Cannabis와 염증: 증거 및 THC·CBD 사실

목차

• 염증은 단일한 것이 아니며, cannabis 관련 기사들은 보통 그렇다고 가장한다
• 면역계 내의 endocannabinoid 시스템
• THC: 한 측면에서는 항염증적이지만, 다른 측면에서는 면역억제적이다
• CBD의 항염증 기전은 타당해 보이나, 임상적 근거는 마케팅보다 약하다
• Beta-caryophyllene, humulene and myrcene: 일부 근거가 있는 테르펜 주장과 데이터를 앞서는 주장
• 염증성 장질환: 전임상 신호 중 비교적 강한 사례 중 하나이나, 임상적 번역은 더 불투명하다
• 류마티스 관절염: 환자들의 관심은 높지만, 현대적 임상시험 근거는 약하다
• 신경염증: MS 및 알츠하이머 모델에서 유망한 생물학적 근거가 있으나, 대부분 여전히 전임상 단계이다
• 항염증적 cannabis 보도에서 보통 빠뜨리는 감염 감수성 문제
• 왜 cannabinoid의 항염증 주장이 이렇게 자주 과장되는가

염증은 하나의 동일한 개념이 아니며, cannabis 관련 기사들은 보통 그렇다고 가정한다

“Anti-inflammatory”라는 표현은 마치 염증이 단일한 다이얼처럼 단순히 낮출 수 있는 것인 양 cannabis 관련 글에서 자주 사용된다. 면역학은 그렇게 작동하지 않는다. 염증은 혈관, 용해성 매개물질, 조직 상주 세포, 동원된 백혈구, 그리고 수복 프로그램이 협응하는 숙주 반응이다. 염증은 보호적일 수도 있고, 손상을 초래할 수도 있으며, 국소적이거나 전신적일 수 있고, 단기간이거나, 무균성일 수도 감염성일 수도 있고, 자가면역 또는 대사적 원인에 의한 것일 수도 있다. 글에서 어떤 종류의 염증을 뜻하는지 명시하지 않는다면 그 주장은 이미 약하다.

이것이 중요한 이유는 cannabis 성분들이 면역 생물학과 상호작용하기 때문이다. CB2 수용체는 주로 뇌에서 우세한 패턴을 보이는 CB1과 달리 면역 세포와 말초 조직에 주로 발현된다. Turcotte, Blanchet, Laviolette and Flamand (2016)은 B세포, NK세포, 단핵구/대식세포, 호중구, 그리고 T세포 아형 전반의 CB2 발현과 사이토카인 분비 및 세포 이동에 미치는 영향을 검토했다. 그러나 수용체의 존재가 임상적 이득과 동일한 것은 아니다. 그것은 그 경로가 그럴듯한 통로임을 알려줄 뿐이다. 그 경로를 억제하는 것이 언제 도움이 되는지, 해로운지, 아니면 단지 증상을 변화시키는지까지 알려주지는 않는다.

급성 염증 대 만성 염증

급성 염증은 보통 정상적인 방어 프로그램이다. 감염, 조직 손상, 또는 점막 장벽 손상을 떠올리라. 혈관이 확장되고 투과성이 변하며 호중구와 단핵구가 동원된다. 사이토카인과 케모카인이 상승한다. 발적, 열감, 부종, 통증, 때때로 발열이 뒤따른다. 이러한 징후들은 몸이 오작동하고 있다는 증거가 아니라 반응하고 있다는 증거인 경우가 많다. 최종 목표는 염증의 해결과 조직 수복이다.

만성 염증은 다르다. 원래의 유발 요인이 사라진 후에도 지속될 수 있으며, 자가면역, 대사 기능장애, 지속적 자극물질, 변형된 장벽 기능, 또는 조절되지 않는 선천 면역 신호에 의해 유지될 수 있다. 이것은 류마티스 관절염, 염증성 장질환, 죽상경화증, 비만 관련 저강도 염증, 그리고 일부 신경퇴행의 영역이다. 두 상태를 모두 “염증”이라고 부르는 것은 맞지만 불완전하다. 이를 상호교환 가능한 것으로 취급하는 것은 부주의하다.

이 분별은 cannabis 보도에서 자주 실패하는 부분이다. THC는 많은 소비자용 기사들이 인정하는 것보다 면역억제 작용에 대한 근거가 더 강하다. Klein (2005)은 T세포와 대식세포 기능의 억제, 사이토카인 패턴의 변화, 그리고 일부 환경에서는 활성화된 면역세포의 세포사멸(apoptosis) 등을 포함한 효과를 정리했다. Cabral and Griffin-Thomas (2009)도 유사한 cannabinoid 유도 면역억제 경로를 기술했다. 만약 THC가 IL-2, IFN-γ, 또는 Th1 유형 반응을 낮춘다면 과도한 염증 상태에서는 중요할 수 있다. 동시에 숙주 방어를 손상시킬 수도 있다. 이 두 사실은 함께 고려되어야 한다. 항염증이라는 표현만 유지하고 면역억제를 숨길 수는 없다.

CBD는 보통 더 온건하게 제시되지만 동일한 엄밀함이 필요하다. 기전 연구들은 항염증 신호 효과를 보여준다: NF-κB 억제, TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS 감소, COX-2/PGE2 관련 경로의 조절 등이 그것이다. Kozela et al. (2010)은 CBD가 미세아교세포(microglial cells)에서 LPS 유도 NF-κB 신호를 억제함을 보였다. Atalay, Jarocka-Karpowicz and Skrzydlewska (2020)은 이러한 항산화 및 항염증 기전들을 검토했다. 유용한 생물학적 근거이지만, 여전히 CBD가 인간의 만성 염증성 질환을 광범위하게 치료한다는 증거는 아니다.

국소 염증 대 전신 염증

염증은 규모에 따라서도 다르다. 관절의 붓기 있는 관절염은 비만의 전신적 염증 톤 상승이나 패혈증 유사 사이토카인 과다와 동일한 문제가 아니다. 궤양성 대장염의 장 점막 염증은 확산된 신경염증이나 전신적 면역 활성화와 같지 않다. 위치는 관여하는 세포들, 장벽 생물학, 관련 매개물질, 그리고 의미 있는 치료 결과의 형태를 바꾼다.

이것이 전임상 결과가 깔끔하게 전이되지 않는 한 가지 이유다. 설치류 대장염 모델에서 cannabinoid는 종종 염증 표지자와 질병 활동도를 낮춘다. Borrelli et al. (2009)은 cannabidiol이 설치류에서 장 염증을 감소시켰고 PPAR-γ 관련 기전이 연루되었음을 발견했다. 이는 장 염증에 한해서는 유망하다. 인간에 대한 근거는 훨씬 덜 명확하다. Naftali 등(2013)의 위약대조 크론병 임상시험에서 cannabis군의 11명 중 10명이 임상적 반응을 보였고 위약군은 10명 중 4명이었지만 관해 차이는 명확하지 않았고 염증 표지자들은 강한 질병 변화를 분명히 보여주지 못했다. 궤양성 대장염에서는 Irving et al. (2018)이 60명을 무작위로 CBD-풍부 추출물 시험에 배정했으나 의도된 치료 분석(intention-to-treat)에서 1차 종점이 충족되지 못했다. 증상은 염증 병리보다 더 쉽게 개선될 수 있다.

류마티스학과 신경학에서도 같은 문제가 나타난다. Blake et al. (2006)은 58명의 환자가 류마티스 관절염에서 cannabis 기반 의약품의 무작위 시험을 완료했으며 이동 시 통증, 휴식 시 통증, 수면에서 개선이 있었다고 보고했다. 이는 임상적으로 의미 있다. 그러나 이것이 활막의 염증 손상을 억제한다는 것을 증명하는 것과는 다르다. 다발성 경화증에서 nabiximols는 경직 완화에 대한 근거가 염증성 신경보호에 대한 직접적인 근거보다 더 낫다. 알츠하이머 모델에서는 전임상에서 cannabinoid가 글리오시스(gliosis)와 염증 매개체를 감소시킬 수 있음을 Aso and Ferrer (2014)가 검토했지만 전환은 여전히 불확실하다.

증상 완화가 항염증 작용과 같은 것은 아니다

이것이 cannabis 관련 기사들이 가장 자주 흐리는 선이다. 통증이 덜하다고 해서 자동적으로 염증이 줄어든 것은 아니다. 경직이 덜하다고 해서 자동적으로 면역 공격이 줄어든 것은 아니다. 수면이 좋아졌다고 해서 사이토카인 네트워크가 변했다고 증명되는 것은 아니다. 어떤 화합물은 통각(nociception), 근긴장, 진정, 불안, 또는 중추 통증 처리 과정을 변화시켜도 기저의 염증 병변을 상당 부분 그대로 둘 수 있다.

이 때문에 테르펜 주장도 절제가 필요하다. beta-caryophyllene은 마케팅 민담이 아니라 실제 기전적 발견이다: Gertsch et al. (2008)은 이를 선택적 CB2 작용제로 확인했다. Humulene과 myrcene도 동물 또는 시험관 내 연구에서 항염증 효과를 보였다. 그러나 수용체 표적이나 설치류 시험이 흡입 또는 섭취된 cannabis 제품으로부터 인간 임상 효능으로 바로 이어지는 지름길은 아니다. “이 테르펜 프로필은 항염증적이다”라는 주장은 보통 증거보다 앞선다.

교정은 단순하고 엄격하다. 어떤 종류의 염증을 말하는지, 어디에서 발생하는지, 데이터가 기전적 연구인지 동물 연구인지 인간 연구인지, 그리고 결과가 조직 병리(tissue pathology)를 측정했는지 아니면 증상만 측정했는지를 물어라. 그것 없이는 “anti-inflammatory”라는 말은 종종 진통제, 항경련제, 진정제, 또는 면역억제 효과를 부드럽게 포장한 라벨에 불과하다.

면역계 내부의 endocannabinoid system

염증은 단일한 현상이 아니다. 급성 염증은 감염을 봉쇄하고 손상을 수리하는 데 도움이 되지만, 만성 염증은 자가 지속적으로 진행되어 자가면역질환, 죽상동맥경화증, 대사질환, 신경퇴행성 질환 및 염증성 장질환에 기여할 수 있다. 이러한 구별은 중요하다. endocannabinoid system이 단순히 “염증을 꺼버린다”는 식의 설명은 부정확하기 때문이다. 이 시스템은 면역의 기조(immune tone), 세포 이동, 사이토카인 분비 및 생존 신호를 조절하여 특정 상황에서는 유익할 수 있지만 다른 상황에서는 해로울 수 있다.

이는 많은 대중적인 CBD 주장에 대한 첫 번째 정정이다. 두 번째는 수용체 생물학이다. 만약 cannabis 유래 화합물이 항염증적이라고 주장된다면, 명확한 질문은 다음과 같다: 어느 표적을 통해, 어떤 면역세포에서, 어떤 하위효과를 일으키는가? 많은 면역 관련 주장에서는 CB2가 CB1보다 더 중요하다. 그러나 그것도 시작에 불과하다. 세포 표면의 수용체는 메커니즘일 뿐이며, 환자에서의 이익을 증명하지는 못한다.

Where CB2 receptors are actually concentrated

CB1은 중추신경계에 풍부하고 THC의 향정신성 프로파일을 설명하기 때문에 대부분 사람들이 아는 수용체이다. CB2는 다른 분포를 보인다. 주로 면역세포와 말초 조직에서 발현되며, 이것이 cannabis 관련 염증 주장들의 중심에 CB2가 있는 이유이다. Klein (2005), Cabral and Griffin-Thomas (2009), Turcotte, Blanchet, Laviolette and Flamand (2016)의 리뷰는 모두 동일한 넓은 요점을 제시한다: 정통적인 cannabinoid 수용체들 가운데 CB2가 면역 조절과 가장 일관되게 연계되어 있다.

이는 CB2가 면역계에만 국한되어 있거나 CB1이 거기서 무의미하다는 뜻은 아니다. 두 수용체 모두 면역 문맥에서 나타날 수 있고, 발현은 활성화 상태, 조직 환경 및 질환에 따라 변할 수 있다. 그럼에도 불구하고 발현 밀도 패턴은 중요하다. Turcotte 등(2016)은 여러 백혈구 집단에서 특히 강한 CB2 발현을 기술하며, B세포에서 종종 특히 높은 수준을 보이고 그 다음으로 자연 살해 세포, 단핵구, 호중구 및 T세포 하위집단 순이라고 보고한다. 또한 중추신경계의 상주 면역세포인 미세아교세포(microglia)도 cannabinoid 반응 기구를 발현하며 신경염증 연구에서 중심적이다.

왜 이것이 CBD와 cannabis 레토릭에서 중요한가? 많은 “항염증” 주장이 cannabinoids가 어디에서나 동일하게 작용한다는 일반화에서 유래하기 때문이다. 실제로 그렇지 않다. 주로 CB1을 활성화하는 화합물은 CB2 편향 면역 신호에 영향을 미치는 화합물과 다른 생리학적 프로파일을 가질 것이며, 두 수용체에 거의 결합하지 않는 화합물도 다른 표적을 통해 염증을 변화시킬 수 있다. CBD가 그 대표적 예이다.

