cannabis와 정신병 위험: 증거, THC, 사용 시작 연령

목차

• 공공 논쟁이 쉽게 보이게 하는 것보다 더 복잡한 cannabis-정신증 문제의 이유
• 임상 정신의학에서 정신증이 실제로 무엇인지
• cannabis 유발 정신증은 schizophrenia와 동일하지 않음
• 인과를 논하기 전에 역학이 보여주는 것
• Di Forti 2019 Lancet Psychiatry 연구가 현대 담론을 바꾼 방법
• Hjorthøj 2021 및 덴마크 등록자료 증거
• 상관, 인과, 그리고 관찰적 정신의학의 한계
• 자가치료(self-medication) 가설은 부분적으로 사실이지만 여전히 불완전함
• 최초 사용 연령은 가장 중요한 변수 중 하나일 수 있음
• 용량-반응은 실재하며, 고-THC 제품은 더 큰 위험을 가진다
• THC가 생물학적으로 어떻게 정신병 유사 효과를 만들어내는가
• 유전적 취약성: 그럴듯하고 중요하지만 종종 과장된다
• CBD가 일부 THC의 정신병 관련 효과를 완화할 수 있을까?
• 절대 위험, 상대 위험, 그리고 위험을 정직하게 전달하는 방법
• 정신과 내의 cannabis-정신병 논쟁
• 정책적 함의: 과학 우선적 대응은 어떤 모습이어야 하는가
• cannabis 사용을 선택한 사람들을 위한 실용적 위해 감축(harm reduction)
• 증거가 지지하는 것, 지지하지 않는 것, 그리고 정밀성이 중요한 이유

공공 논쟁이 쉽게 보이게 하는 것보다 더 복잡한 cannabis-정신증 문제의 이유

공공 논의는 보통 양쪽 모두에서 잘못 진행된다. 한쪽은 cannabis가 schizophrenia를 일으킨다고 단정한다. 다른 쪽은 전체 연결고리가 도덕적 공포(moral panic), 약한 상관관계, 또는 의사들이 낙인을 과학으로 재라벨링한 것에 불과하다고 말한다. 어느 쪽도 증거에 잘 맞지 않는다.

데이터가 지지하는 바는 덜 극적이지만 더 유용하다: cannabis가 schizophrenia로 가는 보장된 경로는 아니며, 정신증은 schizophrenia와 동일하지 않고, 위험은 모든 사용자에게 균등하게 분포하지 않는다. 동시에 이 연관성은 더 이상 잡음으로 쉽게 치부할 수 없다. 코호트 연구, 환자-대조군 연구, 국가 등록자료, 메타분석 전반에서 패턴은 비교적 일관된다. 위험은 대체로 초기 사용, 더 빈번한 사용, 그리고 더 높은-THC 노출과 함께 명확히 상승한다. 그 점이 중요하다.

프레이밍은 절대 위험과 상대 위험을 함께 시작해야 한다. 정신증성 장애는 드물어서 상대 위험이 두 배 또는 세 배 증가해도 대부분의 사용자가 정신증을 발병한다는 의미는 아니다. 대부분은 발병하지 않는다. 그러나 노출이 광범위할 때, 작은 절대적 증가도 인구 수준에서는 중요할 수 있다. 2023년에 SAMHSA는 미국에서 12세 이상 6,180만 명이 지난 1년 동안 marijuana를 사용했다고 추정했다. UNODC는 2022년에 전 세계 사용자 수를 2억 2,800만 명으로 추정했다. 노출 인구가 그렇게 크면 희귀한 결과도 사소하지 않다.

사람들이 흔히 “cannabis가 정신증을 일으킨다”고 말할 때 의미하는 바

종종 여러 다른 의미가 한꺼번에 섞여 있으며, 그 부정확성이 혼란의 절반을 만든다.

임상적 언어로 보면 정신증은 증후군이다. 환각, 망상, 편집증, 혼란된 사고 등과 같은 증상을 포함한다. 이것은 schizophrenia의 동의어가 아니다. Schizophrenia는 여러 만성 정신증성 장애 중 하나이다. 사람은 단기 정신증 에피소드를 경험할 수 있고, substance-induced psychotic disorder가 있을 수 있으며, 정신병적 양상을 동반한 양극성 장애가 있을 수 있고, 혹은 schizophrenia-스펙트럼 질환이 있을 수 있다. 공적 논쟁은 종종 이 모든 것을 하나의 무서운 단어로 단순화한다.

그 단순화가 문제인 이유는 일부 주장에 대한 증거는 다른 주장보다 강력하기 때문이다. THC가 고용량에서 특히 일부 사람에게 급성으로 정신증 유사 증상을 유발할 수 있다는 것은 잘 확립되어 있다. 실험적 투여 연구는 건강한 자원봉사자에서도 일시적 편집증, 지각 왜곡, 의심증을 보여주었다. 이는 논쟁의 여지가 없다. 또한 cannabis-induced psychotic disorder가 실제 진단 범주로 존재한다는 것도 잘 뒷받침된다: 정신증 증상이 cannabis 노출과 시간적으로 관련하여 발생하고 일반적인 중독 효과를 초과한다.

더 어려운 질문은 그 다음에 무슨 일이 일어나는가이다. 일부 에피소드는 해결된다. 일부는 그렇지 않다. 일부는 전혀 새로운 장애를 만드는 것이라기보다는 기존의 취약성을 드러내는 것처럼 보인다. Starzer 등은 American Journal of Psychiatry(2018)에서 덴마크 등록자료를 사용하여 substance-induced psychosis 환자 중 32.2%가 이후 schizophrenia 또는 bipolar disorder로 전환되었음을 발견했다; cannabis-induced psychosis의 경우 전환율은 47.4%였다. 이것이 cannabis-induced psychosis가 매번 “숨은 schizophrenia”라는 의미는 아니다. 다만 임상의가 이를 무해한 나쁜 경험으로 대충 넘겨서는 안 된다는 의미다.

사람들이 cannabis가 정신증을 일으킨다고 말할 때, 그들은 또한 세 가지 뚜렷한 주장 중 하나를 의미할 수 있다: cannabis가 급성 중독 동안 단기 정신증 증상을 유발할 수 있다는 것; 진단 가능한 cannabis-induced psychotic disorder를 일으킬 수 있다는 것; 혹은 일부 사람들에서 이후의 schizophrenia-스펙트럼 질환에 기여할 수 있다는 것. 첫 번째 주장은 증거가 강하다. 두 번째도 강하다. 세 번째는 현실적이지만 확률적이며 불균등하고, 효력(potency), 연령, 빈도, 취약성에 의해 매개된다.

이 때문에 단순한 표어는 실패한다. “Cannabis가 schizophrenia를 일으킨다”는 너무 둔하다. “그건 단지 상관관계일 뿐이다”는 이제 너무 약하다.

이 주제가 과장과 축소를 동시에 끌어당기는 이유

정신증은 두려운 주제라 과장이 쉽다. 한 건의 심각한 사례가 열 편의 신중한 역학 논문보다 대중 기억을 지배하기 쉽다. 정신의학은 또한 마약 전쟁 메시지, 과장, 일괄 경고의 오랜 역사를 가지고 있다. 그 역사는 많은 사람을 합리적으로 회의적으로 만들었다. 그 결과 일부는 모든 것을 축소하는 쪽으로 반응했다.

과학은 그 두 본능 사이에서 어색하게 놓여 있다. 청소년을 무작위로 장기간 고-THC cannabis를 매일 사용하도록 배정하는 무작위대조시험은 불가능하므로 증거 기반은 관찰 연구에 의존한다. 이는 회의론자에게 “상관은 인과가 아니다”라는 논점을 제공한다. 타당한 지적이다. 외상, 담배, 도시성(urbanicity), 다른 약물 사용, 아동기 역경, 공유된 유전적 기질 모두 그림을 복잡하게 만든다. 역인과성도 중요하다. 일부는 전구기(prodrome)의 정신증을 가진 사람이 불안, 불쾌감, 사회적 철수, 초기의 비정상적 경험을 관리하기 위해 cannabis를 사용할 수 있다. 자가치료(self-medication) 가설은 그럴듯하며 분명히 연관성의 일부를 설명한다.

그러나 “일부”는 “전부”가 아니다. 이후 증상을 측정하고 그 이전의 상태를 통제한 종단 연구들도 여전히 상승된 위험을 발견하는 경향이 있다. Arseneault 등은 BMJ(2002)에서 Dunedin 출생 코호트를 사용하여 15세까지의 cannabis 사용이 11세에 존재하던 정신증적 증상 및 다른 교란변수를 조정한 후에도 26세에 schizophreniform disorder와 연관되었음을 발견했다. 조정된 오즈비는 약 4.5였으나 신뢰구간은 넓었다. 이 논문이 기반 연구가 된 이유는 시간적 선후관계를 강화했기 때문이다. 노출이 이후 장애보다 먼저 일어났다.

용량-반응 신호도 순전한 축소론을 반박한다. Marconi 등은 Schizophrenia Bulletin(2016)에서 가장 많이 사용하는 집단이 비사용자와 비교해 약 3.9배의 정신증 위험 증가를 보였다고 보고했다. Marta Di Forti와 동료들은 단지 사용여부가 아니라 얼마나 자주, 그리고 얼마나 강력한지를 측정함으로써 이 논의를 더 밀어붙였다. 2019년 EU-GEI 연구(The Lancet Psychiatry)에서는 일일 cannabis 사용이 정신병적 장애의 오즈를 3.2배로 증가시키고, THC 10% 초과로 정의한 고-효력 제품의 일일 사용은 오즈를 4.8배로 증가시켰다. 이는 사소한 패턴이 아니다.

현대 제품 지형도 여기서 중요하다. 공적 논증은 여전히 “cannabis”를 화학적으로 균질한 것처럼 말한다. 실제로는 그렇지 않다. 저-THC 제품과 THC 우위 농축물은 동일한 노출이 아니다. THC가 풍부하고 CBD가 적은 제품은 상당한 CBD를 포함한 제형과 약리학적으로 동등하지 않다. Morgan과 Curran의 2008년 이후 연구는 CBD가 THC의 급성 정신병유사 효과 일부를 둔화할 수 있음을 시사했으나, 이것이 면죄부가 되어서는 안 된다. 증거는 암시적이지 결정적이지 않으며, 많은 제품이 연구에서 사용된 THC:CBD 비율과 유사하지 않다.

또한 논쟁이 왜 왜곡되는지에 대한 또 다른 이유는 상대위험 관련 헤드라인이 실제보다 더 크게 들릴 수 있어서다. 일일 사용에 대한 오즈비 3.2는 크게 들린다. 한편으로는 그렇다. 다른 한편으로는 대부분의 일일 사용자가 여전히 정신병적 장애를 발병하지 않는다는 점도 사실이다. 공중보건 커뮤니케이션은 종종 말하는 이가 사람들을 겁주고자 하는지 안심시키고자 하는지에 따라 그 둘 중 하나만 선택한다.

이 글의 중심 주장: 인구 수준의 위험은 실재하고 개인 위험은 불균등하다

이는 현재 증거와 가장 일관된 입장이다.

인구 수준에서 보면, 특히 고-효력 제품의 빈번한 사용이 흔한 곳에서 cannabis는 정신증 부담에 실제 기여를 하는 것으로 보인다. Di Forti 등(2019)은 모든 연구 지역에서 초발(First-episode) 정신증 사례의 약 30%가 일일 cannabis 사용에 기인할 수 있다고 추정했고, 암스테르담에서는 50%, 런던에서는 30%까지 상승했다고 추정했다. 이것은 귀속분율(attributable-fraction) 모델링이지 해당 사례들이 단일 원인으로 cannabis에 의해 발생했다는 증명은 아니다. 문구가 중요하다. 그럼에도 불구하고 이는 cannabis 노출 패턴이 도시 수준의 발생률을 바꿀 수 있다는 강력한 증거다.

Hjorthøj 등은 The Lancet Psychiatry(2021)에서 덴마크 등록자료에서도 유사한 인구 신호를 발견했다. Schizophrenia 사례 중 cannabis use disorder와 연관된 비율은 1972–1976년 약 2%에서 2010–2016년에는 약 8%로 증가했으며, 특히 21–30세 남성에서는 추정치가 최대 30%에 달했다. 다시 말하지만, “연관되어 있다”는 표현은 신중한 어구다. 그럼에도 이것은 단지 낙인이라 치부하기 어려운 결과다.

개인의 위험은 불균등하다. 가끔씩 성인이 되어 가끔 사용하는 28세 사람이 고-THC 제품을 피하는 한 위험 범주는 15세에 매일 THC 우위 농축물을 사용하고 가족력이 있는 사람과 같지 않다. 최초 사용 연령은 청소년기가 활발한 뇌 발달 시기이기 때문에 중요하며, Arseneault 팀의 Dunedin 발견은 조기 노출에 대한 가장 명확한 경고 중 하나다. 사용 빈도는 산발적 노출과 일일 노출이 동일한 역학적 신호를 가지지 않으므로 중요하다. 효력(THC 농도)은 생물학적 용량을 바꾸므로 중요하다. 취약성은 가족력, 발달 요인, 외상, 유전적 변이 등으로 인해 어떤 사람은 다른 사람보다 훨씬 민감해 보이기 때문에 중요하다.

유전학 이야기는 신중하게 다루어야 한다. COMT Val158Met와 AKT1 다형성은 모두 연구되었고, Caspi 등(2005)은 COMT를 유명하게 만들었고 Di Forti 그룹은 AKT1 관련 결과를 더 일관되게 보고했다. 그러나 후보유전자 정신의학은 재현성 기록이 좋지 않다. 정직한 입장은 cannabis 정신증 위험에 대한 단순한 유전자 검사라는 것은 없다는 것이다. 그런 것은 없다. 정직한 입장은 유전적 취약성이 위험을 수정할 가능성이 크지만 하나의 명확한 표지자로 환원될 수 없다는 것이다.

그래서 힘든 진실은 이렇다: 평균적인 사람은 운명지어지지 않고, 취약한 소수는 실재하며, 인구 수준의 효과는 대부분의 개인이 결코 정신증을 발병하지 않더라도 의미가 있을 수 있다. 이것은 표어보다는 덜 만족스럽지만 과학에 더 가깝다.

임상 정신의학에서 정신증이 실제로 무엇인지

cannabis에 관한 공적 논쟁은 증거가 논의되기 전부터 종종 잘못된다. 왜냐하면 정신증이라는 단어가 부주의하게 사용되기 때문이다. 임상 정신의학에서 정신증은 “나쁜 반응을 했다”, “불안했다”, “너무 취했다”, “이상하게 행동했다”를 의미하지 않는다. 그것은 현실 검증 능력의 손상으로 특징지어지는 증후군을 가리킨다: 그 사람은 내부에서 생성된 것과 외부 세계에서 실제로 일어나고 있는 것을 구별하는 데 어려움을 겪고 있다.

이 정의는 중요하다. 만약 헤드라인이 cannabis가 “정신증을 일으킨다”고 말하지만 실제 사례는 급성 공황, 중독 동안의 일시적 편집증, 또는 몇 시간 안에 해결된 혼란이었다면 대중은 잘못된 범주에서 추론하도록 요구받고 있는 것이다. cannabis와 정신증에 대한 증거 기반은 이미 복잡한데 모든 불쾌한 중독 효과를 정신의학적 진단으로 뭉뚱그리면 상황은 더 복잡해진다.

환각, 망상, 붕괴된 조직화, 그리고 현실 검증의 상실

정신증의 고전적 증상은 환각, 망상, 그리고 사고 또는 행동의 조직화 장애이다. 환각은 외부 자극이 없는 지각이다: 아무도 말하지 않는데 목소리를 듣거나, 존재하지 않는 형체를 보거나, 아무도 없는데 접촉을 느끼는 것. 망상은 명백한 반증이 있음에도 지속되는 고정된 거짓 신념이다: 낯선 사람이 자신을 감시하고 있다고 믿는다거나 텔레비전이 암호화된 메시지를 보낸다고 믿거나 현실에 근거하지 않은 특별한 사명이나 정체성이 있다고 믿는 것. 조직화 장애는 말이 옆길로 새거나 비논리적이 되거나 행동이 상황에 현저히 부적절하거나 혼란스러워지는 형태로 나타날 수 있다.

이 증상들을 묶어주는 것은 현실 검증의 상실이다. 그 사람은 경험이 질병, 중독, 수면 박탈 또는 다른 뇌 기반 장애에서 생성된 것임을 인식하지 못할 수 있다. 이것은 과도한 불안, 의심성, 또는 THC를 과다 복용한 후의 불안한 느낌과 다르다. 사람이 “cannabis 사용 후 편집증 같았다”고 말할 때는 매우 불안하고 자기 의식이 강했다는 의미일 수 있다. 임상적으로 편집증은 망상적 확신으로 넘어갈 때 정신병적이 된다: “모두가 나를 판단한다고 느꼈다”가 아니라 “내 이웃들이 나를 추적하기 위해 장치를 설치했다는 것을 알고 있다”라는 식이다.

공적 논쟁에서 놓치기 쉬운 중간 지대도 있다: 정신증 유사 경험(psychotic-like experiences). 이것들은 일시적 지각 왜곡, 가벼운 관계망 관념(ideas of reference), 또는 지속적 정신병 장애로 고착되지 않는 일시적 의심성 등을 포함할 수 있다. THC는 특히 고용량에서 실험적으로 이러한 경험을 만들 수 있다. 이것이 모든 에피소드가 schizophrenia라는 의미는 아니며, 심지어 정신과적 장애라는 의미도 아니다. 다만 이 물질이 지각과 신념을 정신증 유사 방향으로 급성하게 밀어붙일 수 있다는 생물학적 타당성을 보여준다.

지속 기간과 중증도는 중요하다. 그리고 맥락도 중요하다. 중독 중의 짧은 증상은 며칠 또는 몇 주 동안 지속되는 정신증 에피소드와 동일하지 않다. 고-THC 식용 제품을 섭취한 후의 무서운 밤은 cannabis-induced psychotic disorder와 동일하지 않으며, 둘 다 자동적으로 schizophrenia-스펙트럼 질환과 동일하지 않다.

정신증은 하나의 질병이 아니라 증후군이다

정신증은 단일 질환이 아니라 증후군이다. 이것은 정신의학에서 가장 중요한 구별 중 하나이며, 언론 보도에서 가장 무시되는 것 중 하나다. 증후군은 다양한 기저 원인에서 발생할 수 있는 증상들의 집합이다. Schizophrenia는 정신증의 원인 중 하나이다. 유일한 원인은 아니다.

정신증은 양극성 장애에서도, 특히 조증이나 심한 우울증 동안 발생할 수 있다. 주요 우울장애의 정신병적 양상에서 발생할 수 있다. 신경학적 질환, 섬망, 자가면역 상태, 심한 수면 부족, 흥분제 중독 및 물질 유발 상태에서도 발생할 수 있다. cannabis-induced psychotic disorder(줄여서 CIPD)는 이러한 스펙트럼에서 DSM-5 및 ICD 체계에서 인정되는 진단으로 자리한다. 핵심 개념은 간단하다: 정신증 증상이 cannabis 노출과 시간적으로 관련되어 발생하고, 일반적인 중독 효과를 초과하며, 임상적 주의가 필요하다는 것이다.

여기서 “일반적인 중독 효과를 초과”라는 문구가 많은 역할을 한다. Cannabis 중독은 불안, 지각 증폭, 일시적 의심성을 포함할 수 있다. CIPD는 좀 더 심한 것을 함의한다: 환각, 망상, 현저한 사고장애, 또는 전형적 중독 반응을 초과하는 장애 수준. 그 사람은 응급 평가가 필요할 수 있다. 증상은 약물 효과가 사라지고 금단 상태를 유지하면 해결될 수 있다. 또는 그렇지 않을 수도 있다.

이것이 schizophrenia-스펙트럼 장애와의 구별이 중요한 이유다. 일부 cannabis 유발 정신증 사례는 완전히 회복된다. 일부는 그렇지 않다. 덴마크 등록자료는 이것을 무시할 수 없게 만들었다. Starzer 등은 American Journal of Psychiatry(2018)에서 substance-induced psychosis 사례의 32.2%가 이후 schizophrenia 또는 bipolar disorder로 전환되었고, cannabis-induced psychosis는 연구된 물질 중 전환율이 가장 높아 47.4%였다고 밝혔다. 이것이 cannabis-induced psychosis가 항상 처음부터 숨은 schizophrenia라는 의미는 아니다. 다만 임상의는 이를 무해하고 일시적인 괴이함으로 다루어서는 안 된다.

현실은 혼합되어 있을 가능성이 높다. 어떤 사람들에서는 cannabis 노출이 취약한 뇌에서 급성 유발인자(precipitant)로 작용하는 것처럼 보인다. 다른 사람들에서는 이미 진행 중이던 병을 드러낼 수 있다. 또 다른 사람들에서는 노출이 중단되면 재발하지 않는 일시적 에피소드를 일으킬 수 있다. 정신의학에는 모든 사례에 딱 맞는 하나의 상자(box)가 없으며, 그렇지 않은 척하는 것은 과학과 공적 소통 모두를 약화시킨다.

이것이 표어들이 실패하는 또 다른 이유다. “Cannabis가 schizophrenia를 일으킨다”는 너무 단순하다. “전부 상관관계일 뿐이다”는 이제 너무 무시적이다. 더 방어 가능한 입장은 더 좁고 강력하다: cannabis는 급성으로 정신증 증상을 유도할 수 있고; 과다 사용, 특히 빈번한 고-THC 사용은 인구 수준에서 정신증성 장애 위험과 연관되어 있으며; 일부 cannabis 관련 정신증 에피소드는 특히 발달적 또는 유전적 취약성이 있는 사람들에서 이후 schizophrenia-스펙트럼 또는 bipolar 질환으로 발전한다.

용어의 일상적 사용이 왜 증거를 왜곡하는가

정신의학 밖에서 정신증은 종종 과도하게 확대된다. 뉴스 보도는 이를 panic, 혼란, 초조, 기이한 행동, 또는 cannabis 사용 후의 어떤 극단적 부작용을 줄여서 표현하는 데 사용한다. 소셜 미디어도 동일하게 사용한다. 누군가 “정신적이 되었다”고 말할 때 그들은 취해 너무 무서워서 아침에 회복했다는 의미일 수 있다. 그것은 무해한 부정확성이 아니다. 위험을 판단하는 데 필요한 범주를 뒤섞는다.

범주가 흐려지면 증거는 양쪽 방향에서 오용되기 쉬워진다. 과장적 주장은 THC 유발 불안의 모든 에피소드를 cannabis가 “정신증을 일으킨다”는 증거로 계산한다. 축소적 주장은 가볍고 자체적으로 제한되는 중독 반응을 지적하며 전체 정신증 문헌이 과장된 도덕적 공포라고 말한다. 두 방식 모두 타당하지 않다.

임상적 정의는 이를 정리하는 데 도움이 된다:

• 일시적 정신증 유사 경험:** 짧고 가벼운 지각 왜곡 또는 의심성으로, 종종 중독 중에 발생하며 지속적 현실 검증 상실을 수반하지 않음.
• 편집증 또는 공황을 동반한 cannabis 중독:** 매우 심각하게 느껴질 수 있지만 반드시 정신증 기준을 충족하지는 않는 급성 부작용.
• 단기 정신증 에피소드:** 즉각적인 중독 시간 창을 넘어 지속되고 명백한 손상을 수반하는 정신증 증상.
• cannabis-induced psychotic disorder:** cannabis 노출과 시간적 관련이 있는 진단 가능한 증후군으로, 전형적 중독 효과보다 심함.
• Schizophrenia-스펙트럼 질환:** 정신증이 그 특징 중 하나이지만 전체 이야기가 아닌 더 넓고 지속적인 정신과적 장애.

이 구별들은 단순한 의미론적 트집이 아니다. 그것들은 예후, 치료, 그리고 역학으로부터 합리적으로 추론할 수 있는 바를 결정한다. Marta Di Forti와 동료들이 2019년에 The Lancet Psychiatry에 보고했을 때 일일 cannabis 사용이 정신병적 장애의 오즈 증가(OR 3.2)와 연관되어 있고, >10% THC의 고-효력 cannabis의 일일 사용은 더 높은 오즈(OR 4.8)와 연관되어 있다고 한 것은 문화적 밈으로서의 “나쁜 취함”을 연구한 것이 아니다. 그들은 임상적으로 관련 있는 정신병적 장애를 연구하고 있었다. 마찬가지로 Carsten Hjorthøj 등은 2021년에 덴마크에서 schizophrenia 사례 중 cannabis use disorder와 연관된 비율이 상승했다고 추정했을 때, 모든 불안한 cannabis 사용자가 정신증을 가진다고 주장한 것이 아니다. 그들은 심각한 정신과적 결과를 다루고 있었다.

느슨한 언어는 또한 불편하지만 중요한 진실을 숨긴다: 절대 위험과 상대 위험은 동시에 실재할 수 있다. 대부분의 cannabis 사용자가 정신증을 발병하지 않을 것이다. 정신병적 장애는 여전히 드물다. 그러나 2023년에 미국에서 61.8백만 명의 지난 1년 사용자와 2022년 전 세계 228백만 명 사용자라는 규모를 고려하면, 절대 위험의 작은 증가도 공중보건 측면에서 중요하다. 정확성이 있어야 공황 수사로 미끄러지지 않고 이를 말할 수 있다.

따라서 cannabis와 정신증을 논할 때 첫 번째 과제는 정의의 규율이다. 용어가 모든 것을 의미하도록 사용되면 결국 아무 것도 의미하지 않게 된다. 그리고 아무 것도 의미하지 않으면 증거를 정직하게 평가할 수 없다.

cannabis 유발 정신증은 schizophrenia와 동일하지 않음

공적 논쟁은 종종 이 구별을 망가뜨린다. 어떤 사람이 과도한 THC 노출 후 편집증이 생기고 소리를 들었다는 이야기가 “cannabis가 schizophrenia를 일으킨다”로 바뀌는 경우가 있다. 또는 반대로: 증상이 사용을 중단하자 사라졌으므로 사람들은 전체 cannabis-정신증 연결이 도덕적 공포였다고 주장한다. 두 해석 모두 너무 단순하다.

