Cannabis ve Depresyon: Kanıtların Gösterdikleri

İçindekiler

Cannabis ve depresyon neden bu kadar zor bir soru

Cannabis ve depresyon sorusuna yanıt vermek zor çünkü iki farklı soru neredeyse hemen birbirine karışıyor. İlki, “Cannabis sıkıntı yaşayan bir kişiyi şu anda daha iyi hissettirebilir mi?” İkincisi ise, “Cannabis zaman içinde depresif hastalığı tedavi eder mi?” Bu sorular aynı değildir ve kanıtlar aynı cevabı göstermiyor.

Kısa vadeli etkiler kolay anlaşılır. Bazı insanlar cannabis kullandığında dakikalar ya da saatler içinde rahatlama hisseder: daha az ajitasyon, daha az duygusal acı, daha kolay uyku, daha az düşünsel tekrarlama, bazen geçici olarak haz ya da ilgi geri gelmesi. Bu anlık değişim antidepresan iddiasını inandırıcı kılar. Biyolojik olarak da makuldür. Ken Mackie’nin çalışması ve daha sonra Lu ile Mackie tarafından yapılan derlemeler, CB1 reseptörlerinin prefrontal korteks, hipokampus, amigdala, bazal gangliyonlar ve singulat devreleri dahil olmak üzere duygu ile ilişkili beyin bölgelerinde yoğun biçimde ifade edildiğini tanımlıyor. Bunlar önemsiz yerler değil; stres yanıtı, ödül, korku öğrenmesi ve duygusal düzenleme süreçlerinde merkezi rollere sahiptirler.

Ancak depresyon sadece kötü bir gece ya da kötü bir hafta değildir. Majör depresif bozukluk (MDD) haftalarca hatta aylarca süren, tekrarlayan ve işlevselliği değiştiren sendromlarla tanımlanır. Depresif semptomlar tam MDD kriterlerini karşılamadan da var olabilir. Bipolar depresyon ise ayrı bir klinik sorundur; çünkü aynı kişi maniye ya da hipomaniye de yatkın olabilir. Ardından anhedoni (haz kaybı) gelir; bu önemlidir çünkü cannabis kısa süreli olarak ödül sinyallemesini artırabilirken, tekrarlayan yoğun kullanım motivasyonu veya ödül duyarlılığını kötüleştirebilir. Eşlik eden anksiyete durumu işi daha da karmaşıklaştırır; bazı kullanıcılar daha sakin hissederken bazıları daha kaygılı veya panik halinde olabilir.

Bu makalenin temel pozisyonu şudur: akut rahatlama bazı insanlar için gerçektir, kalıcı antidepresan etkinlik kanıtlanmamıştır ve uzun vadeli risk eşit dağılmaz. Risk, sık kullanım, yüksek-THC maruziyeti, ergenlik döneminde başlanma, cannabis kullanım bozukluğu ve bipolar yatkınlık etrafında kümelenir.

Neden depresyonu olan insanlar genellikle tedaviye başvurmadan önce cannabis'e yönelirler

Bu örüntüyü açıklamak zor değil. Depresyon yaygındır, tedaviye erişim düzensizdir ve standart bakım yavaş olabilir. WHO, dünya genelinde 280 milyon kişinin depresyonla yaşadığını tahmin ediyor. Amerika Birleşik Devletleri'nde NIMH, 2021'de en az bir majör depresif epizodu geçiren yetişkin sayısını 21,0 milyon olarak tahmin etmişti; bu tüm yetişkinlerin %8,3'üne denk geliyor. Aynı zamanda cannabis kullanımı da yaygındır: SAMHSA, 2023'te 12 yaş ve üzeri 61,8 milyon Amerikalının geçen yıl içinde esrar kullandığını bildirdi.

Biri kendini duygusal olarak hissiz, aşırı uyarılmış, utanmış, uyuyamayan ve bir bekleme listesinde sıkışmış hissediyorsa, o gece ruh halini değiştirebilen bir madde bariz şekilde çekicidir. Yönlendirme gerekmez. Kayıt süreci yoktur. Bir SSRI'nin işe yarayıp yaramayacağını görmek için haftalar beklemek gerekmez. Bu, gerçek hayatta önemlidir.

Nörobiyoloji de kendi kendine ilaçlamayı rasyonel hissettirebilir. Endocannabinoid sinyallemesi stres adaptasyonu ve duygusal öğrenmeye karışıktır. Mayo ve çalışma arkadaşlarının özetlediği, ayrıca Beat Lutz, Cecilia Hill ve meslektaşlarının çalışmalarında tekrarlanan olarak kronik stres durumlarının kortikolimbik bölgelerde anandamid sinyallemesinde azalma ile ilişkilendirildiği gösterilmiştir. Anandamidi parçalayan enzim FAAH burada önem kazanır; çünkü FAAH'in inhibisyonu kemirgen modellerinde sıklıkla antidepresan-benzeri etkiler üretir. Bu umut verici görünür. Ancak insanlar bilimi burada aşırı yorumlayabilir. Bir kemirgen stres modeli, insan depresyonunun bir anandamid eksikliği sendromu olduğuna kanıt değildir ve solunan yüksek-THC cannabis'in bunu düzelttiğine dair kanıt da değildir.

Yine de cazibesi kolayca anlaşılabilir. Cannabis sıkıntıyı hızla bastırabilir. Bazı insanlar için uykusuzluğu azaltır, zihinsel aşırı aktiviteyi yatıştırır ve duygusal acıyı hafifletir. Diğerleri antidepresanların yan etkilerinden kaçmaya, psikiyatrik tedavi etrafındaki damgalamadan kaçmaya, mali engeller nedeniyle veya önceki kötü bakım deneyimlerinden dolayı bunu deniyor olabilir. Bazıları resmi anlamda “depresyonu tedavi etmeye” çalışmıyor; akşamı atlatmaya çalışıyor.

Bu stratejiyi zararsız yapmaz. Ancak anlaşılır kılar.

Kamusal tartışmadaki temel hata: semptom rahatlaması antidepresan etki ile aynı değildir

Kamusal tartışmalar genellikle burada sapıyor. Bir kişi cannabis'in yemesine, uyumasına, gülmesine, ağlamayı bırakmasına veya çöküşü durdurmasına yardım ettiğini söyler. Bunların hepsi doğru olabilir. Ancak bunların hiçbiri klinik anlamda antidepresan etkisini kanıtlamaz.

Bir antidepresan iddiası, depresif hastalığın seyrinde iyileşme anlamına gelmelidir: zaman içinde daha düşük semptom yükü, daha iyi işlevsellik, daha az nüks ve ideal olarak kontrollü deneylerden gelen kanıtlar. Majör depresif bozukluk için cannabis'in bu tür kanıtları yoktur. Ne içilen çiçek için, ne yüksek-THC ürünler için, ne de CBD ağırlıklı ürünler için.

THC bu ayrımın önemli olmasının başlıca nedenidir. Akut CB1 aktivasyonu bazı kullanıcılarda geçici olarak ruh halini yükseltebilir ve negatif duygulanımı azaltabilir. Öte yandan ruh halini dengesizleştirebilir, anksiyeteyi artırabilir, motivasyonu köreltip ödül işlemeyi bozabilir ve cannabis kullanım bozukluğuna katkıda bulunabilir. Popülasyon düzeyindeki sinyal “cannabis herkes için depresyona yol açar” şeklinde değildir. Daha yakın olan şu: kısa vadeli rahatlama, kullanımı tetikleyecek kadar yaygındır; ancak sürekli kullanım popülasyon düzeyinde antidepresan gibi görünmemektedir ve savunmasız gruplarda seyri kötüleştirebilir.

Bu noktayı destekleyen iki çalışma var. Mammen ve ark. (2018) çalışmasında cannabis kullanımındaki azalmalar anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkilendirildi. Eğer cannabis gerçek dünyada güvenilir bir antidepresan işlevi görseydi, bekleyeceğiniz desen bu olmazdı. Feingold, Rehm, Lev-Ran ve meslektaşları, başlangıçta halihazırda majör depresif bozukluğu olan erişkinler arasında cannabis kullanımının takipte artmış depresif semptomlarla ilişkili olduğunu buldular. Bu, cannabis'in her vakayı kötüleştirdiğini kanıtlamaz; ancak “ruhumda iyi geliyor” ile “depresyonumu zaman içinde iyileştiriyor” iddialarının çok farklı olduğunu gösterir.

Aynı sorun CBD tartışmalarında da görülür, ancak daha temiz görünen bir paket içinde. CBD ilginç mekanizmalara sahiptir: 5-HT1A ile ilişkili etkiler, endocannabinoid tonusunu dolaylı olarak etkileme ve Campos ve diğerlerinin hayvan çalışmalarında hipokampal nörojenezde strese bağlı azalmaların önlenmesi. Ancak bu preklinik bulgulardan “CBD depresyonu tedavi eder” çıkarımına atlamak birçok makalenin kabul ettiğinden çok daha büyük bir sıçramadır. Majör depresif bozukluk için CBD'nin randomize kontrollü çalışmaları neredeyse yoktur. Bu küçük bir boşluk değildir. O boşluktur.

Soruya gerçekten cevap verecek kanıt türü ne olurdu

Cannabis'in depresyonu tedavi edip etmediğini cevaplamak için, anlık ruh halindeki değişiklikler etrafında değil, depresif hastalığın seyrine odaklanan çalışmalar gerekir. Bu, majör depresif bozukluktan bipolar depresyonun ayrıldığı, tanısı net olarak konmuş popülasyonlarla yapılan randomize kontrollü çalışmaları gerektirir; depresif semptomlar ve eşlik eden anksiyete ayrı ayrı analiz edilmelidir, birleştirilmemelidir.

Girişim ayrıca spesifik olmalıdır. “Cannabis” çok muğlaktır. Araştırmacıların sabit THC ve CBD dozları, bilinen oranlar, standartlaştırılmış uygulama yolları ve anlamlı bir süre belirlemeleri gerekir. Kişinin üç saat boyunca daha sakin hissettiğini gösteren bir çalışma, 12 hafta sonra daha az depresif olup olmadığını cevaplamaz. Sonuç ölçütleri doğrulanmış depresyon ölçeklerini, anhedoni ölçümlerini, uyku, işlevselliği, intihar riski, yoksunluk etkilerini ve faydaların bırakıldıktan sonra devam edip etmediğini içermelidir.

Böylesi kanıtlar birkaç nedenle nadirdir. Düzenlemeler uzun süredir cannabis araştırmasını hantal hale getirdi. Ürünler heterojendir. Psikoaktif etkiler körlemeyi zorlaştırır. Depresif hastalar aynı değildir ve onları uzun süre yüksek-THC ürünlerine maruz bırakmak, anksiyete, psikotik belirtiler, mani veya bağımlılık riskinde gerçek bir tehlike varsa etik kaygılar doğurur. Bipolar bozukluk burada özellikle ciddi bir sorundur. National Academies raporu, neredeyse günlük cannabis kullanımının kullanılmayanlara göre daha fazla bipolar semptomla ilişkili olabileceğini not etmişti; bu nedenle bipolar depresyonu genel depresyon iddialarının içine doğrudan katmak doğru olmaz.

Bu nedenle pratikte birçok veri için uzunlamasına kohort verileri işi yapıyor. Bu çalışmalar denemeler kadar temiz bir nedensellik kanıtı sunmaz, ancak risk yönü hakkında oldukça bilgilendiricidir. Gabriella Gobbi'nin 2019 meta-analizi, ergenlik döneminde cannabis kullanımının ileride depresyon, intihar düşüncesi ve intihar girişimi olasılığını artırmakla ilişkili olduğunu buldu. Deborah Hasin'in epidemiyoloji çalışmaları, Amerika Birleşik Devletleri'nde cannabis kullanımı ve cannabis kullanım bozukluğunun arttığını gösterdi; bu önemlidir çünkü cannabis kullanım bozukluğu kendisi uyku bozukluğu, yoksunluk disforisi ve depresyonla örtüşen anhedoni üretebilir.