CB2 이야기는 또한 왜 beta-caryophyllene이 많은 테르펜보다 더 심도 있는 기전적 주목을 받는지를 설명한다. Gertsch 등(2008)은 PNAS에서 beta-caryophyllene을 선택적 CB2 작용제로 규명했는데, 이는 흔한 cannabis 관련 테르펜이 모호한 “entourage effect” 개념 대신 분명한 cannabinoid 수용체 표적과 연계된 드문 사례이다. 그것은 실질적 발견이다. 그러나 beta-caryophyllene이 풍부한 cannabis가 인간에서 의미있게 염증성 질환을 치료한다는 것을 보여주는 것과는 다르다.

Immune cells with relevant cannabinoid signaling

B세포는 CB2 발현이 종종 가장 높기 때문에 좋은 출발점이다. B세포는 단순한 항체 생산 공장이 아니라, 항원을 제시하고 면역 신호를 형성한다. B세포의 cannabinoid 신호는 활성화와 사이토카인 산출을 변화시킬 수 있으나, 이것이 인간에서 특정 질환별 치료 효과로 명확하게 전이되지는 않았다.

자연 살해 세포도 CB2를 발현하며 전임상 시스템에서 cannabinoid 노출에 반응한다. NK 세포가 항바이러스 및 항종양 감시 기능에 관여하기 때문에, 이들의 활동이 둔화되면 불편하지만 필요한 점을 제기한다: 항염증 효과는 숙주 방어력 약화와 겹칠 수 있다.

단핵구와 대식세포는 염증 병태생리의 중심이다. 이들은 TNF-α, IL-1β, IL-6, 질산화물, 프로스타글란딘 및 다양한 케모카인을 생성한다. 또한 병원체와 잔해를 제거한다. Cannabinoid는 실험 모델에서 대식세포 활동을 억제하여 때로는 염증 매개물질의 방출을 줄이고, 때로는 더 광범위한 면역 기능을 저하시킬 수 있다. Klein (2005)은 THC 관련 대식세포 기능 및 T세포 신호 억제를 기술하며 여전히 기초적이다. Cabral and Griffin-Thomas (2009) 역시 단순한 온건한 염증 조절이 아닌 cannabinoid 유도 면역억제를 상세히 다룬다.

호중구는 빠르고 파괴적이며 급성 염증에서 필수적이기 때문에 중요하다. 이들은 빠르게 이동하고 프로테아제와 반응성 산소종을 방출하며, 조절이 부적절할 경우 조직을 손상시킬 수 있다. CB2 연계 신호는 일부 모델에서 호중구의 이동 및 염증성 모집을 변화시키는 것과 연관되어 왔는데, 무균 염증 문맥에서는 매력적으로 들릴 수 있으나 상황이 감염으로 바뀌면 호중구 반응을 둔화하는 것은 잘못된 방향일 수 있다.

활성화된 T세포는 특별한 주목을 받아야 한다. THC의 면역학적 영향은 많은 소비자용 기사들이 인정하는 것보다 강력하다. Klein(2005)이 요약한 전임상 연구는 IL-2와 IFN-γ를 포함한 Th1 유형 사이토카인의 억제와, 일부 상황에서 활성화된 T세포의 아폽토시스를 발견했다. 이는 온건한 웰니스 효과가 아니다. 이는 면역억제이다. 질병 상태에 따라 이는 유해한 염증을 줄일 수 있지만 감염 위험을 초래할 수도 있다.

미세아교세포는 면역과 뇌의 교차점에 위치한다. 신경염증 모델에서 CBD는 미세아교세포의 활성화 및 염증 신호에 흥미로운 영향을 보여왔다. Kozela 등(2010)은 Journal of Neuroimmune Pharmacology에서 CBD가 LPS 유도 NF-κB 신호를 미세아교세포에서 억제했다고 보고했다. 이 발견은 CBD가 활성화된 면역유사 세포에서 친염증 매개물질, 산화 스트레스 신호 및 유도 효소를 감소시키는 전임상 문헌과 부합한다. 이는 기전적으로 중요하지만, 아직 CBD가 인간의 신경퇴행성 질환 경과를 변화시킨다는 증거는 아니다.

CB1, CB2 and non-cannabinoid targets in inflammation

면역 논의에서 CB2가 많은 주목을 받는 것은 타당하지만, 염증 생물학은 거기서 멈추지 않는다. CB1도 신경면역 상호작용, 말초 신경 및 조직 특이적 신호를 통해 염증 과정을 영향할 수 있다. 그럼에도 많은 면역세포 관련 주장에서는 CB1이 백혈구 중심의 발현 패턴보다는 신경 신호와 더 연계되어 있기 때문에 CB2보다 부차적이다.

THC는 CB1과 CB2에서 유의미한 활성을 가지며, 이것이 그의 영향이 단일 레이블로 환원되기 어려운 한 이유이다. 전임상 시스템에서 THC는 염증성 사이토카인과 면역세포 활성화를 감소시킬 수 있지만, 이러한 효과는 종종 더 넓은 면역 방어의 억제와 불가분이다. 이러한 트레이드오프는 실재하며 명백히 기술되어야 한다.

CBD는 단순한 수용체 논의와 더욱 양립하기 어렵다. THC에 비해 CB1 및 CB2에 대한 직접 친화력은 낮지만, 세포 및 동물 연구에서는 여전히 항염증 작용을 보인다. 이는 비-cannabinoid 표적을 시사한다. 가장 많이 논의되는 표적에는 TRPV1, PPAR-γ, 아데노신 신호전달, GPR55가 있다.

TRPV1은 통각 및 염증 신호에 관여하는 양이온 채널로 CBD에 의해 조절될 수 있으며 통증과 염증 효과에 기여할 수 있다. PPAR-γ는 대사 및 염증 유전자 조절에 관여하는 핵수용체로 장 및 면역 생물학과 관련이 있다; Borrelli 등(2009)은 Journal of Molecular Medicine에서 마우스 대장염에서 CBD의 효과를 PPAR-γ 관련 기전과 연계했다. 아데노신 신호전달도 또 다른 그럴듯한 경로다. CBD는 아데노신의 흡수를 영향을 줌으로써 세포외 아데노신 가용성을 높이는 것으로 보이며, 이는 일부 문맥에서 A2A 수용체 매개 항염증 신호를 증폭시킬 수 있다. GPR55는 비정형의 cannabinoid 관련 수용체로 자주 논의되며, 문헌은 아직 완전히 정립되지 않았지만 CBD 프로파일의 일부일 수 있다.

이러한 비-CB1/비-CB2 경로들은 CBD가 NF-κB 신호를 억제하고 실험 시스템에서 TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS 및 때로는 COX-2/PGE2와 같은 매개물질을 감소시킬 수 있는 이유를 설명한다(Atalay, Jarocka-Karpowicz and Skrzydlewska 2020의 리뷰 참조). 또한 모든 cannabinoids를 서로 대체 가능한 것으로 취급하는 것이 왜 잘못인지를 설명한다. CB2 작용제, 광범위한 신호효과를 가진 약한 CB 수용체 결합제, 혼합 CB1/CB2 작용제는 동일한 일을 하는 것이 아니다.

여기서 증거의 계층구조가 중요하다. 수용체 존재는 많은 기전적 주장에 필요하지만 치료적 이득의 충분한 증거는 아니다. 세포배양 결과가 수용체 활성화 후 사이토카인 분비 감소를 보여줄 수 있다. 그러나 그것은 환자의 조직 염증이 실제로 개선되는지, 증상이 단순히 가려지는지, 필요한 용량이 얼마인지, 또는 동시에 감염 위험이 증가하는지를 답하지 못한다. 기전과 의학 사이의 이 간극이 많은 cannabis 관련 염증 주장들이 실패하는 지점이다.

이 간극은 노출이 틈새적이지 않기 때문에 중요하다. UNODC는 2022년 전 세계에서 2억2800만 명이 지난 1년간 cannabis를 사용했다고 2024년 World Drug Report에 보고했다. 미국에서는 SAMHSA가 2023년에 12세 이상에서 지난 1년간 대마(marijuana) 사용자 추정치를 6,180만 명으로 보고했다. 이 정도 규모로 면역학적 주장이 유통될 때에는 정확성이 중요하다. 면역계 내부의 endocannabinoid system은 실제 생물학이다. 그러나 수용체 지도에서 신뢰할 수 있는 항염증 치료로 도약하는 것은 훨씬 더 어렵고, 현재의 인간 증거는 CBD, THC 또는 테르펜이 풍부한 cannabis를 일반적인 염증 해결책으로 취급하기에 아직 정당화되지 않는다.

참고문헌: Klein 2005; Cabral and Griffin-Thomas 2009; Turcotte et al. 2016; Gertsch et al. 2008; Kozela et al. 2010; Borrelli et al. 2009; Atalay et al. 2020; UNODC 2024; SAMHSA 2023.

THC: 한 측면에서는 항염증, 다른 측면에서는 면역억제

THC는 많은 cannabinoid보다 실제로 면역을 변형시키는 생물학적 작용을 더 강하게 주장할 수 있다. 그렇다고 해서 그것이 단순한 “항염증제”라는 뜻은 아니다. 면역학적 용어로 더 정확한 표현은 종종 면역억제 작용과 그에 따른 항염증적 결과이다.

그 구분은 중요하다. 염증은 만성적이거나 잘못된 표적을 향하거나 조직을 파괴하는 경우 해로울 수 있다. 반면 감염이나 손상 후에는 보호적일 수도 있다. 어떤 화합물이 T세포 활성화를 억제하거나 대식세포 기능을 둔화시키거나 활성화된 면역세포를 사멸로 유도함으로써 염증 매개체를 낮춘다면, 이것은 일반적인 웰니스 효과가 아니다. 이것은 숙주의 방어 기능의 전환이다. THC에 관한 오래된 기전 문헌은 이 점을 분명히 한다. Klein (2005)은 네이처 리뷰스 이뮨올로지에, Cabral and Griffin-Thomas (2009)은 엑스퍼트 리뷰 오브 몰레큘러 메디슨에 THC가 여러 면의 면역 기능을 억제할 수 있다고 기술하며 단지 모호하게 “염증을 진정시킨다”고만 설명하지 않는다. Turcotte 등(2016)은 이러한 효과와 관련된 CB2가 풍부한 면역세포 집단의 관련성을 리뷰한다.

Cytokine suppression and T-cell signaling

전임상에서 가장 일관되게 관찰되는 결과 중 하나는 THC가 Th1형 면역 반응과 관련된 친염증성 사이토카인을 억제한다는 것이다. 반복적으로 언급되는 이름은 IL-2, IFN-γ, TNF-α다. 이들은 사소한 표지가 아니다. IL-2는 T세포 증식과 활성화에 중심적인 역할을 한다. IFN-γ는 세포매개 면역을 조정하고 대식세포 활성화를 형성하는 데 기여한다. TNF-α는 백혈구 모집, 혈관 활성화 및 조직 손상에 광범위한 하위효과를 가지는 주요 염증성 사이토카인이다.

THC는 특히 전임상 시스템에서 활성화된 면역세포의 이러한 매개체 생성량을 감소시킬 수 있다. Klein (2005)은 cannabinoid가 T세포 수용체 신호를 억제하고 IL-2 및 IFN-γ 생성을 감소시킨다는 증거를 요약했다. 이는 중요하다. IL-2가 감소하면 활성화된 T세포의 클론 확장이 억제되어 T세포 반응이 단순히 진정되는 것이 아니라 약해질 수 있기 때문이다. Cabral and Griffin-Thomas (2009)은 T세포, 대식세포 및 항원제시세포 전반에 걸친 유사한 결과를 기술하면서 THC를 cannabinoid로 유도된 면역 저하 패턴의 일부로 위치시킨다.

수용체 수준의 설명이 도움이 된다. CB2 수용체는 주로 중추신경계보다는 면역세포에 발현되며 B세포, NK세포, 단핵구/대식세포, 호중구 및 일부 T세포 아집단 전반에 분포한다; Turcotte 등(2016)이 이에 대해 상세히 검토한다. THC는 선택적 CB2 리간드는 아니지만 CB2 신호전달은 말초 면역 효과와 여전히 관련이 있다. cannabinoid에 민감한 경로의 활성화는 사이토카인 방출을 감소시키고 화학주성(chemotaxis)을 변화시키며 면역세포의 행동을 공격적인 염증 반응에서 벗어나게 전환할 수 있다.

대식세포와 수지상세포는 이 이야기의 일부이지 부수적 사항이 아니다. Klein (2005)이 검토한 여러 실험 모델에서 THC는 사이토카인 분비와 항원제시 활동을 포함한 대식세포의 효과적 기능을 저해하는 것으로 보고되었다. 수지상세포의 성숙과 기능 또한 변화할 수 있으며, 이는 T세포 활성화의 상류에서 중요한 결과를 초래한다. 항원 제시가 둔화되면 이후의 T세포 반응은 더 약하거나 질적으로 달라질 수 있다. 이것이 바로 THC의 항염증성 명성이 기초 면역학과 분리되어서는 안 되는 이유다. 염증 출력을 낮추는 것은 종종 먼저 면역세포를 위협에 덜 반응하게 만드는 것으로 시작된다.

