 및 비교 약물에서 차이가 있기 때문이다. 식욕은 또한 주관적이다. 체중은 수치로 세기 쉽지만, 체액 이동이나 부종이 있을 경우 체중도 조잡한 지표다. 많은 사람들이 실제로 관심을 갖는 제지방량은 덜 자주 측정되며 개선도 덜 설득력 있다.

승인된 카나비노이드 약물과 비급여 현실

규제적 상황은 공적 논의가 시사하는 것보다 좁다. 미국에서는 드로나비놀(dronabinol)이 합성된 Delta-9 형태의 THC이고 AIDS 환자의 체중 감소와 관련된 식욕부진 및 일부 경우의 화학요법 유발 오심·구토에 대해 오랫동안 승인되어 왔다. Nabilone은 THC 유사 효과를 가진 합성 카나비노이드로 화학요법 관련 오심·구토에 대해 승인되어 있으며 일반적인 식욕 약물로 승인된 것은 아니다.

이는 한 증상 문맥에 대한 승인이 자동으로 다른 문맥으로 이전되지 않는다는 점에서 중요하다. 진료 현장에서 주로 식욕 개선을 목적으로 말기 암 환자에게 드로나비놀을 사용하는 일이 있을 수 있지만, 그것은 의학의 비급여 현실의 일부이지 증거가 적응증별로 동일하게 강하다는 증거는 아니다. 제품 가용성과 공식 적응증이 다른 국가에서는 동일한 주의가 적용된다.

CBD를 이 논의에 마치 모든 카나비노이드가 동일한 효과를 가진 것처럼 포함시켜서는 안 된다. 그렇지 않다. 정제된 CBD는 Epidiolex를 지지하는 규제 시험들에서 오히려 식욕 감소와 연관된 바 있다. THCV는 대사 효과를 위해 연구되었으며 단순한 “다이어트 위드(diet weed)” 주장을 지지하지 않는다. CBN은 종종 식욕 촉진제로 언급되지만 인간 근거는 희박하다. 임상적 식욕 자극에 관한 증거 기반은 압도적으로 THC 또는 THC 유사 약물에 관한 것이다.

완화의학에서 카나비노이드가 들어맞을 수 있는 위치

완화의학에서는 보다 현실적인 역할이 등장한다. 악액질의 치료법으로서가 아니다. 근육을 재건하는 검증된 방법으로서가 아니다. 식욕부진이 오심, 음식 기피, 기분 저하 또는 식사 관련 고통과 함께 있을 때 선택된 환자에서 증상 지향적 옵션이 될 수 있다.

여기서 종결점은 킬로그램이 아닐 수 있다. 환자가 조금 더 먹고, 다시 음식을 즐기고, 오심이 덜하며, 사회적 식사에 더 수월하게 참여할 수 있다면 계량 가능한 체중 증가가 제한적이더라도 그것은 중요할 수 있다. 완화의학은 종종 바로 그런 결과를 중시한다. 트레이드오프는 정신작용성 부작용, 현기증, 진정, 불안 및 인지장애가 쇠약한 환자에게 잘 견딜 수 없을 수 있다는 점이다.

따라서 균형 잡힌 입장은 명확하다. THC 기반 약물은 일부 환자의 식욕 자극에 있어 합법적이고 증거 기반의 위치를 가진다. 역사적으로는 HIV/AIDS 소모에서 가장 강력하고 암 악액질에서는 더 약하다. 이들은 식욕과 때때로 음식 섭취를 개선할 수 있다. 그러나 주요 체중 증가, 제지방량 회복 또는 악액질의 역전에 대해 명확히 신뢰할 만한 치료법이라고 보기는 어렵다. 이러한 종결점들을 흐리게 하는 모든 논의는 데이터가 보여주는 것을 과장하는 것이다.

Risks, chronic overconsumption, and the obesity question

THC에 의해 유발되는 식욕 증가는 실제로 존재한다. 이것이 cannabis가 단순히 비만을 초래한다는 뜻은 아니며, 위험성이 사소하다는 뜻도 아니다. 두 가지 오류는 소비자 지향 글에서 지속적으로 반복된다. UNODC에 따르면 2022년에 전 세계적으로 2억2800만 명의 사용자가 있었고, SAMHSA는 2023년 미국에서 지난 1년간 사용자 수를 6180만 명으로 보고했으며 EMCDDA는 EU 성인 2280만 명을 보고하는 등 cannabis 사용이 수억 명 단위로 집계되는 상황에서는 섭식 행동에 대한 작은 영향도 인구 규모에서는 중요하다.