Yani cevap zor çünkü anlık deneyim dürüstçe pozitif olabilirken uzun vadeli seyir belirsiz ya da olumsuz olabilir. Bu gerilim gerçektir. Ne aşırı övgüye dönüştürülmeli ne de paniğe indirgenmelidir.

The endocannabinoid system and mood regulation

Depression, stres, ödül, hafıza ve tehdit işleme kesişiminde yer alır; bu nedenle endocannabinoid sisteminin bu tartışmada sıkça gündeme gelmesi sürpriz değildir. Beynin kendi cannabinoid sinyal ağı tam da bu devrelerde aktiftir. Bu önemlidir. Bunun açıklaması, neden cannabis'in depresif duygu durumuna psikolojik olarak ilgili gelebileceğidir. Ancak bu, tek başına cannabis'in bir antidepresan olduğunu göstermez.

Ken Mackie'nin 2005 incelemesi burada hâlâ standart bir başvuru kaynağıdır: CB1 reseptörleri beyindeki en bol bulunan G-protein-bağlı reseptörlerden biridir ve korteks, hipokampus, amigdala ve bazal gangliyonlar gibi bölgelerde özellikle yüksek ifade gösterir. Lu ve Mackie'nin 2021 incelemesi aynı geniş resmi güncellemiş ve endocannabinoid sinyal iletimini kortikolimbik ağlar boyunca duygu düzenlemesiyle ilişkilendirmiştir. Bu gerçekler mekanistik olasılığın temelidir. Klinik kanıt değildir.

CB1 receptor density in the prefrontal cortex, hippocampus, and amygdala

CB1 reseptörleri beynin her yerine rastgele dağılmış değildir. Depresyonun semptom alanlarıyla şaşırtıcı derecede iyi örtüşen bölgelerde yoğunlaşmıştır.

Prefrontal korteks bunlardan biridir. Bu bölge bilişsel kontrolü, karar vermeyi, duygusal düzenlemeyi, dikkat değiştirmeyi ve otomatik olumsuz yanıtları inhibe etme yeteneğini destekler. Depresif hastalıkta bu işlevler sıklıkla bozulur. Ruminasyon sertleşir. Zihinsel esneklik düşer. Planlama zahmetli hale gelir. Prefrontal devrelerdeki CB1 sinyallemesi, limbik yanıtlar üzerinde yukarıdan aşağıya kontrolün ne kadar güçlü uygulanacağını etkileyebilir; buna stres ve korku da dahildir. İnsanlar cannabis'in “takes the edge off” ettiğini söylediğinde, tanımladıklarının bir kısmı bu frontolimbik dengenin geçici olarak kayması olabilir.

Hipokampus başka bir önemli CB1-zengin bölgedir. Hafıza oluşumu, bağlamsal işlemleme ve geçmiş tehdidi güncel güvenlikten ayırt edebilme yeteneği açısından merkezi önemdedir. Depresyon sadece üzüntü değildir; sıklıkla önyargılı geri çağırma, aşırı genelleştirilmiş olumsuz hafıza ve acı verici duygusal hallerin sonsuza dek devam edeceğine dair takılı kalmış bir his içerir. Hipokampus ayrıca stres araştırmalarında tekrar tekrar ortaya çıkar çünkü kronik stres burada plastisiteyi bozabilir. Endocannabinoid sinyal iletimi, özellikle anandamide ve 2-AG aracılığıyla, hipokampal devrelerde sinaptik plastisiteyi etkiler. Bu durum sistemi duygusal hafıza ve strese adaptasyon açısından ilgili kılar.

Amigdala da vardır. Bu yapı önem düzeyi atar, tehdidi saptar ve korku içeren duygusal anlamı kodlamaya yardımcı olur. Depresyonda, özellikle kaygı karışmışsa, amigdala aşırı hassas bir alarm ağının parçası haline gelebilir. Amigdala çevresindeki CB1 sinyallemesi korku öğrenmesini, korkunun sönmesini ve itici ipuçlarına verilen reaktiviteyi etkiler. Akut cannabis maruziyeti bazı kullanıcılar için bu sinyallerin yoğunluğunu azaltıyorsa, bunun çekiciliği açıktır.

Bu üç bölge bağımsız çalışmaz. Prefrontal korteks, hipokampus ve amigdala duygusal değerlendirme ve düzenleme için sıkı bağlantılı bir devre oluşturur. Lu ve Mackie endocannabinoid sistemini bu devrenin basit bir açma-kapama düğmesi yerine bir modülatörü olarak tanımladılar. Bu ayrım önemlidir. CB1 aktivasyonu birçok sinapsta nörotransmitter salımını azaltabilir; sıklıkla geri bildirim freni işlevi görür. Normal koşullar altında bu aşırı stres sinyallemesini sınırlamaya yardımcı olabilir. Değişmiş koşullar altında, dışarıdan alınan kronik yoğun cannabinoid maruziyeti dâhil, aynı sistem düzensizleşebilir.

Popüler yazıların sıkça abartıya kaçtığı yer burasıdır. Duygu devrelerindeki yüksek CB1 reseptör yoğunluğu cannabis'in bu devrelere yolunun olduğunu gösterir. Bu, inhalasyon veya ağız yoluyla alınan cannabinoidlerin bunları sağlığına kavuşturacağı anlamına gelmez. Dağılım olasılığı destekler. Bu, majör depresif bozukluk için etkililiği kanıtlamaz.

How endocannabinoid signaling shapes stress reactivity, reward, and emotional memory

Endocannabinoid sistemi en iyi ince ayar ağı olarak anlaşılır. Nöronlar anandamide ve 2-arachidonoylglycerol gibi endocannabinoidleri ihtiyaç üzerine, sıklıkla aktivite veya strese yanıt olarak üretir. Bu moleküller sinaps boyunca geriye doğru hareket eder ve presinaptik CB1 reseptörlerine bağlanarak devreye bağlı olarak glutamat veya GABA gibi nörotransmitterlerin salımını azaltır. Bu geri bildirim işlevi sistemin duyguyu tek bir yönde sürmek yerine yoğunluğunu modüle etmesine izin verir.

Stres biyolojisinde bu fren işlevi özellikle önemlidir. Beat Lutz, Cecilia Hill ve diğerleri yıllardır endocannabinoid sinyal iletimini aşırı stres yanıtlarına karşı bir tampon olarak gördüler. Hayvan çalışmalarında kronik stresin kortikolimbik bölgelerde anandamide sinyalini azaltabildiği; endocannabinoid tonunu yükselten müdahalelerin ise sıklıkla stres ilişkili davranış değişikliklerini azaltabildiği tekrar tekrar gösterilmiştir. Mayo ve arkadaşları 2020'de bu literatürü gözden geçirip azalmış anandamide ve 2-AG sinyalini, stresin ECS işlevini bozmasını ve rodent modellerde FAAH inhibisyonunun antidepresan-benzeri etkilerini vurgulamışlardır.

FAAH, anandamide'i parçalayan enzimdir. Birçok preklinik çalışmada FAAH’in inhibisyonu anandamide düzeylerini yükseltir ve antidepresan-benzeri veya anksiyolitik-benzeri etkiler üretir. Bu, insanların depresyon modellerinde bazen “anandamide eksikliği” hakkında konuşmalarının bir nedenidir. İfade çarpıcıdır, ancak yanıltıcı olabilir. İnsan depresyonu basitçe cannabis ile düzeltilecek düşük-anandamide bozukluğu değildir. Preklinik sinyal gerçektir; klinik çeviri tamamlanmamıştır.

Endocannabinoid sinyallemesi aynı zamanda ödül işlemleme ile kesişir. Akut CB1 aktivasyonu ödül devrelerindeki dopaminerjik aktiviteyi değiştirebilir; bu THC'nin bazı kullanıcılarda kısa süreli rahatlama, ilgi, zevk veya duygusal hafifleme üretmesini açıklamaya yardımcı olur. Anhedoni yaşayan biri için bu etki tanı koydurucu hissedilebilir: “bunu kaldırıyorsa belki buna ihtiyacım vardı.” Ancak ödül sistemleri doz, kullanım sıklığı ve bağlama son derece duyarlıdır. Tekrarlanan maruziyet erken faydayı muhafaza etmek zorunda değildir. Bazı kullanıcılarda bunun tersi olur; motivasyonu düzleştirir, amotivasyonu kötüleştirir ve sıradan ödüller ilaca olmadan daha az erişilebilir gibi hissettirir.

Duygusal hafıza başka bir kilit bağlantıdır. ECS korkunun sönmesine ve öğrenilmiş duygusal çağrışımların güncellenmesine katılır. Bu, travma özellikleri, kalıcı utanç veya anksiyete ile seyreden depresyon açısından açıkça alakalıdır. Amigdala ve hipokampus burada merkezidir ve her ikisi de CB1 reseptörleri açısından zengindir. Endocannabinoid sinyallemesi belirli ipuçlarını tehdit yerine güvenli olarak yeniden sınıflandırmaya yardımcı oluyorsa, bu sistemi hedefleyen bir bileşik kısa vadede duygusal olarak düzeltici gelebilir. Yine, bu anlık semptom rahatlaması için bir mekanizmadır; uzun vadeli hastalık iyileşmesinin kanıtı değildir.

CBD bu tartışmaya pek çok kamu iddiasının öne sürdüğünden daha temkinli girer. Campos ve meslektaşlarının 2013'teki preklinik çalışmaları ve daha sonra Linge ve arkadaşlarının 2016 çalışmaları, kronik stres koşullarında rodentlerde hipokampal nörojeneze ve 5-HT1A sinyallemesine bağlanan antidepresan-benzeri etkiler bulmuştur. José Alexandre Crippa ve Francisco Guimarães de CBD'nin anksiyolitik ve serotonin mekanizmalarına dair literatüre önemli katkılarda bulunmuşlardır. Biyoloji ilginçtir. Majör depresif bozukluk için CBD'yi tedavi olarak destekleyen insan deneme tabanı hâlâ güçlü iddiaları haklı çıkaramayacak kadar sınırlıdır.

Why this biology makes cannabis feel like a plausible antidepressant even when clinical proof is weak

Bu, en inandırıcı biçimde kendi kendine ilaçlama tuzağıdır. Mekanizma gerçek gibi görünür çünkü parçaları gerçektir.

Depresif kişiler sıklıkla stres tarafından bunalmış hisseder, duygusal olarak körelmiş, olumsuz hafıza döngülerine takılmış veya ödül deneyimleyemez halde olabilir. Endocannabinoid sistemi bu işlevlerin tümüne katılır. CB1 reseptörleri tam da ilgili bölgelerde bolca bulunur. THC bazı kullanıcıların acil sıkıntısını azaltabilir. CBD önklinik etkileri antidepresan-aşırı olarak görülebilecek bulgular verir. Hayvan modelleri kronik stres altında düşük endocannabinoid tonusunu öne sürer. Tüm bunları bir araya koyunca, cannabis'in depresyonu tedavi edebileceği fikri bilimsel olarak temellendirilmiş gibi görünür.

Fakat mantıklı bir mekanizma ile doğrulanmış bir tedavi arasında bir boşluk vardır. Bu geniş bir boşluktur.

İnsan kanıtları cannabis'in majör depresif bozukluk için yerleşik bir antidepresan olduğunu göstermemiştir. Eğer bir yön varsa, daha güçlü uzunlamasına sinyaller sık kullanım, ergenlik çağında maruziyet, bipolar duyarlılık ve cannabis kullanım bozukluğu açısından tersine işaret eder. Mammen ve ark. 2018'de cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu buldu. Bu bulgu, devam eden cannabis kullanımının genel olarak antidepresan olduğu iddiasıyla çelişir. Feingold, Rehm, Lev-Ran ve meslektaşları, başlangıçta majör depresif bozukluğu olan kişiler arasında cannabis kullanımının takipte daha büyük depresif semptomlarla ilişkili olduğunu bildirdiler. Bu, cannabis'in genel popülasyonda evrensel bir depresyon nedeni olmasa bile, zaten savunmasız bireylerde hastalık seyrini kötüleştirebileceğini düşündürür.