또한 일부 상황에서는 THC가 사이토카인 패턴을 Th1 우세 반응에서 덜 염증성인 프로파일로 편향시키는 증거도 있다. 자가면역이나 과염증 상태에서 이는 매력적으로 들릴 수 있다. 그러나 동일한 전환은 강력한 세포매개 면역 반응이 필요한 상황에서는 도움이 되지 않을 수 있다. “항염증”과 “면역능력 저하”는 서로 다른 각도에서 같은 기전을 설명할 수 있다.

T-cell apoptosis and broader immune effects

THC 면역학의 더 날카로운 측면은 세포자멸사 문헌에서 드러난다. 전임상 연구는 THC가 특히 활성화된 면역세포에서 세포자멸사를 유도할 수 있음을 보여주었다. Klein (2005)은 이것을 cannabinoid 면역억제의 중요한 기전 중 하나로 강조했다. 일부 모델에서 활성화된 T세포가 특히 감수성이 높은 것으로 보인다. 이는 염증 표지에 대한 단순한 외형적 영향이 아니다. 반응에 참여하는 세포의 사멸을 촉진함으로써 면역 반응을 적극적으로 수축시키는 것이다.

이것이 THC가 다른 cannabinoid와 구별되는 이유를 설명하는 데 도움이 된다. 많은 화합물은 인공배양에서 신호전달 경로에 영향을 주기 때문에 항염증으로 논의되지만, THC는 더 중대한 일을 한 기록이 더 강하다: 면역세포 활성화를 억제하고, 염증성 사이토카인 출력을 감소시키며, 일부 상황에서는 활성화된 면역세포를 세포자멸사를 통해 제거하기도 한다. 이러한 조합은 일반적으로 시장에서 널리 쓰이는 방식의 “항염증”이라는 표현보다 진정한 면역억제에 훨씬 가깝다.

더 넓은 면역 영향은 T세포를 넘어서 확장된다. 대식세포의 탐식 기능이 저해될 수 있다. 수지상세포의 행동은 항원 제시와 T세포 유도를 감소시키는 방향으로 바뀔 수 있다. 자연살해세포 활성이 영향을 받을 수도 있다. Turcotte 등(2016)과 이전의 cannabinoid 면역학 리뷰들이 검토한 면역세포 분포 및 기능 자료에 따르면 전반적인 주제는 일관된다: THC는 염증만을 표적으로 삼지 않는다. 그것은 면역 반응을 생성하고 조절하며 해결하는 세포들에 영향을 미친다.

이 때문에 전임상 결과를 질병 이득으로 과대해석해서는 안 된다. 만약 마우스의 자가면역 염증 모델이 THC 노출 후 개선된다면, 하나의 그럴듯한 설명은 실제 면역억제이다. 때로는 그것이 바람직할 수 있다. 때로는 단지 숙주가 반응을 거의 또는 전혀 일으킬 수 없기 때문에 손상적 반응을 덜 일으킨다는 뜻일 뿐이다. 임상적으로 이들은 동일한 결과가 아니다.

이 지점에서 글들이 종종 중요한 구분을 평탄화한다는 것도 주의해야 한다. cannabis로 인한 증상 완화가 조직 수준의 염증 감소를 증명하지는 않는다. 진통, 진정, 식욕 변화, 통증 지각의 변화 등은 모두 근본적인 염증 과정을 바꾸지 않고도 환자의 기분을 개선할 수 있다. THC의 전임상 면역학은 실제로 존재하지만, 세포배양의 사이토카인 데이터를 반복하는 것보다 인간에서 의미 있고 안전한 질병 수정으로 이를 번역하는 것은 훨씬 더 어렵다.

What the immunosuppressive trade-off means clinically

교정할 포인트는 간단하다: THC를 항염증처럼 보이게 만드는 동일한 기전은 감염에 취약하거나 이미 면역 기능이 손상된 사람들에게는 리스크가 될 수 있다.

THC가 IL-2, IFN-γ, TNF-α를 낮추고, 대식세포 및 수지상세포 기능을 억제하며, 활성화된 T세포에서 세포자멸사를 촉진한다면 특정 조건 하에서 숙주의 방어가 약화될 수 있다. Klein (2005)이 이 우려를 명시적으로 제기했다. Cabral and Griffin-Thomas (2009)도 마찬가지다. 이 논문들은 THC를 정밀하게 표적화된 항염증제로 제시하지 않는다. 이들은 그것을 병적 염증뿐만 아니라 보호적 면역도 억제할 수 있는 조절인자로 제시한다.

이 트레이드오프는 감염에 취약한 사람들, 고령자, 쇠약한 사람들, 면역저하자 집단에서 가장 중요하다. 다중 질환이 있는 노인, 이식 수혜자, 다른 면역억제제를 복용 중인 환자, 반복적 감염력이 있는 사람에게 면역 둔화는 자동으로 이득이 아니다. 세포매개 면역이 특히 중요한 상황에서도 마찬가지다. 염증 신호를 완화하는 화합물은 병원체 제거를 감소시키거나 백신 반응과 관련된 면역 반응을 약화시킬 수 있으며, 실제 임상적 크기는 노출 패턴, 용량, 투여경로 및 환자 특성에 따라 달라진다.

노출 규모는 이것을 이론적 문제 이상으로 만든다. cannabis 사용은 흔하다: UNODC는 2022년 전 세계적으로 약 2억 2,800만 명의 최근 1년 사용자(2024 세계 약물 보고서에 보고)를 추정했고; 2024 유럽 약물 보고서는 EU 성인(15–64세) 중 최근 1년 사용자 수를 2,280만 명으로 추정했으며; SAMHSA는 2023년 미국에서 12세 이상으로 추정되는 약 6,180만 명의 최근 1년 marijuana 사용자를 보고했다. 면역억제 가능성이 있는 물질이 이렇게 널리 사용될 때, 대충대충한 “항염증” 메시지는 사소한 오류가 아니다.

이 모든 것이 THC가 염증성 질환에서 치료적 가치가 없다는 뜻은 아니다. 기전은 정직하게 기술되어야 한다는 뜻이다. 병적 면역 활성화가 촉발하는 장애에서 어느 정도의 면역억제는 유용할 수 있다. 그러나 특정 질환에서의 인간 대상 근거는 고르며, 위험-편익 균형은 인구집단마다 동일하지 않다. 자가면역성 통증 증상이 있는 사람은 반복 호흡기 감염이 있는 사람이나 고령 관련 면역 저하가 있는 사람과 면역학적으로 동등하지 않다.

따라서 가장 강하게 옹호될 수 있는 주장은 가장 화려하지 않은 것이다: THC는 면역 신호를 억제하는 전임상적 생물학적 근거가 신뢰할 만하다. 바로 그 이유 때문에 그것을 일반적으로 항염증이라고 가볍게 표현해서는 안 된다. THC의 경우 항염증 효과는 종종 더 넓은 면역억제 작용에서 기인한다. 때로는 그것이 도움이 될 수 있다. 때로는 그것이 문제다.

CBD의 항염 경로는 그럴듯하지만 임상 근거는 마케팅보다 빈약하다

CBD에는 항염 생물학적 근거가 충분히 있어 설득력 있게 들린다. 그래서 그런 주장이 지속된다. 그러나 “그럴듯한 기전이 있다”와 “임상적으로 효능이 확립되었다”는 문장은 동일하지 않으며, 지나친 cannabis 관련 보도는 마치 둘이 같은 것인 양 다루는 경우가 많다.

우선 정정해야 할 점: 염증은 단일한 개념이 아니다. 급성 염증은 보호적이고 국소적이며 스스로 제한될 수 있다. 만성 염증은 전신적일 수 있고 조직 손상을 초래하며, 염증성 장질환, 류마티스 관절염, 동맥경화, 신경퇴행성 질환처럼 매우 다른 질환들과 연관될 수 있다. 배양접시에서 또는 설치류 모델에서 염증 신호를 억제하는 화합물이 있다고 해서 그것이 인간의 저들 중 어느 하나의 경과를 바꾼다고 입증된 것은 아니다.

CBD는 소비자 대상 글에서 자주 사용되는 단순한 cannabinoid 이야기에도 깔끔하게 들어맞지 않는다. 면역학적 효과가 cannabinoid 수용체 생물학과 더 명확히 연관되어 있고 노골적인 면역억압으로까지 이어질 수 있는 THC와 달리, CBD는 약리학적으로 다작용성이다. 고전적 작용제 의미에서 CB1과 CB2에 약하게 상호작용하며 대신 TRP 채널, PPAR-gamma, 아데노신 신호, 세로토닌 관련 작용, 산화환원 경로, 염증 유전자 발현에 연결된 전사인자 등 더 넓은 표적 및 신호 네트워크를 통해 자주 논의된다. 이는 기전 문헌을 흥미롭게 만든다. 동시에 단순화된 주장은 방어하기 어렵게 만든다.

NF-kB signaling and microglial models

가장 자주 인용되는 CBD의 항염 경로 중 하나는 염증 유전자 발현을 촉진하는 전사인자 복합체인 NF-kB의 억제이다. NF-kB가 활성화되면 세포는 TNF-alpha, IL-1beta, IL-6, 유도성 nitric oxide 합성효소(iNOS), 접착분자 및 염증 연쇄를 지속시키는 기타 매개체의 생산을 증강할 수 있다. 따라서 어떤 화합물이 NF-kB 신호를 억제하면 그것은 그럴듯한 항염 기전이다.

Kozela 등(2010)은 신경면역 맥락에서 잘 알려진 예를 제시했다. LPS로 자극된 미세아교세포에서 CBD는 염증 신호를 줄이고 NF-kB 활성화와 연결된 경로를 억제했으며, 세포를 더 손상적인 친염증 프로파일에서 벗어나게 했다 (Kozela et al., Journal of Neuroimmune Pharmacology, 2010). 미세아교세포는 중추신경계의 상주 면역세포이고 과도한 미세아교세포 활성화는 신경염증 모델의 전형적 특징 중 하나이기 때문에 이것은 중요하다.

이 패턴은 전임상 연구 전반에서 반복된다. CBD는 활성화된 면역세포나 신경아교세포에서 TNF-alpha, IL-1beta, IL-6 생산을 낮추는 경우가 많다. iNOS 발현과 질산화물 생성도 감소시킬 수 있다. Atalay, Jarocka-Karpowicz, Skrzydlewska(2020)와 같은 리뷰는 이러한 효과들을 산화 및 염증 경로 전반에 걸쳐 정리하고, 실험계에서 CBD가 항염 및 항산화 활성을 모두 갖는다고 주장한다 (Antioxidants, 2020).

그것은 생물학적으로 신빙성이 있다. 가짜 과학은 아니다. 그러나 “CBD가 활성화된 미세아교세포에서 염증 매개체를 줄였다”에서 “CBD가 인간의 신경염증성 질환을 치료한다”로의 도약은 여전히 도약이다.

뇌 외부에서도 같은 주의가 필요하다. 생쥐 대장염 모델에서 cannabidiol은 장 조직에서 항염 효과를 보였다. Borrelli 등(2009)은 CBD가 실험적 대장염에서 결장 손상과 염증 변화를 줄였으며 PPAR-gamma 관련 기전이 설명의 일부로 제안되었다고 보고했다 (Journal of Molecular Medicine, 2009). 다시 말해: 기전적 관심은 강하지만 임상적 결론은 약하다.

COX-2, prostaglandins and oxidative stress pathways

CBD의 항염 이야기는 사이토카인과 NF-kB에만 국한되지 않는다. 반복되는 또 다른 주제는 COX-2 관련 신호 조절, 프로스타글란딘 생성, 산화적 스트레스의 조절이다.

COX-2는 아라키돈산을 PGE2를 포함한 프로스타글란딘으로 전환하는 유도성 효소로, 상황에 따라 통증, 혈관 변화, 발열 및 염증 신호를 증폭할 수 있다. 여러 실험 시스템에서 CBD는 COX-2 발현이나 하위의 프로스타글란딘 관련 활성을 감소시키는 것으로 보고되었다. 정확한 방향과 크기는 세포 유형, 용량, 타이밍, 모델에 따라 달라질 수 있으며, 그것이 문헌을 슬로건으로 축약해서는 안 되는 이유 중 하나다. 그럼에도 COX-2/PGE2 조절 가능성은 CBD의 기전적 근거의 정당한 일부다.

산화적 스트레스는 또 다른 주요 축이다. 염증 조직에서 활성산소종은 세포 손상을 악화시키고 염증 전사 프로그램에 피드백을 줄 수 있다. CBD는 항산화제이자 염증 조절 인자로 연구되어 왔으며, 지질 과산화 감소, 산화환원 균형 변화, 전임상 모델에서 산화적 손상 신호의 억제 보고가 있다. Atalay 등(2020)은 이 문헌을 상세히 검토하면서 CBD를 낮은 산화 스트레스 지표와 감소된 염증 매개체 생성과 연관시킨다.

이것이 중요한 이유는 염증 손상이 종종 단일 경로에 의해 주도되지 않기 때문이다. 사이토카인, 프로스타글란딘, 질소 산화물, 미토콘드리아 스트레스, 전사 변화가 서로를 강화할 수 있다. CBD의 매력은 이런 여러 노드를 한 번에 건드리는 측면에서 부분적으로 온다.