정신증은 증후군이다: 환각, 망상, 조직화된 사고의 붕괴, 현실 검증 상실. Schizophrenia는 그 영역 내의 가능한 진단 중 하나로, 더 넓은 증상 패턴, 지속 기간 및 기능 저하로 정의된다. cannabis-induced psychotic disorder(보통 CIPD로 줄임)는 다른 진단적 상자에 위치한다. 그것은 정신과 분류 체계에서 정식 진단이며 인터넷 속어도 아니고 “나쁜 대마 경험”의 포괄적 꼬리표도 아니다.

이것이 중요한 이유는 진단이 예후를 형성하기 때문이다. 일부 CIPD 환자는 약물 효과가 사라지고 사용을 중단하면 완전히 회복된다. 일부는 그렇지 않다. 일부는 이후 schizophrenia-스펙트럼 또는 bipolar 진단을 받는다. 이는 그 에피소드가 좁은 의미의 중독이 아니라 더 깊은 취약성의 초기 표현이었음을 시사한다.

진단 기준과 cannabis 노출과의 시간적 관계

DSM-5의 논리는 여기서 상당히 엄격하다. 임상의가 cannabis 관련 substance-induced psychotic disorder를 진단하려면 정신증 증상이 cannabis 중독 또는 금단 중에 발생하거나 곧 이어 발생해야 하고, 증상은 일반적인 중독에서 예상되는 것보다 심해야 한다. 급성 중독 동안 가벼운 지각 왜곡을 보는 것은 지속적 망상 신념을 유지하거나 현저한 환각 및 조직화 장애를 발달시키는 것과 같지 않다.

ICD 체계도 유사한 논리를 사용한다. 핵심 질문은 시간적 관계와 임상적 중증도다. 정신증이 cannabis 노출과 긴밀한 관련에서 발생했는가? 그것이 예상되는 중독에 비해 과도한가? 증상이 물질 효과와 독립적으로 지속되는 증거가 있는가? 임상의는 날카롭게 이러한 질문에 대해 작업하도록 훈련받으며 모든 약물 관련 증상을 하나의 범주로 붕괴시키지 않는다.

이 구별은 THC 자체가 특히 고용량에서 건강한 자원자에서도 일시적 정신증 유사 효과를 유발할 수 있기 때문에 놓치기 쉽다. 실험적 작업은 급성 THC 투여가 편집증, 지각 장애, 의심적 사고를 증가시킬 수 있음을 보여주었다. 그러나 일시적 중독 효과가 자동적으로 정신증성 장애는 아니다. CIPD의 문턱은 증상이 더 현저하고 더 지속적이며 더 장애를 초래할 때 교차된다.

시간적 관계는 도움이 되지만 전부는 아니다. 누군가가 고-THC cannabis를 반복적으로, 특히 매일 또는 농축 제품으로 사용한 후 환각과 고정된 망상을 발달시켰다면 그 시간적 연결은 임상적으로 의미가 있다. Marta Di Forti와 동료들은 2019년 EU-GEI 연구에서 일일 cannabis 사용이 정신병적 장애의 오즈를 높였고, 10% 초과 THC의 고-효력 cannabis의 일일 사용은 더 높은 오즈와 연관되어 있음을 보였다. 그 연구는 CIPD 자체만을 연구한 것은 아니었지만 정신의학이 오랫동안 씨름해온 한 가지를 날카롭게 했다: 빈도와 효력이 중요하며 “cannabis 사용”은 화학적으로 균질한 노출이 아니다.

임상의는 또한 cannabis 관련 정신증을 단순히 cannabis 사용과 공존하는 1차 정신증성 장애와 분리하려고 노력한다. 이것은 들리는 것보다 어렵다. 많은 환자가 처음 인지된 정신증적 에피소드 이전에 cannabis를 사용한다. 일부는 불안, 불쾌감, 불안정, 초기 전구 증상 등을 스스로 치료하기 위해 사용할 수 있다. 다른 일부는 명백한 이전 증상이 없었고 과도한 THC 노출 후에 현저한 정신증으로 내원한다. 실제 임상에서는 첫날에 선을 긋는 것이 항상 명확하지 않다.

실용적인 규칙은 이렇다: 약물 효과가 사라짐에 따라 빠르게 해결되는 중독 관련 증상은 한쪽을 가리키고; 예상되는 중독 기간을 초과하여 지속되는 정신증, 특히 재발 또는 기능 저하를 동반하면 다른 쪽을 가리킨다. 그럼에도 회색 지대는 남아 있다. 정신의학은 표어로 그 불확실성을 해결할 수 없다.

증상이 호전될 때와 호전되지 않을 때

CIPD의 일부 사례는 호전된다. 이 때문에 자동으로 schizophrenia와 동일시해서는 안 된다. 만약 정신증이 cannabis 노출과 밀접하게 연결되어 있고 금단 및 급성 치료 후 증상이 해결된다면 진단은 물질유발로 남을 수 있다.

증상이 얼마나 빨리 호전될 수 있는가는 다양하다. 일부 환자에서는 심한 편집증, 환청, 조직화 장애가 cannabis를 중단하고 지원, 항정신병 약물 치료 또는 둘 다를 받은 후 며칠에서 몇 주 안에 가라앉는다. 다른 환자에서는 증상이 예상보다 더 오래 지속되어 물질 노출이 더 지속적인 변화를 촉발했을 가능성을 제기한다. 지속 기간이 중요하다. 그리고 사건 전의 병력, 가족력, 이전의 기능 수준, 금단에도 불구하고 정신증이 재발하는지 여부가 중요하다.

이 부분에서 공적 메시지는 종종 실패한다. “그건 단지 대마였다”라고 말하는 것은 “schizophrenia가 전적으로 cannabis로 인해 발생했다”라고 말하는 것만큼 오해의 소지가 있다. Cannabis는 급성 유발인자일 수 있고, 선행 취약성을 증폭시킬 수 있으며, 둘 다일 수 있다. Robin M. Murray 등은 오랫동안 일부 개인에게 cannabis가 무에서 병을 창조하는 대신 오히려 이미 발전 중이던 병을 앞당기는 역할을 한다고 주장해왔다.

최초 사용 연령과 사용 패턴은 확률을 바꾼다. Louise Arseneault의 2002년 Dunedin 코호트 논문은 초기 노출에 대한 가장 명확한 경고 중 하나로 남아 있다. CBD는 여기에 관련될 수 있지만, 신중히 다루어야 한다. Celia J. A. Morgan과 H. Valerie Curran은 CBD가 THC의 급성 정신병유사 효과를 일부 완화할 수 있다는 증거를 보고했다. 흥미롭고 생물학적으로 그럴듯하다. 그러나 CBD가 포함된 제품이 정신증 위험을 지운다는 보장은 아니다. 많은 THC 우위 제품은 실질적 CBD가 거의 없고, 증거는 암시적이며 결정적이지 않다.

증상이 예상 중독 창을 초과하여 지속되고, 음성증상이 발달하고, 인지 저하, 반복적 에피소드, 또는 기능 저하가 있으면 임상의는 자가 제한적 약물 반응보다는 1차 장애의 등장에 대해 더 우려하기 시작한다. 첫 에피소드 후 지속적인 cannabis 사용은 또한 결과를 악화시키는 예후 인자다. Schoeler와 동료들의 연구는 초발 정신증 이후 지속적 사용이 예후 불량과 연결된다는 것을 보여주었고, 이는 발병 후 과도한 사용이 나쁜 신호라는 임상적 합의와 일치한다.

schizophrenia-스펙트럼 또는 bipolar으로의 전환

이 영역에서 가장 불편한 사실이자 임상적으로 중요한 사실은 다음과 같다: 물질유발 정신증 사례의 상당 부분이 그 범주에 머물지 않는다는 것이다.

Starzer 등은 덴마크 등록자료를 사용해 American Journal of Psychiatry(2018)에 발표하면서 substance-induced psychosis 환자의 32.2%가 이후 schizophrenia 또는 bipolar disorder로 전환되었음을 보고했다. 특히 cannabis-induced psychosis의 전환율은 연구된 물질 중 가장 높아 47.4%였다. 이 수치는 신중하게 다뤄져야 한다. 이것이 cannabis-induced psychosis가 “본질적으로 schizophrenia”라는 의미는 아니다. 다만 임상의는 CIPD를 심각하게 받아들이고 면밀히 관찰하며 그 사건이 자동적으로 일시적이고 무해하다고 환자를 안심시키지 말아야 한다는 것을 의미한다.

왜 일부는 전환하는가? 몇 가지 그럴듯한 경로가 있다. 하나는 언마스킹(unmasking): cannabis 관련 에피소드가 이미 존재하던 취약성을 드러낼 수 있다. 또 다른 하나는 촉발(precipitation): 반복적 고-THC 노출이 취약한 뇌를 지속적 질환으로 밀어넣을 수 있다. 공유된 위험요인도 중요하다. 가족력, 아동기 역경, 다른 약물 사용, 도시성, 발달적 취약성 모두 그림을 복잡하게 한다. 유전은 역할을 할 수 있지만 COMT Val158Met와 AKT1을 둘러싼 후보유전자 이야기는 혼재되어 있으며 임상 검사로 과장되어서는 안 된다.

덴마크 등록 연구는 단일 원인적 인과를 확정하지 않는다. 등록연구는 추적과 규모에 있어 강력하지만 cannabis가 이후 질환을 일으켰는지, 가속화했는지, 아니면 이미 고위험 궤적에 있던 사람을 표시했는지를 완전히 분리할 수는 없다. 그럼에도 예후적 메시지는 분명하다. cannabis 관련 정신증 에피소드는 대충 넘길 일이 아니다.

이것은 또한 왜 더 넓은 역학이 중요한지 설명해준다. Di Forti의 환자-대조군 연구, Hjorthøj의 덴마크 귀속분율 모델링, Arseneault의 종단 코호트, Marconi의 2016 용량-반응 메타분석 모두 일반적인 방향으로 가리킨다: 특히 고-THC 노출, 조기 및 과다 사용에서 정신증 위험이 증가한다는 것이다. 그 인과 메커니즘의 크기와 방식은 여전히 논쟁 중이지만 증거는 “관절 속의 schizophrenia”라는 수사학을 지지하지 않는다. 또한 cannabis-정신증 연관성이 단지 낙인을 과학으로 포장한 것이라는 주장도 지지하지 않는다.

환자와 가족에게 실용적 시사점은 과장되지 않은 채로 현실적이다. CIPD는 실제 진단이다. 그것은 schizophrenia와 구별된다. 회복될 수 있다. 또한 어떤 경우에는 특히 증상이 심하고 장기간이며 재발하거나 계속된 cannabis 사용 뒤에 따라오는 경우 더 긴 정신의학적 질환의 첫 신호가 될 수 있다. cannabis 노출 후의 편집증, 환각, 극심한 의심성 또는 조직화 사고의 어떤 에피소드도 소셜 미디어의 단정이 아니라 적절한 임상 평가를 필요로 한다.

인과를 논하기 전에 역학이 보여주는 것

인과 논쟁에 갇히기 전에 더 단순한 질문을 던지는 것이 도움이 된다: 인구 연구는 실제로 무엇을 보여주는가? 헤드라인이 말하는 것이 아니라, 양쪽의 옹호자가 원하는 것이 아니라. 답은 여러 연구 설계 전반에 걸쳐 비교적 일관된다. cannabis를 사용한 사람들, 특히 일찍 시작하고 빈번하게 사용하거나 고-THC 제품을 사용하는 사람들은 사용하지 않는 사람들보다 정신증 결과 비율이 더 높다. 이 발견은 출생 코호트, 환자-대조군 연구, 국가 등록자료, 메타분석에서 반복되었다.

그것이 결코 의미하는 바는 cannabis가 모든 사용자에게 일괄적으로 “schizophrenia를 단독으로 일으킨다”는 것은 아니다. 또한 낙인, 계급, 또는 통계적 오류를 언급하면 연관성이 사라진다는 의미도 아니다. 증거는 중간에 있고, 중간은 더 어렵다: 연관성은 실제이며 사소하지 않고, 특정 노출 패턴에서 더 강해 보이며, 관찰 역학의 통상적 한계도 따른다.

정의가 여기서 중요하다. 정신증은 증후군이다: 환각, 망상, 조직화된 사고, 현실과의 단절. Schizophrenia는 그 영역 내의 가능한 진단 중 하나이지 모든 정신증의 동의어가 아니다. cannabis-induced psychotic disorder는 전혀 다른 범주이며, 그 일부 사례는 이후 schizophrenia-스펙트럼 또는 bipolar 진단으로 전환된다. 공적 논쟁에서 이러한 혼동이 이 문헌을 수년간 어지럽혀왔다.

종단 코호트 연구와 시간적 선후관계가 중요한 이유

순수한 상관관계를 넘어서고 싶다면 종단 코호트 연구가 증거 계층에서 첫 단계다. 이들은 사람들을 시간에 따라 추적하며 후속 정신증 증상 또는 장애가 나타나기 전에 cannabis 노출을 측정한다. 이는 시간성이 역학에서 실제로 잘 검증할 수 있는 인과 기준 중 하나이기 때문에 중요하다. 노출은 결과보다 먼저 일어나야 한다.

여기서 기초 연구 중 하나는 BMJ(2002)의 Arseneault 등 연구로 Dunedin 출생 코호트를 사용했다. 저자들은 15세까지의 cannabis 사용이 26세의 schizophreniform disorder와 연관되어 있음을 발견했으며, 11세에 존재하던 정신증적 증상과 다른 교란변수를 조정한 후에도 조정된 오즈비는 약 4.5였다. 연령의 기울기는 이 전체 문헌에서 가장 중요한 특징 중 하나였다. 조기 사용이 더 나쁘게 보인다.

왜 Dunedin이 영향력이 컸는가? 그것은 표준 반론에 직접적으로 대응했기 때문이다: 어쩌면 이미 정신증 경로에 있던 사람들이 단지 cannabis를 사용했을 수도 있다. Arseneault와 동료들은 아동기 정신증 증상을 조정함으로써 이를 부분적으로 테스트했다. 이것이 모든 역인과성을 제거하지는 못하지만, 결과가 단지 전구적 자가치료에 불과하다는 주장을 약화시킨다.

다른 코호트 연구들도 같은 방향을 가리켰다. Stanley Zammit 등은 스웨덴 징집자들을 연구하여 청소년기의 cannabis 사용이 이후 schizophrenia 위험과 연관되어 있으며, 과다 사용일수록 위험이 더 높았다고 보고했다. 이 연구는 규모와 추적기간 때문에 기준점이 되었다. 비평가들은 적절히 교란이 남아있다고 지적했지만, 연관성의 방향은 사라지지 않았다.

여기서 코호트 연구의 강점과 약점이 동시에 드러난다. 강점은 연속성을 확립한다는 것이다. 약점은 관찰적 설계에 의존하므로 무작위로 배정된 노출과 달리 보정되지 않은 교란이 남을 수 있다는 것이다. 청소년의 cannabis 사용자는 트라우마 노출, 가족 불안정, 도시성, 담배 사용, 다른 약물, 학교 이탈, 사회적 역경, 유전적 기질 등 여러 면에서 다르다. 연구자들은 이러한 변수를 조정하지만 모든 관련 요인이 충분히 정확하게 측정되었다고 보장할 수는 없다.

그럼에도 시간성은 중요하다. 청소년 cannabis 사용이 특히 기저 증상을 조정한 후에도 반복적으로 이후 정신증적 결과보다 먼저 나타난다면, “단순한 자가치료”라는 쉬운 반론은 힘을 잃기 시작한다. 일부 자가치료는 분명히 일어난다. 그것이 전부는 아니다.

환자-대조군 및 등록자료 연구

다음 단계는 환자-대조군 연구와 국가 등록자료다. 이 설계들은 약간 다른 질문에 답한다. 환자-대조군 연구는 상세한 노출 측정에 더 좋고, 등록연구는 규모, 추적 및 인구 커버리지에 더 좋다.

현대의 기념비적 환자-대조군 논문은 Di Forti 등, The Lancet Psychiatry(2019)로 EU-GEI 연구의 일부였다. 이것은 단순한 “한 번이라도 사용했는가: 예/아니오” 분석이 아니었다. 빈도와 효력을 측정했다. 이는 이전 연구들이 종종 결여하고 있던 부분으로서 중요하다. 변화가 중요하다: cannabis는 화학적으로 균질하지 않다. 저-THC 제품과 10% 이상의 THC를 가진 THC-우위 제품은 동일한 노출이 아니다.

Di Forti와 동료들은 일일 cannabis 사용이 정신병적 장애의 오즈를 증가시켰으며 오즈비는 3.2였다고 발견했다. 고-효력 cannabis의 일일 사용은 오즈비 약 4.8로 더 높은 오즈와 연관되었다. 연구는 또한 고-효력 제품이 이용 가능하지 않았다면 일부 도시에서 초발 정신증 사례의 상당 부분이 발생하지 않았을 수 있다고 추정했다. 전반적으로 일일 사용에 연관된 귀속분율은 30%, 암스테르담에서는 50%, 런던에서는 30%로 추정되었다.

이 수치들이 주목을 받은 이유는 정당하다. 이들은 단순한 연관성을 넘어 노출 환경에 따라 인구 수준의 기여가 달라질 수 있음을 시사한다. 고-효력 제품의 이용이 많은 곳에서는 더 많은 초발 정신증이 있었다. 이것은 현대 문헌에서 가장 명확한 신호 중 하나다.

환자-대조군 연구는 한계가 있다. 회상 바이어스에 취약할 수 있다. 초발 정신증 환자는 대조군과 과거 약물 사용을 다르게 기억하거나 보고할 수 있다. 효력 추정은 종종 자기보고나 시장 범주에 근거하지, 실험실 확인에 기반하지 않는다. 오즈비는 절대 위험보다 크게 들릴 수 있다. 그럼에도 Di Forti의 연구는 노출 차원—빈도와 THC 강도—에 연관된 위험 패턴을 연결했기 때문에 쉽게 무시되기 어렵다.

국가 등록자료 연구는 다른 각도를 제공한다. Hjorthøj 등은 The Lancet Psychiatry(2021)에서 덴마크 등록자료를 사용하여 schizophrenia 사례 중 cannabis use disorder와 연관된 비율을 추정했다. 그들은 이 비율이 1972–1976년 약 2%에서 2010–2016년에는 약 8%로 증가했으며, 21–30세 남성 군에서는 추정치가 30%에 달했다고 보고했다.

이는 cannabis가 단독으로 젊은 남성의 schizophrenia 사례의 30%를 발생시켰다는 증거가 아니다. 귀속분율 모델링은 통계적 모델 하에서 관찰된 연관성에 기반한 인구 추정치다. 그러나 방향성은 무시하기 어렵다. cannabis use disorder가 더 흔해지자 schizophrenia 부담에 대한 추정 기여도 또한 증가했다. 만약 연관성이 전적으로 유사성 착시(artifact)라면 이러한 일관된 시간적 패턴을 기대하기 어렵다.

등록자료 연구는 맹점도 있다. 진단은 임상 코딩에 의존한다. cannabis use disorder는 측정된 THC 노출과 동일하지 않다. 등록자료는 종종 효력, CBD 함량, 최초 사용 연령을 충분히 자세히 포착하지 못한다. 그러나 그 장점은 명백하다: 매우 큰 샘플, 회상 바이어스 감소, 드문 결과를 장기간 연구할 수 있는 능력이다.

관련 등록결과도 해석에 중요하다. Starzer 등(2018)은 물질유발 정신증이 32.2%에서 schizophrenia 또는 bipolar으로 전환되었고, cannabis-induced psychosis는 연구된 물질 중 전환율이 47.4%로 가장 높았다고 보고했다. 이것은 cannabis-induced psychosis 사례가 처음부터 모두 숨은 schizophrenia는 아니라는 것을 의미한다. 다만 그 경계가 임상적으로 투과성이 있다는 것을 의미한다. 어떤 사람들에게는 cannabis 관련 정신증이 일시적 독성 상태일 수 있고, 다른 사람들에게는 기저 취약성을 표시하거나 가속화하는 것처럼 보인다.

메타분석과 일관성 문제

단일 연구는 항상 공격받을 수 있다. 샘플이 다르거나 측정이 다르거나 국가가 다르다. 그래서 메타분석이 중요하다. 메타분석은 여러 연구를 합쳐서 패턴이 유지되는지 묻는다.

초기 기준점은 Moore 등(2007)으로, 이 체계적 검토 및 메타분석은 cannabis 사용이 정신증 결과와 연관되어 있으며, 더 빈번한 사용자에서 더 강한 위험을 보인다는 것을 발견했다. 현재 기준으로 보면 포함된 일부 연구는 불완전했지만, 광범한 메시지는 유지되어 왔다: 연관성은 단일 연구의 우연이 아니다.

용량-반응 문제는 Marconi 등(2016)의 Schizophrenia Bulletin 논문에서 더욱 명확해졌다. 그들의 메타분석은 가장 많은 cannabis 사용자는 비사용자에 비해 약 3.9배의 정신증 위험 증가를 보였다고 결론지었다. 용량-반응 관계는 연구자들이 잠재적 인과관계를 잡음이나 순수한 교란에서 구분하려 할 때 찾는 패턴 중 하나다. 노출이 강할수록 위험이 증가한다. 항상 수학적으로 완벽하지는 않지만 충분히 관찰 가능하다.

메타분석은 마법이 아니다. 존재하는 것만을 합칠 수 있으며, 기저 연구들이 엉망이면 합친 추정도 엉망일 수 있다. 정의가 다양하다. 일부 연구는 진단된 장애 대신 정신증적 증상을 측정한다. 일부는 자기보고 사용에 의존한다. 일부는 교란 통제에서 더 나은 반면 다른 것은 그렇지 않다. 출판 바이어스는 항상 우려 사항이다. 그럼에도 설계 전반에 걸친 일관성이 핵심이다. 코호트는 시간순서를 보이고, 환자-대조군 연구는 빈도와 효력에 연관된 강한 연관을 보이며, 등록연구는 인구 수준의 부담과 시간 경향을 보여주고, 메타분석은 집계를 통해 패턴이 유지됨을 보여준다.

이것이 인과 논쟁이 시작되기 전의 역학적 그림이다. 연관성은 너무 자주 재현되어 단순한 도덕적 공포나 통계적 잔재로 치부하기 어렵다. 동시에 데이터는 cannabis가 필연적으로 schizophrenia로 이어진다는 일률적 주장도 정당화하지 않는다. 위험은 집중되어 있다. 최초 사용 연령이 중요하다. 일일 사용이 중요하다. 고-THC 노출이 중요하다. 취약성이 중요하다.

그리고 cannabis 노출이 흔하기 때문에 작은 절대 증가도 규모에서 중요하다. SAMHSA는 2023년 미국에서 61.8백만 명이 지난 1년간 marijuana를 사용했다고 추정했다. UNODC는 2022년 전 세계 사용자 수를 2억 2,800만 명으로 추정했다. 노출이 이렇게 광범위하면 정신증 발생률의 작은 변화도 공중보건 문제다.

따라서 인과 논쟁이 표어로 양극화되기 전에, 역학은 이미 영역을 좁혔다. 진지한 입장은 더 이상 “볼 것 없다”가 아니다. 위험 신호는 실제이며 불균등하게 분포하고, 조기, 잦은 사용, 고-THC 제품이 교차하는 곳에서 가장 강력하다는 것이다.

Di Forti 2019 Lancet Psychiatry 연구가 현대 담론을 바꾼 방법

2019년 이전에는 cannabis와 정신증에 대한 공적 논쟁이 종종 단순한 이분법에 갇혔다. cannabis는 schizophrenia의 전반적 원인으로 묘사되거나, 반대로 전체 신호가 교란, 낙인, 또는 반마약 정치의 산물이라고 일축되었다. Marta Di Forti와 동료들은 더 나은 질문을 제기함으로써 그 논쟁을 바꿨다: 누군가가 한 번이라도 사용했는가가 아니라, 어떤 종류를, 얼마나 자주, 그리고 어떤 지역 시장에서였는가를 물었다.

그 전환은 중요했다. 매우.

EU-GEI 논문은 The Lancet Psychiatry(2019)에 게재되었고, cannabis가 모든 사용자에게 동일한 노출이 아님을 강조했다. 그것은 cannabis가 모든 곳에서 동일하게 취급되어서는 안 됨을 보여주었다. 어떤 사람이 십대에 몇 번 시도한 사람과 매일 고효력 THC를 사용하는 사람을 같은 버킷에 넣을 수는 없다.

이것이 이 연구가 정신의학, 역학, 정책 분야에서 참조점이 된 이유 중 하나다.

EU-GEI 연구 설계 방법

이 연구는 European Network of National Schizophrenia Networks Studying Gene-Environment Interactions(보통 EU-GEI라 줄임)에서 나왔다. 11개 유럽 및 브라질 사이트에 걸친 다기관 환자-대조군 설계를 사용했다. 도시와 포착 지역은 연구자들이 이미 표준화된 방식으로 초발 정신증을 연구하고 있던 곳들이 선택되어, 이전의 대마 연구보다 더 강한 임상적 기반을 제공했다.

“사례(case)”는 수년간의 만성 환자가 아니라 초발 정신증으로 내원한 사람들이었다. 이 구별은 문헌에서 흔한 문제 하나를 줄인다: 노출을 장기간의 병의 후속 효과와 구별하기 어렵다는 문제다. 누군가가 수년간 정신병 상태였다면 그들의 약물 사용 역사는 치료, 장애, 주거 불안정, 자가치료와 얽혀 있을 수 있다. 초발 표본은 이러한 문제에 면역은 아니지만 더 깨끗하다.