Aynı ayrım, neden bu kadar çok kullanıcının samimi şekilde fayda bildirdiğini de uzlaştırmaya yardımcı olur. Akut rahatlama inandırıcıdır. Uzun vadeli ruh hali seyri farklı bir sonuçtur. Bir kişi iki saat boyunca daha sakin, daha az boş veya daha ilgili hissedebilir ve yine de iki yıl içinde daha kötü bir depresif seyre sahip olabilir. Bu bir çelişki değildir. Merkezi paradokstur.

Biyoloji ayrıca yoğun kullanımın neden geri tepebileceğini açıklar. Tekrarlanan THC maruziyeti basitçe “ECS’yi desteklemek” anlamına gelmez. Reseptör sinyallemesini değiştirebilir, ödül işlemlemeyi bozabilir, hafızayı zayıflatabilir, uyku mimarisini bozabilir ve bağımlılığa katkıda bulunabilir. Cannabis kullanım bozukluğu tabloya girdiğinde, irritabilite, uykusuzluk, anksiyete, düşük ruh hali ve anhedoni gibi yoksunluk semptomları depresyonu taklit edebilir veya ağırlaştırabilir. Birleşik Devletler'de SAMHSA 2023'te 12 yaş ve üzeri 19,8 milyon kişinin son bir yılda marijuana kullanım bozukluğuna sahip olduğunu tahmin etmiştir. Bu marjinal bir konu değildir.

Dolayısıyla ECS biyolojisinden çıkarılması gereken doğru sonuç ketum ama önemlidir. Endocannabinoid sistemi ruh hali düzenlemesinde derinden rol oynar. CB1-zengin kortikolimbik devreler cannabis'in duygu üzerindeki etkilerini tamamen inandırıcı kılar. Anandamide, FAAH, strese adaptasyon ve CBD ile bağlantılı plastisite üzerine yapılan preklinik çalışmalar bu hikâyeye gerçek bilimsel çekiş sağlar. Hiçbiri, özellikle yüksek-THC içeren cannabis'in kanıta dayalı bir antidepresan olduğunu kurmaz. Mekanistik olasılık, fikrin neden sürdüğünü açıklar. Fikrin dayanıp durmadığını klinik veriler belirler. Şu an için, basit bir antidepresan anlatısını desteklememektedir.

Anandamid, FAAH ve depresyonun düşük endocannabinoid hipotezi

Depresyonun düşük endocannabinoid hipotezi basit bir fikirden başlar: bazı depresif durumlar, özellikle stres, ödül ve duygusal öğrenmeyi düzenleyen beyin devrelerindeki anandamid aktivitesinin azalmasıyla ilişkili olmak üzere, zayıf endocannabinoid sinyalleşmesini içerebilir. Bu fikir bir yerden çıkmadı. Gerçek bir nörobiyolojik haritadan türemiştir. CB1 reseptörleri prefrontal korteks, hipokampus, amigdala, singulat bölgeler ve bazal gangliyonlarda yoğun olarak eksprese edilir; bu alanlar duygu düzenlemesi ve stres yanıtıyla ilişkilidir. Ken Mackie’nin 2005 incelemesi CB1 reseptörlerini beyindeki en bol G proteinine bağlı reseptörlerden biri olarak tanımladı ve Lu ile Mackie’nin 2021’deki sonraki çalışması aynı kortikolimbik ağlara odaklanmayı sürdürdü.

Bu anatomik zemin hipotezi inandırıcı kılar. İnandırıcı olmak kanıtlanmış olmak demek değildir. Ayrım önemlidir, çünkü depresyon tahmini olarak küresel çapta 280 milyon insanı etkiler ve makul görünen bir mekanizmayı tedavi iddiasına dönüştürme cazibesi güçlüdür. FAAH ve anandamide ilişkin kanıtlar en güçlü olarak preklinik stres modellerinde görülür. Gerçek psikiyatri pratiğine geçtiğinizde ise kanıt çok daha zayıftır.

FAAH ne yapar ve neden anandamid önemlidir

FAAH, yani yağ asidi amid hidrolazı, anandamidi parçalayan ana enzimdir. Anandamid vücudun başlıca endocannabinoidlerinden biridir ve genellikle CB1 reseptörlerinin endojen ligandı olarak tanımlanır. Sisteme dışarıdan geniş çapta giren THC’den farklı olarak anandamid lokal devrelerde talep üzerine üretilir ve ardından hızla parçalanır. FAAH temizlik ekibidir. FAAH aktivitesi yüksek olduğunda anandamid sinyalleşmesi genellikle daha kısa ömürlüdür. FAAH engellendiğinde ise anandamid düzeyleri yükselir.

Bu önemlidir çünkü anandamid sadece “iyi hissettiren” bir kimyasal değildir. Stres adaptasyonunu, korku sönümlemesini, ödül işlemeyi ve duygusal önemliliği düzenlemeye yardımcı olur. Doğru yerde ve doğru zamanda daha güçlü anandamid sinyalleşmesi stres tepkisini azaltabilir ve davranışsal esnekliği destekleyebilir. Kortikolimbik devrelerde bu, depresyonla ilgili görünür. Prefrontal korteks duygu üzerinde yukarıdan aşağı kontrolu düzenlemeye yardım eder. Amigdala tehditi ve olumsuz önemliliği işaretler. Hipokampus bellek, bağlam ve strese duyarlılık açısından merkezi bir rol oynar. Endocannabinoid sinyalleşme bunların hepsinden geçer.

FAAH hikayesinin cazibesi, THC ile CB1 reseptörlerini doğrudan aktive etmekten daha hedefe yönelik bir yol sunmasıdır. Doğrudan CB1 agonizmi karmaşık olabilir. Akut THC bazı kişilerde kısa süreli bir ruh halı yükselişi sağlayabilir, ancak anksiyete, disfori veya bilişsel bozulma da tetikleyebilir ve tekrarlı maruziyet ödül işlemeyi olumsuz yönde değiştirebilir. FAAH inhibisyonu kuramsal olarak farklıdır. Reseptörü her yerde aynı anda zorla aktive etmez. Anandamid’in zaten üretildiği yerlerde endojen sinyalleşmeyi güçlendirme eğilimindedir. Bu, araştırmacıların uzun süredir FAAH’i yüksek-THC cannabis’e kıyasla daha ilginç bir antidepresan hedefi olarak görmelerinin bir nedenidir.

Hill ve meslektaşlarının incelemeleri ile Mayo ve arkadaşlarının 2020’deki özetleri, tekrarlanan preklinik bir paterne işaret eder: kronik stres, ruh haliyle ilişkili beyin bölgelerinde anandamid sinyalleşmesini düşürebilir ve bu sinyalleşmeyi geri getiren müdahaleler hayvanlardaki stresle ilişkili davranışları tersine çevirebilir. Bu, depresyonun “düşük endocannabinoid tonu” olduğu yönünde özet bir iddiaya yol açtı. Bu deyimde bir miktar doğruluk vardır. Ancak heterojen bir bozukluğu tek bir biyokimyasal eksikliğe indirgeme riski de vardır. Depresyon bir skorbüt değildir. Çoğu vakayı açıklayan tek bir eksik molekül yoktur.

Hayvan stres ve depresyon modellerinin aslında ne gösterdiği

Hayvan verileri düşük endocannabinoid hipotezinin en ikna edici göründüğü yerdir. Kemirgen modellerinde kronik stres sıklıkla hipokampus, prefrontal korteks ve amigdala’da anandamid düzeylerini düşürür veya endocannabinoid sinyalleşmesini bozar. Bu değişiklikler rastgele değildir. Araştırmacıların “depresyona benzer” veya “anksiyeteye benzer” olarak adlandırdığı stres kaynaklı davranış değişiklikleriyle ilişkili devrelerde ortaya çıkar. Bu ifade önemlidir çünkü bunlar modellerdir, insan majör depresif bozukluğun doğrudan kopyaları değildir.

Yine de paternin dikkat çekici olduğu söylenebilir. Kronik öngörülemez stres, sosyal mağlubiyet stresi ve diğer paradigmalar endocannabinoid tonunu azaltabilir. Azalmış anandamid sinyalleşmesi genellikle stres hormonu düzenlemesinde değişiklikler, azalmış ödül duyarlılığı ve değişmiş duygusal davranışla birlikte görülür. Beat Lutz, Cecilia Hill ve diğerleri endocannabinoid sistemini bir stres tamponlama sistemi olarak çerçevelemeye yardımcı oldular: iyi işlediğinde stres yollarının aşırı aktivasyonunu sınırlar; bozulduğunda organizma tekrarlayan güçlüklerden toparlanmada daha az yetenekli hale gelir.

İşte FAAH’in antidepresan tartışmasına girdiği yer burasıdır. Kronik stres anandamidi düşürüyorsa anandamidi parçalayan enzimi engellemek sinyalleşmeyi yeniden sağlamalıdır. Birçok kemirgen çalışmasında tam da bu olur. FAAH inhibitörleri beyin anandamid düzeylerini artırır ve sıklıkla zorunlu yüzme testi, yeniliğe baskılanmış beslenme testi veya kronik stres paradigmaları gibi standart davranışsal değerlendirmelerde antidepresan benzeri etkiler üretir. Mayo ve ark. 2020 bu literatürü gözden geçirip FAAH inhibisyonunun preklinik modellerde tutarlı biçimde ruh hali ile ilişkili fayda gösterdiği sonucuna varmıştır.

Bu bulguların ilgi çekmesinin en az üç nedeni vardır. Birincisi, etkiler sıklıkla stres koşulları altında ortaya çıkar, unstresli hayvanlarda değil; bu, endocannabinoidlerin sistem yüklendiğinde devreye girdiği fikriyle uyumludur. İkincisi, FAAH inhibisyonu hem duygusal davranışı hem de stres fizyolojisini etkileyebilir. Üçüncüsü, mekanizma geniş çaplı cannabis maruziyetinden biyolojik olarak daha “temizdir”. Değişken THC:CBD oranlarına ve psikoaktif etkilere sahip bir bitki karışımı tanıtmıyorsunuz; endojen bir sinyalleşme sistemindeki tek bir parçalanma enzimini değiştiriyorsunuz.

Bazı preklinik çalışmalar diğer antidepresan yollarla etkileşimi de öne sürer. Endocannabinoid sinyalleşmesi serotoninergik sistemler, glutamat, GABA ve nöroplastisiteyle ilişkili mekanizmalarla çapraz konuşma yapar. Bu, FAAH inhibisyonunun bir SSRI ile eşdeğer olduğu anlamına gelmez, ancak kemirgenlerde görülen antidepresan-benzeri etkilerin mantıksız olmadığını açıklamaya yardımcı olur. CBD’yi inceleyen Campos, Crippa ve Guimarães dahil araştırmacılar da kronik stres modellerinde 5-HT1A sinyalleşmesi ve hipokampal nörojenezle birlikte dolaylı endocannabinoid etkilerine işaret etmiştir. Daha geniş ders şudur: ruh hali düzenlemesi bir ağ biyolojisidir, tek reseptörlü bir hikâye değildir.

Ancak hayvan literatürünün, sonuçlar düzgün hizalandığında göz ardı edilmesi kolay sınırları vardır. Kemirgen “depresyon” testleri seçilmiş davranışsal çıktıları ölçer; öznel üzüntü, suçluluk, umutsuzluk veya intihar fikrini ölçmez. Olumlu bulgular endocannabinoid sisteminin stres ilişkili davranışı yönetmeye yardımcı olduğunu gösterebilir. İnsan depresyonunun temelde bir anandamid eksikliği sendromu olduğunu kanıtlayamazlar. Bu sıçrama çok büyüktür.

Hipotezin insan klinik pratiğinde çöktüğü yer

Çöküş çeviride olur. İnsan depresyonu tek bir hastalık değildir. Majör depresif bozukluk melankolik özellikler, atipik özellikler, ajitasyon, bilişsel yavaşlama, travmaya bağlı semptomlar, bipolar karışım, maddeye bağlı kötüleşme ve inflamatuar veya medikal katkılar içerebilir. Tek bir mekanistik model bazı hastaları diğerlerinden daha iyi yakalar. Anandamid resmin bir bölümünde ilgili olabilir, ama evrensel bir biyobelirteç veya tedavi hedefi olarak hizmet etmez.