그러나 같은 폭넓음이 양날의 검이기도 하다. 약리학적으로 다작용성인 화합물은 많은 시스템에서 많은 일을 하는 것처럼 보여 기전 다이어그램상 인상적일 수 있다. 하지만 in vitro에서 “많은 일을 하는” 화합물들이 인간에서 명확하고 재현 가능한 질병 수준의 결과를 내지 못하는 경우가 흔하다. 다중 표적 작용은 임상적 유용성의 증거가 아니다. 때로는 단지 복잡성일 뿐이다.

Why cell and rodent data do not settle human efficacy

여기서 마케팅 이야기는 보통 증거보다 앞선다. CBD는 항염 효능이 이미 확정된 것처럼 대중에게 광범위하게 판매된다. 그러나 그렇지 않다.

세포 연구는 경로를 규명하는 데 유용하다. 그러나 흡수, 대사, 조직 분포, 용량 노출이 가변적인 경구 제품을 실제 질환을 가진 인간이 복용할 때 무슨 일이 일어나는지를 예측하는 데에는 부적절하다. 설치류 연구는 한 단계 더 나아가지만 번역의 간극을 지우지는 못한다. 마우스 대장염이 크론병은 아니다. LPS로 자극된 미세아교세포가 알츠하이머병은 아니다. 실험실 모델에서 사이토카인 생산이 줄어든 것이 관절 침식 예방, 장 점막 치유, 신경퇴행 속도 저하와 동일하지 않다.

인간 근거는 여전히 단편적이며, 증상 완화보다 더 어려운 종결점이 요구되면 종종 실망스러울 수 있다. 염증성 장질환에서는 전임상에서의 낙관이 질병 수정으로 깔끔하게 번역되지 않았다. Naftali 등(2013)은 흡입한 cannabis를 사용한 위약 대조 크론병 시험에서 cannabis 군의 11명 중 10명이 임상적 반응을 보였고 위약군은 10명 중 4명이라고 보고했으며 관해는 11명 중 5명 대 10명 중 1명이었다 (Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2013). 그 수치는 극적으로 들리지만 연구가 소규모였고 정제된 CBD가 아닌 THC를 포함한 cannabis를 사용했으며 염증 바이오마커 개선을 명확히 입증하지 못했다. 증상 이득이 장의 직접적인 염증 감소를 초과했을 가능성이 있다.

CBD 특정의 궤양성 대장염 근거는 더 설득력이 없다. Irving 등(2018)은 60명을 CBD-풍부한 식물성 추출물 또는 위약에 무작위 배정했는데 주요 종결점은 의도치역분석(intention-to-treat)에서 달성되지 않았고 일부 참가자에서 내약성 문제가 있었다 (Journal of Crohn’s and Colitis, 2018). 이런 결과는 드물게 “CBD가 염증과 싸운다”는 광범위한 메시지에 포함된다.

관절염도 같은 양상이다. 대중의 관심은 높다. Arthritis Foundation이 2019년에 보고한 바에 따르면 2,600명 응답자 중 79%가 현재 사용 중이거나 사용했거나 사용을 고려 중이며 29%가 관절염 증상에 대해 현재 사용 중이었다. 이것은 수요를 측정한 것이지 효능을 측정한 것은 아니다. 자주 인용되는 Blake 등(2006)의 류마티스 관절염 시험은 58명을 대상으로 했고 THC/CBD 추출물을 사용했으며 단독 CBD를 사용하지 않았다; 5주 동안 움직임 시 통증, 안정 시 통증, 수면 질에서 개선을 발견했다 (Rheumatology, 2006). 유용한 신호는 맞다. 그러나 CBD가 인간의 류마티스 염증 병태를 억제한다는 결정적 증거는 아니다.

신경염증은 과장에 특히 취약하다. CBD는 전임상 모델에서 미세아교세포 활성화와 염증 매개체를 줄일 수 있고, Aso와 Ferrer(2014) 같은 리뷰는 알츠하이머 관련 동물 연구에서 고무적인 소견을 기술한다. 그러나 증상 조절, 진정, 항불안 또는 경련 완화는 인간에서의 항염증성 신경보호의 증거로 잘못 표기되어선 안 된다. 이들은 서로 다른 주장이다.

따라서 올바른 입장은 단순명료하다: CBD는 NF-kB 억제, TNF-alpha, IL-1beta, IL-6 및 iNOS 신호의 감소, 항산화 효과 및 COX-2/PGE2 조절 가능성을 포함한 그럴듯한 항염 경로를 갖고 있다. 이는 심도 있는 연구를 정당화하기에 충분하다. 그러나 더 큰 규모의 우수한 인간 임상시험이 달리 증명할 때까지 “항염”은 확립된 임상적 판결이 아니라 선별적 전임상 지지를 가진 기전적 서술로 취급되어야 한다.

References: Kozela et al., 2010; Atalay et al., 2020; Borrelli et al., 2009; Naftali et al., 2013; Irving et al., 2018; Blake et al., 2006; Aso and Ferrer, 2014.

Beta-caryophyllene, humulene and myrcene: 근거가 있는 테르펜 주장들과 데이터를 앞서는 주장들

테르펜은 종종 cannabis의 “항염증” 효과 뒤에 숨은 동력으로 제시된다. 그 주장은 문헌과 맞닿으면 너무 광범위해서 살아남기 어렵다. 일부 테르펜 관련 이야기는 실질적인 기전적 토대를 가지고 있다. 다른 것들은 설치류나 세포 수준의 데이터에 기초해 인간의 cannabis 사용에 관한 주장으로 반복해서 확장되는데, 명확한 질문들—어떤 용량으로, 어떤 경로로, 어떤 조직에서, 어떤 측정된 염증 종말점을 사용했는가?—을 묻지 않는다.

이 점이 중요한 이유는 염증이 단일한 현상이 아니기 때문이다. 손상 후의 급성 국소 염증은 대사질환, 자가면역질환, 또는 신경퇴행에서의 만성 전신 염증과 같지 않다. 한 테르펜이 마우스 발 부종 모델에서 한 가지 사이토카인을 변화시켰다고 해서 그것이 인간에서 일반적인 항염증제가 되는 것은 아니다. cannabis에서 테르펜 관련 주장이 가장 강한 사례는 beta-caryophyllene이며, 이유는 간단하다: 면역생물학과 연결된 정의된 수용체 표적을 갖고 있기 때문이다. Humulene과 myrcene는 흥미로운 전임상 신호를 보이지만, 전체 식물 제품의 테르펜 라벨로부터 효과를 추론하기 시작하면 증거는 급속히 약해진다.

Beta-caryophyllene as a selective CB2 agonist

Beta-caryophyllene은 기전적 근거가 가장 명확한 테르펜 항염증 주장이다. Gertsch et al. (2008)은 Beta-caryophyllene을 미국 국립과학원 회보에서 CB2 수용체에 대한 선택적 작용제로 규명했다. 이 발견이 중요한 이유는 CB2가 전형적인 중추신경계의 향정신성 효과보다는 면역세포 신호전달과 강하게 연관되어 있기 때문이다. Turcotte et al. (2016)의 리뷰는 CB2의 발현이 B 세포, NK 세포, 단핵구/대식세포, 호중구 및 T 세포 아형 전반에 걸쳐 있으며, 사이토카인 생성과 면역세포 이동에 하류 영향을 미친다고 설명한다. 평이하게 말하면, Beta-caryophyllene은 단순히 “무언가를 할 수도 있는 테르펜”이 아니다. 면역학자들이 이미 중요하게 여기는 수용체에 결합한다.

이 점은 humulene과 myrcene이 완전히 일치시키지 못하는 지위를 부여한다. 어떤 화합물이 선택적 CB2 작용제라면, 항염증 효과는 수용체에서 세포 행동으로 추적할 수 있는 방식으로 적어도 생물학적으로 그럴듯하다. Fernandes et al. (2007)은 경구 투여된 Beta-caryophyllene이 설치류 모델에서 염증 반응을 감소시켰다고 보고하여 수용체 이야기가 널리 알려지기 전에 생체내 지지를 추가했다. 이후 연구들도 Beta-caryophyllene이 동물 모델에서 염증 매개체와 조직 손상을 줄일 수 있음을 시사해 왔다.

그럼에도 불구하고 여기서 테르펜 마케팅은 흔히 데이터를 앞선다. 선택적 CB2 작용성은 꽃을 흡연하거나 혼합 추출물을 섭취하는 것에서 입증된 임상 효능과 동일하지 않다. 수용체 실험이나 정제된 화합물 동물 연구에서 사용된 용량은 주어진 cannabis 제품에서 사람이 얻는 것과 비교해 훨씬 높고, 통제되어 있으며, 약동학적으로 다를 수 있다. 연소, 기화 온도, 경구 흡수, 대사, 그리고 매트릭스 효과는 모두 노출을 변화시킨다. 따라서 방어 가능한 진술은 좁게 말하면 이렇다: Beta-caryophyllene은 cannabis 과학에서 테르펜 수준의 기전적 항염증 근거가 가장 강한 것들 중 하나를 갖고 있다. 방어할 수 없는 도약은 어떤 Beta-caryophyllene-풍부한 cannabis 제품도 인간에서 의미 있는 항염증 효과를 일으킬 것이라고 주장하는 것이다.

여기에는 개념적 함정도 있다. CB2 연계 면역조절은 일부 염증 상황에서 유용할 수 있지만, 면역 억제는 자동으로 유익하지 않다. 특히 THC를 둘러싼 광범위한 칸나비노이드 문헌은 항염증 작용이 면역억제와 겹쳐 숙주 방어에 대한 거래(off)가 생길 수 있음을 보여준다 (Klein, 2005; Cabral and Griffin-Thomas, 2009). Beta-caryophyllene이 THC는 아니지만, 수용체 수준의 면역 효과를 결과 없는 낭만적 현상으로 미화해서는 안 된다.

Humulene in airway and inflammatory models

Alpha-humulene은 특히 기도 및 알레르기성 염증 모델에서 전임상적으로 괜찮은 기록을 가지고 있다. Rogerio et al. (2009)은 humulene이 실험적 알레르기성 기도 염증에서 호산구 동원과 염증 지표를 감소시켰다고 보고하여 그것이 단순한 향 분자 이상임을 뒷받침했다. 다른 동물 연구들은 부종, 백혈구 침윤 및 친염증 신호전달의 감소를 제시해왔다. 이는 humulene이 전임상 시스템에서 항염증 활성을 가진다고 말할 만한 근거가 된다.

그러나 투여 경로와 맥락이 중요하다. 기도 염증 모델은 종종 정제된 humulene, 통제된 용량, 약리학적 효과를 감지하도록 설계된 실험적 타이밍을 사용한다. 이는 테르펜 전달이 일관되지 않고 열분해로 인해 실제로 폐에 도달하는 것이 달라질 수 있는 cannabis 흡연이나 기화로 인한 노출과 깔끔하게 대응되지 않는다. 또한 humulene-풍부한 cannabis가 천식, 만성 폐쇄성 폐질환, 염증성 장질환 또는 류마티스 관절염과 같은 임상적으로 관련된 염증을 변화시킨다는 것을 의미하지도 않는다. 그들은 별개의 질문이다. 그 질문들은 대체로 아직 답이 없다.

이 격차는 cannabis 관련 글쓰기에서 흔하다: 한 테르펜이 쥐 기도 모델에서 염증 세포 유입을 감소시키면 그 결과가 마치 “항염증 품종”에 대한 광범위한 주장을 정당화하는 것처럼 제시된다. 그렇지 않다. 기껏해야 humulene은 특히 기도 관련 실험에서 전임상적 항염증 및 항알레르기 신호를 보이는 테르펜으로 묘사될 자격이 있다. 이것이 데이터에 대한 공정한 해석이다. Humulene이 인간에서 흡입된 cannabis의 항염증 프로파일을 의미 있게 주도한다고 말하는 것은 아니다.

자제의 다른 이유도 있다. 전체 cannabis에서는 humulene이 생물학적 효과를 지배할 수 있는 칸나비노이드와 함께 도착한다. THC는 T 세포, 대식세포 및 사이토카인에 대한 영향을 포함한 면역억제 작용이 문서화되어 있다 (Klein, 2005). CBD는 모델 시스템에서 NF-kB 및 염증 매개체를 조절할 수 있다 (Kozela et al., 2010; Atalay et al., 2020). 그 혼합물 안에서 테르펜 신호는 존재할 수 있지만, 그 독립적 기여를 입증하는 것은 테르펜 중심 서사들이 암시하는 것보다 훨씬 어렵다.

Myrcene, prostaglandins and the limits of terpene inference

Myrcene은 아마도 과도하게 해석되는 테르펜일 것이다. 그것은 전임상 항염증 및 진통 관련 문헌을 가지고 있으며, 프로스타글란딘 관련 경로 및 통각 관련 영향에 대한 데이터를 포함한다. Lorenzetti et al. (1991)은 myrcene이 마우스에서 말초 진통 활성을 보였다고 보고했고, 이후 myrcene에 대한 논의는 염증 매개체 신호의 감소, 포함 가능성이 있는 프로스타글란딘 관여와 연결되어 왔다. 이는 myrcene이 항염증 논의에서 그럴듯한 위치를 차지하게 한다.