대조군은 사례와 동일한 모집단에서 선정되었다. 대조군은 먼 비교 표본이 아니라 지역 기본 인구를 반영하도록 선택되었다. 이것은 중요하다, 왜냐하면 cannabis 시장은 지역적이기 때문이다. 암스테르담의 효력은 팔레르모의 것과 같지 않다. 런던의 일일 사용 패턴은 Santiago de Compostela와 동일하지 않다. Di Forti 그룹은 이를 진지하게 고려했다.

참가자들은 사용 역사에 관해 상세히 인터뷰되었다: ever used인지, 얼마나 자주 사용했는지, 최초 사용 연령, 그리고 주로 사용한 cannabis 유형. 논문은 THC 농도를 사용하여 효력을 분류했고, 고효력은 10% 초과 THC로 정의되었다. 이 문턱은 현재 농축물과 매우 강한 꽃(플라워)의 시대에는 다소 낮게 보일 수 있지만, 연구 기간에는 저효력 제품을 더 강력한 제품과 구분하기에 충분했다.

현지 시장 접근 방식은 논문의 가장 스마트한 특징 중 하나였다. 연구자들은 “cannabis”가 모든 곳에서 동일하다고 가정하는 대신, 각 사이트에서 실제로 판매되고 사용되는 것에 대한 정보를 통합했다. 이는 고효력 cannabis에 대한 접근성이 높은 지역이 정신병적 장애 발생률도 높은지를 조사할 수 있게 했다. 이것은 현장 노출 평가에 더 가깝게 연구 분야를 이동시켰다.

모든 관찰 연구와 마찬가지로 한계가 있다. 환자-대조군 설계는 회상 바이어스에 취약하고, 자기보고한 cannabis 유형은 소비된 모든 제품의 실험실화학 분석과 같지 않다. 잔여 교란도 여전히 가능하다. 트라우마, 담배 사용, 다른 약물 사용, 도시성, 사회적 역경, 그리고 cannabis 사용과 정신증 모두에 대한 공유된 소인(shared liability)은 사라지지 않는다. 그럼에도 불구하고 “ever users”와 “never users”를 단순 비교하던 이전 연구와 비교하면 EU-GEI는 중요한 방법론적 전진이었다.

또한 이 연구는 schizophrenia만이 아니라 정신병적 장애를 중심으로 했다. 이것도 공적 논의가 자주 놓치는 점이다. 정신증은 환각, 망상, 조직화된 사고, 현실과의 단절이다. Schizophrenia는 더 넓은 정신증 스펙트럼 내의 한 진단이다. 초발 정신증 표본에는 schizophrenia-스펙트럼 장애, 정동성 정신병, 물질 관련 제시가 모두 포함될 수 있다. 이 연구는 cannabis가 모든 미래 schizophrenia 진단을 설명한다고 말한 것이 아니다. 임상 서비스에 제시되는 정신병적 장애의 오즈를 조사한 것이다.

왜 효력과 일일 사용이 평생 사용보다 더 중요했는가

핵심 결과가 이 논문이 계속 인용되는 이유다. 일일 cannabis 사용은 정신병적 장애의 오즈를 증가시켰고 오즈비는 3.2(95% CI 2.2–4.1)였다. >10% THC로 정의된 고효력 cannabis의 일일 사용은 오즈비 4.8(95% CI 2.5–6.3)로 더 높은 오즈와 연관되었다.

이 수치들은 자명한 숫자가 아니다. 이것이 일일 사용자가 단순히 3.2배의 절대적 확률을 가진다는 의미는 아니다. 오즈비는 위험비와 동일하지 않다. 그러나 연관성이 배경 잡음으로 무시될 수 없을 만큼 충분히 강하다는 것을 의미한다.

개념적 진전은 수치만큼 중요했다. 이전 논쟁은 종종 평생 사용 여부에 매달렸다: 사람이 평생 한 번이라도 사용했는가? 이는 거친 도구다. 평생 사용은 한 번의 실험적 사용과 수년간의 고-THC 과다 사용을 동일한 노출 버킷에 넣는다. 그렇지 않다.

Di Forti의 연구는 왜 그 단순화가 오해의 소지가 있는지를 보여주었다. 가장 강한 신호는 “한 번이라도 사용”이 아니었다. 그것은 잦고 지속적인 노출, 특히 더 효력이 큰 제품에 대한 잦은 노출이었다. 이 패턴은 더 넓은 문헌과 일치한다. Marconi 등(2016)의 메타분석은 용량-반응 관계를 발견했으며, 가장 많이 사용하는 사람들은 비사용자에 비해 약 3.9배의 위험을 보였다. EU-GEI 논문은 효력을 연구에 끌어들여 이 문제를 더 날카롭게 만들었다.

이것이 중요한 이유는 THC가 중립적인 성분이 아니기 때문이다. Delta-9-tetrahydrocannabinol, THC, 은 주요 환각성 cannabinoid이며 정신병유사적 특성을 가지고 있다. 실험적 투여 연구는 특히 고용량에서 THC가 일시적 편집증, 의심증, 지각 왜곡 및 정신증 유사 증상을 유발할 수 있음을 보여주었다. 이것이 일시적 THC 유발 증상과 schizophrenia가 동일하다는 것을 의미하지는 않지만, 역학에 생물학적 근거를 제공한다.

이 연구는 또한 공적 담론의 느슨한 습관에 간접적으로 도전했다: 수십 년간 “cannabis”를 화학적으로 고정된 노출로 말하는 습관이다. 그렇지 않다. 저-THC 제품에 유의한 CBD가 있는 제형은 거의 CBD가 없고 THC가 우세한 고-효력 제품과 약리학적으로 다르다. EU-GEI 설계가 모든 화학 문제를 해결한 것은 아니지만, 모든 노출이 동일하다는 허구에서 연구 분야를 밀어냈다.

이 전환은 또한 관대한 반박 논리를 약화시킨다: 연관성은 “단지 상관관계”라는 주장이다. 상관관계만으로는 강도와 효력에 따른 분화와 같은 명확한 기울기를 예측하지 못한다. 교란이 여전히 기여할 수 있다. 아마도 기여한다. 그러나 일일 사용에서 연관성이 강해지고 더 높은 THC 농도에서 다시 강해질 때, 인과성 주장은 더 이상 쉽게 무시될 수 없다.

임상의가 보는 것과도 일치한다. cannabis 관련 정신증 증상으로 내원하는 사람들은 종종 가끔씩 저용량을 사용하는 사람이 아니다. 많은 사람들은 과도하게, 종종 매일, 종종 THC-우위 제품을 사용하고 있다. 일부는 이후 완화되는 cannabis-induced psychotic disorder를 가질 것이다. 일부는 이후 schizophrenia-스펙트럼 또는 bipolar 진단으로 전환할 것이다. Starzer 등(2018)의 덴마크 등록자료는 물질유발 정신증 후의 높은 전환율을 발견했다. 이것이 암시하는 바는 cannabis가 모든 경우의 단일 원인이라는 것이 아니라 과다 노출이 심각한 정신과적 궤적의 일부가 될 수 있다는 점이다.

최초 사용 연령도 중요하다. 2019년 논문은 빈도와 효력으로 가장 알려져 있지만, 더 큰 증거 기반은 Arseneault(2002)의 Dunedin 코호트 등과 함께 청소년기 시작이 더 높은 위험 패턴임을 가리킨다. 가장 방어 가능한 합성은 모든 사용자가 동일하게 위험한 것이 아니라는 것이다. 위험은 조기에 시작하고 자주 사용하며 더 강한 THC 제품을 사용하는 사람들에게 집중되며, 특히 발달적 또는 가족 취약성이 있는 경우 그렇다.

“귀속분율(attributable fraction)”이 의미하는 것과 의미하지 않는 것

Di Forti 논문의 가장 많이 인용된 부분 중 하나는 오즈비가 아니라 인구 모델링이었다. 저자들은 모든 연구 사이트에서 초발 정신증 사례의 30%가 일일 cannabis 사용에 귀속될 수 있다고 추정했다. 암스테르담에서는 50%, 런던에서는 약 30%였다.

이 수치들은 드라마틱하게 들리기 때문에 주목을 받았다. 동시에 오해되기도 했다.

귀속분율은 인구 통계량이다. 그것은 주어진 노출과 관찰된 질병 부담의 얼마나 많은 부분이 통계적으로 연관되어 있는지를, 연관성이 인과적이고 모델이 올바르게 명세되었다는 가정 하에 추정한다. 이것은 많은 조건부 언어다. 이것은 한 도시에서 특정 사례의 절반이 법정에서 cannabis에 의해 단일 원인으로 “유발되었다”는 것을 의미하지 않는다. 또한 특정 사람이 고-효력 cannabis가 없었다면 어느 사람이 건강했을지를 식별할 수 있다는 의미도 아니다. 그리고 결코 schizophrenia가 단일 약물 노출로 환원될 수 있다는 것을 의미하지 않는다.

그러나 그것은 연관성이 실제 인과 기여를 반영하고 과다 또는 고-효력 사용이 충분히 흔하다면 노출을 제거하거나 줄이면 인구 수준에서 사례 수가 줄어들 수 있다는 것을 의미한다. 이것이 바로 이 발견이 공중보건에 중요했던 이유다. 정신병적 장애는 절대적으로 드물지만 cannabis 노출은 흔하다. 개인 수준에서 작은 변화가 수백만 명이 노출된 상황에서는 의미 있는 부담으로 번역될 수 있다. SAMHSA는 2023년 미국에서 61.8백만 명의 연간 사용자를 추정했고, UNODC는 2022년 전 세계 사용자를 2억 2,800만 명으로 추정했다. 그 규모에서는 인구 수학이 중요하다.

도시 수준의 귀속분율 변이는 또 다른 중요한 단서였다. 암스테르담과 런던은 저효력 제품이 더 흔한 사이트와 같지 않았다. 이것은 시장 구성물이 정신과적 부담에 영향을 미칠 수 있다는 주장을 지지했다. 한 도시에서 고-THC 제품의 이용 가능성이 더 크고 다른 도시에서는 그렇지 않다면 cannabis 노출과 연관된 정신증 발생률도 다를 수 있다. 실험적 증거는 아니지만, 일반적 상관보다 더 강력하다.

이 추정치를 다룰 때 가장 안전한 표현 방식은 “연관되어 있다(associated with)”를 쓰는 것이다. 특히 전문 역학 외부에서는 “에 의해 유발되었다(caused by)”라는 표현을 피하는 것이 더 정확하다. 이런 문구는 관찰적 데이터의 성격을 존중한다. 또한 연구 분야가 아직 확실히 알지 못하는 것들: THC의 직접 약리학적 효과로 인한 사례의 정확한 비율, 유전 및 발달적 취약성과의 상호작용으로 인한 비율, 교란 또는 역인과로 얽힌 비율 등을 남겨 둔다.

그럼에도 정책적 함의는 무시하기 어렵다. 일일 사용의 고-THC cannabis가 초발 정신증의 오즈를 훨씬 높인다면, 효력 라벨링, 일일 사용 억제, 그리고 시작 연령 지연은 문화전쟁적 논점이 아니라 증거 기반의 위해감소 타깃이다.

이것이 Di Forti 2019 논문이 담론을 바꾼 이유다. 그것은 논쟁을 더 구체적이고 경험적이며 표어에서 벗어나게 만들었다. 모든 cannabis 노출이 동일한 정신과적 위험을 가지지 않는다. 일일 사용이 중요하다. 고-THC가 중요하다. 지역 시장이 중요하다. 인구 수준 추정은 결정론적 개인 주장으로 과장될 필요 없이 유익할 수 있다.

Hjorthøj 2021 및 덴마크 등록자료 증거

Carsten Hjorthøj와 동료들의 2021년 The Lancet Psychiatry 논문은 cannabis-정신증 논쟁에서 참조점이 되었는데, 그 이유는 정신의학 역학에서 드물게 강력한 도구를 사용했기 때문이다: 수십 년에 걸쳐 개인 수준에서 연결된 덴마크 전국 등록자료. 이 설계는 중요하다. 소규모 표본, 회상에 의존하는 연구, 단일 클리닉의 사례집에 의존하는 대신, 이 연구는 정신과 진단과 물질 사용 장애 진단을 시간에 따라 포괄하는 인구 규모의 기록을 활용했다.

주요 결과는 충격적이었다. Schizophrenia 사례 중 cannabis use disorder(CUD)와 연관된 추정 비율은 덴마크에서 1972–1976년 약 2%에서 2010–2016년 약 8%로 상승했다. 21–30세 남성 군에서는 추정치가 최대 30%에 이르렀다. 이 수치는 빠르게 확산되어 맥락 없이 슬로건으로 전해지기도 했다. 이것을 “young men의 schizophrenia의 30%가 cannabis에 의해 발생했다”로 결정론적으로 읽어서는 안 된다. 그것은 국가 등록 시스템에서 관찰된 연관성에 기반한 귀속분율 추정치다. 그럼에도 이를 일축하는 것도 실수다. 공정한 해석에서 이 논문은 임상적으로 인지된 심각한 cannabis 문제로부터 schizophrenia 부담에 인구 수준의 실제 기여가 있다는 것을 지지한다.

그 중간 입장은 양쪽 극단보다 매력적이지 않다. 그러나 증거에 더 가깝다.

등록연구에서 cannabis use disorder가 의미하는 것

먼저 명확히 해야 할 것은 Hjorthøj 등은 모든 cannabis 사용을 연구한 것이 아니라는 점이다. 그들은 덴마크 건강 등록에 기록된 cannabis use disorder를 연구했다. 이는 “cannabis를 사용한 적이 있다” 또는 “정기적으로 사용한다”보다 좁고 더 심각한 범주다. 등록 기반 연구에서 CUD는 보통 병원 또는 전문 치료 환경에서 임상적으로 진단된 사람을 의미한다(ICD 코딩). 다시 말해, 이들은 모든 cannabis 사용자가 아니다. 그 사용이 의료적 주목을 받고 공식적으로 코딩될 정도로 심각해진 하위집단이다.

이 구별은 양면적이다. 과장을 제한한다. 논문은 모든 가끔 사용하는 사람에 대한 광범위한 주장을 정당화하지 않는다. 그러나 노출 그룹은 정신의학이 가장 우려하는 위험 패턴으로 풍부해 있을 가능성이 크다: 조기 시작, 빈번한 사용, 의존성 유사 행동, 더 큰 누적 노출, 그리고 종종 더 효력 높은 제품의 사용. 등록 자료는 THC 백분율, CBD 함량, 투여경로 또는 정확한 빈도를 직접 알려주지 못한다. 그럼에도 CUD 진단은 무작위 잡음이 아니다. 종종 지속적이고 장애를 초래하는 노출의 지표다.

이것이 덴마크 결과가 다른 증거 계열과 그럴듯하게 일치하는 이유 중 하나다. Marta Di Forti의 2019년 EU-GEI 연구는 일일 사용과 고-효력 사용이 정신병적 장애와 연관되어 있음을 발견했고, Marconi 등(2016)의 메타분석도 가장 많이 사용하는 집단에서 위험이 증가한다는 용량-반응 패턴을 발견했다. Hjorthøj의 노출 변수는 다르지만 같은 방향을 가리킨다: 신호는 추상적 의미의 가벼운 노출보다는 더 무겁고 문제적인 사용에서 강하다.

등록 정의에는 한계도 있다. CUD 진단은 의료 서비스 접촉, 임상의의 코딩, 및 물질 문제의 인식에 의존한다. 많은 과다 사용자는 정식 진단을 결코 받지 못할 것이다. 일부는 치료를 회피하거나 다른 진단으로 나타나거나 관련 시스템 외부에서 치료를 받을 수 있다. 따라서 등록 카테고리는 특이적이지만 완전 민감한 것은 아니다. 그것은 임상적 빙산의 일각을 포착하며 모든 노출자를 포착하지는 못한다.

이 점은 논문 언어 해석 시 중요하다. 결과는 진단된 CUD와 통계적으로 연관된 schizophrenia 사례에 관한 것이다. 덴마크 사회의 모든 cannabis 노출에 관한 것은 아니다. 함의는 아마도 CUD로 기록된 사람들만이 위험한 것은 아니지만, 등록은 노출 스펙트럼의 더 심각한 끝을 가장 신뢰성 있게 식별한다는 것이다.

시간에 따른 증가하는 귀속분율 추정

Hjorthøj 등에서 가장 많이 논의된 결과는 시간 경과에 따른 증가였다. 초기 기간인 1972–1976년에는 schizophrenia 사례 중 CUD와 연관된 추정 비율이 약 2%였으나 2010–2016년에는 약 8%에 이르렀다. 이 추세는 고품질의 장기 등록을 갖춘 국가에서 우연의 산물로 치부하기 어렵다.

왜 귀속분율이 시간에 따라 증가했을까? 논문 자체가 이를 완전히 설명할 수는 없지만, 역학적으로 그럴듯한 설명들이 있다. Cannabis 사용 패턴이 변했다. 효력이 변했다. 일부 집단에서 과다 사용이 변했다. CUD의 인식 및 코딩이 개선되었을 수도 있다. 이 설명들은 상호 배타적이지 않다.

이 점에서 덴마크 등록 증거는 더 넓은 문헌과 잘 맞는다. Di Forti 등은 고-효력 cannabis 이용 가능성이 일부 도시에서 초발 정신증 발생률에 측정 가능한 영향을 미칠 수 있다고 주장했다. 만약 현대 cannabis 시장이 THC 우위의 고-효력 제품으로 이동한다면, 인구 수준에서의 정신과적 영향은 과거의 저효력 시대보다 더 강할 것으로 예상된다. 공적 대화는 종종 “cannabis”를 고정된 노출로 취급하는데, 1970년대 제품과 현대의 고-THC 제품이 동등하다고 가정하는 것은 옳지 않다.

그러나 귀속분율 추정치는 조심스러운 문구를 필요로 한다. 그것들은 관찰된 관계에 대한 가정 하에서 노출과 통계적으로 연관된 사례의 비율을 모델링한다. 이것이 노출을 제거하면 정확히 그 비율의 사례가 실제 세계에서 사라질 것이라는 직접적 증명은 아니다. 교란은 추정치를 부풀리거나 왜곡할 수 있다. 공유된 소인이 여기서 중요하다: CUD의 위험을 높이는 것과 schizophrenia의 위험을 높이는 것과 같은 유전적, 발달적, 사회적 요인들이 일부 겹칠 수 있다. 아동기 역경, 도시성, 가족력, 담배, 다른 약물 사용은 단순히 큰 등록이 있다고 해서 사라지지 않는다.

그럼에도 큰 연결형 등록은 손쉬운 무시보다 훨씬 개선된 정보를 제공한다. 이들은 시간이 정렬된 진단을 통해 시간성을 더 잘 확립한다. 사람들의 수년간 기억에 의존하지 않으므로 회상 바이어스를 줄인다. 표본이 전체 인구를 포함하므로 선택적 편향이 적다. 드문 결과인 schizophrenia를 연구할 때 특히 유용하다.

이들이 할 수 없는 것은 그것만으로 인과를 확정하는 것이다. 어떤 개인의 사례에서 cannabis가 이후 질환을 일으켰는지, 가속화했는지, 아니면 이미 위험 궤적에 있던 사람을 표시했는지를 완전히 분리할 수 없다. 역인과성은 여전히 일부 그림의 한 부분으로 남는다. 가장 좋은 해석은 Hjorthøj가 인과적 불확실성을 완전히 해소하지는 못했지만, 순전히 무시적인 설명은 이제는 충분하지 않다는 것이다.

왜 젊은 남성들이 데이터에서 두드러졌는가

가장 주목받은 하위집단 결과는 21–30세 남성에서 schizophrenia 사례의 최대 30%가 CUD와 연관되었다는 추정이었다. 이 수치는 놀랍지만 생물학적으로 신비롭지는 않다.

젊은 남성은 오랫동안 과다한 cannabis 연루와 schizophrenia-스펙트럼 발현 모두에서 고위험 집단이었다. 최초 사용 연령이 중요하다. 청소년기와 초기 성인은 특히 현저한 뇌 발달 시기다. Arseneault의 2002년 Dunedin 코호트 논문은 15세까지의 cannabis 사용이 11세 이전의 정신증 증상과 조정한 후에도 이후 schizophreniform 결과를 예측했다는 점에서 여전히 중요하다. 연관성은 단순히 “schizophrenia 환자가 우연히 cannabis를 사용한다”는 수준이 아니다. 조기 노출이 중요해 보인다.

남성, 특히 젊은 남성은 많은 데이터셋에서 여성보다 더 높은 빈도로 과다 사용과 CUD를 보인다. 그들은 더 일찍 시작하고, 더 자주 사용하며, 더 높은-THC 제품을 사용할 확률이 높다. Schizophrenia 발병도 평균적으로 남성이 더 이르다. 이 조각들을 합치면 하위집단 결과는 더 이해하기 쉬워진다: 덴마크 데이터는 발병률이 가장 높은 연령대에서 발달적 타이밍, 과다 노출, 그리고 기저 취약성이 합쳐지는 모습을 포착한 것으로 보인다.

또 하나 잊혀지기 쉬운 점이 있다. 이 하위집단에서의 30% 귀속분율은 cannabis를 사용하는 모든 젊은 남성의 30%가 schizophrenia를 발병한다는 의미가 아니다. 그것은 완전히 잘못된 해석이다. Schizophrenia는 여전히 절대적으로 드물다. 이 추정치는 해당 인구 집단의 사례들 중 CUD와 통계적으로 연관된 비율을 가리킨다. 상대 위험과 절대 위험은 다른 개념이며 공적 메시지는 이 둘을 자주 혼동한다.

그럼에도 이 발견이 여전히 중요한 이유는 규모 때문이다. 절대적으로는 적은 증가라도 노출이 흔하면 중요하다. Cannabis는 전 세계에서 가장 널리 사용되는 불법 약물이며, UNODC는 2022년에 2억 2,800만 명의 사용자를 추정했다. 그 맥락에서 취약 하위집단에 집중된 실질적 위험 증가가 공중보건 문제라는 것은 명백하다.

결론적으로 덴마크 등록 증거는 무엇을 보여주는가? 그것은 cannabis-정신증 연결이 소규모 환자-대조군 연구나 특정 임상의의 편견에 의한 이야기가 아니라는 것을 보여준다. 수십 년에 걸친 전국적 연결 데이터셋에서 진단된 CUD는 schizophrenia 사례의 증가하는 비중과 추적되었고, 특히 젊은 남성에서 두드러졌다. 이것은 단순한 일대일 약물-질병 인과를 증명하지는 않지만, 무게 있고 유용한 결론을 지지한다: 중증적이고 임상적으로 인지된 cannabis 노출은 인구 수준에서 schizophrenia 부담에 기여하는 것으로 보이며, 그 기여는 정신의학적으로 기대되는 곳—젊은 남성, 문제적 사용과 정신증 발현이 흔한 시기—에서 가장 크다.

상관, 인과, 그리고 관찰적 정신의학의 한계

이 문헌에서 가장 어려운 부분은 연관성을 찾는 것이 아니다. 그것은 이미 해결되었다. 어려운 부분은 그것이 어떤 종류의 연관성인지 결정하는 것이다.

누군가가 cannabis가 정신증과 아무 관련이 없으며 전체 신호가 몇 가지 사회적 변수를 통제하면 사라진다고 한다면, 그것은 더 이상 방어 가능한 해석이 아니다. 누군가가 cannabis가 병원체가 감염을 일으키는 방식으로 straightforward하게 schizophrenia를 발생시킨다고 말한다면 그것도 잘못이다. 가장 강력한 입장은 더 좁고 더 잘 뒷받침된다: 완벽한 인과 증거는 부재하지만, 전체 증거는 느슨한 상관보다 강하고, 위험 증가가 조기 발병, 빈번한 사용, 고-THC 노출에서 특히 인구 수준에서 실재한다는 것이다.

이런 문구는 중요하다. 정신증은 단일 질환이 아니다. 환각, 망상, 혼란된 사고를 포함한다. Schizophrenia는 그 영역 내의 가능한 진단 중 하나이지 모든 정신증 에피소드와 동일시될 수 없다. 공적 논쟁은 종종 cannabis-induced psychotic disorder, 중독 중의 일시적 정신증적 증상, 초발 정신증, 만성적 schizophrenia-스펙트럼 질환을 하나의 무시무시한 범주로 흐려버린다. 과학은 그렇게 하지 않는다.

이 문제에서 무작위 장기시험이 불가능한 이유

의학에서 인과 추론의 황금표준은 무작위대조시험(RCT)이다. cannabis와 정신증에 대해 사람들이 원할 시험은 윤리적으로 불가능하다. 청소년을 수 년간 매일 고-THC cannabis를 사용하도록 무작위 배정하고 누가 정신증을 발병하는지 기다리는 것은 불가능하다. 유전적으로 취약한 사람들에게 농축 THC 노출을 배정할 수 없다. 외상, 가족력, 도시 스트레스, 수면 교란, 다른 약물 사용을 10년 동안 일정하게 유지하면서 현실과 비슷한 생활을 보장할 수 없다.

그래서 정신의학은 더 약한 도구로 일해야 한다: 출생 코호트, 환자-대조군, 국가 등록자료, 자연 실험, 단기 실험실 연구 등. 각 설계는 맹점이 있다. 그러나 함께 모이면 많은 것을 말할 수 있다.

Arseneault 등(2002)의 Dunedin 출생 코호트 논문을 보자. 이 논문은 시간성을 다루었기 때문에 영향력이 컸다. 15세까지의 cannabis 사용이 이후의 schizophreniform disorder와 연관되었고, 11세에 측정된 정신증 증상을 조정했다. 이것이 모든 교란을 지우지는 못하지만, 단순 역인과성 주장을 약화시킨다.