İnsan biyobelirteç bulguları tutarsızdır. Bazı çalışmalar depresif hastalarda dolaşımdaki endocannabinoid düzeylerinin değişmiş olabileceğini öne sürer, ancak sonuçlar örnekleme, hastalık evresi, ilaç durumu, eşlik eden anksiyete, travma maruziyeti, obesite, uyku bozukluğu ve araştırmacıların serum, plazma, beyin-omurilik sıvısı veya dolaylı genetik belirteçleri ölçüp ölçmediklerine göre değişir. Periferik ölçümler ilke olarak de sorunludur. Kandaki anandamid amigdala veya prefrontal korteksteki sinaptik sinyalleşmenin doğrudan bir ölçütü değildir. Sinyal gürültülü, duruma bağımlı ve yorumlaması güç olabilir.

Klinik tedavi kanıtı birçok halka yönelik makalenin ima ettiğinden daha zayıftır. Onaylı hiçbir antidepresan anandamid eksikliğinin kanıtlanmış düzeltilmesiyle çalışmaz. Hiçbir psikiyatri kılavuzu depresyonu tedavi etmeden önce hastaları anandamid eksikliği açısından test etmeyi önermiyor. Hiçbir yerleşik depresyon protokolü düşük endocannabinoid tonunun tespit edildiğini ve bunun cannabis, CBD veya bir FAAH inhibitörü ile tersine çevrilmesi gerektiğini söylemiyor. Bu yokluk, araştırmacıların bariz bir cevabı kaçırmış olmalarından kaynaklanmaz. Kanıt eşiği henüz aşılmamıştır.

Doğrudan denemeler iyi nedenlerle nadirdir. Standardize edilmiş FAAH temelli antidepresan geliştirme zordur. Kendi başına cannabis, düşük endocannabinoid hipotezini test etmek için zayıf bir araçtır çünkü THC endojen anandamidi stabil bir şekilde taklit etmez. Geçici olarak sıkıntıyı azaltabilir; bu, kendi kendine ilaçlamayı açıklamaya yardımcı olur, ancak tekrarlayan kullanım eksik bir sistemi hassas biçimde restore etmek gibi davranmaz. Popülasyon verileri birçok kullanıcı için ters yönde işaret eder. Mammen ve ark. 2018 cannabis kullanımının azaltılmasının anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu buldu. Feingold, Rehm, Lev-Ran ve meslektaşları majör depresif bozukluk teşhisi bulunan kişiler arasından, cannabis kullanımının takipte daha kötü depresif semptomları öngördüğünü bildirdi. Bu, devam eden cannabis maruziyetinin güvenilir biçimde depresyona ilişkin bir endocannabinoid açıkını düzelttiği iddiasıyla bağdaşması zor bir bulgudur.

Aynı ihtiyat CBD için de geçerlidir. Mekanistik olarak gerçek bir ilgisi var. Dolaylı olarak endocannabinoid tonunu etkileyebilir ve birkaç modelde 5-HT1A ile ilişkili sinyalleşme ile etkileşir. Yine de majör depresif bozukluk için CBD’ye yönelik randomize kontrollü çalışmalar neredeyse yok denecek kadar azdır. Mekanizma, tedavi kanıtı değildir.

Peki bu hipotezi nerede bırakıyor? Faydalı ama sınırlı. Stres biyolojisiyle ruh hali arasındaki bağlantının endocannabinoid sistemiyle neden olabileceğini açıklamaya yardımcı olur. FAAH inhibisyonunun kemirgenlerde neden sıklıkla antidepresan-benzeri göründüğünü açıklar. Stresle bağlantılı endocannabinoid disregülasyonu olan hasta alt kümelerini sonunda tanımlamaya yardımcı olabilir. Ancak bu, klinisyenlerin gerçekte gördüğü depresyonun esas olarak bir anandamid eksikliği bozukluğu olduğu ya da cannabis’in bu sorunu düzelttiği iddiasını haklı çıkarmaz. Kanıtlar bu adı desteklemiyor.

THC ve ruh hali: kısa vadeli canlanmanın neden daha kötü uzun vadeli sonuçlarla bir arada olabileceği

THC ile depresyon hakkındaki kamu tartışmalarındaki temel hata, “kullandıktan sonra daha iyi hissettim” ifadesini antidepresan etkiyi kanıtlıyormuş gibi ele almaktır. Böyle bir kanıt yoktur. Bir ilaç bir saat boyunca sıkıntıyı azaltabilir ve yine de aylık veya yıllık süreçte depresif semptomların genel seyrini kötüleştirebilir. Bu ayrım önemlidir çünkü depresyon yaygındır, cannabis kullanımı yaygındır ve birçok insan hızla rahatlama sağlayan şeyle ruh halini düzenlemeye teşebbüs eder.

Biyoloji bu oto-medikasyon öyküsünü inandırıcı kılar. Ken Mackie’nin çalışmaları ve daha sonra Lu ve Mackie’nin derlemeleri, CB1 reseptörlerinin prefrontal korteks, hipokampus, amigdala, singulat devreleri ve bazal gangliyonlarda yoğun olarak ifade edildiğini tanımlar: ödül, stres değerlendirmesi, duygusal bellek ve motivasyonla ilgili aynı ağlar. Mayo ve diğerlerinin derlediği preklinik çalışmalar ayrıca kronik stresin kortikolimbik bölgelerde endocannabinoid sinyalizasyonunu, anandamid tonusunu da içerecek şekilde azaltabileceğini öne sürer. Bu, ilk bakışta THC’yi olası bir ruh hali düzenleyicisi gibi gösterir.

Ancak olası olmak terapötik olmak demek değildir. İnsan verileri, yüksek-THC cannabisi majör depresif bozukluk için yerleşik bir antidepresan tedavi olarak desteklemiyor. Desteklediği şey biphasic bir desen: bazı kullanıcılar düşük veya orta dozlarda kısa süreli rahatlama yaşarken, yüksek dozlar, sık kullanım ve bağımlılıkla ilişkili döngüler zaman içinde birçok kişiyi daha fazla anksiyete, duygusal dengesizlik, uyku bozukluğu ve düşük ruh haline doğru itiyor.

Akut CB1 aktivasyonu, ödül sinyallemesi ve disforinin geçici rahatlaması

THC, ödül, önemlilik, stres yanıtı ve duygusal öğrenmeyi düzenleyen devrelerdeki CB1 reseptörlerini aktive ettiği basit bir nörobiyolojik nedenle anıtsal olarak ruh halini iyileştirebilir. Bazı kullanıcılarda bu, disforide, psikotik gerilimde, irritabilitede veya duygusal hissizlikte geçici bir düşüş anlamına gelir. Kişi kendini daha hafif, daha az meşgul, tekrarlayan olumsuz düşüncelere daha az hapsolmuş hisseder. Depresyonu olan biri için bu, cannabis’in hastalığı tedavi ettiğinin kanıtı gibi gelebilir.

Çoğunlukla, durum tedavi ediliyor, bozukluk değil.

Akut THC maruziyeti ödül sinyallemesini değiştirebilir ve negatif duygunun hissedilen yoğunluğunu azaltabilir. Bu, depresyonun terapötik cannabis kullanımında en sık ileri sürülen gerekçelerden biri olmasının nedenlerinden biridir. Kişi anlık etkinin hayal ürünü değildir. Kısa vadeli ruh hali yükselmesi biyolojik olarak inandırıcıdır. Düşük veya orta doz sıkıntıyı azaltabilir, sosyalliği artırabilir, stres tepkisini törpüleyebilir ve önceden ödüllendirici olmayan aktiviteleri daha katlanılabilir hissettirebilir. Anhedoni ile kısmen tanımlanan bir bozuklukta bu güçlü bir pekiştireç olabilir.

İşte endocannabinoid sisteminin hem hastaları hem de gündelik yorumcuları yanıltabileceği nokta burasıdır. Beat Lutz, Cecilia Hill ve diğerlerinin derlemeleri endocannabinoid sinyalizasyonunun stres adaptasyonunu ve korkunun sönümlenmesini düzenlemeye yardımcı olduğunu vurgulamıştır. Kronik stres endojen kannabinoid tonusunu düşürürse, THC gibi ekzojen bir CB1 agonisti eklemek bir açığı onarıyormuş gibi görünebilir. Bu cazip bir öyküdür. Aynı zamanda eksiktir. İnsan depresyonu sadece “düşük anandamid” değildir ve sigara içmek ya da THC almak endojen kannabinoidlerin zamanlaması ve bölgeye özgü ince sinyalleşmesini yeniden üretmez.

Klinik sonuç şu ki, akut fayda bazı kişiler için gerçektir ama kararsızdır. Doza, ortama, önceden maruz kalmaya, temel anksiyeteye, genetik duyarlılığa, yaşa ve kullanıcının ara sıra rahatlamadan tekrarlayan, artan kullanıma doğru sürüklenip sürüklenmediğine bağlıdır. Bir kişi doğru olarak “Kötü hissettiğimde cannabis yardımcı oluyor” diyebilir. Yine de aynı kişi temel ruh halinin daha düzleştiğini, motivasyonun zayıfladığını ve kullanım oturumları arasındaki sıkıntının daha yoğun hale geldiğini de fark edebilir.

Uzunlamasına veriler bu desene antidepresan etkiden ziyade daha iyi uyar. Feingold, Rehm, Lev-Ran ve meslektaşları, başlangıçta zaten majör depresif bozukluğu olan erişkinler arasında cannabis kullanımının takipte daha fazla depresif semptomla ilişkili olduğunu bildirmişlerdir. Bu, cannabis’in tüm depresyonlara neden olduğunu söylemekle aynı değildir. Daha özgül ve klinik olarak daha kullanışlıdır: zaten savunmasız olan kişilerde devam eden kullanım semptom seyrini kötüleştirebilir.

Doz, potans, tolerans ve rahatlamadan destabilizasyona geçiş

THC’nin iki fazlı doğası önemlidir. Küçük veya orta dozlar bazı kullanıcılarda sakinleştirici veya ruh halini yükseltici olabilir. Daha yüksek dozlar ise anksiyete, paranoya, disfori, düşüncelerin hızlanması, duygusal labilite ve bilişsel dezorganizasyonu tetikleme olasılığı çok daha yüksektir. Aynı ilaç bir dozda yatıştırırken başka bir dozda destabilize edebilir.

Bu doz sorunu, ürünlerin daha yüksek THC ağırlıklı hale gelmesiyle daha ciddi bir hal aldı. Düşük potanslı cannabis üzerine kurulu eski varsayımlar mevcut maruziyet örüntüleriyle doğrudan örtüşmüyor. Bir kullanıcı hafif bir canlanma niyetiyle başlayabilir ve konsantre ürünler, tekrarlayan inhalasyonlar veya başlangıcı geciken ve yanılgıya açık yiyecek formlarıyla beklenenden çok daha güçlü bir CB1 aracılı etkisiyle karşılaşabilir. Kişisel eşiği aştığında duygusal profil tersine dönebilir. Sakinlik ajitasyon haline gelir. Rahatlama kendini gözlemleme ve rahatsızlığa bırakır.

Bu sadece bir sarhoşluk sorunu değildir. Tekrarlayan yüksek-THC maruziyeti zaman içinde yanıt desenini yeniden şekillendirebilir. Tolerans gelişir. Bir zamanlar küçük bir miktardan belirgin bir canlılık alan kullanıcı aynı etki için daha fazlasına ihtiyaç duymaya başlar. Bu süreç klinik olarak önemlidir çünkü tolerans kullanımın işlevini değiştirir. Kişiler nötr ruh halinden daha iyi bir ruh haline geçmek yerine sıklıkla kötüden daha az kötü olana geçmek ya da yoksunluk kaynaklı irritabiliteden kısa süreli normale dönmek için kullanmaya başlar. Subjektif öykü “İyi hissetmek için buna ihtiyacım var” halini alır.