그럴듯하다는 것이 입증되었다는 뜻은 아니다. 증거는 여전히 대부분 간접적이고 초기 단계이거나 실제 세계의 cannabis 노출과 분리되어 있다. 동물 모델에서 정제된 myrcene 투여 후 프로스타글란딘 관련 반응이 감소했다고 해서 myrcene-풍부한 cannabis 케모바(혹은 품종)가 인간 조직의 염증을 줄일 것이라는 의미는 아니다. 그것은 염증성 질환 활성이 아니라 통증 지각에 더 영향을 줄 수 있다. 이들은 동일한 종말점이 아니다. 이러한 혼동은 cannabis 의학 전반에서 흔히 발생한다: 증상 완화가 질병 변형으로 오해되는 경우다.

Myrcene은 특히 용량 문제를 잘 보여준다. 실험 연구는 종종 정제된 myrcene을 사용자들이 일상적으로 cannabis를 흡입하거나 경구로 사용할 때 얻는 것보다 많은 양으로 사용한다. 설령 테르펜이 꽃에 존재하더라도 전달되는 용량은 작고 가변적일 수 있다. 보관 조건은 테르펜 함량을 바꾼다. 가열은 테르펜 조성을 바꾼다. 경구 섭취는 초회 통과 대사를 더한다. 이러한 변수들이 개입하면 테르펜 수준의 확신 있는 예측은 불확실해진다.

따라서 myrcene은 신중하게 논의되어야 한다. 그것은 프로스타글란딘 경로와 관련될 가능성이 있는 항염증 및 진통 효과에 대한 일부 전임상 지지를 가지고 있다. 이것은 실재하는 근거다. 실재하지 않는 것은 myrcene-풍부한 cannabis가 인간에서 신뢰성 있게 항염증 중재로 작용할 것이라는 흔한 확신이다. 이를 지지하는 확실한 임상 데이터는 없다.

이 세 테르펜을 종합해 보면 “테르펜이 모든 것을 주도한다”는 생각을 뒷받침하지는 않는다. 보다 좁은 결론을 지지한다. Beta-caryophyllene은 정의된 CB2 수용체 표적과 이를 뒷받침하는 동물 데이터를 가지고 있어 가장 방어 가능한 항염증 이야기다 (Gertsch et al., 2008; Fernandes et al., 2007). Humulene과 myrcene은 진정한 전임상 신호를 가지고 있지만, 그 신호들은 특정 질환에 대한 인간 수준의 입증과는 아직 거리가 멀다. 책임 있는 해석은 테르펜 과학이 공허하다고 말하는 것이 아니다. 그 해석은 종종 테르펜 과학이 실험들이 실제로 보여준 것보다 훨씬 넘는 주장들을 떠맡도록 요구된다는 것이다.

염증성 장질환: 전임상에서 강한 신호 중 하나지만 임상 전환에서는 더 불명확한 분야

염증성 장질환은 cannabinoid 생물학이 즉각적으로 기전상 타당해 보이는 몇 안 되는 분야 중 하나이다. 장은 단순한 소화관이 아니다. 장은 면역기관이자 장벽 표면이며, 밀집된 신경 지배를 받는 신호망이기도 하다. 장벽 기능장애, 과도한 점막성 면역 활성화, 운동성 변화, 내장통( visceral pain), 그리고 장속 신경전달의 조절장애는 모두 크론병과 궤양성 대장염에서 중요하다. endocannabinoid 시스템은 그 모든 영역과 접촉한다.

그래서 IBD에서는 동물 실험 결과가 종종 유망해 보인다. 동시에 인간 문헌은 오해를 불러일으킬 수 있다. 어떤 cannabinoid가 복통을 줄이고, 식욕을 개선하며, 장운동을 늦추거나 메스꺼움을 완화할 수는 있지만, 그것이 장의 염증을 통제했다는 것을 증명하지는 못한다. IBD에서는 그 구별이 중요하다. 증상 완화는 가치가 있지만, 위장병학자들은 스테로이드 절감, 바이오마커 개선, 내시경적 치유, 장기적인 장 손상 감소에도 관심을 둔다.

대장염 모델과 장내 endocannabinoid 시스템

생물학적 타당성은 수용체 분포와 기능에서 시작된다. CB2 수용체는 중추신경계보다는 면역세포와 말초 조직에 집중되어 있어 점막 염증과 백혈구 행동과 관련성이 있다. Turcotte, Blanchet, Laviolette, Flamand(2016)은 B세포, NK세포, 단핵구/대식세포, 호중구, T세포 아집단 전반에서의 CB2 발현과 사이토카인 생성 및 세포 이동에 대한 영향을 검토했다. 장에서는 cannabinoid 신호가 상피 투과성, 장내 신경세포 신호전달, 염증 매개체 분비와도 교차한다. 그 조합이 바로 IBD를 매력적인 표적으로 만드는 이유다.

동물 대장염 모델은 반복적으로 cannabinoid 신호 증강이 질병 활동을 완화할 수 있음을 보여준다. 세부 결과는 모델과 화합물에 따라 다르지만, 패턴은 진지하게 받아들일 만큼 일관되다. 화학적으로 유도된 대장염에서는 cannabinoids와 endocannabinoid를 조절하는 개입이 거시적 손상, 염증성 침윤 및 사이토카인 생성 감소와 연관되어 보고되어 왔다. 일부 연구는 운동성과 내장 신호에 대한 CB1 매개 효과를 지적하는 반면, 다른 연구는 CB2 연관 면역조절을 강조한다. 여기에는 단일한 “cannabis 기전”이 있는 것이 아니다. 여러 기전이 존재한다.

가장 인용되는 CBD 논문 중 하나는 Borrelli 등(2009)의 분자 의학 저널이다. 마우스 대장염에서 cannabidiol은 장 염증, 결장 손상 및 활성산소 형성을 감소시켰다. 저자들은 그 효과의 일부를 단순한 CB1 또는 CB2 직접 작용이 아니라 PPAR-gamma 관련 신호전달과 연결지었다. 이는 중요하다. CBD가 THC와 동일한 수용체 논리로 작동하는 것처럼 제시되는 경우가 많지만 실제로는 그렇지 않다. CBD의 약리학은 더 넓고 복잡하여 NF-κB 같은 염증 신호경로, 산화적 스트레스 경로, 그리고 비-cannabinoid 표적을 포함한다. Kozela 등(2010)과 Atalay, Jarocka-Karpowicz, Skrzydlewska(2020)의 리뷰는 실험 시스템에서 TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS 및 관련 매개체의 감소를 포함하는 더 광범위한 항염증적 틀을 뒷받침한다.

전임상 결과가 강해 보일 수 있는 장 특유의 이유도 있다: 장은 장벽 무결성과 국소 면역 톤의 변화에 매우 민감하게 반응한다. 어떤 화합물이 상피의 누수성을 줄이고, 친염증성 사이토카인을 감소시키며, 장내 신경 신호를 변경하면 마우스의 질병 점수가 빠르게 개선될 수 있다. 그러나 마우스 대장염은 인간 IBD가 아니다. 대개 급성이고 유도되며 기간이 짧다. 인간의 크론병과 궤양성 대장염은 만성이며 이질적이고 치료에 의해 변형된 상태로, 유전학, 마이크로바이옴, 이전 손상 및 변동하는 면역 설정점에 의해 형성된다. 전환(translation)은 자동으로 이루어지지 않을 것이었다.

크론병 임상시험: 증상 반응 대 염증 조절

크론병 문헌에서는 낙관론이 데이터보다 앞서기 시작한 곳을 볼 수 있다. 가장 잘 알려진 시험은 Naftali 등(2013)의 임상 위장병학 및 간질환 저널에서의 무작위위약대조 흡입형 cannabis 연구다. 표준 치료에 반응하지 않은 크론병 환자를 대상으로 했다. 주요 결과는 눈에 띄었다: cannabis군의 11명 중 10명이 임상적 반응을 보였고, 위약군은 10명 중 4명이었다. 완전 관해는 11명 중 5명 대 10명 중 1명으로 나타났다. 증상 부담이 큰 질환에서 그러한 수치는 자연스럽게 주목을 끌었다.

그러나 그 시험은 소규모였고 결과 해석은 많은 재전달이 시사하는 것만큼 단순하지 않다. 관해 차이는 확고한 질환 수식 효과를 확립하지 못했으며 염증 표지자들은 명확한 병행 개선을 보이지 않았다. 이것이 이 분야의 핵심 문제다. 환자가 더 기분이 좋아질 수 있는 이유는 THC가 통증 인지, 식욕, 수면, 메스꺼움, 배변 긴급성 등을 변화시키기 때문이다. 이러한 것만으로는 횡단성 염증 감소나 점막 치유를 증명하지 못한다.

이 점은 많은 비전문가들이 깨닫는 것보다 크론병에서 더 중요하다. 크론병은 잔존성 활동을 보일 수 있다. 환자가 통증이 줄어들었다고 보고하더라도 염증성 손상이 계속될 수 있는데, 이것이 현대 치료전략이 증상만이 아니라 C-반응성 단백질(CRP), 대변 칼프로텍틴, 내시경, 영상과 같은 객관적 지표들을 점점 더 목표로 삼는 이유 중 하나이다. 근본적 염증을 통제하지 못하는 cannabis 개입은 보조적 증상 관리로 역할을 할 수는 있지만, 항염증적 질환 조절로 오인되어서는 안 된다.

또한 THC와 CBD 사이의 약리학적 분열이 공적 논의에서 평탄화되는 경향이 있다. THC는 대부분의 소비자 기사들이 인정하는 것보다 명백한 면역억제적 소견을 가진다. Klein(2005)과 Cabral 및 Griffin-Thomas(2009)는 T세포 및 대식세포 기능의 억제, 변화된 사이토카인 프로파일, 그리고 일부 상황에서는 활성화된 면역세포의 세포사멸을 기술한다. 이론적으로는 과활성 장내 면역 상태에서 도움이 될 수 있다. 실무적으로는 면역학 전반에서 보이는 동일한 트레이드오프를 제기한다: 화합물은 광범위한 면역억제를 통해 항염증적일 수 있다. 이는 이미 감염에 취약하거나 다른 면역억제제를 투여받는 환자에게는 바람직하지 않을 수 있다.

따라서 크론병 데이터를 가장 공정하게 해석하면 신중하지만 전면 부정하지는 않는 입장이다. 증상 이익에 대한 신호는 있다. 염증 조절의 증거는 없다. 점막 치유, 스테로이드 절감 지속성, 구조적 질환 진행 방지에 대한 증거는 아직 약하다.

궤양성 대장염과 내약성 및 평가변수 문제

궤양성 대장염에서는 벤치에서 임상으로의 전환이 더욱 답답한 결과를 낳았다. 전임상 논리는 여전히 타당해 보인다: 국소 점막 염증, 장벽 기능장애, 사이토카인 과잉, 장내 신호 이상 모두 cannabinoid 관련 생물학과 맞는다. 그럼에도 연구자들이 통제된 인간 연구로 이동했을 때 결과는 혼탁해졌다.

핵심 무작위 시험은 Irving 등(2018)의 크론병 및 대장염 저널로, 활동성 궤양성 대장염에서 CBD-풍부 식물 추출물을 시험했다. 60명의 환자가 무작위 배정되었다. 주 평가변수는 의도분석(intention-to-treat)에서 달성되지 않았다. 그 자체로 CBD가 궤양성 대장염에서 확립된 효능을 가졌다는 주장을 식힌다. 일부 2차 분석 또는 per-protocol 분석에서는 혜택의 암시가 있었지만, 그것들은 명확한 주요 결과의 대체물이 될 수 없다.

내약성은 주요 문제였다. WHO의 2018년 비판적 검토가 인간에서 CBD가 일반적으로 잘 견딘다고 의존성 또는 남용 가능성의 증거가 없다고 기술했음에도 불구하고, 추상적 의미의 “잘 견딤”은 활동성 장질환에서 시험된 용량과 제형에서 사용하기 쉽다는 것을 의미하지 않는다. Irving 시험에서는 부작용이 해석과 순응을 복잡하게 만들었다. 환자가 요법을 편안하게 지속할 수 없다면 효능을 탐지하기 어려워지고 임상적 의미도 떨어진다.

평가변수(endpoints)가 두 번째 문제다. 궤양성 대장염 시험은 무엇을 측정하느냐에 따라 성공과 실패가 갈린다. 대변 횟수와 직장출혈은 중요하다. 내시경, 조직학, 대변 칼프로텍틴, 지속적 관해도 또한 중요하다. Cannabinoid는 신경조절 효과를 통해 불편감이나 긴박감은 개선할 수 있지만 설득력 있는 점막 치유를 유도하지 못할 수 있다. 이는 결과의 분열에 취약하게 만든다: 환자는 다소 기분이 좋아졌다고 보고하지만 trial은 염증 활동성 평가변수에서 실패할 수 있다. 규제 및 임상적 관점에서 평가변수 실패는 더 무거운 사실이다.