그 다음은 Marta Di Forti가 이끈 EU-GEI 환자-대조군 연구(The Lancet Psychiatry, 2019)다. 이것은 단순한 ever-used 변수가 아니라 빈도와 효력을 측정했다. 일일 사용은 정신병적 장애의 오즈를 3.2배 증가시켰다. >10% THC의 고-효력 일일 사용은 오즈 4.8이었다. 이것은 노출 측정이 나쁠 때 실제 효과가 평평해질 수 있다는 점을 보여준다. 15세부터 매일 고-THC를 사용하는 사람과 19세에 저효력 제품을 두 번 시도한 사람은 약리학적으로 같지 않다.

등록 연구는 또 다른 각도를 더한다. Hjorthøj 등(2021)은 덴마크 국가 데이터를 사용하여 schizophrenia 사례 중 cannabis use disorder와 연관된 비율을 추정했다. 이 비율은 시간에 따라 증가했으며 초기에는 약 2%에서 후에는 약 8%로, 21–30세 남성에서는 최대 30%까지 올라갔다. 이 수치는 헤드라인에서 과장되기 쉽다. 그것은 cannabis가 단독으로 사례의 30%를 만들었다는 의미는 아니다. 하지만 무거운 사용과 더 강한 제품의 문맥에서 cannabis 관련 부담이 예전보다 더 중요해 보인다는 것을 의미한다.

Bradford Hill의 고려사항을 cannabis와 정신증에 적용하기

Bradford Hill의 고려사항은 인과를 기계적으로 증명하는 체크리스트가 아니다. 그것들은 인과 해석이 더 신뢰할 만한지를 물어보는 방법이다. 여기에 적용하면 몇 가지 요소가 같은 방향으로 가리킨다.

시간성(temporality)은 첫 번째 허들이다. 노출은 결과보다 먼저 일어나야 한다. 이것을 종단 코호트 연구가 교차연구보다 더 잘 충족한다. Arseneault의 Dunedin 연구가 대표적이다. 다른 코호트 연구들도 일반적으로 cannabis 사용이 나중의 정신증 결과를 예측한다는 것을 발견했다.

용량-반응(dose-response)은 아마 역학적 신호 중 가장 강력하다. Marconi 등(2016)은 가장 많이 사용하는 사람들이 비사용자와 비교하여 약 3.9배의 정신증 위험을 보였다고 밝혔다. Di Forti의 2019 데이터는 빈도와 효력으로 패턴을 더 날카롭게 했다. 이것은 노출이 위험에 기여할 가능성이 있음을 시사한다. 순수한 문화적 상관이라면 이런 기울기를 기대하기 어렵다.

일관성(consistency)은 완벽하지 않지만 충분히 유의미하다. 코호트, 환자-대조군, 등록자료, 체계적 검토는 동일한 추정치를 주지는 않지만 동일한 방향으로 대체로 가리킨다: 정신증 위험은 cannabis 사용자에서 더 높고, 조기, 빈번, 고-THC 사용자에서 가장 높다.

생물학적 타당성(biological plausibility)도 존재한다. Delta-9-tetrahydrocannabinol, THC, 은 CB1 수용체의 부분 작용제로서 도파민 경로를 포함한 정신증과 관련된 신호 전달을 변화시킬 수 있다. 실험실 환경에서 급성 THC 투여는 특히 고용량에서 건강한 자원자에게서 일시적 편집증, 지각 왜곡, 의심증 및 정신증 유사 경험을 유발할 수 있다. 이는 만성적 schizophrenia를 증명하지는 않지만, 물질이 정신증 방향으로 정신 상태를 밀어붙일 수 있다는 실험적 증거 역할을 한다.

이것은 역학과 메커니즘을 연결한다. 약물이 관찰 연구에서 이후 정신증과 연관되고 통제된 조건에서 단기적으로 정신병유사 효과를 유발할 수 있다면 인과성 주장은 더 설득력 있게 된다.

비유와 일관성(Analogy and coherence)도 약간 도움이 된다. 다른 향정신성 노출도 취약한 사람들에게 정신증을 촉발할 수 있다. Cannabis가 그 점에서 유일할 이유는 없다. 임상적으로 cannabis-induced psychotic disorder는 인정되는 진단이다. 그 중 일부는 회복된다. 일부는 그렇지 않다. Starzer 등(2018)은 덴마크 등록자료에서 cannabis-induced psychosis의 47.4%가 이후 schizophrenia 또는 bipolar로 전환되었다고 보고했다. 이것은 cannabis-induced psychosis가 항상 schizophrenia의 시작이라는 것을 의미하지는 않지만, 이러한 에피소드는 무시할 수 없는 것임을 보여준다.

약한 Hill 요소들도 있다. 특이성(specificity)은 낮다; cannabis는 하나의 결과만을 일으키지 않고 정신증에는 많은 원인이 있다. 이것은 정신의학에서는 정상적이다. 실험적 중단 증거(experimental cessation evidence)는 제한적이지만 관련 지원은 있다: 초발 정신증 환자 가운데 cannabis 사용을 계속하는 사람들은 중단한 사람보다 대체로 예후가 나쁘다는 Schoeler 등의 연구가 있다. 완벽한 증거는 아니지만 방향성은 일치한다.

잔여 교란: 외상, 담배, 도시성, 다른 약물, 그리고 공유된 소인

여기서 주의가 필요하다. 잔여 교란은 실제로 존재하며 이 문제가 완전히 종결되었다고 주장하는 사람은 증거를 과장하고 있다.

외상과 아동기 역경은 중요하다. 이들은 이후 정신증 위험을 증가시키고 또한 물질 사용을 더 가능하게 한다. 도시성은 또한 문제다; 밀집된 도시 환경에서의 성장과 관련된 사회적 스트레스, 빈곤, 이주 관련 역경 등은 높은 정신증 위험과 연관된다. 담배는 또 다른 골칫거리다. cannabis 사용자들은 종종 담배를 함께 피우고, 담배 자체도 관찰 연구에서 정신증과 연관된다. 다른 약물도 문제를 복잡하게 한다. 흥분제는 직접적으로 정신증을 유발할 수 있다. 알코올, 수면 손실, 다물질 사용(polysubstance use)은 모두 귀속 판단을 왜곡할 수 있다.

그 다음은 공유된 소인(shared liability)이다. 어떤 사람들은 과도 사용 경향과 정신증 발현 둘 다를 증가시키는 유전적 또는 발달적 기질을 가질 수 있다. 여기에는 성격 특성, 충동성, 사회적 어려움, 초기 인지 변화, 가족력, 넓은 유전적 취약성이 포함된다. 멘델리언 무작위화(Mendelian randomization) 작업, 예컨대 Gage 등의 연구는 일부 연관이 schizophrenia로 향하는 기질이 cannabis 사용 가능성을 높인다는 쪽으로 흐름을 시사했다. 이는 중요한 교정이다. 이것은 화살표가 양방향으로 흐를 수 있음을 지지하지, 단순한 일방향성을 지지하지는 않는다.

자가치료 가설(self-medication)도 여기 해당한다. 정신증의 전구기 단계에 있는 일부 사람들은 불안, 불쾌감, 불면, 사회적 철수 또는 아직 명확히 이름붙일 수 없는 이상한 경험을 관리하기 위해 cannabis를 사용할 수 있다. 이것은 거의 확실히 발생한다. 그러나 이것이 전체 연관성을 설명하지는 못한다. 기저 증상을 조정한 종단 연구도 여전히 상승된 위험을 발견하는 경향이 있고, 빈도 및 THC 강도와의 용량-반응 패턴은 단지 자가치료만으로 설명하기 어렵다.

그렇다면 인과 질문은 어디에 있는가? 공공 논쟁보다 더 성숙한 곳에 있다. 우리는 엄밀한 실험적 증거를 가지고 있지 않다. 그러나 시간성, 용량-반응, 메커니즘적 타당성, 방법론을 달리한 일관성, 그리고 급성 THC 도전 실험 데이터(부분적 실험적 지지처럼 작동함)가 있다. 동시에 외상, 담배, 도시성, 다른 약물, 그리고 공유 취약성으로 인한 미확인 교란이 남아 있다.

이 균형은 우유부단함이 아니다. 그것은 증거 기반의 입장이다. 연관성은 단순히 낙인이거나 잡음이 아니다. 그러나 이것이 운명이라는 의미도 아니다. 개별적으로는 절대 위험이 여전히 낮을 수 있다. 인구 수준에서는 노출이 흔하고 제품이 더 강해진 상황에서 소폭의 절대 증가는 중요하다. 이것이 이 문제가 공중보건 및 임상적으로 여전히 중대함을 유지하는 이유다.

자가치료(self-medication) 가설은 부분적으로 사실이지만 여전히 불완전함

“cannabis가 정신증 위험을 높인다”는 단순한 주장에 대한 가장 강력한 반론 중 하나는 또한 가장 그럴듯한 주장 중 하나다: 일부 사람들은 이미 정신증 관련 문제가 시작되었기 때문에 cannabis 사용을 시작할 수 있다. 반드시 완전한 정신증은 아니다. 종종 초기의 더 모호한 단계다: 불안, 사회적 철수, 수면 교란, 불쾌감, 의심성, 이상한 지각 경험, 생각 정리가 어려워지는 느낌 등. 만약 그 기간에 cannabis 사용이 증가한다면, 연관성은 앞서의 인과 방향과 반대로 보일 수 있다.

이 주장은 진지하게 받아들여져야 한다. 그것은 주변의 논점이 아니다. 정신의학에서 이것은 자가치료 가설이며, cannabis 문헌에서는 역인과성(reverse causation)과 중첩된다: 출현 중인 질환이 사용 가능성을 증가시킬 수 있다. 실수는 그 통찰을 전체 설명으로 취급하는 것이다. 그렇지 않다.

전구 증상(prodromal symptoms)과 사람들이 cannabis를 선택할 수 있는 이유

정신병적 장애는 종종 전구기(prodrome)를 동반한다. 이 기간에는 증상이 실제로 존재하지만 아직 schizophrenia-스펙트럼 질환 기준을 충족할 정도로 현저하지 않다. 사람들은 압도감을 느끼고 우울하거나 분리되었거나 두렵거나 잠을 잘 이루지 못하거나 어색하다고 느낄 수 있다. 일부는 약화된 정신증 증상(attenuated psychotic symptoms)을 보고한다: 일시적 편집증, 비정상적 중대성(salience) 부여, 불분명한 소리를 듣거나 평범한 사건이 숨은 의미를 갖는 느낌을 받는 등. 다른 일부는 주로 고통을 경험할 뿐 명백한 정신증은 아니다.

이것은 cannabis가 매력적으로 보일 수 있는 상황을 만든다. THC는 일부 사용자에게 급성으로 긴장을 완화할 수 있다, 적어도 처음에는. 그것은 불쾌감을 완화하거나 흥분을 줄이거나 불면을 일시적으로 완화할 수 있다. 사회적으로 고립된 청소년과 젊은 성인에게는 사회적 역할을 하기도 한다. 어떤 사람이 이상한 내부 경험으로 두려워하고 cannabis가 기분을 일시적으로 바꾸거나 주의를 분산시키는 것을 발견하면 자가치료는 터무니없는 설명이 아니다. 그것은 보통의 인간 행동이다.

이 점은 공적 논쟁에서 흔히 상정하는 두 가지 만화를 부순다: 건강한 사람이 갑자기 cannabis에 의해 정신증으로 밀려간다는 것, 혹은 cannabis는 무해하고 정신증을 겪은 사람들은 이미 아팠다는 것. 실제 임상 경로는 더 엉성하다. 취약한 사람이 이해 가능한 이유로 사용을 시작할 수 있다. 그런 다음 동일한 노출이 그들이 관리하려던 과정을 악화시킬 수 있다.

정신증과 schizophrenia의 구별도 여기에서 중요하다. Cannabis는 특히 고-THC 용량에서 급성으로 정신증 증상을 촉발할 수 있지만, 그 사람이 반드시 schizophrenia를 가진 것은 아니다. DSM-5와 ICD 체계는 cannabis-induced psychotic disorder를 인정한다. 환각이나 망상이 사용과 시간적으로 관련되어 나타나고 전형적 중독 효과를 초과하는 경우이다. 일부 사례는 회복된다. 일부는 그렇지 않다. Starzer 등(2018)은 덴마크 등록자료에서 substance-induced psychosis의 32.2%가 이후 schizophrenia 또는 bipolar로 전환되었고, cannabis-induced psychosis는 전환율이 가장 높아 47.4%였다고 보고했다. 이것은 cannabis-induced psychosis가 항상 schizophrenia의 시작은 아니지만 임상의가 이러한 에피소드를 사소하게 넘길 수 없음을 보여준다.

종단 연구에서의 역인과성

자가치료와 역인과성이 현실이라면, 올바른 질문은 “그런 일이 발생할 수 있는가?”가 아니라 보다 적절한 질문은 그것이 종단 데이터에서 관찰된 연관성의 대부분을 설명하는가 하는 것이다.

여기서 종단 연구가 중요하다. 이들은 사람들을 따라가며, 가능한 한 최선을 다해 이미 존재하던 증상을 통제한 후에도 cannabis 노출이 이후 정신증 관련 결과를 예측하는지 물을 수 있다. 어떤 관찰 설계도 교란을 완전히 지울 수는 없지만, 시간성은 도움이 된다.

클래식한 예는 Dunedin 코호트의 Arseneault 등(2002) 연구다. 15세까지의 cannabis 사용은 26세의 schizophreniform disorder와 연관되었고, 조정된 오즈비는 약 4.5였다. 이 논문은 많은 단순 논쟁이 무시하는 작업을 했다: 연구는 cannabis 노출 이전에 측정된 11세의 정신증 증상을 조정했다. 이것이 모든 인과 문제를 해결하진 못하지만, 단순한 자가치료 설명을 훨씬 덜 설득력 있게 만든다.

유사한 일반적 패턴이 이후 문헌에서도 보인다. Stanley Zammit, Gage 등, Moore 등, Marconi 등은 기본 정신 건강, 다른 약물 사용, 사회적 교란을 조정한 후에도 연관성이 지속되는 증거를 축적했다. Marconi의 2016 메타분석은 특히 중요하다: 가장 많이 사용하는 사람이 비사용자보다 약 3.9배의 정신증 위험을 보인다는 용량-반응 관계를 발견했다. 역인과성만으로 그 그라디언트를 설명하기 어렵다. 만약 전부 전구적 환자들이 cannabis를 사용한다면 왜 일일 사용 및 더 높은 누적 노출이 지속적으로 더 큰 위험과 연관되는가?

멘델리언 무작위화 연구도 논쟁에 들어왔다. 일부 분석은 schizophrenia에 대한 유전적 소인이 cannabis 사용 가능성을 증가시킨다는 것을 제시했다. 이는 공유된 취약성 및 부분적 역인과성을 지지한다. 이것은 분야에 유용한 정보지 부끄러운 일이 아니다. 이는 화살표가 양방향으로 흐를 수 있음을 보여준다. 그러나 이러한 분석들이 cannabis 노출 자체와 이후 정신증 관련 결과를 연결하는 역학적 신호를 지우지는 못했다.

자가치료가 전체 패턴을 설명하지 못하는 이유

자가치료가 불완전한 가장 강력한 이유는 그것이 발견된 결과 분포 전체와 맞지 않기 때문이다. 위험은 모든 cannabis 사용에 균등하게 퍼져 있지 않다. 그것은 약리학적으로 의미 있는 패턴—조기 시작, 빈번한 사용, 고-THC 노출—에서 집중된다.

Di Forti 등(2019) EU-GEI 연구는 사람들에게 한 번이라도 사용했는지를 묻지 않았다. 11개 사이트에서 빈도와 효력을 측정했다. 일일 사용은 정신병적 장애의 오즈를 3.2배 증가시켰고, >10% THC의 고-효력 일일 사용은 4.8배로 더 높았다. 그라디언트는 중요하다. 자가치료 설명은 고통받는 사람들이 cannabis를 사용할 이유를 설명할 수 있다. 그러나 왜 THC 농도 자체가 이러한 방식으로 위험과 일치하는지를 설명하는 데에는 더 약하다.

Hjorthøj 등(2021)은 덴마크 등록자료를 사용하여 인구 수준의 층위를 더했다. 그들은 schizophrenia 사례 중 CUD와 연관된 비율이 1972–1976년 약 2%에서 2010–2016년 약 8%로 증가했으며, 21–30세 남성에서는 최대 30%에 달했다고 추정했다. 이것은 귀속분율 모델링이지 cannabis가 단일 원인으로 그 사례들을 만들었다는 증명은 아니다. 그럼에도 만약 연관성이 단지 전구적 자가치료의 산물이라면, 더 무겁고 문제적인 사용과 함께 병증 부담이 증가하는 것을 설명하기 어렵다.

또한 기전적 타당성이 있다. THC는 CB1 수용체의 부분 작용제로서 정신증과 관련된 메솔림빅 도파민 신호를 증가시킬 수 있다. 실험실 환경에서 THC는 건강한 자원자에게서도 일시적 편집증, 지각 왜곡, 정신증 유사 증상을 유발할 수 있다. 이것이 진행성 schizophrenia를 증명하진 않지만, 약물이 인지와 지각을 정신증 유사 방향으로 밀 수 있다는 것을 보여준다.

가장 방어 가능한 입장은 거짓 이분법을 거부한다. 어떤 사람들이 출현 중인 정신증 때문에 분명히 cannabis를 자가치료로 사용한다. 트라우마, 아동기 역경, 도시성, 담배, 다른 약물, 유전적 위험과 같은 공유된 소인도 중요하다. 동시에 증거는 더 이상 연관성이 단순히 낙인, 잡음, 또는 진단적 공황에 불과하다고 말할 근거를 제공하지 않는다. 패턴은 너무 일관적이고 용량-연결적이며 연령과 효력에 민감하다.

따라서 자가치료는 부분적으로 사실이다. 그러나 전부는 아니다.

최초 사용 연령은 가장 중요한 변수 중 하나일 수 있음

연구자들이 cannabis-정신증 문헌에서 약한 신호와 강한 신호를 분리하려고 할 때, 최초 사용 연령이 계속해서 다시 떠오른다. 이것이 유일한 변수는 아니다. 운명을 결정하는 마법의 컷오프도 아니다. 그러나 위험이 높아진다는 가장 명확한 표지 중 하나로 남아 있다.

이것이 중요한 이유는 “cannabis 사용”이 종종 단일 노출로 취급되기 때문이다. 27세에 한 달에 한 번씩 시도한 것이 14세에 시작해 학교 주중에 THC-풍부 제품을 사용하는 것과 생물학적으로 동등하다고 간주되는 식이다. 그렇지 않다. 더 나은 연구들은 다른 방향을 가리킨다: 위험은 일찍 시작하고 더 자주 사용하며 빠른 뇌 발달 기간 동안 노출된 사람들에게 모여 있다. 이건 발달적 이야기이지 단순한 도덕적·문화적 이야기가 아니다.

정신증은 여기서 논의하기에 적절한 종단점이다. “미쳐간다”는 막연한 공포 캠페인이 아니다. 임상적으로 정신증은 현실과의 접촉을 상실할 정도로 심한 환각, 망상, 조직화 사고를 말한다. 이것은 schizophrenia와 동일하지 않지만, 반복되거나 심각한 cannabis 관련 정신증 에피소드는 일부 사람에서 이후 schizophrenia-스펙트럼 질환으로 이어질 수 있다. 공적 논쟁에서 이 구별이 지속적으로 혼동되어 왔고, 그 결과 양방향 모두에서 잘못된 소통이 이루어졌다.

청소년 신경발달과 endocannabinoid 신호전달

청소년기는 단순히 어린 시절에 호르몬이 더해진 단계가 아니다. 이것은 길고 복잡한 신경 재편(remodeling) 단계다. 회로는 정교화되고 강화되거나 약화되며 어떤 경우에는 가지치기(pruning)가 일어난다. 수초화(myelination)가 계속된다. 특히 계획, 충동 통제, 중요성 귀속(salience attribution), 현실 검증과 관련된 전두엽 네트워크는 20대 초반까지 성숙한다.

endocannabinoid 시스템은 이 과정의 일부다. 아난다마이드(anandamide)와 2-AG와 같은 내인성 카나비노이드는 CB1 수용체를 통해 시냅스 전달과 가소성(plasticity)을 조절하는 데 도움을 준다. 이 수용체들은 기억, 보상, 정서, 집행 기능과 관련된 뇌 영역에서 밀집해 발현된다. 발달 중인 뇌에서 이 시스템은 주변적 요소가 아니다. 네트워크가 안정화되는 방식을 조율하는 데 기여한다.

THC는 외부에서 이 시스템에 개입한다. THC는 CB1 수용체의 부분 작용제이고, 그 효과는 타이밍이나 강도 면에서 뇌의 내인성 endocannabinoid 신호와 동일하지 않다. 이러한 불일치가 청소년기를 더 취약한 시기로 취급하는 이유 중 하나다. 우려는 한 번의 노출이 뇌를 돌이킬 수 없이 “손상”한다는 주장을 넘는다. 그 주장은 증거를 넘어선다. 우려는 반복적 외인성 카나비노이드 노출이 활동적 정교화 기간 동안 성숙 경로를 변화시켜 일부 사용자에서 이후 정신과적 문제에 대한 감수성을 높일 수 있다는 것이다.

이것에 대한 생물학적 타당성이 있다. 실험적 작업은 THC가 성인에서도 일시적 편집증, 지각 왜곡, 정신증 유사 증상을 유발할 수 있음을 보여준다, 특히 고용량에서. 또한 THC는 정신증과 관련된 메솔림빅 도파민 신호에 영향을 준다. 성숙한 성인 뇌가 급성 효과를 보인다면, 발달 중인 뇌에 장기간 노출이 일부 취약자에서 더 오랫동안 지속되는 결과를 낳을 수 있다는 것은 그리 어렵지 않게 이해된다.

핵심 단어는 ‘부분집단(subset)’이다. 대부분의 cannabis를 사용하는 청소년은 정신병적 장애로 진행하지 않는다. 그러나 그 사실이 발달적 우려를 상쇄하지는 않는다. 공중보건은 종종 확률의 움직임을 다룬다, 확정이 아니다. 개인 수준에서 작은 절대적 증가는 노출이 광범위할 때 의미를 가진다. SAMHSA는 2023년 미국에서 61.8백만 명이 지난 1년간 marijuana를 사용했다고 추정했고, UNODC는 2022년 전 세계 사용자를 2억 2,800만 명으로 추정했다. 노출이 이 정도로 흔하면 드문 결과라도 중요해진다.

Arseneault 2002와 15세 신호

이 논쟁에서 최초 사용 연령을 중심에 놓게 한 연구 중 하나는 Louise Arseneault와 동료들의 2002년 BMJ 논문으로, Dunedin 출생 코호트를 사용했다. 이것은 많은 횡단적 논쟁이 할 수 없는 작업을 했기 때문에 기초적이다: 시간성을 확립했다. 연구자들은 청소년기의 cannabis 사용과 성인기의 이후 정신증 관련 결과를 조사하면서 유년기 이전에 존재했던 정신증 증상을 조정했다.

이 점은 쉽게 지나칠 수 있지만 매우 중요하다. 흔한 반론은 역인과성이다: 아마도 정신증으로 가는 길에 있던 사람들이 초기 불쾌감, 이상한 경험, 불안, 사회적 철수 때문에 cannabis를 사용하기 시작했을 수 있다는 것이다. 일부 경우에는 분명히 그런 일이 일어난다. Arseneault의 설계는 그것을 완전히 지우지는 못했지만, 자가치료 설명의 단순한 버전을 훨씬 덜 설득력 있게 만들었다.

주요 발견은 인상적이었다. 15세까지의 cannabis 사용은 26세에 schizophreniform disorder 위험을 증가시키는 것과 연관되었고, 조정된 오즈비는 약 4.5였다. 18세까지의 cannabis 사용도 이후 위험을 예측했으나 추정치는 작았고 모델에 따라 약 1.65 정도였다. 연령의 기울기는 요점이다. 초기 노출이 후기 청소년 노출보다 더 나쁘게 보였다.

이 연구에는 한계가 있었다. 신뢰구간이 넓었고, 관찰적 코호트 연구는 모든 교란 요인을 제거할 수 없다. 외상, 담배, 다른 물질, 도시성, 가족적 소인, 아동기 역경 등은 모두 그림을 복잡하게 한다.

여전히, 정확한 효과 크기가 다른 연구들이 나오더라도 이 발견은 개념적으로 유지되어 왔다. 조기 시작은 단순히 반항의 대리 지표나 잘못된 자료 수집의 표지가 아니다. 그것은 발달적으로 더 높은 민감성이 존재하는 시기를 식별하는 것으로 보인다.

이후의 코호트 연구들과 메타분석은 그 해석에 부합한다. Stanley Zammit, Gage와 동료들, Moore 등, Marconi 등은 모두 cannabis와 정신병 사이의 연관이 단순한 혼란변수로 완전히 설명되지는 않는다는 문헌을 쌓았다. 완벽하게는 아니다. 모든 논쟁을 넘어선 것도 아니다. 그러나 이제는 “단지 상관관계일 뿐”이라는 반박이 20년 전보다 약해 보인다. Marconi 등의 2016년 메타분석은 용량-반응(dose-response) 패턴을 발견했으며, 가장 많이 사용하는 집단은 비사용자에 비해 정신병 위험이 약 3.9배 증가하는 것으로 나타났다. 용량이 중요하다. 빈도가 중요하다. 어린 나이에 시작하는 것도 중요해 보인다.

그다음으로는 빈도와 효능(=THC 함량)에 초점을 맞춘 고품질의 최근 연구들이 있다. Marta Di Forti와 동료들의 2019년 EU-GEI 사례-대조 연구는 매일 cannabis 사용이 정신병성 장애의 오즈를 증가시키고, THC 10%를 초과하는 고효능 cannabis를 매일 사용하는 경우 그 오즈가 더욱 높아진다는 것을 발견했다. 가장 위험한 프로파일은 가벼운 성인 사용이 아니었다. 잦고, 강력한 노출이었다. 그 논문에서 발병 연령이 유일한 결정 요인은 아니었지만, 동일한 위험 군집에 속한다.