Tolerans yükseldikçe dezavantajı fark etmek daha zor hale gelir. Her kullanım oturumu hâlâ yardımcıymış gibi gelebilir, ama temel ödül işleme kötüleşebilir. Bazı kullanıcılar daha az girişimcilik, sıradan aktivitelerden daha az zevk ve rahatlama veya duygusal düzenleme için cannabis’e daha fazla bağımlılık bildirmektedir. Depresyonu olan bir kişide bu, motivasyonsuzluğu derinleştirebilir ve psikoterapi, egzersiz, yapılandırılmış uyku veya gerekli olduğunda antidepresan ilaç gibi uzun vadeli sonuçları gerçekten iyileştiren tedavilere katılımı azaltabilir.

Popülasyon çalışmalarının yönü de benzer. Mammen ve ark. 2018’de cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu buldu. Bu bulgu, düzenli kullanımın genel olarak antidepresan olduğu fikrine karşıdır. Eğer cannabis güvenilir biçimde depresif hastalığı iyileştiriyor olsaydı, kullanımın azaltılması ortalamada ruh halini kötüleştirmeliydi. Aksine tersini gözlemlediler.

Ağır kullanım ayrıca cannabis kullanım bozukluğu olasılığını yükseltir; bu etiketlerin ötesinde önem taşır. 2023 NSDUH verilerine göre 12 yaş ve üzeri 61,8 milyon Amerikalı son yıl içinde esrar kullandı ve 19,8 milyon kişi esrar kullanım bozukluğu kriterlerini karşıladı. Deborah Hasin ve meslektaşları daha önce 2001–2002 ile 2012–2013 arasında hem cannabis kullanımının hem de cannabis kullanım bozukluğunun ABD’de önemli ölçüde arttığını göstermişti. Depresyon ve cannabis kullanım bozukluğu sık sık birlikte seyreder. Bu komorbidite basit tek yönlü nedensellik kanıtlamaz, ama cannabis’in artık yalnızca ara sıra başa çıkma aracı olmadığı bir grubu tanımlar. O artık sorunun bir parçasıdır.

Risk gradyanı üniform değildir. Ergen dönemdeki yoğun kullanım erişkin deneyinden daha fazla endişe gerektirir. Gabriella Gobbi’nin 2019 meta-analizi (11 uzunlamasına çalışma) ergenlik döneminde cannabis kullanımının ileri dönemde depresyon olasılığını (OR 1.37), intihar düşüncesini (OR 1.50) ve intihar girişimini (OR 3.46) artırma ile ilişkili olduğunu buldu. Bu, her ergen kullanıcının depresyona gireceği anlamına gelmez. Ancak “mood’umu düzeltiyor” argümanının gelişmekte olan beyin için özellikle zayıf olduğunu gösterir.

Çekilme, uyku bozukluğu ve geri dönüşle artan düşük ruh hali

Cannabis’in depresif seyri kötüleştirebileceği en açık yollardan biri, tekrarlayan kullanımın sonrasında ortaya çıkan etkilerdir. Kişi sarhoşluk sırasında rahatlama yaşar, sonra kullanmadığı zamanlarda irritabilite, huzursuzluk, kötüleşmiş uyku, canlı rüyalar, iştah azalması, anksiyete ve düşük ruh hali ile bunun bedelini öder. Bu semptomlar sıklıkla orijinal depresyonun basitçe geri dönüşü olarak yanlış okunur. Bazen öyledir. Bazen çekilme depresyonun üzerine binmiştir. Klinik olarak ayrım önem taşır.

Cannabis çekilmesi gerçektir, sık kullananlarda yaygındır ve genellikle alkol veya opioid çekilmesi kadar dramatik olmadığı için sıklıkla yeterince tanınmaz. Yine de ruhsal bozukluklar açısından son derece sonuç doğurucu olabilir. Uyku bunun önemli bir parçasıdır. Birçok insan THC kullanmaya uykuya dalmayı kısalttığı ve gece ruminasyonunu susturduğu için başlar. İlk başta bu yardımcıymış gibi gelir. Zamanla, gece kullanımı uykuyu sarhoşluğa bağımlı hale getirebilir. Kullanım durduğunda veya azaldığında uykusuzluk ve rüya geri tepmesi ağır şekilde gelebilir. Önceden depresyona yatkın bir kişi artık parçalanmış uyku, gündüz yorgunluğu ve daha az duygusal dayanıklılıkla karşılaşır. Ruh hali hızla düşer.

Bu döngü yanlış bir ders çıkarabilir: “Bensiz THC olmadan depresyon dayanılmaz hale geliyor.” Bazen dayanılmaz hale gelen şey, düzenli kullanımın neden olduğu çekilme ve uyku bozukluğunun bileşimidir. Kullanıcı cannabis’i yeniden kullanarak yanıt verir, anında rahatlama elde eder ve desen tekrarlanır. Etkili görünen tedavi aslında çekilmenin baskılanması olabilir.

İşte bu yüzden Mammen ve ark.’ın bulgusu bu kadar önemlidir. İnsanlar cannabis kullanımını azalttıklarında anksiyete, depresyon ve uyku iyileşti; kötüleşmedi. Eğer çekilme tüm hikâye olsaydı, azalma ile en azından kalıcı bir kötüleşme beklenirdi. Bunun yerine veriler, bağımlılık döngüsü gevşediğinde birçok kişinin genel olarak daha iyi hissettiğini öne sürer.

Aynı mantık, yoğun kullanımın depresyonu daha tedaviye dirençli gösterme nedenini açıklar. Çekilme ilişkili disfori depresif bir epizodu taklit edebilir. Kronik uyku bozukluğu anhedoniyi ve konsantrasyon sorunlarını yoğunlaştırabilir. Sık sarhoşluk terapiye katılımı, ilaç uyumunu ve düzenli günlük rutinleri bozabilir. Bipolar bozukluğu olan kişilerde riskler daha da yüksektir; National Academies yakın günlük cannabis kullanımının daha ağır bipolar semptom yüküyle ilişkilendirilebileceğini rapor etmiş, bu nedenle bipolar depresyon cannabis tartışmalarında unipolar depresyonla eşdeğer sayılamaz.

Sonuç olarak, THC’nin hiç ruh halini iyileştirmediği söylenemez. Çoğu zaman, kısa süreli olarak iyileştirir. Daha güçlü iddia ise farklıdır: kısa vadeli canlanma daha kötü uzun vadeli sonuçlarla tamamen uyumludur. Akut CB1 aktivasyonu disforiyi rahatlatabilir; yüksek dozlar, artan potans, tolerans ve çekilme ise zamanla ruh halini ters yönde çekebilir. Bu, oto-medikasyon paradoksunun sade ifadesidir. Şimdi yardım gibi gelir. Yine de hastalığı daha sonra aşmayı zorlaştırabilir.

CBD, serotonin sinyallemesi ve kanıttan önde koşan antidepresan iddiaları

CBD, birçok depresyon tartışmasının raydan çıkmasına yol açıyor. Molekülün gerçek bir farmakolojisi var. Ancak halkla ilişkileri, insan kanıtının çok ilerisinde bir üne sahip. Bunlar aynı şey değil.

Kafa karışıklığının bir kısmı olasılıktan kaynaklanıyor. Ruh hali düzenlemesi endocannabinoid system ile ilişkili ve CB1 reseptörleri prefrontal korteks, hipokampus, amigdala ve ilişkili devrelerde yoğun olarak eksprese edilir; bunu Ken Mackie 2005’te ve Lu ile Mackie 2021’de yeniden ele aldı. Stres modelleri ayrıca anandamid sinyalizasyonunda ve FAAH ile ilişkili değişikliklerde azalma dahil olmak üzere bozulmuş endocannabinoid tonunun hayvanlarda depresif benzeri durumlara katkıda bulunabileceğini öneriyor. Bu, aşırı basitleştirilmiş bir hikâye anlatmayı kolaylaştırıyor: cannabis endocannabinoid system‘i etkiler, depresyon stres devrelerini içerir, dolayısıyla CBD antidepresandır. Bu sıçrama çok hızlı yapılmış olur.

CBD için ciddi gerekçe daha dar kapsamlı. Çoğunlukla 5-HT1A ile ilişkili yollar üzerindeki serotoninergic sinyallemeye, hayvan modellerinde stres modulasyonu etkilerine ve kronik CBD’nin belirli deneysel koşullar altında hipokampal nörojenezi koruyabileceğini gösteren bulgulara dayanıyor. Bu bulgular önemli. Ancak bunlar CBD’yi majör depresif bozukluk (MDD) için kanıtlanmış bir antidepresan olarak kurmuyor.

5-HT1A reseptör mekanizmaları ve burada “serotonerjik” ifadesinin gerçek anlamı

Yazılar CBD’nin “serotonerjik” olduğunu söylediğinde, okuyuculara bunun bir SSRI gibi çalıştığı izlenimini bırakması sık rastlanan bir durumdur. Böyle değildir. SSRI’lar öncelikle serotonin geri alımını serotonin taşıyıcısı üzerinden bloke eder. CBD bunun yerine 5-HT1A reseptörünü içeren etkiler açısından çalışıyor gibi görünen etkileri araştırılmıştır; 5-HT1A anksiyete, stres yanıtı ve ruh hali düzenlenmesinde rol oynayan bir serotonin reseptör alt tipidir.

Francisco Silveira Guimarães, José Alexandre Crippa ve meslektaşları bu alanda merkezidir. Preklinik ve bazı insan deneysel çalışmaları boyunca, CBD’nin en azından kısmen 5-HT1A sinyallemesiyle aracılık eden anksiyolitik etkiler üretebileceği olgusunu desteklemeye yardımcı oldular. Pratik anlamda bu, CBD’nin akut stres tepkilerini azaltan yollarla bu reseptör sistemi üzerinden sinyallemeyi güçlendirebileceği veya kolaylaştırabileceği anlamına gelir. Tüketici sağlığı bağlamında gevşekçe söylenen “CBD serotonin düzeylerini yükseltir” anlamına gelmez.

Bu ayrım önemlidir çünkü 5-HT1A biyolojisi karmaşıktır. Bu reseptörler hem presinaptik olarak, serotonin nöronlarının ateşlenmesini düzenleyebilecekleri yerde, hem de postsinaptik olarak ruh hali ile ilgili devrelerde aşağı akış sinyallemesini etkiledikleri yerde bulunur. Bir ilacın bu sistemle etkileşimi birkaç şekilde olabilir: doğrudan agonizm, parsiyel agonizm, allosterik modülasyon veya ağ etkileri yoluyla dolaylı kolaylaştırma. CBD’nin 5-HT1A ile kesin ilişkisi modeller arasında tartışmalıdır, ancak yineleyen tema şudur: davranışsal etkilerinin en azından bazıları 5-HT1A sinyallemesi farmakolojik olarak engellendiğinde veya azaltıldığında bloke edilir veya azalır. Bu, anlamlı bir mekanistik ipucudur. Hastalarda MDD’ye karşı antidepresan etkinin kanıtı değildir.

Crippa ve Guimarães genellikle depresyon denemelerinden ziyade anksiyete odaklı çalışmalar için anılır ve bu durum kanıt tabanı hakkında size bir şey söyler. CBD’nin insan deneysel çalışmalarındaki en belirgin sinyali, majör depresyonda kurulmuş antidepresan tedavi değil, belirli koşullar altında anksiyete etrafındadır; örneğin simüle edilmiş halk önünde konuşma paradigmaları gibi. Bir bileşik anksiyolitik olarak anlık sıkıntıyı azaltıyorsa bile, bu durum MDD’nin tüm sendromunu; düşük ruh hali, anhedoni, bilişsel semptomlar, uyku bozukluğu, psikomotor değişiklikler, nüks riski ve zaman içerisindeki fonksiyonel bozulma gibi öğeleri iyileştirdiğini göstermez.

Abartmanın başka bir yaygın kaynağı daha vardır. Depresyon ve anksiyete çakıştığı için ve birçok depresyon hastası geçici olarak bir anksiyolitikten sonra daha sakin hissedebildiği için, anksiyolitik etki yanlışlıkla antidepresan etkisi olarak etiketlenir. Bunlar ilişkili alanlar olup birbirlerinin yerine geçmezler. Akut stres reaksiyonunu azaltan bir bileşik bazı semptomlara yardım edebilir ama bozukluğun uzun dönem seyri üzerinde tedavi edici olduğunu göstermez.