이것이 IBD가 cannabis 문헌에서 전임상 신호는 강하지만 임상 전환은 더 불명확한 사례 중 하나인 이유다. 장의 endocannabinoid 시스템은 실제로 존재한다. 동물 데이터는 사소하지 않다. Borrelli 등(2009)과 관련 실험 연구들은 통제된 조건에서 cannabinoid 관련 경로가 대장염의 중증도를 줄일 수 있음을 보여준다. 그러나 인간 IBD는 더 까다로운 질문을 한다: cannabinoid가 장 생물학에 영향을 미칠 수 있느냐가 아니라 병적 장 염증을 신뢰성 있게 억제하여 질병 경과를 바꿀 수 있느냐를 묻는다.

지금까지 그 답은 불확정적이다. 증거는 신중한 표현을 지지한다: cannabinoids는 통증, 식욕, 수면장애, 전반적 웰빙 등 IBD 증상을 호소하는 일부 환자에게 도움이 될 수 있다. 그러나 아직 크론병이나 궤양성 대장염에서 장 염증을 일관되게 통제하거나 점막 치유를 유도한다는 더 강한 주장까지 뒷받침하지는 않는다. 이 분야에서 증상 반응과 항염증 효능은 호환 가능한 개념이 아니다. 그러나 종종 그렇게 취급되어 왔다. 그것이 실수다.

Rheumatoid arthritis: strong patient interest, weak modern trial evidence

류마티스 관절염은 단순한 “통증” 문제가 아니기 때문에 cannabis와 염증 논쟁의 중심에 있다. 이는 윤활막 염증, 사이토카인 신호전달, 면역세포 활성화로 특징지어지는 전신성 자가면역질환이며, 적절히 조절되지 않으면 진행성 관절 손상(골침식)을 초래한다. 그 구분은 중요하다. 통증을 줄이고 수면을 개선하거나 불편을 완화하는 치료가 염증성 질환 과정을 의미있게 변화시켜 침식과 장애를 예방한다는 것을 반드시 의미하지는 않는다.

여기서 대중적 논의가 자주 잘못된다. 관절염은 흔하고 만성적이며 통증을 수반하므로 대체치료에 대한 환자 수요가 높다. 그러나 수요는 증거가 아니다. 설문조사도 마찬가지다.

What survey data shows about cannabis and arthritis use

Arthritis Foundation의 2019년 설문조사는 대중 관심을 가장 분명하게 보여주는 자료 중 하나다. 약 2,600명의 응답자 가운데 79%가 관절염에 대해 현재 CBD를 사용하고 있거나 사용한 적이 있거나 사용을 고려 중이라고 답했고, 29%는 관절염 증상 관리를 위해 현재 CBD를 사용하고 있다고 보고했다(Arthritis Foundation, 2019). 이러한 수치는 주목할 만하다. 이는 호기심과 실험적 사용, 그리고 환자가 원하는 것과 정식 근거 사이의 큰 격차를 보여준다.

그러나 이 수치들은 유효성을 증명하지 않는다.

자명하게 들리지만 언론 보도에서는 설문조사 결과를 준임상적 검증인 양 취급하는 경우가 많다. 많은 관절염 환자가 CBD를 시도하고 있으니 CBD가 관절염 염증에 도움이 되는 것이 틀림없다는 식이다. 증거는 그렇게 작동하지 않는다. 설문조사는 사용 빈도, 동기, 내약성 인상, 환자 신념을 파악하는 데 유용하다. 그러나 위약 반응과 약리학적 이득을 구분할 수 없고, 동시 복용 약물을 통제할 수 없으며, 진단을 확인할 수 없고, 사람들이 골관절염, 류마티스 관절염, 요통, 섬유근통 중 무엇을 “관절염”이라는 명칭 아래 치료하고 있는지 구분할 수 없다.

질환 혼합은 큰 문제다. 류마티스 관절염은 퇴행성 골관절염과 면역학적으로 구별된다. 둘을 묶어 버리면 신뢰도가 커져야 할 곳에서 부풀려진다. 무릎 골관절염 환자가 CBD 사용 후 통증이 줄었다고 보고하는 것은 cannabinoid가 류마티스 관절염의 자가면역성 윤활막염을 변화시키는지에 대해 거의 아무것도 말해주지 않는다.

선택 편향도 존재한다. CBD 설문에 응답할 만큼 동기가 높은 사람들은 이미 시도에 관심이 있는 경우가 많다. 긍정적 일화는 중립적이거나 부정적 경험보다 더 빠르게 전파된다. 그리고 증상 완화는 방사선학적 진행 지연, 부어오른 관절 수 감소, C-반응단백질 감소처럼 인과적 변화보다 지각하기가 쉽다. 환자는 통증을 느낀다. 그 치료가 향후 침식을 예방했는지는 느끼지 못한다.

따라서 Arthritis Foundation 설문조사는 주목할 가치가 있지만 올바른 이유로 주목받아야 한다: 그것은 수요와 실사용을 문서화한다. 이를 cannabinoid가 류마티스 관절염에서 항염증 효능을 입증했다는 증거로 재사용해서는 안 된다.

What the small rheumatoid arthritis trial actually found

여기서 가장 자주 인용되는 시험은 Blake et al. (2006)의 Rheumatology 논문으로, THC와 CBD를 함유한 cannabis 기반 의약품인 Sativex를 대상으로 한 무작위 배정, 위약 대조 연구다. 58명의 류마티스 관절염 환자가 5주간의 치료를 완료했다. 위약과 비교하여 활성 약물은 운동 시 통증, 안정 시 통증, 수면의 질에서 통계적으로 유의한 개선을 보였다. 질병 활동성도 일부 완만하게 개선된 것으로 보고되었고, 단기간의 부작용은 대부분 경도에서 중등도로 기술되었다(Blake et al., 2006).

이것이 선의의 해석이다. 신호가 있었다. 연구가 부정적이진 않았다.

그러나 연구는 또한 소규모이고 짧았으며 현대 류마티학이 요구하는 방식으로 cannabinoids가 염증성 관절질환인 류마티스 관절염을 수정(modify)한다는 것을 입증하도록 설계되지 않았다. 5주는 일부 증상 변화를 감지하기에 충분할 수 있다. 그러나 자가면역성 염증의 지속적 조절, 구조적 손상 예방, 스테로이드 사용 저감 효과, 또는 표준 질병교정 항류마티스 치료와의 우월성을 보여주기에는 충분하지 않다. 표본 수는 현대 기준에서 매우 작았다. 개입은 CBD 단독이 아닌 THC/CBD 추출물이었기 때문에 이 시험을 CBD 단독의 유효성을 입증한 증거로 정직하게 인용할 수 없다. 그리고 THC는 잘 알려진 진통 및 진정 효과를 가지므로 통증 및 수면 개선이 곧바로 윤활막 면역 병리의 직접적 억제를 의미하지는 않는다.

이 마지막 점은 자주 흐려진다. 이 연구는 대중적 기사에서 마치 cannabis가 “류마티스 관절염 염증을 치료한다”고 보여준 것처럼 요약되는 경우가 많다. 실제로는 그렇지 않았다. 소규모 표본에서 수주 동안 일부 환자 보고 결과가 개선되었다는 것을 보였다.

이는 추가 연구를 정당화할 만큼 고무적이다. 그러나 확립된 유효성을 주장하기에는 충분하지 않다.

강력한 후속 근거의 부재는 중요하다. 만약 cannabinoids가 류마티스 관절염에서 크고 재현 가능한 질병 수정 효과를 가진다면, 현대 임상시험 문헌은 지금쯤 훨씬 풍부했어야 한다. 현실은 그렇지 않다. 류마티학 분야에는 부어오른 관절, 염증 지표, 영상 소견, 장기적 손상에 대한 측정 가능한 효과를 가진 효과적인 항염증 및 질병교정 약물이 다수 있다. cannabis 기반 의약품은 류마티스 관절염에서 동등한 근거를 제시하지 못했다.

Why analgesia should not be mistaken for disease modification

이것이 핵심 구분이다. 진통은 임상적으로 의미가 있다. 수면 개선도 임상적으로 의미가 있다. 어느 것도 무시되어서는 안 된다. 그러나 어느 것도 질병 수정을 의미하지는 않는다.

류마티스 관절염 치료는 환자가 밤에 덜 아픈지 여부 이상의 것으로 평가된다. 임상의는 부어오른 관절 수 감소, 복합 질병 활동성 점수의 저하, 염증성 바이오마커 개선, 신체 기능 개선, 영상에서의 침식 예방, 수개월에서 수년에 걸친 지속적 조절을 확인하려고 한다. 질병교정 항류마티스제는 이러한 결과를 변화시켰기 때문에 그 자리를 얻었다.

Cannabinoid는 밑에 있는 자가면역 엔진을 변경하지 않고 일부 환자가 더 잘 느끼게 도울 수 있다. 그것은 여전히 증상 완화 도구이지 엄밀한 의미의 항류마티스 치료제는 아니다. 언론 보도는 종종 이 구분을 건너뛰는데, “cannabis가 관절염 환자를 돕는다”가 “한 cannabinoid 함유 스프레이가 소규모 연구에서 단기간 증상 개선을 보였고, 염증성 질환 활동을 변화시킨다는 근거는 여전히 약하다”보다 단순하기 때문이다.

생물학적 기전도 신중함을 요구한다. 그렇다, cannabinoid 신호전달은 특히 CB2가 풍부한 면역세포를 통해 면역 경로에 영향을 미칠 수 있고, THC는 Klein(2005), Cabral and Griffin-Thomas(2009), Turcotte et al.(2016)의 리뷰에서 문서화된 면역억제 작용을 가진다. 그러나 기전적 개연성은 임상적 증거가 아니다. 세포 배양에서의 면역 효과나 동물 관절염 모델에서의 결과가 실제 인간에서 안전하고 지속적으로 류마티스 윤활막염을 통제한다는 것을 입증하지는 못한다.

류마티스 관절염에 관해서는 증거는 절제된 결론을 지지한다: 환자 관심은 강하고 실사용 실험은 상당하며, THC/CBD 약물이 소규모 연구에서 통증과 수면의 단기적 개선을 보였다는 주목할 만한 한 건의 시험이 있다. 부족한 것은 가장 자신있게 암시되는 부분이다: cannabinoids가 염증성 관절질환을 의미있게 수정한다는 확고한 현대적 근거. 그 근거가 존재할 때까지는 증상 완화는 증상 완화로 기술되어야 한다. 류마티스 관절염 자체가 통제되었다는 증거로 말해져서는 안 된다.

신경염증: MS와 알츠하이머 모델에서 유망한 생물학적 근거, 그러나 대부분 아직 전임상 단계

신경염증은 중추신경계 내부의 면역 활동으로, 미세아교세포, 성상교세포, 혈뇌장벽의 내피세포, 침투하는 면역세포 및 이들이 분비하는 사이토카인과 케모카인을 포함한다. 신경염증이 자동으로 해롭지는 않다. 짧고 국소적으로 제한된 염증 반응은 잔해를 제거하고 손상에 대응하는 데 도움이 될 수 있다. 문제는 만성화이다. 교세포의 활성화가 만성이 되면, 조직을 보호하던 동일한 기전이 산화적 스트레스, 시냅스 기능 장애, 탈수초 손상, 그리고 신경세포 손실을 지속시키기 시작할 수 있다.

이 구분은 중요하다. 왜냐하면 cannabinoid 관련 주장들이 종종 “세포에서 염증 표지자의 감소”에서 곧바로 “인간에서 신경보호적”이라는 결론으로 건너뛰기 때문이다. 증거는 그 도약을 정당화하지 못한다. 기전적 신호는 실제로 존재하지만, 전임상에서 임상으로의 전환에 큰 간극이 있다.

미세아교세포, 사이토카인 및 혈뇌장벽 관련 문제들

미세아교세포는 뇌의 상주 면역세포로서 이 논의의 중심에 가깝게 위치한다. 감염, 단백질 응집, 외상 또는 자가면역 공격에 반응하여 표현형이 변화하고 TNF-α, IL-1β, IL-6, 일산화질소 및 활성산소종과 같은 매개물질을 방출하며 성상교세포 및 신경세포와 상호작용한다. 그 상태가 해소되지 않으면 신경염증은 자기강화적(self-reinforcing)으로 진행될 수 있다.

Cannabinoid는 이 생물학에 진입할 그럴듯한 경로를 가지지만, 화합물에 따라 경로가 다르다. CB2 수용체는 뉴런보다 면역세포에 훨씬 더 많이 농축되어 있어서, CB2 중심의 주장이 염증성 질환에서 매력적으로 들리는 이유다. Turcotte, Blanchet, Laviolette 및 Flamand(2016)은 B 세포, NK 세포, 단핵구/대식세포, 호중구 및 T 세포 하위집단 전반에 걸친 CB2 발현을 검토하면서, 사이토카인 생성 감소 및 이동성 변화와 같은 면역조절 작용을 강조했다. 중추신경계에서는 병적 상태에서, 특히 활성화된 미세아교세포에서 CB2 발현이 증가할 수 있지만, 그렇다고 해서 cannabis 노출로 임상적으로 의미 있는 항염증 효과가 자동으로 따른다는 의미는 아니다.