왜 조기 노출이 더 지속적인 위험을 가질 수 있는가

어린 나이에 시작하는 것이 나중에 시작하는 것보다 더 지속적인 영향을 낳는 이유는 무엇일까? 그 답의 일부는 발달적 타이밍이다. 만약 THC가 풍부한 노출이 피질 성숙과 시냅스 가지치기(synaptic pruning)가 진행되는 동안 반복적으로 CB1 매개 신호전달과 상호작용한다면, 그 결과로 생긴 변화는 더 안정된 성인 뇌에서 동일한 노출이 가져올 변화보다 더 영구적일 수 있다. 동물 연구는 이 광범위한 그럴듯함을 지지하지만, 동물 결과를 인간의 정신과 위험 수치로 정밀하게 번역할 때는 항상 주의가 필요하다.

다른 부분은 행동적 패턴 형성이다. 조기 시작자는 잦은 사용자가 될 가능성이 높고, 누적 노출이 길수록 높은 용량, 고효능 제품, 수면 장애, 불안 증폭, 그리고 중독 관련 편집증 에피소드를 만날 가능성이 커진다. 따라서 “최초 사용 연령”은 부분적으로 발달 변수로 작용하고 부분적으로는 노출 배수기로 작용할 수 있다. 이러한 기전들은 상호 배타적이지 않다.

또한 조기 시작이 이미 더 많은 취약성을 가진 집단을 표시할 가능성도 있다. 정신병의 가족력, 아동기 역경, 신경발달 차이, 그리고 일부 형태의 유전적 부담이 젊은 고강도 사용자들 사이에서 과대대표될 수 있다. 이는 현실적인 복잡성이고 정직한 서술은 이를 숨겨선 안 된다. 그러나 공유된 취약성을 인정한다고 해서 cannabis가 무관해지는 것은 아니다. 현재 최선의 해석은 이분법적이 아니라 상호작용적이다: 일부 청소년은 처음부터 더 취약하며, 특히 사용이 잦고 THC 우세일 때 cannabis가 그 취약성에 추가적 압력을 가할 수 있다.

이것이 임상의들이 젊은 사용자에서 cannabis 유발 정신병을 우려하는 이유를 설명해준다. Cannabis-induced psychotic disorder는 정신병 증상이 cannabis 노출과 시간적으로 관련되어 나타나고 기대되는 중독 효과를 넘는 경우 인정되는 진단이다. 일부 사례는 해소된다. 일부는 그렇지 않다. Starzer 등은 덴마크 등록자료에서 보고하기를, 물질유발정신병(substance-induced psychosis) 사례의 32.2%가 이후에 전반적으로 조현병 또는 양극성장애로 전환되었고, cannabis-induced psychosis는 전환율이 가장 높아 47.4%였다고 했다. 이것은 cannabis가 그러한 사례의 절반에서 저절로 “조현병을 만든다”는 의미가 아니다. 다만 물질과 연관된 것으로 보이는 정신병적 에피소드가 더 깊은 취약성의 초기 경고 신호가 될 수 있음을 의미한다.

이 관점에서 보면 최초 사용을 늦추는 것은 구식 수사가 아니다. 이는 증거 기반의 위해 감소(harm reduction) 메시지 중 하나이다. 역학은 공황을 지지하지 않는다. 다만 청소년, 개인 및 가족력으로 정신병력이 있는 사람들, 그리고 고-THC 제품을 자주 사용하는 사람들에 대해서는 주의를 지지한다. 만약 하나의 광범위한 위험요인이 전체 상황을 지속적으로 악화시키는 것이라면, 그것은 너무 어릴 때 시작하는 것이다.

용량-반응은 실재하며, 고-THC 제품은 더 큰 위험을 가진다

정신병 문헌에서 가장 명확한 패턴은 “어떤 cannabis 사용도 곧바로 조현병과 동일하다”는 것이 아니다. 그것은 더 좁고 증거 기반적이다. 노출이 증가함에 따라 위험이 상승한다. 더 자주 사용하고, 더 오랜 기간 사용하며, 더 높은 THC 제품을 사용하는 사람들이 정신병 결과와 가장 강한 연관을 보인다. 그 용량-반응 패턴이 모든 인과 논쟁을 단번에 해결하지는 않지만, 노출이 단지 사전 취약성을 태그(tagging)하는 것 이상으로 작용할 때 기대되는 고전적 특성 중 하나라는 점에서 중요하다.

많은 공적 논의가 여기서 실패한다. “Cannabis 사용”은 종종 단일한 예/아니오 변수로 취급되어, 중저효능의 꽃을 두 번 시도한 청소년이 매일 THC 우세 농축물을 쓰는 성인과 동일한 정신과적 노출을 겪는 것처럼 다루어진다. 약물학이 그렇게 작동하지 않으며, 더 강한 역학 결과들도 그렇게 읽히지 않는다.

빈도, 누적 노출, 그리고 일일 사용

빈도 기울기(frequency gradient)는 이 분야에서 가장 일관된 발견 중 하나다. Moore 등 초기 리뷰는 이미 사용이 많을수록 정신병 위험이 상승한다고 제안했다. Marconi 등의 2016년 메타분석은 이점을 명확히 했다: 비사용자와 비교했을 때 가장 많이 cannabis를 사용하는 사람들은 정신병 위험이 약 3.9배 증가했다. 이것이 모든 과도 사용자가 정신병 장애를 겪는다는 증거는 아니다. 대부분은 그렇지 않다. 그러나 위험이 사용자 전체에 균등하게 분포하지 않음을 보여준다.

Marta Di Forti가 이끈 EU-GEI 사례-대조 연구는 특히 중요하다. 이 연구는 “한 번이라도 사용했는가/하지 않았는가”에서 멈추지 않고 빈도와 효능을 측정했다. 매일 cannabis 사용은 정신병성 장애의 오즈가 증가하는 것과 연관되었고, 오즈비는 3.2(95% CI 2.2–4.1)였다. 이것은 정신과 역학 기준에서 이미 큰 신호이다. 고효능 측면에서는 그림이 더 강해졌다.

일일 사용이 중요한 이유는 몇 가지다. 첫째, 시간이 흐르면서 총 THC 노출을 증가시킨다. 둘째, 특히 지속작용성 정신작용 효과를 가진 제품을 사용하거나 하루에 반복 투여하는 사람들에서는 중독 상태 사이의 회복 시간을 줄인다. 셋째, 이는 종종 조기 시작과 더 굳어진 사용 패턴과 연계되며, 둘 다 취약성을 반영하거나 증폭할 수 있다.

누적 노출은 일일 빈도보다 깔끔하게 측정하기 어렵지만, 역시 중요할 가능성이 높다. 수년간 집중적으로 사용하는 사람은 단지 중독 에피소드를 누적하는 것이 아니라, 의미화(salience), 보상, 불안, 도파민 신호에 관여하는 신경계에 반복적으로 부담을 주는 것일 수 있다. THC는 CB1 수용체에 대한 부분 작용제(partial agonist)이며 실험적 환경에서 급성으로 편집증(paranoia)과 지각 왜곡을 포함한 정신병 유사 경험을 증가시킬 수 있다. 역학은 메커니즘을 직접 보여주지 못하지만, 그 메커니즘은 빈도 기울기가 생물학적으로 말이 된다는 충분한 그럴듯함을 제공한다.

이 모든 것이 혼란변수를 제거하지는 않는다. 트라우마, 담배 사용, 다른 약물, 사회적 역경, 그리고 전구증상(prodromal symptoms)은 모두 과도한 cannabis 사용과 함께 군집화할 수 있다. 역인과(reverse causation)도 여전히 현실적이다: 질환 초기 단계에 있는 일부 사람들은 불안, 불쾌감, 또는 기묘한 주관적 경험을 관리하기 위해 cannabis를 사용할 수 있다. 그럼에도 불구하고 최고위험이 가장 무겁고 빈번한 사용자들에서, 그리고 기저의 정신병 증상 등 변수를 보정한 연구들에서도 계속해서 드러난다는 점에서 “단지 자기치료일 뿐”이라는 주장은 데이터와 잘 맞지 않는다.

연령 문제는 이 패턴을 강화한다. Arseneault 등은 2002년 BMJ에 실린 Dunedin 코호트에서 15세까지의 cannabis 사용이 26세에 schizophreniform disorder와 연관되었고 조정된 오즈비는 약 4.5였음을 발견했다. 18세까지의 사용도 위험 증가와 연관되었지만 강도는 덜했다. 이는 15세와 35세의 cannabis 노출이 동일하게 작용한다는 의미가 아니다. 아마도 그렇지 않을 것이다. 동일한 사용 빈도라도 청소년기에 시작되면 더 우려스러워 보인다. 그 시기는 피질 성숙과 시냅스 가지치기가 아직 진행 중이기 때문이다.

인구수준의 데이터도 같은 방향을 가리킨다. Hjorthøj 등은 2021년 The Lancet Psychiatry에 덴마크 등록을 사용해, 조현병 사례 중 cannabis 사용 장애와 관련된 비율이 1972–1976년 약 2%에서 2010–2016년 전체적으로 8%로 증가했으며, 21–30세 남성에서는 최대 30%까지 이르렀다고 추정했다. 이 수치는 공적 논쟁에서 종종 과장되어 반복된다. 이는 귀속분획(attributable fraction) 모델링에 따른 것이며, cannabis만이 단일 원인으로 30%의 사례를 생산했다는 증거는 아니다. 그럼에도 불구하고, 고강도 cannabis 노출이 인구수준에서 역학적으로 관련성이 생겼다는 주장을 지지한다.

왜 효능(THC 함량)이 역학적 양상을 바꾸는가

효능은 부차적 문제가 아니다. 그것은 노출 자체를 변화시킨다.

Di Forti의 2019년 연구는 고효능 cannabis를 THC가 10%를 초과하는 제품으로 정의했다. 이러한 고효능 제품을 매일 사용하는 것은 정신병성 장애의 오즈를 현저히 높이는 것과 연관되어 있었고, 오즈비는 4.8(95% CI 2.5–6.3)이었다. 이 결과는 “cannabis 사용”이라는 오래되고 모호한 범주를 넘어 제품의 화학적 강도(chemical strength)가 위험을 이동시킨다는 점을 보여주었기 때문에 현대 문헌에서 가장 자주 인용되는 발견 중 하나다.

이 연구의 정책적 함의가 주목을 받은 이유가 있다. 저자들은 모든 연구 사이트에서 1차 발병 정신병(first-episode psychosis) 사례의 약 30%가 매일 cannabis 사용에 기인할 수 있다고 추정했고, 고효능 제품이 흔했던 암스테르담에서는 50%, 런던에서는 30%까지 상승할 수 있다고 보았다. 다시 말하지만, 여기서 “기인(attributable)”은 모델 가정 하에서 인구 수준에서 통계적으로 연관되어 있다는 의미이지, 그 사례들이 단일 원인으로 환원될 수 있다는 의미는 아니다. 그럼에도 불구하고, 고효능 cannabis의 가용성이 높은 도시들이 1차 발병 정신병의 발병률도 더 높게 나타난 것은 단순한 도덕적 공황으로 치부하기 어렵다.

효능은 또한 오래된 코호트 연구들을 해석하는 방식을 복잡하게 만든다. 1980년대나 1990년대의 코호트에서 “cannabis 사용자”로 표기된 참가자는 2020년대의 사용자와 매우 다른 THC 프로파일에 노출되었을 수 있다. 많은 시장에서 평균 THC 농도는 시간이 지남에 따라 상당히 상승했으며, 일부 제품에서는 CBD 함량이 THC에 비해 상대적으로 감소한 것으로 보인다. 그래서 누군가가 “사람들은 수십 년간 cannabis를 사용했지만 이런 일이 발생하지 않았다”고 말할 때 그 비교는 화학적으로 부정확할 수 있다. 많은 환경에서 그 제품 자체가 더 이상 같은 제품이 아니다.

이것은 중요하다. 왜냐하면 THC와 CBD는 동일한 효과를 갖지 않기 때문이다. Celia Morgan, H. Valerie Curran과 동료들의 연구는 CBD가 적어도 일부 조건에서 THC의 급성 정신병 유사효과를 일부 완화할 수 있음을 시사했다. 자연주의적 연구들은 THC와 CBD 둘 다에 노출된 사용자가 THC만 노출된 사용자보다 정신병 유사 증상이 적게 나타난다는 것을 발견했다. 그러나 이것을 안전 보증으로 확대 해석해선 안 된다. CBD의 완화 증거는 암시적이며 확정적이지 않으며, 실제 세계의 많은 THC 우세 제품은 실험에서 사용된 비율에 비해 거의 CBD를 포함하지 않는다.

따라서 효능은 단순히 “더 많은 동일한 것”이 아니다. 고-THC, 저-CBD 제품은 급성 정신과적 스트레스 쪽으로 약리학적으로 기울어 있을 수 있다. 만약 그런 제품을 젊은 사람이 매일 사용하고, 어쩌면 유전적 또는 발달적 취약성이 있다면 역학적 신호는 훨씬 강해진다.

꽃(Flower), 농축물(concentrates), 그리고 모든 cannabis를 동일 약물로 취급하는 문제

“Cannabis”는 알코올이 하나의 음료가 아닌 것과 같은 방식으로 하나의 약물이 아니다. 꽃(Flower)은 THC와 CBD 함량에서 크게 달라질 수 있다. 농축물은 문제를 더욱 심화시킨다. CBD가 측정 가능한 저-THC 꽃은 매우 높은 THC 농도를 거의 버퍼링하는 성분 없이 전달하는 vape 카트리지나 추출물과 동일하지 않다. 그런 노출을 함께 묶는 것은 분석을 약화시키고 위험 소통을 혼란시킨다.

이것이 오래된 예/아니오 설문 범주가 점점 제한적인 이유 중 하나다. 그들은 투여 경로, 세션 당 용량, 카나비노이드 비율, 제품 종류를 놓친다. 꽃을 피우든, 고-THC 오일을 기화시키든, 농축물을 사용하든 모두 “cannabis 사용”으로 계산될 수 있지만, 이들은 최고 THC 수준, 발현 곡선, 총 용량에서 매우 다른 피크를 만들어낼 수 있다. 정신병 위험 관점에서 이러한 차이는 사소한 문제가 아니다.

농축물은 특별한 주의가 필요하다. 고농도 THC 제품은 큰 정신작용 부하를 빠르게 전달할 수 있으며, 반복 투여가 쉬워져 소비량이 작아 보이더라도 실제 THC 용량은 클 수 있다. 농축물에 관한 역학은 아직 따라잡는 중이지만 기본 약리학은 이들이 저-효능 꽃과 상호호환된다고 볼 이유가 없다. 이미 문헌이 효능-위험 기울기를 보여준 상황에서 매우 고-THC 추출물이 그 패턴 밖에 있을 것이라고 기대하기는 놀랄 일일 것이다.

이러한 이질성은 CBD에 대한 포괄적 주장들이 왜 오도할 수 있는지를 설명한다. 이 섹션이 CBD 문맥 안에 있기 때문에 CBD가 논의되고 있지만, 증거는 일정량의 CBD가 중대한 THC 노출을 마법처럼 상쇄한다고 지지하지 않는다. 더 지지되는 요점은 더 좁다: 의미 있는 CBD를 포함한 제품은 THC 우세 제품과 급성 효과 프로파일이 다를 수 있으며, 그 차이는 정신병 관련 결과에서 중요할 수 있다. 여기서 “가능성(may)”이라는 단어가 핵심적이다.

임상의와 공중보건 메시징에 있어 이는 옛 질문—“Cannabis를 사용하십니까?”—이 더 이상 충분치 않다는 것을 의미한다. 더 유익한 질문은: 얼마나 자주? 언제부터? THC 수치는? 꽃인가 농축물인가? 제품에 CBD가 있는가? 사용 후 편집증, 환청, 심한 의심, 또는 조직화되지 않은 사고와 같은 증상은 단순한 나쁜 취한 상태로 치부하지 말고 진지하게 다뤄야 한다. cannabis-induced psychotic episodes는 임상적으로 실재하며, 항상 자기 제한적이지 않다. Starzer 등은 2018년에 보고하기를 cannabis-induced psychosis 사례의 47.4%가 이후에 조현병 또는 양극성장애로 전환되었다고 했다.

결론은 간단하다. 위험은 모든 형태의 cannabis 노출에 균등하게 분포하지 않는다. 위험은 잦은 사용, 조기 사용, 고-THC 사용에 집중된다. 효능이 분석에 들어가면 역학적 그림은 더 선명해지고 덜 편안해진다. 모든 cannabis를 동일한 약물로 취급하면 그 패턴을 가린다. 어떤 부분도 위험하지 않다고 취급하면 그것을 더 가린다.

THC가 생물학적으로 어떻게 정신병 유사 효과를 만들어내는가

cannabis-정신병 연관이 과학적으로 신뢰 가능한 한 가지 이유는 그것이 역학만으로 뒷받침되지 않기 때문이다. 그럴듯한 생물학적 경로가 존재하고, 통제된 인간 실험에서 THC가 실험실 조건 하에서 단기적인 정신병 유사 증상을 일으킬 수 있다는 증거가 있다. 이것이 모든 사용자에게 THC가 “조현병을 일으킨다”는 것을 의미하지는 않는다. 다만 이전의 “단지 상관관계일 뿐”이라는 퇴로가 이제는 증거와 덜 잘 맞는다는 것을 의미한다.

임상적으로 정신병은 환각, 망상, 심한 의심, 조직화되지 않은 사고 같은 증상을 말한다. 조현병은 정신병이 발생하는 가능한 장애 중 하나일 뿐이며 동의어는 아니다. 그 구별은 여기서 중요하다. 물질은 일시적인 정신병 유사효과를 유발할 수 있지만, 그것이 모든 노출자에게 만성적 조현병 스펙트럼 질환을 단독으로 만들지는 않는다. 그러나 어떤 약물이 같은 종류의 증상을 신뢰성 있게, 비록 짧게라도 만들어낼 수 있다면, 그것은 그 약물이 충분한 취약성을 가진 사람들에서 질환을 악화시키거나 촉발하거나 드러내는 데 기여할 수 있다는 사례를 강화한다.

CB1 수용체 신호전달과 메솔림빅 도파민

Delta-9-tetrahydrocannabinol, 즉 THC는 cannabis에서 주요한 정신작용성 카나비노이드다. 약리학적으로 THC는 CB1 수용체에 대한 부분 작용제(partial agonist)로 작용하며, CB1은 대뇌 피질, 해마, 기저핵, 편도체 등 의미화, 기억, 감정, 지각에 관여하는 영역들에 집중적으로 발현된다. CB1 수용체는 단순한 “쾌락 수용체”가 아니다. 이들은 신경전달물질 분비를 조율하는 광범위한 조절 시스템의 일부다.

그 조율 효과가 정신병 생물학이 이해되기 시작하는 부분이다.

CB1 수용체는 주로 시냅스 전 말단(presynaptic terminals)에 위치한다. 엔도카나비노이드(endocannabinoid)나 THC에 의해 활성화되면 GABA와 글루탐산을 포함한 여러 신경전달물질의 분비를 감소시킨다. 이것은 중요하다. 왜냐하면 복측 피개 영역(ventral tegmental area)의 도파민 뉴런은 다른 뉴런들로부터 억제적 및 흥분성 조절을 받기 때문이다. THC가 그 균형을 이동시키면, 특히 핵심 측좌핵(nucleus accumbens)과 관련 영역으로의 투사에서 메솔림빅 회로의 도파민 신호가 간접적으로 증가할 수 있다.

메솔림빅 도파민 시스템은 오랫동안 정신병 모델의 중심에 있었다. 단순화된 버전은 익숙하다: 과도한 선조체(striatal) 도파민 신호는 비정상적 의미화(aberrant salience)와 연결되어 중립적인 사건이 특별한 의미로 느껴지기 시작하는 과정과 관련된다. 그것은 편집증과 망상적 해석으로 가는 한 경로다. 낯선 사람의 시선이 단순한 시선이 아니라 메시지가 된다. 우연이 신호가 된다.

THC는 암페타민처럼 작동하지 않는다. 직접적인 도파민 방출제는 아니다. 경로는 더 간접적이고 분산되어 있다. 그러나 간접적이라고 해서 하찮은 것은 아니다. 인간의 영상(imaging)과 약리학 연구는 THC가 도파민 기능, 의미화 처리, 감각 게이팅, 내부 및 외부 신호의 통합을 변화시킬 수 있음을 시사한다. 그것들은 정신병에서 망가지는 바로 그 영역들이다.

해마(hippocampus)가 특히 관련있을 수 있다. 해마는 CB1 수용체가 풍부하며 기억 형성 및 맥락적 처리에 깊이 관여한다. 교란된 해마 기능은 정신병에도 관련되어 왔다. 급성 THC 노출은 단기 기억, 시간적 순서화, 관련성과 무관한 자극을 구분하는 능력을 방해할 수 있다. 그 자체만으로 아직 정신병은 아니지만, 인지 기능을 같은 방향으로 움직인다: 현실 검증 능력의 불안정, 신호 처리의 소음 증가, 오해를 일으킬 여지 확대.

전전두피질(prefrontal cortex)도 이야기의 일부다. THC는 집행 통제, 주의력, 작업기억을 저하시킬 수 있다. 상향식(top-down) 통제가 약해지고 의미화와 정서적 태깅이 이동하면, 기이한 지각이나 의심스러운 해석이 더 쉽게 일어날 수 있다. 취약한 개인에서는 이 조합만으로도 충분할 수 있다.

이것은 제품 화학이 중요한 이유를 설명한다. 적은 CBD를 포함한 THC 우세 제제는 저-THC cannabis나 상당한 칸나비디올을 포함하는 제제와 약리학적으로 동등하지 않다. CBD는 CB1에 대한 직접 결합 친화도가 매우 낮고 FAAH, 5-HT1A 및 아마도 다른 신호 시스템을 포함한 다른 기전을 통해 작용하는 것으로 보인다. Celia Morgan과 H. Valerie Curran은 수년간 CBD가 THC의 급성 정신병유사 및 기억저해 효과를 일부 완화할 수 있다고 주장해왔다. 증거는 암시적이지 절대적 방패는 아니다. 그럼에도 불구하고 공공 논쟁에서 종종 잊히는 단순한 요점을 지지한다: “cannabis”는 획일적 약물이 아니다.

건강한 자원봉사자 대상의 실험적 THC 투여

THC가 질환이 없는 사람들에게 실험적으로 투여되었을 때 일부가 일시적인 정신병 유사 증상을 보였다는 사실은 생물학적 근거를 부정하기 더 어렵게 만든다.

이는 수년간 통제된 연구에서 보여졌다. 투여된 THC는 건강한 자원봉사자에서 편집증, 지각 왜곡, 개념적 와해(conceptual disorganization), 불안, 비정상적 사고 내용을 증가시킬 수 있다. 연구자들은 흔히 Positive and Negative Syndrome Scale 같은 척도나 다른 정신병 증상 도구를 사용해 이러한 효과를 측정한다. 증상은 일시적이다. 약물이 사그라지면서 보통 해결된다. 그러나 그것들은 상상 속의 것이 아니며 단순히 “사람들이 좀 이상하다고 느끼는 것”만도 아니다.

D’Souza와 동료들은 여기서 종종 인용된다. 신중히 통제된 연구에서 정맥주사형(iv) THC는 용량 의존적으로 정신병 유사 증상을 증가시키고, 기억 장애와 주관적 고통을 유발했다. 모두가 동일하게 반응한 것은 아니다. 어떤 이는 가벼운 효과를 보았고, 어떤 이는 현저한 의심이나 지각 변화를 겪었다. 이러한 변이성은 중요하다. 그것은 현실 세계에서 노출이 흔하지만 심각한 정신과적 반응은 일부 집단에 군집한다는 패턴을 반영한다.

실험실 연구는 또한 사전 취약성이 중요하다는 생각을 지지한다. 가족력, 기저의 schizotypal 특성, 트라우마 노출, 유전적 변이가 급성 반응을 형성할 수 있다. COMT Val158Met와 AKT1에 대한 후보유전자 연구는 일부 이질성을 설명하려 했다. Avshalom Caspi의 2005년 COMT 논문은 청소년 cannabis 사용이 Val/Val 보유자에서 성인 정신병과 더 강하게 연관된다고 제시하여 유명해졌다. 복제는 엇갈렸다. AKT1 발견은 Marta Di Forti 등에서 특히 급성 정신병유사 반응에 대해 다소 더 잘 유지되었지만, 이 문헌은 신중히 다뤄져야 한다. 후보유전자 정신의학은 많은 위양성(false positives)을 낳아왔다. 안전한 주장이라면 한 유전자가 임상적 정밀도로 cannabis 정신병을 예측한다는 것이 아니라, 생물학적 감수성의 차이가 그럴듯하고 아마도 실제라는 것이다.

실험적 THC 연구들이 특히 잘하는 것은 인과사슬을 조여주는 것이다. 역학은 일일 사용과 고효능이 정신병성 장애와 연관된다는 것을 보여준다. Di Forti 등은 2019년에 일일 cannabis 사용이 정신병성 장애의 오즈를 증가시켰고(OR 3.2), 고효능의 일일 사용은 OR 4.8을 보였다고 보고했다. 실험적 작업은 THC 자체가 문제의 증상을 급성으로 생성할 수 있음을 보여준다. 이 둘을 결합하면 순수한 혼란변수로만 치부하기는 더 어려워진다.

불가능하게 반박될 수 있는 것은 아니다. 더 어렵게 만들 뿐이다.

이것이 역인과를 완전히 지우지는 않는다. 어떤 사람들은 증상이 시작되는 초기 단계에 불안, 불쾌감, 또는 초기의 이상한 경험을 관리하기 위해 cannabis를 사용할 것이다. 그러나 자기치료의 존재가 메커니즘적 증거에 대한 답은 아니다. 어떤 화합물이 건강한 자원봉사자에서 편집증과 왜곡된 지각을 유발할 수 있다면, 반복 노출이 이미 불안정한 시스템을 악화시킬 수 있다는 것은 충분히 그럴듯하다.