Preklinik çalışmalarda CBD ve hipokampal nörojenez

Nörojenez hikâyesi, CBD’nin antidepresan bir hale bürünmesinin bir nedenidir. Hipokampus stres düzenlemesi, hafıza ve ruh hali bozukluklarında derin olarak rol oynar. Kronik stres, hayvan modellerinde hipokampal nörojenezi baskılayabilir ve bazı antidepresan müdahaleler bunun yeniden tesis edilmesine görünür katkıda bulunur. Bu nedenle CBD’nin kemirgenlerde benzer sinyaller göstermesi yorumları belirgin kıldı. Belki de fazla belirgindi.

Alline Campos ve meslektaşları burada kilit makalelerden birini yayımladı. 2013’te Campos ve ark. Uluslararası Nöropsikofarmakoloji Dergisi'nde kronik CBD’nin stress kaynaklı hipokampal nörojenez azalmalarını önlediğini ve kronik öngörülemez strese maruz bırakılan hayvanlarda antidepresan-benzeri etkiler ürettiğini bildirdi. Bu önemli bir çalışma, önemsiz bir çalışma değil. CBD’nin hayvanları yalnızca sakinleştirmekten veya anlık sıkıntıyı köreltmekten daha fazlasını yaptığına işaret ediyordu. Stresle ilişkili beyin plastisitesini ruh halinde anlamlı olabilecek bir yönde değiştirmiş gibi görünüyordu.

Linge ve arkadaşları 2016’da bir başka parça ekledi; cannabidiol’in kemirgen modellerinde hızlı antidepresan-benzeri etkiler bildirilmişti ve mekanizmalar dirençlilikle ilişkili sinaptik ve moleküler değişiklikleri içeriyor gibi görünüyordu. Campos çalışmasıyla birlikte okunduğunda, bu veriler CBD’ye inandırıcı bir preklinik profil verdi: stres devreleri üzerinde etkiler, serotonerjik yolların dahil olması ve hipokampal plastisite için olası destek.

Ancak preklinik depresyon araştırmalarının yerleşik bir çeviri sorunu var. Kemirgenlerde “antidepresan-benzeri” genellikle zorunlu yüzme, yeniliğe bağlı baskılanmış beslenme, sükroz tercihi veya stres paradigmaları gibi davranışsal testlerde değişiklikler anlamına gelir. Bu modeller mekanizmaları taramak için yararlıdır. Bir tedavinin insanlarda majör depresif bozukluğu tersine çevirdiğini kanıtlamakla aynı şey değildir. İnsan depresyonu tek bir yolak, tek bir beyin bölgesi veya tek bir davranışsal çıktı ile indirgenemez.

Nörojenez konusunda fazla anlam yükleme eğilimi de vardır. Evet, hipokampal plastisite ilgili bir konudur. Hayır, stres altındaki bir kemirgende artan nörojenez tek başına insanlarda klinik olarak anlamlı bir antidepresan etki kurmaz. Sinirbilim başlıkları sıklıkla bunu çekici bir formüle indirger: daha fazla nörojenez eşittir daha iyi ruh hali. Gerçek biyoloji daha karışıktır. İnsan depresyonu heterojendir ve nörojenez birçok aday mekanizmadan biridir; tek başına bir cevap değildir.

CBD’nin endocannabinoid system üzerindeki dolaylı etkileri de tablonun bir parçası olabilir. Bazı çalışmalar CBD’nin anandamid tonunu etkileyebileceğini; büyük olasılıkla THC’de görülen doğrudan CB1 aktivasyonu ile aynı yol üzerinden değil, dolaylı mekanizmalarla yapabileceğini öne sürüyor. Bu hikâyeyi biyolojik olarak makul kılıyor. Anahtar kelime makul: Olasılık kanıtın başladığı yerdir, bittiği yer değil.

Neden preklinik umut henüz klinik bir antidepresan kanıt tabanına dönüşmedi

Burada net çizgi şudur: CBD’nin majör depresif bozukluk için yerleşik bir antidepresan tedavi olduğunu gösteren güçlü randomize deneme literatürü yok. Bu yokluk, konunun nasıl tartışılması gerektiğini şekillendirmeli.

MDD için CBD’nin sağlam randomize kontrollü denemeleri neredeyse yok denecek kadar az. “Birkaç karışık ama bilgi verici çalışma” anlamında kıt değil; alan henüz CBD’yi herhangi bir standart klinik anlamda antidepresan olarak adlandırmak için gereken türden bir kanıt tabanına sahip değil. Tanı konmuş MDD popülasyonlarında remisyon oranlarını, yanıt oranlarını, nüks önlemeyi veya plaseboya üstünlüğü gösteren büyük, tekrarlanan çalışmalar yok. Ayrıca CBD’nin yerleşik antidepresanlar gibi performans gösterdiğini gösteren kafa kafaya karşılaştırmalar da yok.

Boşluk neden var? Kısmen kannabinoid araştırmalarını standartlaştırmanın zor olmasından. Dozlar değişiyor. Formülasyonlar değişiyor. Farmakobiyoyararlanım yoluna göre farklılık gösteriyor. İlaç dışı ortamlarda ürün bileşimi tutarsız olabilir. Blinding THC’ye kıyasla CBD ile daha kolay olsa da beklenti etkileri hâlâ bir sorun. Depresyondaki deneme altyapısı sabit dozlu farmasötik ajanlar etrafında kuruludur; gevşekçe standartlaştırılmış kannabinoid ürünler etrafında değil.

Doz belirsizliği büyük bir sorundur. Anksiyete içeren birçok insan deneysel çalışmada CBD dozları genellikle yüzlerce miligrama, bazen akut protokollerde oral olarak 300–600 mg’a kadar çıkıyor. Bu, birçok insanın reçetesiz ürünlerde gerçekten kullandığı miktardan çok uzaktır. Bu uyumsuzluk önemlidir. Kontrollü koşullarda birkaç yüz miligramda bir mekanistik veya anksiyolitik sinyal ortaya çıkıyorsa, bu düşük dozlu ticari kullanıma rahatça genellenemez. Çok daha küçük bir miktar alan bir kişi farmakolojik olarak zayıf bir müdahaleye maruz kalabilirken, kanıta dayalı bir antidepresan kullandığına inanabilir. Bu küçük bir yanlış anlama değildir.

Cannabis ile ilgili daha geniş depresyon literatürü de klinisyenleri kolay genelleştirmeden kaçındırmalı. Mammen ve arkadaşları 2018’de cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu buldu. Feingold, Rehm, Lev-Ran ve meslektaşları ise önceden majör depresif bozukluğu olan kişiler arasında cannabis kullanımının takipte artmış depresif semptomlarla ilişkili olduğunu bildirdi. Bu çalışmalar CBD denemeleri değildir ve saf kannabidiolü doğrudan test etmiş gibi kullanılmamalıdır. Yine de, gerçek dünya maruziyeti THC, sık kullanım veya cannabis kullanım bozukluğunu içerdiğinde, kannabinoid ile ilişkili kendi kendine ilaçlamanın yardımcı hissettirebileceği ama zamanla daha kötü ruh haliyle ilişkilendirilebileceğini hatırlatırlar.

Peki bu CBD’yi nereye bırakıyor? Temkinli ilgiyle, onaylamayla değil. Molekül incelenmeyi hak ediyor. Campos, Guimarães, Crippa ve diğerleri araştırmak için gerçek mekanistik nedenler kurdular. Yine de MDD hastaları için önemli olan kanıtlar eksik: tekrarlanmış randomize denemeler, tanımlanmış dozajlar, net hedef popülasyonlar, anlamlı sürelerde güvenlik verileri ve “bugün daha sakin hissettim”in ötesine geçen sonuçlar.

İşte antidepresan iddialarının kanıttan önde koşmasının nedeni budur. Laboratuvar hikâyesi ilginçti. İnsan kanıtı hiç yetişemedi.

What population studies show about cannabis use and depression over time

Population çalışmalar burada önemlidir çünkü depresyon yaygındır, cannabis kullanımı yaygındır ve kişisel deneyim ikna edicidir ama güvenilir değildir. World Health Organization, dünyada 280 milyon kişinin depresyonla yaşadığını tahmin ediyor. Amerika Birleşik Devletleri'nde Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (National Institute of Mental Health) 2021'de 21.0 milyon yetişkinin en az bir majör depresif epizod geçirdiğini tahmin etti. Aynı zamanda cannabis maruziyeti yaygındır: SAMHSA 2023'te 12 yaş ve üzeri 61.8 milyon Amerikalının son bir yılda esrar kullandığını ve 19.8 milyonunun esrar kullanım bozukluğu kriterlerini karşıladığını bildirdi. İki yaygın olgu bu kadar örtüştüğünde, anekdotlar hızla çoğalır. Yanlış çıkarımlar da öyle.

İşte boylamsal epidemiyolojinin değeri burada ortaya çıkar. Merkezi soru, bazı insanların cannabis kullandıktan hemen sonra daha iyi hissedip hissetmediği değildir. Birçok insan öyle hisseder. Disfori, can sıkıntısı, ajitasyon veya uykusuzluğun akut olarak hafiflemesi biyolojik olarak makul ve klinik olarak tanıdıktır. Daha zor soru, cannabis kullanımının aylar ve yıllar boyunca depresif seyrin daha iyi mi yoksa daha kötü mü olacağını öngörüp öngörmediğidir. En güçlü popülasyon kanıtları cannabis'in antidepresan bir tedavi olduğunu desteklemiyor. Bunun yerine bir risk gradyanı olduğunu işaret ediyor: daha yoğun kullanım, ergenlikte başlama, cannabis kullanım bozukluğu veya başlangıçta duygu durumuna yatkınlık olan kişiler genellikle daha kötü seyrediyor.

Mammen 2018: cannabis kullanımı düştüğünde semptomlarda iyileşme

Bu alandaki en önemli çalışmalardan biri Mammen ve ark. 2018 çalışmasıdır. İlgisi basit ve devam eden cannabis kullanımının depresyon için geniş çapta terapötik olduğu iddiası açısından rahatsız edicidir: insanlar zaman içinde cannabis kullanımını azalttıklarında, anksiyete, depresyon ve uyku semptomları iyileşti.

Bu bulgu dikkatle ele alınmalı. Her semptomun kaynağının cannabis olduğunu kanıtlamaz. Cannabis'i bırakmanın majör depresif bozukluk için tek başına bir tedavi olduğunu kanıtlamaz. Ancak devam eden kullanımın genel olarak depresif kişilerin duygusal stabilitesini korumaya yardımcı olduğu yönündeki popüler anlatıya doğrudan ters düşer.

Neden bu çalışma bu kadar aydınlatıcı? Çünkü insanlara bir kez "cannabis yardımcı oluyor mu" diye sormak yerine zaman içindeki değişimi izliyor. Birisi cannabis'in ruh halini iyileştirdiğini söylerse, muhtemelen kullanımın ilk saatini tarif ediyordur. Mammen'in sonucu farklı bir soru soruyor: kullanım azaldığında semptom yükünde ne olur? Azaltmanın etkili bir antidepresanı ortadan kaldırması bekleniyorsa, ortalamada ruh halinde kötüleşme beklenirdi. Çalışma bunu bulmadı.

Bu, verilerdeki öz-ilaçlama paradoksudur. Cannabis anlık rahatlama sağlayabilirken yine de orta ve uzun vadede daha kötü sonuçlarla ilişkilendirilebilir. Bu iki gerçek çelişkili değildir. Psikiyatride sıklıkla bir arada görülürler. Alkol kısa süreli sosyal anksiyeteyi azaltırken zaman içinde anksiyete bozukluklarını kötüleştirebilir. Sedatifler bugünkü sıkıntıyı azaltırken bağımlılık, geri çekilme ve rebound semptomlarına yol açabilir. Cannabis de belirli bir kullanıcı alt kümesi için bu geniş modele uymaktadır.