여기서 CBD가 자주 논의되는 이유는 CBD가 CB1에서 THC처럼 작동하지 않으면서도 염증 신호전달에 영향을 미치기 때문이다. 미세아교세포 및 혼합 신경면역 모델에서 CBD는 NF-κB 활성화 감소, 유도성 일산화질소 합성효소(inducible nitric oxide synthase) 저하, 친염증성 사이토카인 억제를 보이는 것으로 보고되었다. Kozela 등(2010)은 CBD가 미세아교세포에서 LPS 유도 NF-κB 신호를 억제하고 염증성 매개물질의 방출을 감소시켰다고 신경면역약리학 저널에서 보고했다. Atalay, Jarocka-Karpowicz 및 Skrzydlewska(2020)는 NF-κB, 산화환원 균형, 사이토카인 신호전달에 대한 효능을 포함한 항산화 및 항염증 작용의 중첩을 검토했다.

유망하긴 하나, 결정적이진 않다.

두 가지 이유가 반복해서 제기된다. 첫째, 신경염증은 공간적으로 특이적이다. 배양된 미세아교세포에서 한 신호경로의 감소를 관찰한 것만으로는, 해당 화합물이 사람의 수년에 걸쳐 진행되는 질환에서 관련 뇌 부위에 적절한 농도로, 충분한 기간 동안 도달하는지 여부를 알려주지 못한다. 둘째, 혈뇌장벽이 모든 것을 복잡하게 만든다. 일부 cannabinoid는 혈뇌장벽을 통과하고, 일부 효과는 장벽 자체에서 발생할 수 있으며, 일부 면역 변화는 말초적일 수 있다. 이는 사소한 기술적 문제가 아니다. 그 차이가 그럴듯한 기전과 치료제 사이의 차이다.

장벽 문제는 특히 중요하다. 내피 활성화, 백혈구 이동, 장벽 투과성은 많은 신경염증성 장애의 일부이기 때문이다. 어떤 화합물이 시험관 내에서 사이토카인을 감소시켜도, CNS로의 면역세포 유입을 실질적으로 변경하지 못한다면 질환 관련성은 제한적일 수 있다. 이것이 “항염증”이라는 표현이 유용하기에는 너무 둔탁해지는 이유 중 하나다.

다발성 경화증: 경직 관련 근거 대 항염증 주장

다발성 경화증(Multiple sclerosis)은 대중 논의에서 cannabinoid가 실제로 보여준 것을 가장 자주 과장하는 상태다. MS는 염증성 탈수초화와 신경퇴행을 포함하므로, cannabinoid가 신경면역 조절을 통해도움이 될 수 있다는 생각은 생물학적으로 합리적이다. 전임상 연구는 그 가능성을 지지한다. 동물 모델에서 cannabinoid는 미세아교세포 활성화, 염증성 사이토카인, 산화적 손상 및 교세포증식을 감소시킬 수 있다. 그러나 인간 근거는 CNS 염증 병태를 직접 억제했다는 주장보다는 증상 완화에 대한 증거가 훨씬 강하다.

이 구분은 분명해야 한다.

MS에서 가장 근거가 확실한 cannabinoid 효과는 특히 nabiximols와 같은 구강점막용 THC/CBD 추출물에서 경직(spasticity)에 대한 효과이다. 임상 연구와 이후의 리뷰는 일부 난치성 증상을 가진 사람들에서 환자가 보고하는 경직 개선 효과를 발견했다. 이는 임상적으로 중요하다. 경직은 부담이 크고 치료가 어렵다.

그러나 이것이 증명하지 않는 것은 질병 수정이다. 경직의 개선은 자가면역 활성의 감소보다는 운동 경로, 지각, 통증 및 근육 긴장에 대한 증상적 효과를 반영할 수 있다. cannabinoid가 “MS의 염증을 치료한다”라는 주장은 특정 바이오마커나 염증 활동이 감소했음을 보여주는 영상 결과 등으로 연결되지 않는 한 증거를 훨씬 넘어선다. 그러한 데이터는 제한적이고 일관성이 없다.

여기서 THC의 면역학이 cannabis와 염증에 관한 판매 논조를 복잡하게 만드는 부분이기도 하다. THC는 면역억제 작용을 가진다. Klein(2005)은 Nature Reviews Immunology에서 T 세포 및 대식세포 기능의 억제, 사이토카인 생성의 변화, 일부 상황에서는 활성화된 면역세포의 세포사(apoptosis)를 포함한 기전들을 제시했다. Cabral과 Griffin-Thomas(2009)도 유사한 주제를 검토했다. 자가면역 질환에서는 그것이 유용해 보일 수 있다. 그러나 일반적 면역억제는 MS 병태의 선택적 조절과 동일하지 않으며 비용이 따른다. 면역 신호를 넓게 억제하는 치료는 염증성 손상뿐 아니라 숙주의 방어 능력에도 영향을 미칠 수 있다.

따라서 증거 기반의 입장은 많은 기사에서 시사하는 것보다 더 좁다: 특히 THC/CBD 병용제는 일부 MS 증상, 특히 경직을 호전시킬 수 있고; 전임상 데이터는 항염증 및 신경보호 경로를 시사하며; 인간에서 의미 있는 신경면역적 질병 수정의 증거는 여전히 약하다.

알츠하이머병 모델과 번역 격차

알츠하이머병은 단백질 응집, 산화적 스트레스, 교세포증식, 시냅스 소실 및 염증 신호전달이 결합되어 있어 cannabinoid 관련 가설이 많이 제기되었다. 마우스 및 세포 모델에서 cannabinoid는 인상적으로 보일 수 있다. 이들은 미세아교세포 활성화를 줄이고, 염증성 매개물질을 낮추며, 산화적 손상을 제한하고, 일부 실험에서는 아밀로이드 관련 독성에 영향을 미쳤다. Aso와 Ferrer(2014)는 이 문헌을 검토하면서 알츠하이머 모델에서 교세포증식 및 염증성 연쇄반응 감소에 대한 반복적인 전임상 신호를 발견했다.

CBD는 항산화 및 항염증 프로파일 때문에 빈번히 주목받아왔다. 실험 시스템에서 CBD는 활성산소종을 줄이고 사이토카인 방출을 억제하며 염증 손상과 연계된 신호경로를 조절할 수 있다. THC 및 혼합 cannabinoid 제제도 일부 모델에서 신호를 보였지만, 향정신성 효과와 서로 다른 모델이 알츠하이머 생물학의 다른 부분을 포착한다는 점 때문에 해석이 복잡하다.

그럼에도 불구하고 이것은 대부분 모델의 이야기로 남아 있다.

알츠하이머의 동물 모델은 악명 높게 불완전하다. 많은 모델은 아밀로이드 병리를 중심으로 설계되어 있으며 인간 질환의 전체상을 재현하지 못한다. 특히 장기간 경과, 혼합 단백질병리, 혈관 기여 및 고령자에서 보이는 이질성 등을 재현하지 못한다. 트랜스제닉 마우스에서 교세포증식을 감소시키는 화합물이 임상에서 실패할 수 있는 이유는 연구실에서 기전이 실제였는지 여부와 무관한 것들이 많다. 용량, 투여 시기, 뇌 침투, 질환 단계 및 결과 선택이 모두 중요하다. 또한 약물이 근본적인 신경퇴행을 변경하지 않고 행동이나 초조, 섭식, 수면을 변화시킬 가능성도 문제다.

후자는 문헌을 과대해석하기 쉬운 지점이다. 한 cannabinoid가 치매 환자의 식욕, 수면, 고통 또는 초조를 개선할 수 있지만 알츠하이머의 염증 병태를 입증적으로 변화시키지 못할 수 있다. 증상 관리는 사소하지 않지만, 질병 진행을 늦추는 것과는 다르다.

현재로서는 “생물학적으로 흥미롭지만 임상적으로 입증되지 않음”이 가장 공정한 요약이다. 기전적 및 전임상 증거는 연구를 정당화할 만큼 충분하지만, CBD, THC 또는 혼합 cannabis 제제가 알츠하이머 신경염증을 유의미하게 치료하거나 질병 경과를 변경한다고 주장할 만큼 인간 임상시험 증거는 충분하지 않다.

이러한 주의는 anti-cannabis가 아니다. 단지 기본적인 증거위생이다. 신경염증 분야에서 cannabinoid는 실험실상에서 실존하는 신호를 보이지만 임상적 지지는 매우 고르다. MS에서는 증상 완화에 대한 근거가 항염증적 질병 수정보다 더 강하다. 알츠하이머에서는 기초 연구에서 임상 적용으로의 설득력 있는 전환을 아직 기다리고 있다.

참고문헌: Klein 2005; Cabral and Griffin-Thomas 2009; Kozela et al. 2010; Turcotte et al. 2016; Aso and Ferrer 2014; Atalay et al. 2020.

항염증성 cannabis 보도가 흔히 누락하는 감염 취약성 문제

“항염증성”이라는 표현은 일관되게 긍정적으로 들린다. 면역학은 그렇게 단순하지 않다. 일부 염증은 해롭고 지속적이며 일부 염증은 미생물을 차단하고 손상된 조직을 제거하며 수복을 조정하는 일차 방어 반응이다. 어떤 화합물이 사이토카인을 낮추고 백혈구의 이동을 둔화시키거나 T세포 활성을 억제하면 과도한 면역 상태에서는 도움이 될 수 있다. 그러나 그것은 숙주 방어를 약화시킬 수도 있다. 이러한 균형(trade-off)은 cannabis 보도에서 종종 빠진다.

이는 단지 이론적 문제가 아니라 집단 규모에서 중요하다. cannabis는 널리 사용된다: UNODC는 2022년 기준 전세계 지난 1년 사용자 수를 약 2억2800만 명으로 추정했으며 이를 2024 World Drug Report에서 보고했다; SAMHSA는 2023년에 미국에서 12세 이상 지난 1년 마리화나 사용자 수를 6,180만 명으로 추정했다. 그처럼 광범위한 노출 집단에서 “항염증성”이라는 광범위한 주장이 유포되면, 감염 위험에 대한 누락은 사소한 편집상의 결함이 아니게 된다.

면역 완화가 역효과를 낼 수 있는 경우

주의가 필요한 기계적 이유는 직관적이다. CB2 수용체는 중추신경계보다는 주로 면역세포에 발현되며, B세포, NK세포, 단핵구/대식세포, 호중구 및 T세포 아형 등을 포함한다고 Turcotte, Blanchet, Laviolette 및 Flamand(2016)이 검토했다. THC는 단지 추상적인 웰빙 의미에서 “염증을 진정시킨다”는 수준을 넘는다. 전임상 문헌 전반에서 THC는 Th1형 사이토카인을 억제하고 IL-2 및 IFN-γ 신호를 감소시키며 대식세포 기능을 손상시키고 수지상세포 행동을 변화시키며, 일부 상황에서는 활성화된 T세포의 세포자멸사를 촉진할 수 있다. Klein(2005)은 이 분야의 핵심적 리뷰로 남아 있으며, Cabral과 Griffin-Thomas(2009)는 동일한 문제를 명확히 서술한다: 항염증 효과는 종종 기전적으로 면역억제와 연결되어 있다.

그렇다고 모든 cannabis 사용자가 감염에 취약해진다고 증명되는 것은 아니다. 인간 대상 증거는 세포 및 동물 문헌보다 훨씬 적고, 인과관계는 담배 동시사용, 용량, 수면, 영양, 기저 질환 및 투여 경로 등으로 인해 분리하기 어렵다. 그럼에도 생물학적 우려는 실재한다. 사이토카인 신호를 억제하고 대식세포 또는 T세포 활성을 둔화시키면 한 맥락에서는 해로운 염증을 줄일 수 있지만 다른 맥락에서는 미생물 제거를 비효율적으로 만들 수 있다.

이것이 질병별 증거를 신중히 읽어야 하는 이유 중 하나다. 크론병(Crohn’s disease)에서 Naftali 등(2013)은 흡입된 cannabis를 투여한 11명 중 10명에서 임상적 반응을 관찰한 반면 위약군에서는 10명 중 4명이라고 보고했으나, 그 소규모 시험은 명확한 항염증성 질병 변형을 확립하지 못했다. 증상 완화와 면역 조절은 동일하지 않다. 같은 주의는 소화기학 외부에도 적용된다. 환자가 기분이 나아졌다고 해서 기저의 염증성 또는 감염성 과정이 변하지 않았거나 심지어 덜 효과적으로 억제되고 있을 수 있다.

CBD가 이 논의에서 면제된 것으로 취급되는 경우가 많다. 그것은 지나치게 단순하다. CBD는 기전적 연구에서 NF-κB 신호 억제 및 TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS, COX-2/PGE2 경로와 같은 매개체의 감소를 포함한 항염증 작용을 보인다; Kozela 등(2010)과 Atalay, Jarocka-Karpowicz 및 Skrzydlewska(2020)의 리뷰가 흔히 인용된다. 그러나 “THC보다 덜 면역억제적”이라는 것은 “면역학적으로 무의미하다”는 것과 동일하지 않다. WHO의 2018년 중요 검토는 CBD가 일반적으로 내약성이 양호하고 인간에서 남용 또는 의존 가능성의 증거를 보이지 않았다고 결론지었다. 이는 안전성에 관한 지점이다. 그것이 CBD가 염증성 질환을 의미 있게 치료한다는 증명은 아니며, 모든 면역상의 거래 관계가 사라진다는 증거도 아니다.