일시적 정신병유사 효과에서 지속적 질환으로

다음 질문은 가장 어렵다: 급성 THC 유발 정신병 유사 상태는 어떻게 cannabis-induced psychotic disorder, 조현병 스펙트럼 질환, 또는 정신병적 특징을 동반한 양극성장애 같은 장기 질환과 관련되는가?

급성 THC 중독이 대부분의 사용자에서 직선적으로 조현병으로 이어진다는 것을 입증한 사람은 없다. 증거는 그렇게 말하지 않는다. 대부분의 cannabis 사용자는 만성 정신병을 발병하지 않는다. 개인의 절대 위험은 여전히 낮다. 그러나 일시적 효과도 중요하다. 의미화, 기억, 스트레스 반응성, 도파민 신호와 관련된 시스템의 반복적 교란은 취약한 사람들을 문턱(threshold) 너머로 밀어 넣는 데 기여할 수 있다.

이를 단일 원인 모델이라기보다 스트레스-취약성(stress-vulnerability) 모델로 생각하라. 청소년기 뇌 발달, 가족력, 아동기 역경, 도시성(urbanicity), 다른 약물 노출, 유전적 부담이 기저 위험을 형성한다. 그런 다음 노출 특성이 중요해진다: 최초 사용 연령, 빈도, 효능, 아마도 THC:CBD 비율. Louise Arseneault의 2002년 Dunedin 코호트 논문은 시간성을 다뤘기 때문에 중요했다. 15세까지의 cannabis 사용은 초기 정신병 증상을 보정한 후에도 이후 질환과 연관되었다. 이것이 단일 원인 인과를 증명하지는 않는다. 그러나 노출이 질환에 선행할 수 있음을 보여주어 기여 역할과 일치한다.

청소년기 동안의 반복적 고-THC 노출은 특히 우려된다. 엔도카나비노이드 시스템은 시냅스 가지치기와 회로 성숙을 포함한 신경발달 과정을 안내하는 데 도움을 주기 때문이다. 민감한 시기에 이 시스템을 교란하는 것은 성인기 발생의 가벼운 사용보다 생물학적으로 더 우려스럽다. 역학도 같은 방향을 가리킨다. 약리학도 그러하다.

cannabis-induced psychosis 진단 또한 급성 효과와 지속적 질환 사이의 경계에 놓여 있다. DSM-5 및 ICD 체계에서 cannabis-induced psychotic disorder는 cannabis 노출과 시간적으로 관련되어 나타나고 일반적인 중독 효과를 넘는 정신병 증상을 포함한다. 일부 사례는 완전히 회복된다. 일부는 그렇지 않다. Starzer 등은 2018년 덴마크 등록자료에서 물질유발정신병 사례의 32.2%가 이후에 조현병 또는 양극성장애로 전환되었고, cannabis-induced psychosis는 전환율이 가장 높아 47.4%라고 보고했다. 이 수치는 cannabis가 거의 절반의 사례에서 조현병을 새로 만들어낸다는 증거로 오독되어선 안 된다. 다만 cannabis 유발 정신병이 종종 무해한 단발성 사건이 아님을 의미한다.

여기서 인과적 회의주의가 너무 단순해 보일 수 있다. 급성으로 편집증, 환각 유사 경험, 그리고 조직화되지 않은 사고를 유발할 수 있는 물질; CB1-도파민-의미화 메커니즘이라는 그럴듯한 기전; 사례-대조 및 메타분석 자료에서 용량과 효능 효과를 보이는 것; 그리고 임상적으로 영향을 받은 상당수의 사례에서 이후 지속적 질환과 연관되는 것을 합하면, 이것을 낙인이나 잘못된 측정으로 환원하기는 어렵다.

균형 잡힌 해석은 슬로건보다 더 날카롭다. THC는 보편적인 조현병 생성기가 아니다. 동시에 생물학적으로 무해하지도 않다. 일부 사람들—특히 조기 시작자, 일일 사용자, 고-THC 제품 사용자—에게는 그것이 단순히 저녁 한 번의 정신병 흉내 이상의 역할을 할 수 있다. 그것은 장기화되는 무언가의 경로의 일부가 될 수 있다.

유전적 취약성: 그럴듯하고 중요하지만 종종 과장된다

유전적 취약성은 cannabis-정신병 논쟁에서 가장 오용되는 부분 중 하나다. 그것은 동시에 두 가지 잘못된 주장을 지지하기 위해 불려 나온다. 하나는 정신병 위험이 “모두 유전적”이므로 cannabis는 대부분 무관하다는 것이다. 다른 하나는 단일 DNA 변이가 cannabis가 “조현병을 일으킬지” 여부를 알려준다는 것이다. 둘 다 증거와 부딪치면 견디지 못한다.

더 나은 해석은 덜 깔끔하다. 유전적 부담은 아마도 cannabis 노출이 정신병 위험에 미치는 영향을 변화시키며, cannabis 노출은 이미 취약한 일부 사람들에서 질환의 발현을 앞당길 수 있다. 이것은 역학에서 보는 것과 맞는다: 위험은 균등하게 분포하지 않는다. 그것은 조기 시작, 잦은 사용, 고-THC 제품 사용, 발달적 또는 가족성 민감성을 가진 사람들에게 군집한다. 그러나 그 민감성을 뒷받침하는 분자 유전학은 소비자 침(침) 검사처럼 단순하지 않다.

혼란의 일부는 정신과 유전학의 역사에서 온다. 2000년대에는 많은 연구가 도파민, 스트레스 반응, 또는 카나비노이드 신호에 영향을 줄 것으로 생물학적으로 타당한 단일 변이인 “후보유전자(candidate genes)”에 초점을 맞췄다. 그 접근은 현저한 헤드라인을 만들어냈지만, 안정적이고 임상 적용 가능한 결과 목록을 생산하지는 못했다. 작은 표본, 다중 검정, 출판 편향, 약한 재현성이 분야를 심하게 약화시켰다. 그래서 cannabis 유전자-환경 상호작용을 논할 때 회의주의는 냉소가 아니라 기본적인 과학적 위생이다.

AKT1 다형성과 정신병 위험

AKT1은 이 문헌에서 많은 다른 후보유전자보다 더 유망해 보였지만, “더 유망하다”는 것이 확정되었다는 뜻은 아니다. AKT1은 도파민 D2 수용체와 관련된 후속 경로 및 정신병 생물학에 관련된 다른 경로의 세포내 신호전달을 담당하는 키나아제를 암호화한다. 이것은 기계론적 연관성을 부여한다. 질문은 특정 AKT1 변이가 인간에서 cannabis 노출과 관련된 정신병 위험을 실제로 변조(modify)하느냐이다.

가장 많이 인용되는 작업 중 일부는 Marta Di Forti, Robin Murray 및 동료들로부터 나왔다. 사례-대조 연구에서, 특히 2000년대 후반과 2010년대 초의 영향력 있는 연구들에서 AKT1 rs2494732 변이의 차이가 cannabis 사용과 상호작용하여 C/C 유전형 보유자가 특히 잦은 사용자들 사이에서 정신병성 장애의 오즈가 더 높았다고 보고되었다. 다른 연구들은 AKT1 변이가 THC에 대한 급성 정신병유사 반응을 형성할 수 있다고 제안했다. 이것은 장기 역학과 단기 인간 실험 효과를 연결한다는 점에서 중요하다: 동일한 넓은 취약성 이야기가 두 환경에서 모두 나타난다.

이것은 생물학적으로 그럴듯하다. THC는 정신병과 관련된 경로에서 도파민 신호를 변화시킬 수 있고, AKT1은 도파민 수용체 활동에 연결된 신호전달 카스케이드에 위치한다. 일부 유전형이 THC 노출로부터 더 강한 하위효과를 만들어낸다면 유전자-환경 상호작용은 의미가 있다. 그럴듯하긴 하지만 확정된 것은 아니다.

한계는 익숙하다. 많은 AKT1 연구는 표본 크기가 작았다. 노출 정의가 다양했다. “Cannabis 사용”은 한 연구에서 “한 번이라도 사용”을 의미하고 다른 연구에서는 주간 사용을 의미하며 또 다른 연구는 일일 고-효능 사용을 포착할 때는 부실한 범주다. 정신병 결과도 정신병 유사 경험에서 진단된 1차 발병 정신병까지 다양했다. 모집단 계통(ancestry) 차이도 재현을 복잡하게 한다. 그러나 AKT1은 상호작용 문제가 전혀 무시할 수 없음을 보여주는 더 나은 예 중 하나로 남는다. 증거는 개인 예측을 정당화할 만큼 강력하지 않지만, 유전학이 cannabis 관련 정신병에서 역할을 하지 않는다는 포괄적 주장은 부정확하다. 현재 입장은 절제된 것이다: AKT1은 그럴듯한 조절인자이며 일부 재현 신호로 뒷받침되지만, 효과 크기와 일반화 가능성은 여전히 불확실하다.

이 절제는 임상적으로 중요하다. 상업적 유전자 패널에서 AKT1 결과가 ‘안전’ 또는 ‘위험’ 여부를 알려줄 수 있느냐고 누군가 묻는다면, 답은 아니다. 유전자가 무관해서가 아니라 단일 SNP는 전체 부담의 아주 작은 조각이기 때문이다.

Caspi 이후의 COMT Val158Met: 유명한 발견, 혼재된 재현

이 분야에서 COMT만큼 유명해진 유전자는 Caspi와 동료들이 2005년 논문을 발표한 이후 없다. 그 연구는 Dunedin 코호트 데이터를 사용해 청소년기 cannabis 사용이 COMT Val/Val 유전형에서 성인 정신병 결과와 더 강하게 연관되었다고 보고했다. 미디어가 좋아하는 바로 그 종류의 결과였다: 흔한 유전자 변이 하나, 흔한 노출 하나, 심각한 정신과적 결과 하나. 한동안 그것은 돌파구처럼 보였다.

COMT는 매력적인 후보였다. Val158Met 다형성은 특히 전전두피질에서 카테콜-O-메틸트랜스퍼레이스 활성을 바꿔 도파민 대사에 영향을 준다. 도파민 불균형이 정신병 모델의 핵심이라는 점을 고려하면 가설은 실질적 생물학적 논리를 가졌다. Caspi의 결과는 또한 많은 연구자들이 테스트하고 싶어하던 더 넓은 서사와 맞아떨어졌다: cannabis는 획일적으로 작용하지 않으며, 기존의 취약성과 상호작용한다.

그런데 재현은 더 어려웠다. 이후의 일부 연구는 COMT-cannabis 상호작용을 지지했다. 다른 연구는 그렇지 않았다. 메타분석적·총설적 평가는 일반적으로 불편한 중간 지대에 위치해 있다: 원래 발견은 일부 진실을 포착했을 수 있지만, 특정 Val/Val 상호작용은 임상적 확신을 위해 필요한 일관된 재현을 보이지 못했다. 연구 설계의 차이가 불일치의 일부를 설명한다. 확률적 요인도 그렇다. 후보유전자 정신의학은 많은 긍정적 발견들이 충분히 검증되기 전에 더 강해 보였던 역사를 갖고 있다.

이것이 COMT가 이제 문헌에서 두 가지 역할을 한다는 이유다. 첫째, COMT는 여전히 정신병 취약성에 어떤 방식으로든 기여할 수 있는 생물학적으로 흥미로운 유전자다. 둘째, 그것은 후보유전자 시대에 대한 경고적 사례다. 유명한 초기 논문이 지속 가능한 증거와 동일하지는 않다.

Caspi 등은 토론을 바꿨다는 점은 여전히 타당하다. 그 논문은 psychiatry를 cannabis가 정신병을 일으키는지 아닌지에 대한 조잡한 예/아니오 논쟁에서 벗어나 ‘누구에게, 어떤 나이, 어떤 용량 패턴, 어떤 생물학적 취약성 아래에서’라는 조건적 위험으로 대화를 이동시켰다. 그 변화는 유용했지만 정확한 COMT 이야기는 처음 광고된 것만큼 안정적이지 않았다.

COMT Val158Met를 2026년에도 검증된 cannabis 정신병 테스트로 제시하는 습관은 남아서는 안 된다. 임상의나 웹사이트가 한 COMT 결과가 사람의 위험을 의미 있게 분류할 수 있다고 시사한다면, 그것은 증거를 넘어선 것이다. 기껏해야 COMT는 도파민 관련 유전적 구조가 일부 사람들에서 cannabis 반응을 수정할 수 있다는 넓은 연구 신호의 일부일 뿐이다.

다유전자(polygenic) 부담, 가족력, 그리고 임상의가 실제로 활용할 수 있는 것

정신과 유전학은 단일 ‘조현병 유전자’에서 멀어졌다. 조현병과 같은 장애는 매우 다유전적(polygenic)이다. 위험은 매우 작은 효과를 가진 많은 변이에 걸쳐 퍼져 있고, 소수의 사례에서는 더 큰 효과를 가진 희귀 변이들이 있으며, 모두 발달과 환경과 상호작용한다. 그 모델은 cannabis 문헌에 후보유전자 이야기보다 더 잘 맞는다.

공유된 부담(shared liability)은 상관관계 대 인과의 싸움이 이렇게 격렬한 이유 중 하나다. 조현병에 유전적으로 더 취약한 일부 사람들은 cannabis 사용을 할 가능성도 더 높고, 조기에 시작하거나 문제적 사용 패턴을 발전시킬 가능성도 높을 수 있다. Mendelian randomization 연구들, Gage와 동료들의 연구를 포함하여, 이것을 탐구하는 데 사용되어 왔다. 결과는 일부 공유된 부담과 양방향 복잡성을 시사한다. 그러나 그것들이 cannabis가 인과적으로 기여한다는 사례를 지우지는 못했다. 오히려 현재 그림은 층위적이다: 공유된 취약성 존재, 자기치료 존재, 그리고 cannabis 노출이 특히 고효능·고빈도에서 여전히 위험을 더하는 것으로 보인다.

다유전자 위험 점수(polygenic risk scores)는 궁극적으로 그 그림을 정교화할 수 있겠지만, 이 맥락에서 일상 임상적 의사결정에 준비되어 있지는 않다. 개인 수준에서의 예측력은 여전히 제한적이다. 이들은 계통별(ancestry)로 성능이 고르지 못하다. 발달상의 손상, 트라우마, 도시성, 수면 교란, 혹은 어떤 사람이 삼촌이 조현병이고 고-THC cannabis 사용 후 편집증 반응을 보였다는 사실처럼 단순하지만 매우 예측적인 사실들을 깔끔하게 포착하지 못한다.

그 마지막 점이 중요하다. 가족력은 현재 소비자 유전학보다 임상적으로 더 유용하다. 누군가에게 1등 친척(first-degree relative)이 조현병, 정신분열정동장애(schizoaffective disorder), 또는 정신증적 특징을 가진 양극성장애가 있다면, 그것은 지금 바로 실행 가능한 정보다. 정확한 확률을 주지는 못하지만 기저 취약성이 높다는 것을 신뢰성 있게 표시한다. 그 상황에서 증거는 더 직접적인 상담을 지지한다: 조기 시작을 피하라, 일일 사용을 피하라, 고-THC 제품을 피하라, 그리고 사용 후 편집증, 지각 장애, 또는 조직화되지 않은 사고가 나타나면 기이한 부작용으로 치부하지 말고 경고 신호로 다루라.

임상의는 또한 개인 병력을 활용할 수 있다. 이전에 cannabis로 인한 편집증, 일시적 환각, 응급실 방문을 경험한 경우는 대부분의 유전자 패널보다 실용적 신호가 더 강하다. 최초 사용 연령과 현재 사용 패턴도 그러하다. Di Forti 등(2019)은 일일 cannabis 사용이 정신병성 장애의 오즈를 크게 증가시켰고, 특히 THC 10%를 초과하는 고효능 제품을 매일 사용하는 경우 위험이 매우 높다고 보였다. 유전학은 그 고노출 그룹 내에서 누가 더 민감한지를 형성할 수 있지만, 노출 자체가 여전히 중요하다.

따라서 균형 잡힌 입장은 간단하다. 유전자-환경 상호작용은 아마도 실제다. AKT1과 COMT 같은 단일 후보유전자는 그 가설을 생성하는 데 도움이 되었지만, 둘 다 결정론적 주장을 지지하지 않는다. 다유전자 부담은 더 나은 과학적 모델이지만 여전히 일상 실무에서 매우 사용 가능하지 않다. 임상의와 환자에게는 가족력, 청소년기 시작, 빈도, 효능, 과거 정신병 유사 반응이 현재 테이블 위에서 가장 정보가 많은 도구로 남아 있다.

CBD가 일부 THC의 정신병 관련 효과를 완화할 수 있을까?

짧은 대답은: 가능성은 있지만 한계 내에서이며, 자주 고-THC 사용에서 관찰되는 광범위한 정신병 신호를 지워버리지는 못한다는 것이다.

이 구별은 중요하다. 공적 논의는 종종 “cannabis”를 하나의 것으로 취급하지만, 정신병 문헌은 계속해서 화학, 용량, 사용 패턴으로 돌아간다. THC와 CBD는 같은 화합물이 아니다. THC는 실험실 연구에서 급성 정신병 유사 효과와 가장 명확하게 연관된 카나비노이드다: 편집증, 지각 왜곡, 의심, 일시적 사고 와해가 모두 THC 투여 후 특히 고용량에서 증가할 수 있다. CBD는 다르게 보인다. CBD는 CB1에 대한 직접 친화도가 낮고 일부 조건에서 THC의 급성 효과를 완화할 수 있다.

이것이 완화(moderation) 가설이다. “CBD가 정신병 위험을 사라지게 한다”가 아니다. “CBD가 고-효능 THC를 문제 없는 것으로 만든다”도 아니다. 더 좁은 주장: CBD가 의미 있는 양으로 존재할 때, 적어도 일부 사용자와 상황에서 THC의 급성 정신병 유사 및 기억 손상 효과의 일부를 줄일 수 있다.

Morgan과 Curran의 인간 연구

가장 자주 인용되는 인간 증거 중 일부는 Celia J. A. Morgan과 H. Valerie Curran으로부터 나왔다. 그들의 연구는 모든 cannabis 노출이 약리학적으로 동등하다는 게으른 가정을 벗겨내는 데 도움을 주었다.

2008년의 리뷰와 관련 인간 연구에서 Morgan과 Curran은 실험적·자연주의적 발견들을 모아 CBD가 THC의 일부 바람직하지 않은 인지 및 정신병 유사 효과를 상쇄할 수 있음을 시사했다. 주목할 스레드는 서로 다른 카나비노이드 프로파일을 가진 사용자를 비교한 관찰 연구에서 나왔다. THC와 CBD 둘 다에 노출된 사용자들은 검출 가능한 CBD 없이 THC만 노출된 사용자보다 정신병 유사 증상이 덜한 경향을 보였다. 일부 분석에서는 기억력 손상도 덜했다.

이 계열 연구에서 널리 논의된 한 접근은 모발(hair) 분석을 포함했다. 모발 샘플은 한 번의 중독 에피소드의 스냅샷보다 시간에 걸친 반복 노출의 대략적 기록을 제공할 수 있다. 이러한 연구에서, 모발에 THC는 있으나 CBD가 검출되지 않는 사람들은 THC와 CBD 둘 다 검출된 사람들보다 더 많은 정신병 유사 경험과 더 나쁜 인지적 인식 기억을 보였다. 이것이 CBD가 무엇인가를 예방했다는 것을 증명하지는 않는다; 모발 데이터는 관찰적이며 교란변수에 취약하다. 서로 다른 카나비노이드 유형을 소비하는 사람들은 빈도, 용량, 최초 사용 연령, 기저 취약성에서도 다를 수 있다. 그럼에도 불구하고 패턴은 완화 가설과 일치했다.

실험적 연구도 같은 방향을 가리켰지만 증거 기반은 크지 않다. 건강한 자원봉사자에게 THC를 투여하는 통제된 연구에서 CBD가 THC 앞이나 동시에 투여되면 THC 단독과 비교해 편집증, 불안, 또는 정신병 유사 증상을 줄일 수 있다는 보고가 있었다. 모든 연구가 큰 보호 효과를 찾은 것은 아니며 결과는 투여량, 타이밍, 투여 경로, CBD:THC 비율에 따라 달라진다. 이러한 변동성은 이야기의 일부다. 만약 CBD가 THC를 완화한다면, 그 효과는 조건적이지 보편적이 아닐 가능성이 높다.

따라서 Morgan과 Curran의 기여에 대한 공정한 평가는 과장도 아니고 일축도 아니다. 그들의 작업은 카나비노이드 구성(composition)이 중요하다는 인간 증거를 제공했고, THC-풍부/저-CBD cannabis가 상당한 CBD를 포함한 cannabis보다 문제를 일으킬 가능성이 더 크다는 점을 시사했다. 그러나 그들은 CBD-풍부 cannabis가 안전하다고, 혹은 소량의 CBD를 추가하는 것이 과도한 THC 노출을 중화한다고 보여주지 않았다.

CBD가 THC를 완화할 가능성이 있는 약리학적 이유들

CBD가 THC의 일부 효과를 완화할 수 있는 몇 가지 생물학적으로 그럴듯한 이유가 있다.

THC는 지각, 의미화, 기억, 보상에 관여하는 뇌 영역에 밀집된 CB1 수용체의 부분 작용제다. CB1 매개 신호전달을 통해 THC는 글루탐산, GABA, 도파민 기능을 변화시킬 수 있다. 이것은 메솔림빅 경로의 도파민 조절 장애가 오랫동안 정신병과 관련되어 왔기 때문에 중요하다. 실험적 THC 투여는 건강한 자원봉사자에서도 일시적인 정신병유사 증상을 유발할 수 있다. 이것은 역학이 공중에 매달려 있지 않다는 이유 중 하나다; 그 뒤에는 기전적 지지가 있다.

CBD는 다르게 행동한다. 단순히 “THC를 차단”하지는 않지만, 주관적·정신신경학적 영향을 변화시킬 수 있는 여러 시스템을 조절하는 것으로 보인다. 제안된 기전은 CB1의 음성 알로스테릭 조절(negative allosteric modulation), FAAH 관련 경로를 통한 엔도카나비노이드 톤 조절, 5-HT1A 수용체에 대한 작용, 세포내 신호 및 염증 경로에 대한 영향 등을 포함한다. 일부 영상 및 임상 연구는 CBD와 THC가 의미화 처리, 정서 반응 또는 기억과 관련된 과제 수행 중 특정 뇌 영역에서 반대 효과를 낼 수 있음을 시사했다.

이것이 기전이 확정되었다는 의미는 아니다. 그렇지 않다. CBD 약리학은 복잡하고 CBD가 편집증 또는 정신병 유사 효과를 줄이는 정확한 경로는 여전히 논쟁 중이다. 그러나 핵심은 완화 아이디어가 화학적으로 터무니없지 않다는 점이다. CBD-풍부 노출이 고-THC·저-CBD 노출과 다를 것이라는 생물학적 근거가 존재한다.

그것은 더 큰 역학적 그림과도 맞아떨어진다. 가장 강한 정신병 연관은 잦은 사용과 고효능 제품에서 나타난다. Di Forti 등(2019)은 일일 cannabis 사용이 정신병성 장애의 오즈를 증가시키고, 고효능 cannabis(THC > 10%)의 일일 사용은 더 높은 오즈를 보였다고 보고했다. THC 우세 제품에 거의 CBD가 없는 것은 의미 있는 CBD를 포함한 저-THC 제품과 동일한 노출이 아니다. 화학이 중요하다.

그럼에도 불구하고 “완화할 수 있다”는 주장은 많은 역할을 한다. 대부분의 증거는 급성 효과, 단기간의 정신병 유사 경험, 또는 서로 다른 노출 프로파일을 가진 사용자들에서의 관찰적 지표에 관한 것이다. 이것은 cannabis-induced psychotic disorder 또는 조현병 스펙트럼 결과에 대한 장기적 예방을 증명하는 것과 같지 않다. 장기간 예방에 대한 증거는 훨씬 더 빈약하다.

왜 이 증거를 마케팅 구호로 바꿔선 안 되는가

여기서 많은 글이 빗나간다. 실제 가능성이 판매용 슬로건으로 납작해진다: “CBD가 THC의 균형을 맞춘다” 또는 “CBD가 편집증을 예방한다.” 현재 증거는 그 도약을 정당화하지 않는다.

첫째, 지지 결과는 제한적이다. Morgan과 Curran의 작업은 중요하고 이후 연구들이 암시적 지원을 추가했지만, 전체 인간 문헌은 여전히 적다. 결과는 용량, 비율, 경로, 타이밍에 따라 달라진다. 신중히 투여된 CBD와 THC를 사용하는 통제된 설정에서의 연구는 현실 세계 사용에 그대로 적용되지 않는다. 현실 세계에서는 용량이 더 크고 패턴이 불규칙하며 제품이 화학적으로 일관되지 않다.

둘째, 라벨링은 항상 신뢰할 수 없다. 일부 시장에서는 CBD가 함유되었다고 광고된 제품이 표기보다 적은 CBD를 포함할 수 있고, THC 수준은 기대보다 높을 수 있다. 라벨이 정확하더라도 CBD의 절대량이 실험에서 관찰된 완화 조건을 재현하기에는 너무 작을 수 있다. 미량의 CBD는 의미 있는 CBD:THC 비율과 같지 않다.

셋째, CBD는 정신병 위험에 대한 보증이 아니다. 누군가가 어릴 때 시작하고, 매일 사용하고, 고-THC 제품을 소비하거나 개인·가족의 정신병 취약성이 있는 경우, 일부 CBD가 포함되어 있어도 위험이 여전히 증가할 수 있다. 광범위한 역학은 한 카나비노이드가 다른 카나비노이드를 부분적으로 조절한다고 해서 사라지지 않는다. Di Forti 2019, Hjorthøj 2021, Arseneault 2002, Marconi 메타분석 모두는 잦고, 조기이며, 강력한 노출에 중심을 둔 실제 인구수준 위험 패턴을 가리킨다. CBD는 그 패턴을 지워버리지 못했다.