Mammen ve ark. ayrıca “kullanıcılar versus kullanıcı olmayanlar” gibi basit bir karşılaştırmaya dayanmadığı için önemlidir. İnsanlar kullanımlarını değiştirir. Semptomları değişir. Bu yörüngeleri izlemek gerçek hayata çok daha yakındır. Klinisyenler için bu tek seferlik bir prevalans anketinden daha uygulanabilir. Eğer depresif bir hasta cannabis'in yardımcı olduğunu söylüyorsa, Mammen'in bulguları daha keskin bir soru sormayı önerir: kısıtladığınız dönemlerde ruh haliniz, anksiyeteniz ve uykunuz ne oldu? Cevap, kullanım sonrası hemen görülen etkiden daha aydınlatıcı olabilir.

Yine de sınırlamalar vardır. Gözlemsel çalışmalar tüm karıştırıcıları ortadan kaldıramaz. Cannabis'i azaltan kişiler aynı zamanda aynı anda hayatlarının diğer kısımlarında da iyileşme yaşayabilir: daha az alkol, daha iyi uyku hijyeni, daha fazla tedavi katılımı, düzenlerde iyileşme, yeni bir iş, yeni bir ilişki, daha az stres faktörü. Bunların herhangi biri ruh halindeki düzelmeye katkıda bulunabilir. Yine de ilişkinin yönü öğreticidir. Nötr değildir. Cannabis'in popülasyon düzeyinde bir antidepresan olduğu fikrine karşı eğilim gösterir.

Feingold and Weiser: zaten depresif olanlarda kötüleşen semptom yörüngeleri

Feingold, Rehm, Lev-Ran ve Weiser literatür dizisi, birçok geniş özetin kaçırdığı şekilde resmi keskinleştirdi. Kilit ayrım iki ayrı soru arasındadır:

1. Cannabis, genel popülasyonda yeni başlangıçlı majör depresyonu öngörür mü? 2. Zaten majör depresif bozukluğu olan kişiler arasında cannabis daha kötü bir seyri öngörür mü?

Bunlar aynı soru değildir ve yanıtlar özdeş değildir.

Feingold grubunun bulduğu, başlangıçtaki cannabis kullanımının başlangıçta majör depresif bozukluğu olan yetişkinler arasında takipte artmış depresif semptomlarla ilişkili olduğuydu. Bu güçlü ve klinik açıdan önemli bir sonuçtur. Cannabis'in depresyonun evrensel bir nedeni olmaktan çok, zaten savunmasız olan kişilerde hastalık seyrini kötüleştiren bir faktör olabileceğini düşündürür.

Bu ayrım, literatürün uzaktan tutarsız görünebilmesinin nedenini uzlaştırmaya yardımcı olur. National Academies raporu 2017'de genel nüfusta cannabis kullanımının depresyon geliştirme olasılığını artırıyor gibi görünmediği sonucuna vardı. Bu ifade sıklıkla yalnız alıntılanır, sanki güvenlilik lehine meseleyi kapatıyormuş gibi. Böyle değildir. Bir madde, geniş yetişkin popülasyonlarında yeni başlangıç depresyonu için net bir sinyal göstermekte başarısız olabilir ve yine de zaten depresif olan kişilerde semptomların sürmesini, şiddetini, nüks riskini, motivasyonu, uykuyu veya tedaviye uyumu kötüleştirebilir.

İşte Feingold ve Weiser'in önemi buradadır. Çalışmaları başlangıç değil prognoz üzerine işaret eder. Majör depresif bozukluğu yerleşmiş bir hasta için gerçek soru budur. Bu kullanım deseni remisyon oranlarını iyileştirecek, semptom yükünü azaltacak ve fonksiyonu destekleyecek mi? Yoksa anhedoniyi derinleştirecek, motivasyonu köreltip uyku mimarisine müdahale edecek ve bağımlılık ile geri çekilme olasılığını artıracak mı? Boylamsal kanıtlar anlamlı bir alt küme depresif kullanıcıda ikinci seçenek lehine eğilim gösteriyor.

Bu aynı zamanda cannabis kullanım bozukluğunu depresyonun kendisinden ayırmayı zorlaştıran noktadır. Hasin ve ark. ABD'de geçen yıl esrar kullanımının 2001-2002'de %4.1'den 2012-2013'te %9.5'e, cannabis kullanım bozukluğunun ise %1.5'ten %2.9'a yükseldiğini gösterdi. Depresif popülasyonlar CUD örneklerinde fazla temsil ediliyor ve CUD olan kişiler yoğun kullanım veya geri çekilme sırasında genellikle uyku bozukluğu, sinirlilik, düşük motivasyon ve anhedoni ile başvurur. Bu semptomlar depresif sendromlarla yoğun şekilde örtüşür. Dolayısıyla cannabis bir kişinin depresyonunun orijinal nedeni olmasa bile, klinik tabloyu ağırlaştırabilir ve iyileşmeyi daha az olası kılabilir.

Feingold ve meslektaşları cannabis'in tek başına sonraki kötüleşmeye neden olduğunu kanıtlamaz. Artık karıştırıcılar mümkün olmaya devam eder. Daha şiddetli depresyonu olan kişiler ısrarla cannabis kullanma olasılığı daha yüksek olabilir. Ayrıca daha fazla travma maruziyeti, daha fazla diğer madde kullanımı, tedaviye erişimde zorluk veya daha fazla sosyal istikrarsızlık da olabilir. Yine de başlangıçta MDD olanlarda bulunan sonuç önemlidir çünkü gerçek dünya klinik bir popülasyonu konuşur: soyut olarak sağlıklı yetişkinler değil, zaten depresif bir hastalık taşıyan insanlar.

Bu grup cannabis'in antidepresan işlevi görüp görmediğini sorma olasılığı en yüksek olan gruptur. Bu boylamsal verilerden gelen yanıt ümit verici değildir.

Neden boylamsal çalışmalar kesitsel öz-beyandan daha önemlidir

Kesitsel çalışmalar alıntılamak ve yanlış okumak için kolaydır. Cannabis kullanan insanlara bunun depresyona yardımcı olup olmadığını sorun, birçok kişi evet diyecektir. Bu cevap dürüst olabilir. Yine de zayıf bir kanıttır. Tek seferlik bir öz-beyan semptom rahatlamasını hastalık modifikasyonundan ayıramaz. İyileşmenin kalıp kalmadığını söyleyemez. Ara sıra kullananları günlük kullananlardan, düşük-THC maruziyetini yüksek-THC ürünlerden, yetişkinleri ergenlerden, istikrarlı kullanıcıları bağımlılığa doğru tırmanan kişilerden ayıramaz.

Boylamsal çalışmalar daha iyidir çünkü sırayı belirler. Önce cannabis kullanımı ölçülür, sonra daha sonra depresif sonuçlar ölçülür. Bu nedenselliği çözmez ama yorumsal kaosu daraltır.

Bu literatürdeki en büyük problem ters nedenselliktir. Depresif insanlar zaten kötü hissettikleri için cannabis kullanmaya başlayabilir veya kullanımı artırabilir. Eğer her ikisini aynı anda ölçerseniz, cannabis depresyonla ilişkilendirilmiş gibi görünebilir çünkü depresif insanlar öz-ilaçlama yapıyor olabilir. Bu gerçek bir sorundur, önemsiz bir itiraz değildir. Gözlemsel verilerin gevşek okunmasının zararları abartabileceğini açıklar.

Ama ters nedensellik her iki yönde de işler. Depresif insanlar özellikle yardımcı hissettikleri için cannabis'i tercih ediyorsa, kesitsel anketler de faydayı abartacaktır. Onlar anlık pekiştirici etkiye seçilim yapar. İnsanlar esrarın bu akşam gerilimi azalttığını hatırlar. Bunu sonraki haftalarda daha düşük motivasyon, geri dönen sinirlilik, daha kötü uyku sürekliliği veya düzleşmiş ödül sistemi ile her zaman ilişkilendirmezler. Gecikmiş maliyetleri yakalamak için boylamsal çalışmalar daha uygundur.

Artık karıştırıcılar prospektif kohortlarda bile sürer. Hiçbir gözlemsel tasarım aile öyküsünü, travma yükünü, sosyoekonomik baskıyı, kişilik özelliklerini, antidepresan uyumunu, nikotin kullanımını, alkol kullanımını ve başlangıç hastalık şiddetini hepsini aynı anda mükemmel şekilde ölçemez. Bu yüzden bu çalışmalar belirli şeyleri kanıtlar da kanıtlamaz da. Cannabis'in her depresif seyirin doğrudan kimyasal nedeni olduğunu kanıtlamazlar. Ancak popülasyonda, sürdürülen kullanımın etkili bir antidepresan sinyali gibi davranmadığını gösterirler.

Bu, Mammen ve Feingold/Weiser'in aşırı dikkat hak etmesinin tam olarak nedenidir. Onlar “cannabis sana yardımcı oluyor mu?” sorusundan daha zor sorular sorar. Mammen kullanım azaldığında ne olduğunu sorgular. Feingold ve meslektaşları ise zaten teşhis konmuş kişilerde zamanla ne olduğunu sorar. Her iki tasarım da bu alandaki en yanıltıcı çerçeveyi aşar: anlık tanıklığı.

Son bir nokta: cannabis veya CBD'nin standart antidepresanlara karşı doğrudan karşılaştırıldığı birçok randomize çalışmanın yokluğu gizli bir etkinliğin kanıtı değildir. Bu eksiklik çoğunlukla düzenleyici engelleri, ürün heterojenitesini, körleme sorunlarını ve bazı gruplarda kötüleşme endişesi varken depresif hastaları uzun süreli yüksek-THC tedavisine maruz bırakmanın etik kaygılarını yansıtır. Bu nedenle popülasyon çalışmaları diğer tedavi tartışmalarında sıkça yapıldığı kadar ağırlık taşımalıdır.

Bir araya getirildiğinde epidemiyoloji basit bir evet-hayır sloganını desteklemiyor. Daha kesin bir iddiayı destekliyor. Cannabis bazı kullanıcılar için kısa vadeli rahatlama sağlayabilir, ancak zaman içinde en güçlü insan kanıtı, özellikle kullanım sık veya bozuk olduğunda, zaten depresif olan kişilerde semptomların kötüleşmesi veya daha kötü bir seyir yönünde eğilim gösteriyor. Bu, “cannabis depresyonu tedavi eder” mesajından çok farklıdır ve verilerin gerçekte ne gösterdiğine çok daha yakındır.

Kendi kendine ilaçlama paradoksu

Cannabis ile depresyonu en doğru şekilde anlamanın yolu “etkili” ile “zararlı” arasında basit bir ikilem değildir. Doğru olan şudur: cannabis hızlı bir rahatlama sağlayabilir ama kişinin ilk başta ona yönelmesine neden olan bozukluğu tedavi edemeyebilir. Bazen uzun vadeli hastalık seyrini yanlış yöne bile itebilir.

Bu ayrım önemlidir çünkü depresyon yaygındır, cannabis kullanımı yaygındır ve bu iki durumun kesişimi az değildir. World Health Organization dünya genelinde yaklaşık 280 milyon kişinin depresyonla yaşadığını tahmin ediyor. ABD’de NIMH 2021’de 21,0 milyon yetişkinin en az bir majör depresif epizod geçirdiğini tahmin etti. Aynı zamanda, SAMHSA 2023’te 12 yaş ve üzeri 61,8 milyon Amerikalının esrar kullandığını ve 19,8 milyonunun esrar kullanım bozukluğu ölçütlerini karşıladığını bildirdi. Bu tür sayılarla kendi kendine tedavi kenar bir konu değildir. Bu, önemli bir halk sağlığı örüntüsüdür.

Kendi kendine ilaçlama modeli birçok kullanıcının bildirdiği olguya uyar: “Kendimi daha kötü hissediyorum, cannabis kullanıyorum, bir süre için daha iyi hissediyorum.” Bu deneyim gerçektir. Hata, o ani duygu değişimini cannabis’in doğrulanmış bir antidepresan olarak işlev gördüğü iddiasına dönüştürmektir. Kanıtlar bu sıçramayı desteklemiyor.