Acute overeating versus long-term body-weight outcomes

단기적 섭취 증가는 이야기 중 더 분명한 부분이다. Foltin, Haney 및 동료들의 통제된 실험실 연구들은 반복적으로 cannabis가 칼로리 섭취를 증가시키며 특히 스낵류, 단 음식 및 기호성이 높은 음식 섭취를 늘린다는 것을 발견했다. 이는 생리학적 메커니즘과 일치한다. THC는 부분 CB1 작용제이며 식욕 효과는 단순한 “시상하부 스위치”로 국한되지 않는다. Koch 등이 네이처 뉴로사이언스 (2011)에서 수행한 연구는 CB1 신호가 후각 처리 증강 및 설치류의 음식 섭취 증가와 연결되어 있음을 제시했다. Farrimond 등 및 관련한 전임상 연구들은 또 다른 단서를 더했다: cannabinoid 효과는 포만감보다는 섭식 행동을 증폭시키는 방식으로 시상하부 회로를 동원할 수 있다. 보상의 주목성(reward salience)이 상승한다. 후각이 더 예민해진다. 음식이 무시하기 더 어려워진다.

이것은 특히 초가공식품에 쉽게 접근할 수 있을 때 일부 사용자에게 폭식 유사 섭식으로 이어질 수 있다. 체중이 즉시 증가하지 않더라도 식단의 질 저하는 실제적인 우려다. 누군가는 체중이 안정적이더라도 야간 간식 증가, 1회 섭취량 증가, 당 함량이 높은 음식으로의 이동 등으로 식습관이 변할 수 있다. 이러한 변화는 심혈관대사 건강에 여전히 영향을 미친다.

장기적 체중 결과는 더 불명확하다. 많은 관찰 연구에서는 cannabis 사용자들이 비사용자보다 평균 BMI가 낮거나 비만 유병률이 낮게 보고됐다. 이러한 결과는 온라인에서 cannabis가 비만으로부터 보호한다는 식으로 재생산되지만, 증거는 그러한 주장을 정당화하지 못한다. 횡단면 자료에서의 평균 BMI 저하는 유익한 대사 효과의 증거가 아니라, 단기적 과식이 필연적 체중 증가의 증거가 아닌 것과 마찬가지다.

Why epidemiology on cannabis and obesity looks contradictory

그 모순은 대개 연구 설계의 문제다. 횡단면 역학은 교란(confounding)에 취약하며, cannabis 사용자는 비사용자와 체중에 영향을 주는 여러 면에서 다르게 나타나는 경우가 많다.

연령 구조가 큰 요인이다. 많은 조사에서 cannabis 사용자는 젊은 층으로 편중되며, 젊은 성인은 보통 고연령층보다 BMI가 낮다. 니코틴 동시 사용은 또 다른 왜곡 요인일 가능성이 크다; 담배 사용은 식욕을 억제하고 일부 cannabis 사용자 그룹에서 더 흔하다. 사용 패턴도 중요하다. 고농도 THC 제품을 매일 사용하는 사람은 가끔 사회적으로 사용하는 사람과 같지 않을 수 있는데 많은 자료집합은 이들을 함께 묶어버린다.

역인과성(reverse causation)도 그럴듯하다. 비만이나 대사 질환이 있거나 건강을 의식한 행동 변화를 하는 사람들은 cannabis 사용을 줄이거나 회피할 수 있으며, 더 마른 집단이 현재 사용자로 과대표집될 가능성도 있다. 대사적 적응의 가능성도 있다. 만성적인 cannabinoid 노출은 급성 노출과 동일한 섭식 반응을 유발하지 않을 수 있으며, 일부 주관적·행동적 효과에 대한 내성이 생길 수 있다. Daniele Piomelli, Giovanni Marsicano 등 endocannabinoid 신호와 에너지 균형을 연구하는 학자들은 오래전부터 섭식, 보상 및 대사가 연결되어 있으나 단일 경로로 환원될 수 없다고 주장해왔다.