넷째, 정신병은 단지 “너무 취한 느낌”이 아니다. 임상적 정신병은 환각, 망상, 심한 의심, 현실 접촉 상실을 포함한다. Cannabis-induced psychotic disorder는 실제 진단 범주이며 일부 사례는 이후 조현병 스펙트럼 또는 양극성 장애로 전환된다. Starzer 등(2018)은 cannabis-induced psychosis 이후의 높은 전환율을 발견했다. 그런 배경에서 CBD가 사용자를 “보호한다”는 주장은 현재 수준의 증거보다 훨씬 높은 수준의 근거가 필요하다.

방어 가능한 표현은 더 좁고 덜 캐치한 것이다: 일부 연구는 CBD가 적어도 일부 사용자와 조건에서 THC의 급성 정신병 유사 및 기억 관련 효과의 일부를 줄일 수 있음을 시사하지만, 증거는 여전히 제한적이며 현실 세계 제품이 표기된 양을 포함하지 않을 수 있고, CBD를 안전 보증으로 취급해서는 안 된다. 위해 감소 관점에서는 낮은 THC 노출, 최초 사용 늦추기, 일일 사용 회피가 라벨에 대한 신념보다 더 중요하다.

절대 위험, 상대 위험, 그리고 위험을 정직하게 전달하는 방법

여기서 대부분의 공공 논의가 빗나간다. 한편에서는 cannabis 사용이 정신병과 연관된다는 소리를 듣고 즉시 “그것이 조현병을 일으킨다”고 단정한다. 다른 한편에서는 정신병성 장애가 드물다는 사실을 듣고 전체 문제가 과장되었다고 반응한다. 두 반응 모두 증거를 단순화한다.

위험에 대해 말하는 더 나은 방식은 덜 극적이고 더 정확하다. 정신병은 환각, 망상, 조직화되지 않은 사고를 포함할 수 있는 임상 증후군이다. 조현병과 동일하지 않으며 cannabis 관련 정신병은 하나의 결과만이 아니다. 일부 사람들은 단기적인 cannabis 유발 정신병 에피소드를 겪는다. 일부는 이후 조현병 스펙트럼 또는 양극성 진단을 받는다. Starzer 등(2018)은 덴마크 등록자료를 이용해 cannabis-induced psychosis 진단을 받은 사람의 47.4%가 이후 조현병 또는 양극성장애로 전환되었다고 발견했다. 이는 심각하지만 모든 cannabis 사용자가 조현병의 길에 있다고 의미하지는 않는다.

위험을 정직하게 전달하려면 세 가지 아이디어를 동시에 유지해야 한다: 상대 위험(relative risk), 절대 위험(absolute risk), 인구 영향(population impact). 그 중 하나라도 빠지면 이야기는 왜곡된다.

위험이 두 배가 되어도 절대 확률은 여전히 낮을 수 있는 이유

상대 위험은 비교 질문에 답한다: 한 집단에서 결과가 다른 집단보다 얼마나 더 흔한가? 연구가 일일 cannabis 사용자의 정신병 확률이 대략 3배 증가했다고 말한다면(Di Forti 등, 2019의 일일 사용 OR 3.2; 고효능 일일 사용 OR 4.8), 그것은 큰 상대적 연관이다. 그것을 무시해선 안 된다.

그러나 오즈비는 모든 과도 사용자가 정신병을 발병할 것이라는 의미가 아니다. 결코 그렇지 않다.

정신병성 장애는 일반 인구에서 드물다. 따라서 위험이 두 배 또는 세 배가 되어도 특정 개인에게 절대 확률은 여전히 낮을 수 있다, 특히 그 개인이 가장 강하게 해로움과 관련된 위험 패턴(조기 시작, 잦은 사용, 고-THC 제품, 개인 또는 가족의 취약성)을 가지지 않는다면 더욱 그렇다. 이것이 공황적 메시지가 종종 거부하는 지점이다. 무서운 상대적 증가와 낮은 기저 발병률은 공존할 수 있다.

간단한 생각 방식: 드문 결과가 두 배로 흔해지면 여전히 드물 수 있다. 증가 자체는 중요하다. 다만 그것이 cannabis가 “대부분”의 사용자를 정신병으로 만든다는 말을 정당화하지는 않는다.

또한 오즈비는 평범한 언어로 번역되어야 한다. EU-GEI 같은 사례-대조 연구는 설계상 오즈비를 보고하는데, 독자들은 그 숫자를 직접적 확률로 해석하는 경향이 있다. 예를 들어 Di Forti 등(2019)의 고-효능 일일 사용에 대한 OR 4.8은 해당 사용자가 1차 발병 정신병 집단에 속할 오즈가 비사용자보다 훨씬 높다는 것을 의미하지만, “4.8/10명의 그런 사용자가 정신병을 겪을 것”을 의미하지는 않는다. 그것은 통계가 말하는 바가 아니다.

Arseneault 등(2002)은 시간성의 중요성을 보여주기 때문에 유용하다. Dunedin 코호트에서 15세까지의 cannabis 사용은 26세의 schizophreniform 결과와 관련되었고, 조정된 오즈비는 약 4.5였다. 강한 신호다. 그러나 그 연구는 청소년 cannabis 사용자가 전체적으로 조현병 스펙트럼 질환으로 예정되었다고 말하는 것은 아니다. 이는 조기 노출이 의미 있는 방식으로 위험을 올렸다는 것이다.

위험 축소론자들(minimizers)은 낮은 절대 확률 지점을 이용해 논쟁을 끝내려 하지만, 그것은 논의의 종결을 의미하지 않는다. 결과가 심각하다면 작은 절대적 증가도 주목할 가치가 있다. 정신병은 사소한 부작용이 아니다. 교육, 취업, 관계, 신체 안전을 해칠 수 있다. 어떤 에피소드들은 회복된다; 어떤 것은 그렇지 않다; 어떤 것은 긴 정신과적 경로의 시작일 수 있다.

정직한 문장은 이중적이어야 한다: 대부분의 개별 사용자에게 정신병은 여전히 드물다; 그러나 일부 사용자, 특히 고위험 그룹에게는 증가는 현실적이고 임상적으로 중요하다.

낮은 개인 확률이 공중보건에서는 여전히 중요할 수 있는 이유

공중보건은 단지 “한 평균적 개인에게 무슨 일이 일어나나?”만 묻지 않는다. 또한 “매우 큰 노출 인구에 걸쳐 드문 피해가 곱해지면 무엇이 발생하나?”를 묻는다.

그것이 귀속분획(attributable fraction)의 등장 이유다. 용어는 기술적으로 들리지만 아이디어는 간단하다: 위험 요인이 흔하고 결과와 연관되어 있다면, 설령 위험 증가가 적더라도 사례의 눈에 띄는 부분을 차지할 수 있다. 이것은 그 사례들이 모두 그 노출에 단일 원인으로 의해 발생했다는 것과는 다르다. 그 노출이 질병 부담에 기여하는 것으로 보인다는 뜻이다.

Di Forti 등(2019)은 모든 연구 사이트에서 1차 발병 정신병의 약 30%가 일일 cannabis 사용에 기인할 수 있다고 추정했고, 암스테르담에서는 50%, 런던에서는 30%까지 상승한다고 했다. 그 추정은 모델링 가정에 의존하므로 신중히 설명되어야 한다. 그럼에도 불구하고 이는 노출이 흔하고 결과와 연관되어 있을 때 공중보건 영향이 상당할 수 있음을 보여주는 가장 명확한 신호 중 하나다.

Hjorthøj 등(2021)은 또 다른 관점에서 같은 점을 제시했다. 덴마크 국가 등록을 사용하여 저자들은 조현병 사례 중 cannabis 사용 장애와 관련된 비율이 1972–1976년 약 2%에서 2010–2016년 전체적으로 8%로 상승했다고 추정했다. 21–30세 남성에서는 그 추정이 최대 30%에 이르렀다. 이 수치는 지지 없이 반복적으로 무심코 인용된다. 이것은 cannabis 사용 장애가 한 그룹에서 상당한 비중의 조현병 부담과 연계되어 있음을 의미한다.

왜 이것이 중요한가? cannabis 노출은 흔하기 때문이다. SAMHSA는 2023년에 12세 이상 미국인 61.8백만 명이 지난 해에 marijuana를 사용했다고 추정했다. UNODC는 2022년 전 세계 사용자를 2억 2800만 명으로 추정했다. 노출이 그 규모에 이르면 “작은” 절대 증가도 합산하면 많아진다. 한 사람의 관점으로 보면 보이지 않는 산술이 집단에서는 크게 작동한다.

이것이 또한 효능이 중요한 이유다. 공중보건적 위험은 단순히 사람들이 cannabis를 사용하느냐가 아니라, 어떤 cannabis를 얼마나 자주 사용하느냐에 관한 것이다. Di Forti(2019)의 연구는 “cannabis 사용”을 예/아니오 상자로 처리하지 않았기 때문에 영향력이 컸다. 그것은 가끔 사용과 일일 사용, 그리고 THC 10%를 초과하는 고-효능 제품을 분리했다. 일일 고-효능 노출은 가장 높은 오즈를 동반했다. 이것은 “약물”에 대한 일반적 경고보다 훨씬 유용한 메시지다.

최초 사용 연령도 마찬가지다. 청소년 노출이 성인 노출보다 이후 정신병 위험을 더 높인다면, 최초 사용을 늦추는 것은 도덕적 설교가 아니라 표적화된 예방이다.

언론인과 정책입안자가 대개 이 문제를 잘못 다루는 방식

언론은 종종 확실성을 보상하는 헤드라인을 택한다. “Cannabis가 조현병을 일으킨다”는 “잔디는 위험할 수 있다”보다 짧고 간단하다. 그러나 짧은 문구는 틀렸다.

정책입안자들은 종종 반대 실수를 저지른다. 처벌적이거나 구식으로 보이는 것을 피하기 위해 모든 cannabis 위험 메시지를 마치 구시대적 공포증의 잔재인 것처럼 말한다. 그것 또한 틀렸다. 상관관계 대 인과성 반박은 여전히 중요하다. 장기 무작위 노출 연구는 불가능하고 잔류 교란변수가 여전히 현실적이기 때문에 그렇다. 트라우마, 도시성, 담배, 다른 약물, 공유된 유전적 부담, 역인과 등이 상황을 복잡하게 만든다. 그러나 “단지 상관관계일 뿐”이라는 주장은 시간이 지남에 따라 약해졌다, 강해지지 않았다. 현재 증거는 시간성, 용량-반응, 효능 효과, 기전적 그럴듯성, 코호트·사례대조·등록·메타분석 전반에 걸친 일관성을 포함한다.

또 다른 일반적 실수는 정신병과 조현병을 혼동하는 것이다. 만약 누군가가 THC에 의해 유발된 편집증을 경험하거나 cannabis-induced psychotic episode를 겪는다면, 그것이 자동으로 조현병이라는 의미는 아니다. 그러나 증상이 기대되는 급성 효과를 넘는다면 그것을 무해한 취한 상태로 치부해서는 안 된다. DSM-5와 ICD 관련 범주가 존재하는 이유가 있다. 임상적 구분은 중요하다.

세 번째 실수는 모든 사용자를 하나의 위험 그룹으로 평평하게 만드는 것이다. 그들은 그렇지 않다. 중저-THC를 한 번 시도한 성인과 14세에 시작해 매일 THC 우세 농축물을 사용하는 사람은 동일한 범주에 속하지 않는다. 역학은 하나의 획일적 경고 라벨을 지지하지 않는다. 계층화된 경고를 지지한다.

좋은 소통은 덜 극적이고 더 유익하다. 그것은 cannabis가 대부분의 사용자를 조현병으로 몰고 가는 것은 아니라고 말한다. 그것은 잦은, 조기, 고-THC 사용이 정신병 위험을 의미 있게 증가시킨다고 말한다. 그것은 cannabis-induced psychosis가 일시적일 수 있지만 일부 사례에서는 심각한 기저 취약성의 표시일 수 있다고 말한다. 그것은 CBD가 일부 설정에서 THC의 일부 효과를 완화할 수 있다는 Morgan과 Curran 등의 연구를 기반으로 한 가능성을 말하지만, 그것이 면죄부가 아니고 CBD-풍부 제품이 위험을 소거한다는 증거는 아니라고 말한다.

대중은 그 정도의 정직함을 감당할 수 있다. 신뢰를 훼손하는 것은 선택적 프레이밍이다. 과장론자는 상대 위험만 언급한다. 축소론자는 낮은 절대 위험만 언급한다. 과학 우선의 소통은 둘 다를 말해야 한다.

정신과 내의 cannabis-정신병 논쟁

정신과 내의 cannabis와 정신병에 대한 내부 논쟁은 종종 공황론자와 자유주의자 사이의 싸움으로 잘못 묘사된다. 그러나 그것은 더 이상 실질적인 질문이 아니다. 실질적 논쟁은 더 좁고 더 어렵다: cannabis의 인과적 기여가 얼마나 크며, 어떤 사람들에게, 어떤 노출 패턴에서 그러한가?

주류 정신과의사 중 거의 아무도 이제 cannabis가 결코 중요하지 않다고 주장하지 않는다. 급성 cannabis 중독은 편집증, 지각 왜곡, 정신병 유사 증상을 유발할 수 있다. 정신병 발병 이후의 과도한 사용은 결과 악화, 재발 증가, 치료 순응도 저하와 연관된다. Robin Murray는 이 분야에서 가장 눈에 띄는 목소리 중 하나로, 현대의 고-효능 cannabis는 오래된 코호트에서 연구된 노출과 같지 않으며 정신의학이 그 사실을 따라잡아야 한다고 수년간 주장해왔다. Marta Di Forti의 작업은 빈도와 효능이 사소한 것이 아니라 신호라는 점을 역학적으로 더 날카롭게 지지했다.

동시에 Stanley Zammit와 같은 회의론자들은 다른 문제를 제기해왔다: 관찰 연구는 트라우마, 도시성, 담배, 다른 약물 사용, 아동기 역경, 공유된 유전적 부담 등이 cannabis 노출과 군집할 때 인과성을 과대평가할 수 있다. 그들은 연관이 가짜라고 말하는 것이 아니라, 측정 가능한 모든 혼란변수를 보정한 후에 얼마나 남는지를, 그리고 전혀 깔끔하게 측정할 수 없는 것이 얼마나 있는지를 묻고 있다.

그것이 실제 정신과적 논쟁이다. cannabis가 중요할 수 있는지 여부가 아니라, 어느 정도인지가 문제다.

대부분의 임상의가 동의하는 것

첫 번째 넓은 합의 영역은 정의적이다. 정신병은 증후군이다: 환각, 망상, 조직화되지 않은 사고, 현실 검증 손상. 이것은 조현병과 동일하지 않다. 이 구별은 기본적으로 들리지만 공적 논의는 자주 이를 흐린다. 한 사람은 cannabis-induced psychotic episode를 가질 수 있고 조현병 진단 기준을 충족하지 않을 수 있으며, 일부의 에피소드는 회복된다. 다른 에피소드는 그렇지 않다. 일부는 이후 조현병 스펙트럼 또는 양극성 장애로 전환된다. 이것이 임상의들이 cannabis 관련 정신병을 심각하게 여기는 이유다.

Starzer 등(2018)은 덴마크 등록자료를 사용해 물질유발정신병 환자의 32.2%가 이후 조현병 또는 양극성장애로 전환되었고, cannabis-induced psychosis에서 전환율이 가장 높아 47.4%였다고 보고했다. 이 수치는 cannabis가 거의 절반의 사례에서 조현병을 “만든다”고 읽어서는 안 된다. 다만 cannabis-induced psychosis가 대개 사소하거나 격리된 중독 사건이 아니라는 것을 의미한다.

두 번째 합의 영역은 노출 패턴이 중요하다는 점이다. 정신의학은 cannabis를 예/아니오 변수로 다루는 것에서 벗어났다. Di Forti 등(2019)은 11개 유럽 및 브라질 사이트에서 일일 cannabis 사용이 정신병성 장애의 오즈를 3.2로 증가시키고, THC 10%를 초과하는 고-효능의 일일 사용은 오즈 4.8과 연관되었다고 발견했다. 이 연구는 옳은 질문을 던졌기 때문에 대화를 바꿨다. 단순히 “한 번이라도 사용했는가?”가 아니라 얼마나 자주, 얼마나 강했는가를 물었다.

그 용량-반응 패턴이 수십 년 전보다 인과 사례를 더 강하게 보이게 만든 한 이유다. Marconi 등의 2016년 메타분석도 등급화된 패턴을 찾았고, 가장 무거운 사용자는 비사용자보다 약 3.9배의 정신병 위험을 보였다. 위험이 노출과 함께 상승하면 psychiatry는 결과를 더 신뢰하는 경향이 있다. 그것이 단독으로 인과를 해결하지는 않는다. 다만 도움이 된다.

세 번째 합의점은 최초 사용 연령이다. Arseneault 등(2002)의 Dunedin 코호트 논문은 15세까지의 cannabis 사용이 11세에 측정된 초기 정신병 증상과 다른 혼란변수를 보정한 후에도 26세의 later schizophreniform disorder와 연관되었음을 보였다. 조기 노출이 대부분의 청소년을 정신병으로 운명짓는 것은 아니다. 다만, 조기 사용은 특히 사용이 잦을 때 청소년 뇌 발달이 더 큰 취약성 기간임을 시사한다.

또한 정신병이 시작된 후 cannabis가 경과를 악화시킬 수 있다는 임상적 합의도 넓다. Schoeler 등은 계속된 cannabis 사용이 첫 발병 이후 사용 중단보다 더 나쁜 예후와 연관됨을 보여주었다. 이는 공적 논쟁이 종종 발병률만을 중심으로 구성되는 반면 많은 정신과 의사들은 재발, 입원, 기능 저하에도 관심이 많다는 점에서 중요하다.

논쟁이 지속되는 지점

인과성이 정신역학에서 거의 깔끔하게 결정되는 경우는 드물기 때문에 논쟁은 지속된다. 청소년들에게 몇 년 동안 일일 고-THC cannabis를 무작위로 투여하고 정신병 결과를 측정하는 윤리적 무작위 실험은 존재할 수 없다. 그래서 분야는 코호트, 사례-대조, 국가 등록, 메타분석에 의존한다. 좋은 방법론이지만 여전히 불완전하다.

한 회의적 주장선은 역인과이며 보통 자기치료 가설로 제기된다. 정신병의 전구(prodrome)에 있는 사람들은 불안, 불쾌감, 수면 문제, 사회적 위축, 또는 진단 이전의 이상 주관적 경험을 관리하기 위해 cannabis를 사용할 수 있다. 그것은 확실히 발생한다. 일부 환자들은 정확히 그 순서를 묘사한다. 만약 그렇다면, cannabis는 때때로 발병을 일으키기보다는 진행 중인 질환의 표지(marker)일 수 있다.

하지만 자기치료 설명이 모든 데이터를 설명하진 않는다. 기저의 정신병 증상을 보정한 종단 연구들에서도 이후 위험이 여전히 증가하는 경우가 많다. Arseneault의 연구가 그 이유로 영향력이 있다. 또한 시간성과 용량-반응을 다른 설계에서 보여주는 최신 종합들도 그러하다. 현재의 최선 해석은 혼합적이다: 일부 사람들은 이미 병이 시작되어 cannabis에 끌릴 수 있고, 그들 가운데 일부에서는 cannabis가 질환을 악화시키거나 촉발할 수 있다.

또 다른 논쟁 영역은 공유된 취약성이다. Mendelian randomization 연구들, 특히 Gage와 동료들의 연구는 조현병에 대한 유전적 부담이 cannabis 사용 또는 cannabis 사용 장애의 가능성을 부분적으로 증가시킬 수 있음을 제기했다. 이것은 일부 연관이 취향이나 사용으로의 소인으로부터 흘러간다는 것을 의미할 수 있다. 강한 인과 주장에 대한 비판자들은 이 점을 강하게 의존한다.

그들은 어느 정도 옳다. 공유된 취약성은 실제다. COMT Val158Met와 AKT1에 대한 후보유전자 연구는 cannabis 관련 정신병 위험의 조절자에 대한 생물학적으로 그럴듯한 이야기를 제공했지만, 특히 COMT의 경우 재현은 혼재되어 있다. 정신의학은 초기 후보유전자 발견들이 실제보다 깔끔해 보일 수 있다는 것을 힘들게 배웠다. 누구도 단일 유전자로 “cannabis 정신병 위험 테스트”를 제시해서는 안 된다.

그럼에도 불구하고, 혼란변수만으로 전체 신호를 지우지는 못한다. 만약 연관이 단지 공유된 취약성 때문이라면, 빈도와 효능에 따른 일관된 패턴이나 일일 고-THC 제품 사용과의 강한 연관을 기대하기는 어렵다. 또한 실험실 설정에서 THC 투여가 건강한 자원봉사자에서 일시적인 편집증 및 정신병 유사 증상을 유발하는 것을 꾸준히 관찰하는 것도 기대하기 어렵다. 기전적 그럴듯함이 여기서 중요하다. THC는 CB1 수용체의 부분 작용제이며 정신병과 관련된 메솔림빅 경로에서 도파민 활동을 증가시킬 수 있다.

여기서 Robin Murray와 Di Forti는 많은 회의론자보다 더 단단한 입장을 취한다. 그들은 cannabis가 조현병을 단독으로 설명한다고 주장하지 않는다. 대신, 취약한 사람들에서 현대적 노출 수준에서는 그것이 의미 있는 구성 원인(component cause) 중 하나라는 주장을 한다. 이것은 방어 가능한 입장이다.

상업화와 THC 상승이 분야를 어떻게 이동시켰는가

1990년대의 cannabis 정신의학은 다른 약물 시장을 논의하고 있었다. 오늘날 질문은 더 높은 THC 꽃, 농축물, 베이프, THC에 비해 CBD가 거의 없는 제품의 세계에서 제기되고 있다. 이 변화는 중요하다. 왜냐하면 오래된 안심론은 종종 더 낮은 효능의 노출에 기반했기 때문이다.

Di Forti의 2019년 논문이 강한 반향을 일으킨 이유 중 일부는 그것이 임상의들이 이미 목격하던 것을 역학적으로 일치시켰기 때문이다: 종종 매일 THC 우세 제품을 다루는 많은 환자들이 젊게 시작한다는 점을. 이 논문은 일일성과 효능이 부차적이지 않다는 점을 역학적으로 보여주어 논의를 변화시켰다. Hjorthøj 등(2021)은 덴마크 등록자료를 이용해 인구수준의 우려를 강화했다. 이들은 조현병 사례 중 cannabis 사용 장애와 관련된 비율이 시간이 지나며 증가했다고 추정했다. 이러한 결과는 “관련되어 있다”는 점이 중요하다. 제품 환경이 도시 수준의 발병률을 형성할 수 있음을 시사한다.

상업화는 또한 CBD 문제를 예리하게 만들었다. Celia Morgan과 H. Valerie Curran은 CBD가 THC의 일부 급성 정신병유사 효과를 완화할 수 있다고 제안했다. 그 발견은 그럴듯하고 흥미롭지만 정신의학은 이를 공중보건 보호막으로 수용하지 않았다. 많은 현실 세계의 THC 우세 제품은 실험 조건을 재현하기에는 너무 적은 CBD를 포함한다. CBD 표기가 있다고 해서 고-THC 노출 패턴이 중화되는 것은 아니다.

이 때문에 분야는 획일적 진술에서 멀어졌다. “Cannabis가 조현병을 일으킨다”는 너무 거칠다. “전부 상관관계일 뿐”은 이제 너무 약하다. 현재 정신과의 중심 기조는 더 구체적이고 더 유용하다: 정신병 위험은 고르게 분포하지 않으며, 고-THC의 일일 사용이 가장 명확한 위험 패턴이다; 청소년 노출은 성인 노출보다 더 우려된다; 그리고 기저 취약성이 위험을 바꾼다. 공적 소통은 그렇게 들려야 한다. 더 단순한 것은 과학을 잃는다.

정책적 함의: 과학 우선적 대응은 어떤 모습이어야 하는가

정책이 증거를 따른다면 모든 cannabis 노출을 동일하게 취급하는 것을 멈춰야 한다. 현대 문헌은 모든 cannabis 노출이 동질적이라고 정당화하지 않는다. 또한 정신병 위험을 공포증의 산물로 무시하도록 정당화하지 않는다. 신호는 특정 패턴에서 가장 강하다: 조기 최초 사용, 잦은 사용, 고-THC 제품, 특히 발달적 또는 가족성 취약성이 있는 사람들에서. 이러한 변수를 무시하는 규제는 중립적이지 않다. 그것은 약하다.

이것은 노출이 흔하기 때문에 중요하다. SAMHSA는 2023년에 미국에서 12세 이상 61.8백만 명이 지난 해에 marijuana를 사용했다고 추정했다. UNODC는 2022년 전 세계 사용자를 2억 2800만 명으로 추정했다. 개인의 절대 위험이 많은 사용자에게 여전히 낮음을 감안하더라도, 노출 인구가 이렇게 크면 위험의 작은 변화도 공중보건 부담에 의미를 가질 수 있다. 정책은 그 틀을 사용해야 한다: 공황도, 부정도 아니다. 위험의 집중과 인구 영향이다.

청소년 예방과 최초 사용 늦추기

가장 명확한 예방 대상은 최초 사용 연령이다. Arseneault 등의 2002년 Dunedin 코호트는 15세까지의 cannabis 사용이 26세의 이후 schizophreniform 결과와 관련되었다고 밝혔다. 이 연구는 단독으로 인과를 규정하지는 않지만 시간성을 설정했다는 점에서 영향력이 있다.