추가 주의가 필요한 집단

최고 우려는 균등하게 분포되지 않는다. 알려진 면역억제가 있는 사람들은 THC 고함량 제품과 반복적 고노출에 대해 더 큰 주의가 필요하다. 여기에는 항암 화학요법을 받는 환자, 이식 수혜자, 코르티코스테로이드나 생물학적 제제를 복용하는 사람들, HIV 또는 진행된 당뇨병이 있는 사람들, 반복적인 중증 감염 병력이 있는 사람들이 포함된다. 같은 논리는 공식적인 면역저하 진단이 없어도 허약한 고령자에게도 적용된다.

임신 환자는 다른 이유로 보수적이어야 한다: 태아 노출과 면역 발달 관련 질문이 해결되지 않았기 때문에 “항염증성” 마케팅 문구는 신뢰할 만한 지표가 아니다. 만성 폐질환이 있는 사람들도 특히 흡연 또는 흡입 경로를 사용하는 경우 주의가 필요하다. 호흡기 자극과 감염 취약성은 별개의 우려로서 상호 누적될 수 있다.

활동성 감염이 있는 사람은 의료적 평가 대신 스스로 염증을 cannabis로 치료하려 해서는 안 된다. 발열, 가래가 동반된 기침, 배뇨 시 통증, 확산되는 피부 홍반, 심한 인후통 또는 설사와 탈수 동반 복통은 증상 감소가 면역 이익과 동일한지 추측할 상황이 아니다.

용량, 투여 경로 및 제품 구성은 위험 변수

위험은 전부 아니면 전무일 가능성은 낮다. 위험은 아마도 용량, 빈도, 구성 및 투여 경로를 따라 변할 것이다. THC 고함량 제품은 면역억제 신호가 질병별 임상적 이익 신호보다 더 강하고 일관되기 때문에 가장 우려된다. 드문 저용량 사용보다 높은 누적 노출이 더 중요하다.

투여 경로도 중요하다. 흡입은 폐조직이 열과 입자에 직접 노출되므로 상황을 바꾼다. 경구 제품은 약동학이 느리고 대사산물 프로필이 다르다. 전체식물(whole-plant) 제품은 또 다른 불확실성을 더한다: CBD, THC 및 β-caryophyllene, humulene, myrcene과 같은 테르펜은 기전적 데이터가 있지만, 라벨이나 향기로부터 예측 가능한 감염 위험 프로필을 추론할 수는 없다. Gertsch 등(2008)은 β-caryophyllene이 선택적 CB2 작용제임을 보였는데 이는 수용체 수준에서 중요한 발견이지만, 수용체 결합 결과만으로 천식, 궤양성 대장염 또는 반복 부비동염을 가진 사람에서 반복적 실제 사용이 무엇을 하는지 자동으로 알 수는 없다.

합리적인 임상적 입장은 경계적이지 과도경보적이지 않다. Cannabinoid는 염증 경로를 조절할 수 있다. 일부 맥락에서는 유용할 수 있다. 그러나 면역억제 상태이거나 잦은 감염력이 있거나 면역조절 약물을 복용 중이거나 염증성 질환 관리를 위해 cannabis를 고려하고 있다면, 병력에 대해 아는 임상의나 약사와 상의하라. 교육적 내용은 진단이나 치료계획이 아니며 “항염증성”이라는 문구를 결코 위험이 없다는 뜻으로 가정해서는 안 된다.

왜 cannabinoid 항염증 주장이 자주 과장되는가

Cannabis는 대규모로 사용되므로 부실한 항염증 주장은 틈새 문제가 아니다. UNODC는 2022년에 전 세계적으로 지난 1년간 2억 2,800만 명의 Cannabis 사용자가 있다고 추정했으며 이는 2024년 World Drug Report에 보고되었다; SAMHSA는 2023년 미국에서 지난 1년간 12세 이상 6,180만 명의 대마초 사용자(마리화나 사용자)를 추정했다. “CBD가 염증을 줄인다”거나 “이 테르펜 프로파일은 항염증성이다” 같은 주장이 그렇게 널리 유포될 때, 문제는 어떤 기전적 근거가 있는지 여부가 아니다. 대개는 있다. 문제는 그 주장이 실제 증거 수준, 실제 질환, 실제 용량과 접촉했을 때 살아남는지이다.

많은 경우 살아남지 못한다.

첫 번째 문제는 개념적이다. “염증”은 단일한 개념이 아니다. 손상이나 감염 후의 급성 염증은 보호적이고 필요할 수 있다. 류머티스 관절염, 염증성 장질환, 심대사성 질환 또는 신경퇴행에서의 만성 염증은 다른 생물학적 상황이다. 국소 기도 염증은 전신성 사이토카인 주도 자가면역과 같지 않다. 이를 서로 바꿔 말하는 어떤 글도 칸나비노이드가 얻지 못한 관련성을 부여하는 것이다.

두 번째 문제는 항염증 효과가 흔히 부작용이 없는 것처럼 논의된다는 점이다. 특히 THC의 경우 이는 오해를 일으키기 쉽다. Klein(2005, Nature Reviews Immunology), Cabral and Griffin-Thomas(2009, Expert Review of Molecular Medicine), Turcotte 등(2016, Cellular and Molecular Life Sciences)의 리뷰는 사이토카인 생성 감소, 백혈구 이동 변화, T 세포 및 대식세포 기능 억제, 일부 상황에서 활성화된 면역세포의 아폽토시스 등 실제 칸나비노이드-면역 상호작용을 기술한다. 이는 과활성 면역 상태에서 중요할 수 있다. 동시에 숙주의 방어력을 약화시킬 수도 있다. 소비자 대상 cannabis 미디어는 종종 전반부만 전달하고 후반부는 생략한다.

From petri dish to patient: the evidence hierarchy problem

가장 흔한 과장된 주장은 접시에서 시작된다. CBD가 세포에서 염증 신호를 억제하므로 CBD가 인간에서 “염증을 치료한다”고 단정하는 것이다. 그 도약은 너무 크다.

기전 연구는 그럴듯한 경로를 보여준다. Kozela 등(2010, Journal of Neuroimmune Pharmacology)은 CBD가 미세아교세포에서 LPS 유도 NF-κB 신호를 억제함을 발견했다. Atalay, Jarocka-Karpowicz 및 Skrzydlewska(2020, Antioxidants)와 같은 리뷰는 CBD가 TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS 및 COX-2/PGE2 관련 경로에 미치는 영향을 서술한다. β-caryophyllene은 특히 명확한 기전적 이야기를 가진다: Gertsch 등(2008, PNAS)은 이를 선택적 CB2 작용제로 확인하여 흔한 세스퀴터펜을 면역세포에 풍부하게 발현되는 수용체와 연결지었다.

이러한 발견들은 중요하다. 거짓이 아니다. 그러나 임상적 이익의 증거와 동일하지도 않다.

세포 배양 연구는 통제된 농도, 단순화된 면역 모델 및 분리된 세포 유형을 사용한다. 인간의 염증 질환은 조직 침투, 대사, 수용체 분포, 용량 제한, 동시 투여 약물, 바이오마커 변화와 질환 자체의 변화 사이의 차이 등 여러 요소를 포함한다. 설치류 모델은 또 다른 불확실성 층을 더한다. 많은 화합물이 쥐에서는 염증 지표를 감소시키지만 사람에서는 실패한다.

염증성 장질환은 이 간극을 분명히 보여준다. 쥐에서는 칸나비노이드가 유망해 보인다. Borrelli 등(2009, Journal of Molecular Medicine)은 실험성 대장염에서 cannabidiol이 장 염증을 감소시켰다고 보고했다. 인간 임상시험은 훨씬 덜 결정적이다. Naftali 등(2013, Clinical Gastroenterology and Hepatology)에서는 cannabis군의 11명 중 10명이 임상적 반응을 보인 반면 위약군은 10명 중 4명이었으나 관해 데이터는 매우 작은 숫자에 기반했고 염증성 질환의 변형 여부는 불분명했다. 증상 완화가 측정 가능한 항염증 효과를 능가했을 가능성이 있다. 궤양성 대장염에서 Irving 등(2018, Journal of Crohn’s and Colitis)은 CBD가 풍부한 식물추출물 또는 위약으로 60명을 무작위 배정했으나 주요 평가변수는 intention-to-treat 분석에서 충족되지 않았다.

그 패턴은 다른 영역에서도 반복된다. 다발성 경화증에서는 칸나비노이드 약물이 신경염증 병리의 직접적 억제보다는 경련(spasticity)에 대한 증거가 더 우수하다. 알츠하이머 질환 모델에서는 칸나비노이드가 미세아교세포 활성화와 염증 연쇄를 줄일 수 있으나(Aso 및 Ferrer, 2014 리뷰) 인간에서의 전환은 입증되지 않았다. 류머티스 관절염에서 Blake 등(2006, Rheumatology)은 THC/CBD 추출물을 사용한 58명에서 운동 시 통증, 안정 시 통증, 수면 질 개선을 발견했지만 이는 소규모 증상 중심 시험으로 질환 변형의 증거는 아니다.

이것이 범주 오류이다: 증상 조절은 염증 감소와 동일하지 않다.

Whole-plant products versus isolated compounds

두 번째 과장은 증거 유형을 혼합하는 데서 온다. 정제된 CBD에 대한 연구가 풀스펙트럼 추출물을 판매하는 데 사용된다. β-caryophyllene에 대한 CB2 발견이 해당 테르펜이 풍부한 어떤 cannabis 꽃도 임상적으로 항염증적이라고 암시하는 데 이용된다. humulene 또는 myrcene에 대한 전임상 논문이 THC, CBD, 소량 칸나비노이드, 수십종의 테르펜 및 매우 가변적인 용량을 가진 완제품에 대한 주장으로 바뀐다.

그것이 추론이 작동하는 방식은 아니다.

다른 칸나비노이드는 동일하게 작동하지 않는다. THC는 CBD가 아니며 CBG, CBC 또는 β-caryophyllene도 마찬가지다. THC의 항염증적 평판은 종종 광범위한 면역억제 효과에 기반하며 이는 Klein(2005)에 잘 기술되어 있다. CBD의 평판은 NF-κB 조절을 포함한 수용체 비의존적 및 신호 경로 혼합 효과에 더 기반한다. β-caryophyllene은 Gertsch 등(2008)으로부터 정의된 CB2 작용성을 가지고 있어 테르펜 논의가 종종 이를 중심으로 이루어지는 이유 중 하나다. Humulene과 myrcene은 Fernandes 등(2007)과 Rogerio 등(2009)이 보고한 기도 및 프로스타글란딘 관련 모델을 포함해 동물 및 in vitro 항염증 신호를 보인다. 그럼에도 불구하고 cannabis 제품의 테르펜 프로파일이 임상적으로 의미 있는 항염증 결과를 예측한다는 직접적인 인간 증거는 거의 없다.

용량은 또 다른 간과된 문제다. In vitro에서 높은 마이크로몰 농도에서 관찰된 기전은 보통 인간 노출 수준에서 재현되지 않을 수 있다. 투여경로도 중요하다. 경구용 CBD, 흡입한 THC 풍부한 꽃, nabiximols, 테르펜이 풍부한 추출물은 서로 대체 가능한 입력이 아니다. 이들의 약동학도 마찬가지로 다르다.

What a defensible claim sounds like

정당화 가능한 주장은 좁고 조건부이며 질환별이다. 예시는 다음과 같다: some cannabinoids and terpenes show anti-inflammatory mechanisms in cell and animal models, and a few have early human signals in selected conditions, but clinical evidence is inconsistent, often underpowered, and frequently stronger for symptom relief than for confirmed reduction of inflammatory disease activity.

이 표현은 네 가지 반복되는 실수를 피한다. 첫째, in vitro 발견에서 환자 이득으로 도약하지 않는다. 둘째, 기분이 좋아지는 것과 조직 염증을 줄이는 것을 구분한다. 셋째, 모든 칸나비노이드가 동일한 생물학을 공유한다고 가정하지 않는다. 넷째, 광범위한 주장을 하기 전에 용량, 제형, 투여경로를 묻는다.

독자는 간단한 검증을 사용할 수 있다. 어떤 화합물, 어떤 용량으로, 어떤 경로로, 어떤 염증성 상태에 대해, 어떤 인간 최종지표를 사용하는가? 답이 모호하면 그 주장은 아마도 과장된 것이다.

확고한 편집적 입장은 명확하다: 칸나비노이드와 일부 테르펜은 실제 항염증 기전을 가지고 있다. CB2 생물학은 실재한다. CBD의 신호 전달 효과는 실재한다. THC는 면역활동을 억제할 수 있다. β-caryophyllene은 진정한 CB2 작용제다. 그러나 소비자 대상 cannabis 미디어에서의 대부분의 질환별 항염증 주장은 증거가 허용하는 것보다 강하게 표현되어 있으며, 특히 중요한 거래(off trade-off)를 숨기는 경우가 있다: 항염증 작용은, 특히 THC의 경우, 면역억제와 불가분일 수 있다.