측정의 문제도 있다. 자가 보고한 cannabis 노출은 부정확하다. 제품 조성은 다양하다. 용량은 거의 알려져 있지 않다. 투여 경로(route)는 중요하다. THC는 CBD가 아니며, CBD를 “munchies” 서사에 포함시키면 안 된다; 정제된 CBD 임상시험에서는 식욕 감소가 Epidiolex 연구를 포함해 흔한 이상반응으로 보고된다. THCV는 증거보다 과대 선전된 또 다른 예다. 인간 데이터는 Jadoon 등, 다이어비티스 케어 (2016)를 포함하여 THCV가 신뢰할 만한 식욕 억제제 또는 “다이어트” cannabinoid라는 단순한 주장을 지지하지 않는다.

Cannabis use disorder, cue-driven eating, and vulnerable groups

가장 강한 경고 신호는 깔끔한 비만 곡선이 아니다. 그것은 강박적 사용과 부적응적 섭식이다. SAMHSA는 2023년에 12세 이상 미국인 중 1980만 명이 마리화나 사용 장애를 겪었다고 추정했으며, NIDA는 cannabis를 사용하는 사람의 약 3명 중 1명 정도가 cannabis use disorder를 발전시키며 초기 및 과다 사용에서 위험이 더 높다고 명시한다. 이러한 상황에서 식욕 효과는 더 큰 강화 고리의 일부가 될 수 있다: cannabis 단서가 갈망을 유발하고, 갈망이 사용을 촉발하며, 사용이 보상 주도의 섭식을 강화한다.

이 양상은 보상 체계와 실행 통제가 아직 발달 중인 청소년들과 폭식 증상 또는 섭식장애가 있는 사람들에게 특히 위험할 수 있다. Cannabis는 anorexia nervosa, 폭식장애, 또는 비만에 대해 확립된 치료법이 아니다. 취약 집단에서는 음식에 대한 통제력 상실을 악화시킬 수 있다.

균형 잡힌 결론은 다음과 같다: 급성 THC 노출은 음식 섭취를 증가시키고 기호성이 높은 음식을 선호하게 할 수 있지만, 기존의 관찰 문헌만으로 장기적 비만 위험이 확정되지는 않는다. 실제적 해악은 여전히 존재한다 — 식단 질 저하, 폭식 유사 섭식, 의존성, 그리고 젊은 사용자와 섭식장애 환자에서의 추가적 우려. 식욕 효과는 생물학적으로 확실하다. 비만에 대한 결론은 아직 아니다.

현재 연구가 답하려는 질문들

다음 단계의 식욕 연구는 THC가 사람들의 식욕을 자극할 수 있음을 입증하는 것 자체보다는, 그 효과가 의료적으로 언제 유용한지, 언제는 너무 약해서 의미가 없는지, 그리고 어떻게 섭식 지원을 취해진 상태·진정·과사용 위험과 분리할 수 있는지를 규정하는 데 초점이 맞춰져 있다. 이는 규모 면에서 중요하다. UNODC는 2022년에 전 세계적으로 2억2800만 명의 cannabis 사용자를 추정했고, EMCDDA는 EU에서 지난 1년간 성인 사용자를 2280만 명으로 보고했으며, SAMHSA는 2023년에 6180만 명의 미국인이 마리화나를 사용했다고 추정했다. 식욕에 대한 영향은 주변부적 부차적 이야기로 볼 문제가 아니다.

정밀의학: 누가 cannabinoid에 의한 식욕 자극에 반응하는가

중심 임상 질문은 “THC가 식욕을 자극하는가?”가 아니다. THC는 충분히 자주 식욕을 증가시켜 생물학적·치료학적 타당성을 확보한다. 진짜 질문은 어떤 환자가 실제로 혜택을 얻는가이다.

과거 데이터는 반응이 질병 맥락에 따라 달라진다는 점을 이미 시사한다. AIDS 소모성 위축에서는 Beal 등(1995)이 dronabinol 치료군에서 38%가 식욕 증가를 보인 반면 위약군은 8%였다고 보고했다. 암 카렉시아에서는 상황이 덜 인상적이다. Jatoi 등(2002)은 dronabinol에서 49%가 식욕 개선을 보였으나 megestrol acetate에서는 75%에 도달했으며 체중 증가도 더 좋았다고 보고했다. 이는 THC가 모든 소모 상태에 대한 일반적 해법이라고 성급하게 주장해서는 안 된다는 직접적인 경고이다.