따라서 과학 우선적 대응은 설교적 금지가 아니라 최초 사용 지연에서 시작한다. 연령 제한은 중요하다. 집행도 중요하다. 합법 시장이 존재하는 곳에서는 학교 근접 소매점, 청소년 지향 포장, 흡입 가능한 향료 제품(청소년 실험을 정상화하는), 성인과 청소년의 경계를 흐리는 마케팅 미학 등을 검토해야 한다. 목표는 간단하다: 조기 취득을 덜 가능하게 만드는 것이다.

청소년 대상 공적 메시지는 또한 위험이 무엇인지와 무엇이 아닌지를 정직하게 말해야 한다. “Cannabis가 조현병을 일으킨다”는 너무 단순하고 종종 개인 수준에서 사실이 아니다. 청소년들은 과장이 눈에 띄면 나머지 메시지를 무시할 것이다. 더 정확한 메시지가 신뢰를 만든다: 조기 시작은 이후 정신병 위험을 높이는 것으로 보인다; 일일 사용은 그것을 더 높인다; 고-THC 제품은 그것을 더 높인다; 개인 또는 가족의 정신병 병력이 있는 사람은 의미 있게 더 높은 위험군에 속할 수 있다.

학교와 소아과 환경은 “약물을 사용하십니까?” 이상의 간단한 선별(screening)을 정상화해야 한다. 최초 사용 연령, 빈도, 투여 경로, 사용 제품의 THC 수준이 더 유익한 정보다. 16세가 농축물을 주당 여러 번 베이핑하는 경우, 이는 성인이 가끔 저-THC 제품을 시도하는 것과 같은 위험 프로파일이 아니다. 정책은 종종 그 구별을 지운다. 좋은 예방은 그렇지 않을 것이다.

가족 중심 교육도 필요하다. 부모는 종종 금지-전용(abstinence-only) 메시지나 정신병 위험과 동떨어진 허용적 메시지를 받는다. 어느 쪽도 큰 도움이 되지 않는다. 가족은 평가가 필요한 초기 경고 신호를 알아야 한다: 중독 이후에도 지속되는 편집증, 환청, 심한 의심, 조직화되지 않은 언어, 기능의 현저한 저하, 현실감 혼란 등. 이것들은 임상적 적색 신호다.

효능 표시, 상한, 제품 규제

효능을 무시하는 규제는 약한 규제다. 증거는 효능을 무시하지 않는다. Di Forti 등(2019)은 일일 cannabis 사용이 정신병성 장애의 오즈를 증가시키고(OR 3.2), THC >10%인 고-효능의 일일 사용은 더 높은 오즈(OR 4.8)를 보였다고 보고했다. 이 논문은 얼마나 자주 사용했고 얼마나 강했는지를 측정했기 때문에 정책 대화를 바꿨다.

제품 규칙은 이를 반영해야 한다. 의무 전면 포장 라벨에는 THC 농도를 명확히, 큰 글씨로, 표준화된 단위(서빙 당, 패키지 당)를 표기해야 한다. 라벨에는 CBD 함량도 표기해야 한다. THC 우세 제품과 CBD 포함 제품은 약리학적으로 다르기 때문이다. Morgan과 Curran의 연구는 CBD가 THC의 일부 급성 정신병유사 효과를 완화할 수 있음을 시사하지만, 증거는 CBD를 면죄부로 취급할 수준이 아니다. 라벨은 그와 반대되는 뉘앙스를 주어선 안 된다.

경고 문구는 신뢰할 만하도록 구체적이어야 한다: “고-THC 제품과 일일 사용은 청소년 및 개인/가족의 정신병 병력 있는 사람들에서 정신병 증상 및 정신병성 장애의 위험 증가와 연관되어 있다.” 이것은 “정신건강 영향”이라는 일반적 경고보다 낫다. 일반적 경고는 무의미해지기 쉽다.

특히 흡입 제품과 농축물에 대해서는 상한(caps)을 진지하게 고려할 가치가 있다. 가장 좋은 역학이 고-THC가 위험의 주요 유발요인임을 시사한다면, 극단적 THC 농도를 허용하면서 안전 규제를 한다고 주장하는 것은 논리적이지 않다. 정책입안자들은 정확한 임계값에 대해 의견이 다를 수 있지만 원칙은 간단하다: 효능과 함께 위험이 증가한다면 효능은 단순한 제품 특징이 아니라 규제 대상의 위험 요소로 다루어져야 한다.

규제는 또한 감시를 지원해야 한다. Di Forti 등은 모든 사이트에서 1차 발병 정신병의 30%가 일일 cannabis 사용에 기인할 수 있다고 추정했다. Hjorthøj 등은 덴마크 등록으로 조현병 사례 중 cannabis 사용 장애와 관련된 비율이 시간이 지나며 증가했다고 발견했다. 이러한 발견은 그 사례들이 모두 단일 원인으로 cannabis에 의해 발생했다는 의미는 아니다. 그러나 보건 시스템은 1차 발병 정신병을 제품 효능 동향, 사용 방식, 지역 노출 패턴과 함께 실시간으로 추적해야 한다.

임상적 선별과 선전 없는 공중교육

클리닉은 추상적 위험이 실행 가능해지는 곳이다. 일차 진료, 응급의료, 청소년 의학, 정신의학, 조기 정신병 서비스에서의 일상적 선별은 증거와 일치하도록 cannabis에 대해 질문해야 한다: 최초 사용 연령, 빈도, 효능, 농축물 사용 여부, 그리고 사용과 증상 간의 시간적 연관. 단지 “Cannabis를 사용하십니까?”만 묻는 것은 고위험 패턴을 놓친다.

임상의는 또한 중독(intoxication), cannabis-induced psychotic disorder, 조현병 스펙트럼 질환을 구분해야 한다. 공적 토론은 이 범주들을 자주 흐린다. 의학은 그렇지 말아야 한다. 일부 cannabis-induced psychosis 사례는 완화된다. 일부는 그렇지 않다. Starzer 등은 cannabis-induced psychosis 사례의 이후 전환율이 높다는 것을 보고했으며, 그것이 바로 세심한 추적이 필요한 이유다. cannabis 노출 이후의 첫 에피소드를 자동으로 무해하다고 간주해서는 안 된다.

공중교육도 그 정밀성을 반영해야 한다. 금지-우선 메시지는 종종 실패한다. 왜냐하면 그것은 확실성을 과장하고 이질성을 무시하며 모든 사용자를 하나의 캐리커처로 평평하게 만들기 때문이다. 경험과 충돌하면 신뢰가 무너진다. 더 나은 소통은 두 가지를 동시에 말한다: 대부분의 cannabis 사용자가 정신병을 발병하지는 않지만, 일부 그룹과 일부 사용 패턴에서는 위험이 의미 있게 더 높다. 두 문장이 모두 진실이다.

그것이 정책이 채택해야 할 어조다. 선전도, 거짓 안심도 아니다. 명확한 라벨링, 최초 사용 지연, 효능을 인식한 규제, 표적 임상 선별, 1차 발병 정신병의 실시간 감시는 오래된 슬로건보다 더 많은 효과를 낼 것이다.

cannabis 사용을 선택한 사람들을 위한 실용적 위해 감축(harm reduction)

증거는 두 가지 쉬운 슬로건에서 멀어지라고 지시한다. cannabis가 모든 사용자를 정신병으로 만드는 것은 아니며, 정신병 위험이 미신이라고도 아니다. 위험은 실제이며 불균등하게 분포하고, 연령·빈도·효능·개인 취약성에 의해 강하게 조절된다. 따라서 위해 감축은 도덕주의적이지 않고 구체적이어야 한다.

출발점으로는 상대 위험과 절대 위험의 구별이 유용하다. 정신병성 장애는 개인 수준에서 여전히 드물다. 그래서 대부분의 cannabis 사용자가 조현병을 발병하지는 않을 것이다. 그러나 노출이 널리 퍼져 있을 때, 작은 절대 증가도 인구 규모에서는 많은 사람들에게 영향을 줄 수 있다. SAMHSA는 2023년에 미국에서 12세 이상 61.8백만 명이 marijuana를 사용했다고 추정했고, UNODC는 2022년 전 세계 사용자를 2억 2800만 명으로 추정했다. 이러한 환경에서 위험의 작은 변화는 많은 영향을 낳을 수 있다.

현대의 가장 강한 증거는 cannabis를 단순 예/아니오 노출로 보지 않는다. Marta Di Forti와 동료들은 2019년 The Lancet Psychiatry에서 일일 cannabis 사용이 정신병성 장애의 오즈와 연관되며, 일일 고-효능 사용(THC >10%)은 더 높은 오즈와 연관된다고 발견했다. Marconi 등(2016)은 메타분석에서 용량-반응 패턴을 찾아 가장 무거운 사용자는 비사용자보다 약 3.9배의 정신병 위험을 보였다. Louise Arseneault의 Dunedin 코호트 논문(2002)은 15세까지의 사용을 이후 결과와 연결하여 시간성을 보여주었기 때문에 중심적이다. 이것들이 단일 경로로 cannabis가 조현병을 만든다는 것을 증명하지는 않지만, 어디에서 주의가 정당한지를 알려준다.

누가 특히 조심하거나 금할 것인가

청소년은 조심 목록의 최상단에 포함되어야 한다. 조기 시작에 대한 반대 근거는 모든 성인 사용에 대한 반대 근거보다 강하다. 최초 사용 연령을 늦추는 것이 위험 감소의 가장 명확한 조치 중 하나다.

정신병, 조증, 조현병 스펙트럼 질환 병력 또는 이전 cannabis 유발 정신병 에피소드가 있는 사람은 cannabis 사용을 권하지 말아야 한다. 이것은 공포 기반 메시지가 아니라 임상 현실을 반영한다. 정신병이 시작된 후의 지속적 cannabis 사용은 더 나쁜 결과와 연관되며, cannabis-induced psychosis는 항상 일시적이지 않다. Starzer 등(2018)은 물질유발 정신병의 이후 전환률이 상당함을 보고했다.

가족력도 중요하다. 1등 친척에 조현병, 정신분열정동장애, 정신증적 특징을 가진 양극성장애가 있으면 우려가 증가한다. 이것이 위험을 결정론적으로 정하는 것은 아니다. 단일 유전자 테스트로 사람들을 안전/위험으로 분류할 수 있다는 후보유전자 문헌은 혼재되어 있다. 그러나 가족력은 현재 소비자 유전학보다 임상적으로 더 유용하다.

이미 THC에 대해 강한 반응을 보인 사람은 그것을 의미 있는 데이터로 간주해야 한다. 강렬한 편집증, 귓속말이나 목소리를 듣는 것, 타인이 생각을 읽는다고 확신하는 느낌, 일상 사건을 비밀 메시지로 해석하는 것, 사용 중 심한 와해는 내성이 생겨 극복해야할 징후가 아니다. 경고 신호다.

심한 불안, 트라우마 병력, 수면 부족, 흥분제 사용, 중복 물질 사용이 있는 사람도 조심해야 한다. 이러한 요인은 cannabis 효과를 지우지 않지만, 그것을 증폭시키고 해석을 어렵게 만들 수 있다.

임신은 또한 금지가 더 안전한 상황이다. 다만 이는 정신병 위험을 넘는 영역이다.

사용 중이라면 위험을 줄이는 방법

첫 번째 규칙은 간단하다: 일일 사용을 피하라. 빈도는 문헌에서 가장 일관되게 해악을 예측하는 요인 중 하나다. Di Forti의 2019년 연구는 일일 사용자에서 정신병성 장애의 오즈가 현저히 높음을 발견했고, 여러 연구에서 이 패턴은 명확하다. 주간 사용은 일일과 같지 않다. 가끔 사용하는 것은 과도한 사용과 같지 않다.

두 번째 규칙: 고-THC 제품, 특히 THC 우세 농축물을 피하라. 공적 논의는 종종 모든 cannabis가 약리학적으로 동등하다고 행동한다. 그렇지 않다. 적당한 THC와 측정 가능한 CBD를 가진 꽃 제품은 고농축물과 동일하지 않다. 고효능은 사용자가 더 강한 제품을 찾는 경향 때문만이 아니라 독립적으로 중요해 보인다. Di Forti의 작업이 중요했던 이유는 효능을 측정했기 때문이다.

세 번째, CBD가 위험을 취소한다고 가정하지 말라. Celia Morgan과 H. Valerie Curran의 작업을 포함해 일부 증거는 CBD가 THC의 일부 급성 정신병유사 효과를 완화할 수 있음을 시사한다. 그것은 흥미롭고 그럴듯하지만 면허증은 아니다. 상업적 제품에 표기된 CBD는 종종 실험적 조건을 재현하기에는 THC에 비해 너무 적다. 사용을 선택한다면 의미 있는 CBD 함량이 있는 저-THC 제품이 THC 우세 제품보다 더 조심스러운 옵션이지만, 안전 보증으로 제시해서는 안 된다.

투여 경로와 용량은 중요하다. 흡입되는 고효능 제품은 THC 노출을 빠르게 상승시키고, 농축물은 과다복용을 더 쉽게 만들 수 있다. 특히 먹는 제품(edibles)은 지연된 발현 때문에 일부 사용자가 처음 복용 효과가 최고조에 달하기 전에 재투여하여 과다복용하기 쉽다. 큰 급성 THC 노출은 진단되지 않은 사람에게도 패닉, 편집증, 일시적 정신병유사 증상을 유발할 수 있다.

자극제, 환각제, 혹은 많은 음주와 cannabis를 결합하지 마라. 혼합 중독은 편집증, 수면 부족, 자율각성, 혼란을 증폭시킬 수 있다. 수면 부족 자체가 지각 장애와 의심을 악화시킬 수 있다. 그 위에 cannabis가 더해지면 악조건이 된다.

패턴 변화에 주의하라. 실용적 경고 신호는 확대(escalation)이다: 계획보다 더 자주 사용, 더 강한 제품으로 이동, 하루 중 더 이른 시간에 THC 필요, 불안·고립·이상 경험을 관리하기 위해 사용 증가. 이것은 cannabis 사용 장애가 발전하고 있음을 시사할 수 있다. Hjorthøj 등(2021)은 덴마크 데이터에서 cannabis 사용 장애와 관련된 조현병 사례의 비율이 시간이 지나며 증가했다고 보고했다.

마지막으로, 정신병 증상이 나타나면 사용을 중단하라. 단순히 줄이는 것이 아니라 멈추는 것이다. 증상이 중단 후 사라진다 하더라도 의학적 평가가 필요하다. cannabis-induced psychotic disorder는 일부 사람에서 이후 지속성 질환의 전조일 수 있다.

이는 일반 교육 정보이며 개인적 의학 조언이 아니다. 과거 정신건강 질환, 강한 가족력, 또는 우려되는 증상이 있는 사람은 전체 그림을 평가할 수 있는 면허 있는 임상의와 논의해야 한다.

언제 증상이 긴급한 임상 평가를 필요로 하는가

어떤 증상들은 집에서 느긋하게 지켜보아선 안 된다.

다음의 경우 긴급 평가가 필요하다: 다른 사람들이 경험하지 않는 환청이나 환시, 고정된 잘못된 신념, 심한 편집증, 일관된 사고를 따라가지 못함, 또는 현저한 행동적 와해. 예로 낯선 이들이 자신을 감시한다고 확신하거나, 일반 매체가 개인적 암호화된 메시지를 담고 있다고 믿거나, 내부 생각과 외부 현실을 구분하지 못하게 되는 것 등이 있다.

증상이 예상되는 중독 기간을 넘어 지속되거나, cannabis 사용과 반복적으로 동반되거나, 술 취하지 않은 상태에서도 계속되면 적색 신호는 더 강해진다. 1차 발병 정신병은 의학적 사건이지 논쟁 거리가 아니다.

즉각적인 도움을 구해야 할 상황은 증상에 자살 생각, 폭력적 행동, 기본적 필요를 돌볼 수 없음, 심한 초조, 긴장증(catonia), 흉통, 발작, 의식 저하 등이 동반될 때다. 누군가가 너무 두렵거나 혼란스럽거나 의심이 강해 자발적으로 도움을 구할 수 없다면 가족이나 친구가 개입해야 할 수도 있다.

마지막으로 한 가지가 중요하다. “정신병”은 증후군이지 조현병의 동의어가 아니다. 일부 cannabis 관련 에피소드는 완전히 회복된다. 일부는 그렇지 않다. 어떤 경로를 따를지 순간에 알 수 있는 안전한 방법이 없기 때문에 조기 임상 평가가 더 안전한 선택이다. 확실성을 기다리는 것은 잘못된 기준이다.

증거가 지지하는 것, 지지하지 않는 것, 그리고 정밀성이 중요한 이유

증거는 동시에 두 가지 게으른 입장을 모두 거부할 만큼 충분히 강력하다. Cannabis는 모든 사용자를 조현병으로 밀어넣는 획일적 정신병 유발자가 아니다. 또한 관찰 연관을 낙인이나 잘못된 통제로만 일축하는 것도 현재로선 설득력이 없다. 정밀성이 중요한 이유는 실제 패턴이 조건적이기 때문이다: 최초 사용 연령, 빈도, THC 효능, 기저 취약성이 그림을 극적으로 바꾼다.

이것이 정의가 중요한 또 다른 이유다. 정신병은 환각, 망상, 조직화되지 않은 사고, 현실 검증 손상 등을 포함하는 증후군이다. 조현병은 더 넓은 정신병 장애군 내의 한 진단이다. Cannabis-induced psychotic disorder는 DSM-5 및 ICD 체계에서 인정되는 또 다른 진단으로, cannabis 노출과 시간적으로 관련되어 나타나고 보통의 중독 효과를 넘는 정신병 증상을 의미한다. 일부 사례는 회복된다. 일부는 그렇지 않다. 일부는 이후 조현병 스펙트럼 또는 양극성 장애로 전환된다. 공적 논쟁은 이것을 자주 “weed causes schizophrenia”나 “weed only makes you anxious” 같은 식으로 평평하게 만든다. 둘 다 부정확하다.

증거가 자신있게 지지할 수 있는 주장들

인구 수준에서 cannabis 노출과 정신병 위험 사이에는 실제 연관이 존재한다. 이것은 더 이상 변방적 견해가 아니다. 더 어려운 질문은 연관이 얼마나 인과적인가, 누구에게, 어떤 노출 조건에서 그런가 하는 것이다.

Di Forti 등(2019)은 The Lancet Psychiatry에서 가장 강력한 현대 연구 중 하나로 남아 있다. 이 연구는 cannabis를 단순 예/아니오로 취급하지 않았다. 11개 사이트에서 일일 cannabis 사용은 정신병성 장애의 오즈를 증가시켰고(OR 3.2, 95% CI 2.2–4.1), 일일 고-효능 사용(THC >10%)은 더 높은 오즈(OR 4.8, 95% CI 2.5–6.3)와 연관되었다. 이것은 사소한 신호가 아니다. 용량-반응과 효능 효과를 가리킨다.

최초 사용 연령 신호도 실재한다. Arseneault 등(2002)의 Dunedin 코호트는 15세까지의 cannabis 사용이 26세의 schizophreniform 결과와 연관되었음을 보고했으며, 이는 11세에 측정된 초기 정신병 증상 등 이전 요인들을 보정한 후에도 유효했다. 조정된 오즈비는 약 4.5였지만 신뢰구간은 넓었다. 이 연구 하나로 인과를 증명하지는 못하지만 시간성 문제를 직접적으로 다루었다.

빈도는 중요하다. Marconi 등의 2016년 메타분석은 용량-반응을 발견했고, 가장 무거운 사용자는 비사용자보다 약 3.9배의 정신병 위험을 보였다. 이 패턴은 코호트, 사례-대조, 등록 연구, 메타분석 전반에서 반복적으로 나타났다. 모든 연구가 동일한 추정치를 주지는 않는다. 그럴 필요도 없다. 방법론적 수렴이 핵심이다.

공중보건 신호는 Hjorthøj 등(2021)의 결과에서 특히 무시하기 어렵다. 덴마크 등록자료를 사용해 저자들은 조현병 사례 중 cannabis 사용 장애와 관련된 비율이 1972–1976년 약 2%에서 2010–2016년에는 8%로 증가했다고 추정했으며, 21–30세 남성에서는 30%까지 도달했다고 보고했다. 이것은 cannabis가 해당 그룹의 조현병 사례 30%를 단일 원인으로 만들었다는 의미는 아니다. 다만 cannabis 사용 장애가 고품질 국가 데이터셋에서 질병 부담의 의미 있고 증가하는 몫과 추적되고 있음을 의미한다.

실험적·기전적 작업도 회의론자들이 때때로 인정하지 않는 방식으로 역학과 잘 맞는다. THC는 CB1 수용체의 부분 작용제이며 정신병과 관련된 경로에서 도파민 활동을 증가시킬 수 있다. 실험실 환경에서 THC는 건강한 자원봉사자에서 일시적인 편집증, 지각 왜곡, 정신병 유사 경험을 유발할 수 있다, 특히 고용량에서. 이것이 만성 노출이 조현병을 유발한다는 증명은 아니지만 생물학적 그럴듯성을 지원한다.

CBD는 정밀성이 더 요구되는 영역이다. Morgan과 Curran의 작업을 비롯해 일부 증거는 CBD가 THC의 일부 급성 정신병유사 효과를 완화할 수 있음을 시사한다. 모발 분석을 포함한 자연주의 연구는 THC와 CBD 둘 다에 노출된 사용자가 THC만 있는 사용자보다 정신병 유사 증상이 적다는 것을 발견했다. 그러나 “일부 효과를 완화할 수 있다”는 것은 “정신병을 예방한다”와 같지 않다. 증거는 암시적이고 제한적이며 현실 세계 제품이 표기량을 포함하지 않을 수 있다. CBD를 안전 보증으로 취급해서는 안 된다.

데이터를 과장하는 주장들

가장 큰 과장은 “cannabis가 조현병을 그 자체로 전부 일으킨다”는 전면적 주장이다. 관찰 역학은 무작위 실험이 할 수 있는 방식으로 이를 증명할 수 없고, 그런 무작위 실험은 윤리적으로 불가능하다. 잔류 교란변수는 여전히 중요한 문제다: 아동기 트라우마, 담배, 다른 약물 사용, 도시성, 가족력, 사회적 역경, 공유 유전 부담, 역인과 등이 인과 추론을 복잡하게 만든다.

반대편의 과장은 전체 연관이 자기치료나 공유된 취약성으로 완전히 설명된다는 것이다. 일부 사람들은 전구 단계에서 불안, 불쾌감, 불면증, 또는 이상한 주관적 경험을 관리하기 위해 cannabis를 사용할 수 있다. 그것은 가능하고 일부 진실이다. 그러나 기저 증상을 보정한 연구들도 여전히 조기·대량 사용에서 이후 위험이 증가하는 것을 종종 발견한다. 최선의 해석은 둘 다이다.

유전학은 증거를 넘어선 곳이다. COMT Val158Met와 AKT1 다형성은 cannabis 관련 정신병 위험의 조절자로 제안되었다. Caspi 등(2005)이 COMT를 유명하게 만들었다; 이후의 재현은 혼재되었다. AKT1 발견은 Di Forti와 동료들의 연구와 연계해 다소 더 일관되게 유지되었지만 후보유전자 정신의학은 전반적으로 재현성이 나빴다. 정직한 입장은 절제적이다: 유전적 조절은 가능하고 아마도 실제지만, 단일 다형성이 2026년에 임상적 선별 도구로 작동한다는 주장은 근거가 부족하다.

또한 cannabis-induced psychosis를 항상 일시적이고 무해하다고 취급하는 것도 과장이다. Starzer 등(2018)은 물질유발 정신병 사례의 32.2%가 이후 조현병 또는 양극성장애로 전환되었고, cannabis-induced psychosis는 전환율이 47.4%로 가장 높았다고 보고했다. 이것은 cannabis 유발 정신병이 매번 조현병이라는 증거는 아니다. 다만 임상가가 그것을 “그저 나쁜 취함”으로 무시해서는 안 된다는 것을 의미한다.

그리고 또 하나 자주 잘못 다뤄지는 점: 상대 위험은 절대 위험이 아니다. 정신병성 장애는 여전히 드물어서 상대 위험이 두 배 또는 세 배가 되어도 대부분의 사용자가 정신병을 발병하지는 않는다. 그러나 cannabis 사용이 널리 퍼져 있으면 작은 절대 위험 증가도 규모상 중요한 영향을 줄 수 있다. SAMHSA는 2023년에 미국에서 12세 이상 61.8백만 명이 지난 해 marijuana를 사용했다고 추정했고, UNODC는 2022년에 전 세계 사용자를 2억 2800만 명으로 추정했다. 드문 결과도 노출이 넓으면 사회적으로 무시할 수 없게 된다.

가장 강력한 최종 통찰

가장 명백한 증거 기반 위치는 다음과 같다: cannabis는 하나의 물질이 아니고, 정신병도 하나의 것(일률적 결과)이 아니며, 위험도 고르게 분포하지 않는다. 가장 강하고 일관된 신호는 조기에 시작하고, 자주 사용하며, 고-THC 제품을 사용하고, 발달적 또는 가족성 취약성을 가진 사람들에게 집중된다. 거기가 문헌이 가장 덜 모호한 지점이다.

따라서 올바른 메시지는 과장도 무시도 아니다. 구체적이어야 한다. 청소년기 노출은 성인 노출보다 더 우려된다. 일일 사용은 가끔 사용보다 더 우려된다. 고-THC·저-CBD 제품은 저-THC 제품보다 더 우려된다. 개인 또는 가족의 정신병 병력은 기저 위험을 의미 있게 바꾼다. 증상이 나타나면 지속적 사용은 결과를 악화시키는 것과 연관된다.

그것이 증거가 허용하는 정밀성이다. “Cannabis가 조현병을 일으킨다”도 틀리고, “단지 상관관계일 뿐”도 틀리다. 실재적이고 의미 있는 정신병 위험 신호가 있으며, 그것은 집중되어 있고 패턴화되어 있으며 생물학적으로 그럴듯하다. 공중보건 메시지는 그렇게 들려야 한다.