현재 연구자들은 반응 예측인자를 규명하려 하고 있다: 기저 염증 상태, 오심 부담, 미각 변화, 우울증, 동시 오피오이드 사용, 이전 cannabis 노출력, 허약 표현형 등이 그 대상이다. 연구자들은 또한 어지러움, 불안, 인지장애, 불쾌감 등 허용할 수 없는 부작용을 일으키지 않으면서 충분한 식욕 자극을 제공하는 THC:CBD 비율이 무엇인지 알고자 한다. CBD는 여기서 단순한 보조제가 아니다; 정제된 CBD 임상시험에서는 식욕 저하가 흔한 이상반응으로 반복 보고되어 왔다. 따라서 “더 많은 cannabinoids가 자동으로 섭식을 지원한다”는 대중적 관념은 근거로 뒷받침되지 않는다.

정밀한 접근은 오용 가능한 위험성도 고려해야 한다. NIDA는 cannabis를 사용하는 사람들 중 약 3명 중 1명이 cannabis 사용장애를 발전시킨다고 명시하고 있으며, SAMHSA는 2023년에 1980만 명의 미국인이 마리화나 사용장애 기준을 충족했다고 추정했다. 일부 환자, 특히 만성적인 단서 기반 과식이나 과거 다량 사용력이 있는 환자의 경우 식욕 자극은 비용을 수반할 수 있다.

시상하부 및 감각 경로에 대한 기전 연구

기전 연구는 이제 ‘munchies’의 만화적 설명을 훨씬 넘어섰다. THC는 CB1 수용체에 대한 부분 작용제이지만, 최전선 과제는 어떤 CB1 관련 회로가 유익한 섭식을 생성하고 어떤 회로가 취해짐(intoxication)이나 대사적 손해를 유발하는지를 지도화하는 것이다.

Farrimond 등(2015)은 THC가 시상하부의 pro-opiomelanocortin 뉴런에 역설적으로 작용하여 포만보다는 섭식을 촉진하는 베타-엔돌핀 신호로 출력이 이동할 수 있음을 보였다. Koch 등(2011)은 카나비노이드 신호가 마우스에서 후각 처리를 증폭하여 THC 노출 후 음식 냄새가 더 강하게 느껴지고 더욱 두드러지게 되는 것을 설명하는 데 기여한다고 보였다. Foltin, Haney 등의 인간 실험실 연구는 그 모델의 행동적 측면을 지지한다: 통제된 조건에서 cannabis는 특히 단 음식에 대한 간식 섭취를 신뢰성 있게 증가시킨다.

연구자들은 이제 식욕을 취해짐과 분리할 수 있는지 시험하고 있다. 여기에는 저용량 THC를 이용한 용량 탐색, CBD와의 병용, 그리고 THCV와 같은 비-THC cannabinoids에 대한 관심이 포함되지만, 인간 데이터는 단순한 “다이어트용 cannabinoid” 주장을 뒷받침하지 않는다. 테르펜 관련 민간 지식은 증거에 훨씬 못 미친다.

카렉시아, 노인영양, 대사질환에서 필요한 시험들

이 분야에는 더 많은 품종 신화가 아니라 더 나은 무작위대조시험이 필요하다. 카렉시아 연구는 검증된 평가변수를 사용해야 한다: 실제 칼로리 섭취량, 제지방량, 신체기능, 증상 부담, 보호자가 평가한 섭식 등 단일 식욕 점수만이 아니라 다양한 임상적 결과를 포함해야 한다. 노인 인구는 또 다른 주요 공백이다. Cannabinoid는 노인 소식증(anorexia of aging), 미각 상실, 다중질환으로 인한 영양부족에 일부 사람들에게 도움이 될 가능성이 있지만 진정, 낙상, 기립성저혈압, 인지 영향 등은 명확한 우려 사항이다.

대사질환은 가장 어려운 질문을 제기한다. 영양 부족 환자에게는 식욕 지원을 제공하면서 다른 사람들의 비만, 인슐린 저항성, 또는 강박적 섭식을 악화시키지 않도록 표적화할 수 있는가? 그 해답은 아직 없다. 연구의 최전선은 명확하다: 반응자를 규명하고, 안전한 THC 우세 제형을 정의하며, 단순히 ‘munchies’를 약으로 가정하지 않고 임상적으로 의미 있는 영양학적 이득을 입증하는 것이다.