Neden kendi kendine ilaçlama psikolojik olarak inandırıcıdır

Bunun inandırıcı olmasının nedeni biyolojinin ona yeterince makul bir zemin vermesidir. CB1 reseptörleri ruh hali, stres tepkisi, ödül, korku öğrenmesi ve duygusal bellek oluşturan devrelerde yoğun olarak ifade edilir. Ken Mackie’nin 2005 incelemesi CB1 reseptörlerini beyindeki en bol GPCR’ler arasında tanımlamış; korteks, hipokampus, amigdala ve bazal gangliyalarda yüksek ifade bildirmiştir. Lu ve Mackie’nin 2021 incelemesi de endocannabinoid sistemini duygulanım düzenlemesinin sinirsel mimarisi içinde tekrar konumlandırmıştır. Bu bölgelerde sinyalleşmeyi değiştirirseniz kişiler hızla farklı hissedebilir. Elbette hissederler.

Preklinik çalışmalar başka bir katman ekler. Kronik stres modelleri genellikle endocannabinoid tonusunda azalma, corticolimbic bölgelerde anandamid sinyalleşmesinde düşüş gibi bulgular gösterir. Hill ve diğerlerinin, Mayo ve ark. (2020) dahil, yaptıkları derlemeler FAAH inhibisyonunun anandamidi yükseltebileceğini ve kemirgenlerde antidepresan benzeri etkiler üretebileceğini betimler. Bu kulağa çekici geliyor, ama bu, insan majör depresif bozukluğunun basitçe cannabis ile düzeltilmeyi bekleyen bir endocannabinoid eksikliği hali olduğu yönünde klinik bir kanıt değildir. Hayvan stres modelleri klinikte tekrar eden epizodları, travma öykülerini, uykusuzlukları, bipolar yanlış tanılarını, madde kullanımını ve sosyal işlevsizlikleri olan depresif hastalar değildir.

THC aynı zamanda kendi kendine ilaçlamayı rasyonel hissettirebilir çünkü akut CB1 aktivasyonu bazı kişilerde anlık olarak negatif duygulanımı azaltabilir. Huzursuz, boşluk hissi olan, utanmış ya da uyuyamayan bir kişi kullanım sonrası hızlı bir öznel değişim fark edebilir. Kısa vadeli sonuç davranışı öğretendir. Beyinler altı aylık semptom seyrinden değil, anlıktan öğrenir.

Bu yüzden kullanıcı tanıklıkları sık sık inandırıcı gelir. Kişi rahatlamayı icat etmiyor. Bir durum değişimini tedaviyle karıştırıyor.

İşte semptom rahatlaması ile hastalık modifikasyonu arasındaki boşluğun belirleyici olduğu yer burasıdır. Sedatif bir ilaç bu gece sıkıntıyı azaltabilir ama aylar içinde depresyonu kötüleştirebilir. Öforik bir etki disforiyi kesintiye uğratabilir ama motivasyonu, bilişsel esnekliği veya ödül yanıt verebilirliğini geri getirmeyebilir. Duygusal acı geçici olarak küçülebilirken altta yatan hastalık dokunulmamış kalır. Tekrarlayan maruz kalma ile tolerans gelişir, temel ruh hali düzleşebilir ve özgün sorun başka bir sorunla birleşir: duygusal düzenleyici olarak kullanılan şeye bağımlılık.

CBD tabloyu karmaşıklaştırır ama antidepresan iddiasını kurtarmaz. CBD’nin ruh haline yardımcı olabileceğini düşündüren preklinik makul nedenler vardır. José Alexandre Crippa, Francisco Guimarães, Alline Campos ve diğerleri CBD’yi 5-HT1A ilişkili etkiler ve kronik stres altında hipokampal nörogenez dahil stres tamponlama mekanizmalarıyla bağlayan hayvan çalışmaları yayımladılar. Campos ve ark. (2013) kronik CBD’nin hayvanlarda stres kaynaklı hipokampal nörogenez azalmasını önlediğini buldu. Linge ve ark. (2016) kemirgenlerde hızlı antidepresan benzeri etkiler bildirdi. Yine de CBD’nin majör depresif bozukluk tedavisi olarak randomize kontrollü çalışmaları hâlâ dikkat çekici biçimde nadirdir. Mekanistik öykü ilginçtir. Klinik kanıtlar hâlâ sınırlıdır.

Pekiştirme döngülerinin kullanıcıları cannabis çekilmesi için daha fazla cannabis kullanmaya nasıl hapsettiği

Kendi kendine ilaçlama paradoksu, tekrarlı kullanım tabanı yeniden şekillendirmeye başladığında daha da güçlenir. İlk başta cannabis hüzün, irritabilite, anksiyete, huzursuzluk veya uykusuzluğu hafifletmek için kullanılabilir. Sonra örüntü değişir. Aynı semptomlar artık kullanım yokluğunda ortaya çıkmaya başlar çünkü beyin düzenli maruziyete uyum sağlamıştır. Artık kişi yalnızca depresyonu tedavi etmiyor. Bir kısmı döngünün kendisi tarafından oluşturulan çekilme, geri tepme sıkıntısı ve uyku bozukluğunu tedavi ediyor.

İşte tuzak budur.

Sık kullananlarda cannabis çekilmesi önemsiz değildir. İrritabilite, anksiyete, düşük ruh hali, uyku bozukluğu, canlı rüyalar, iştah azalması, huzursuzluk ve istekte artış (craving) bırakma ya da azaltmadan sonra ortaya çıkabilir. Depresyonu olan birinde bu semptomlar kolayca yanlış okunur. “Depresyonum geri geliyor” gerçekte “beynim tekrarlı THC maruziyetinden sonra kesilmeye tepki veriyor” anlamına gelebilir. Öznel deneyim yine de dayanılmaz hisseder, bu nedenle kişi tekrar kullanır. Rahatlama gelir. Bu rahatlama cannabis’in gerekli bir ilaç olduğu inancını pekiştirir.

Davranışsal olarak bu klasik negatif pekiştirmedir. İlacı arama nedeni yalnızca zevk değildir. Kişi kötü hissetmeyi durdurmak için ilacı arar.

Uyku döngünün merkezi bir parçasıdır. Birçok depresif hasta cannabis’in uykuya dalmalarına yardımcı olduğunu düşündüğü için kullanır. Kısa vadede çoğunlukla yardımcı olur. Ancak kronik kullanım uyku mimarisini bozabilir ve çekilme genellikle uykusuzluk ve canlı rüyalar üretir. Kullanıcı sonra daha önce cannabis kullanımının yaratmaya yardımcı olduğu uyku sorununu düzeltmek için cannabis’e yönelir. Kötü uyku ertesi gün ruh halini, konsantrasyonu, ödül duyarlılığını ve duygusal düzenlemeyi kötüleştirir. Depresyon derinleşir. Cannabis o zaman daha da gerekli görünür. Rahatlama olarak başlayan bir döngü sürdürmeye dönüşür.

Motivasyon ve duygusal yelpaze de zamanla daralabilir. Her kullanıcı basit bir anlamda “amotivasyon sendromu” geliştirmez, ama tekrarlı ağır maruziyet ödül işlemlemesini köreltebilir ve sıradan çabayı daha az cazip hissettirebilir. Depresif hastalar işle, egzersizle, sosyal temasla veya tedaviyle daha az meşgul hale geldikçe depresif hastalığı iyileştiren bazı girdileri kaybederler. Cannabis akşamları daha katlanılabilir kılabilirken sessizce iyileşmenin iskelesini aşındırabilir.

Uzunlamasına veriler bu yöne işaret ediyor. Mammen ve ark. (2018) cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkilendirildiğini buldu. Bu, devam eden kullanımın toplum düzeyinde antidepresan işlev gördüğü iddiasıyla çelişir. Feingold, Rehm, Lev-Ran ve meslektaşları başlangıçta zaten majör depresif bozukluğu olan yetişkinler arasında cannabis kullanımının takipte artmış depresif semptomları öngördüğünü bildirdi. Önemli olarak, bu literatür cannabis’in her kullanıcıda depresyona neden olduğu basit bir iddiayı desteklemiyor. Daha klinik açıdan kullanışlı olan şunu destekliyor: cannabis özellikle sık kullanım olduğunda, savunmasız kişilerde hastalık seyirini kötüleştirebilir.

Bu yüzden kendi kendine ilaçlama modeli kullanıcı deneyimini antidepresan modelinden daha iyi açıklar. Ani rahatlamayı, artan tekrarı, tedavi kılığına girmiş çekilme rahatlamasını ve iyileşmek yerine kötüleşebilecek uzun vadeli bir seyri yakalar.

Kısa vadeli rahatlamayı uzun vadeli tedavi sanmaya en yatkın olanlar kimlerdir

Kişiler tekrarlayan sıkıntı yaşadıklarında, hızlı etkiye erişimleri olduğunda ve geçici yatıştırma ile gerçek iyileşmeyi ayıran açık bir işaret olmadığında cannabis’i bu şekilde yanlış okuyup kandırılmaya en yatkındır.

Kronik uykusuzluğu olanlar listede üst sıralardadır. Bir kişi uyuyamıyorsa ve cannabis uykuya dalma süresini güvenilir şekilde kısaltıyorsa, bunun depresyonu tedavi ettiğine karar verebilir. Çoğunlukla o bir semptomu tedavi ederken sonraki gecenin geri tepmesini hazırlıyor olabilir. Uyku kullanımına bağımlı hale geldikçe bu inanç sertleşir.

Depresyona karışmış anksiyete olanlar da bu yanlış okumaya savunmasızdır. Cannabis bazı kullanıcılar için anlık olarak gerilimi azaltabilir, özellikle daha düşük dozlarda veya belirli THC:CBD profillerinde. Ama doz-cevap ilişkisi istikrarsızdır. Aynı kişi daha sonra daha fazla anksiyete, panik veya duygusal volatilite yaşayabilir. İlk birkaç deneyim rahatlatıcı olduğu için o versiyonun peşini sürmeye devam ederler.

Yüksek-THC’li sık kullanıcılar özellikle risk altındadır çünkü güç (potency) hem pekiştirmeyi hem de istikrarsızlığı büyütür. Tolerans artar, duygudurum “yükselişi” kısalır ve aynı etkiye ulaşmak için daha fazla kullanım gerekir. O noktada kullanım iyi hissetmekten çok daha kötü bir temelden kaçınma haline gelebilir.

Ergenler özellikle önemli bir gruptur. Rahatlamayı yorumlama biçimleri uzun vadeli risk değerlendirmesini içermeye daha az eğilimlidir ve epidemiyoloji daha kaygı vericidir. Gobbi ve ark. (2019), 23.317 katılımcıyı içeren 11 uzunlamasına çalışmanın meta-analizinde ergenlik döneminde cannabis kullanımının genç erişkinlikte daha yüksek depresyon olasılığı (OR 1.37), intihar düşüncesi (OR 1.50) ve intihar girişimi (OR 3.46) ile ilişkili olduğunu buldu. Bu her ergen kullanıcının depresyona yakalanacağı anlamına gelmez. Ancak ergenler için cannabis’in güvenli bir duygusal düzenleyici olduğu iddialarının savunulamaz olduğunu gösterir.

Halihazırda majör depresif bozukluğu olan kişiler de ayrı bir vurguyu hak eder. Feingold ve Weiser’in çalışmalarının çizgisi cannabis’in yeni depresyonu evrensel olarak tetiklemekten ziyade, zaten depresyonda olanların semptom seyrini kötüleştiren bir faktör olabileceğini düşündürüyor. Klinik olarak, bu grup “geceyi atlatmamı sağlıyor”u “hastalığımı tedavi ediyor” sanmaya en yatkın olan gruptur.

Ve sonra bipolar bozukluk var. Burada risk sinyali daha keskindir. National Academies neredeyse günlük cannabis kullanımının kullanmamaya kıyasla daha fazla bipolar semptom ile ilişkili olabileceğini rapor etti. Bipolar spektrum hastalarında cannabis sonrası daha sakin veya daha coşkulu hissetmek özellikle yanıltıcı olabilir çünkü duygu dalgalanması kendini değerlendirmeyi çarpıtır. Bu, kendi kendine ilaçlamanın hızla tehlikeli hâle gelebileceği bir popülasyondur.

Sonuç açık ve basittir: cannabis negatif duygulanımı tekrar etmeye yetecek kadar hızlı hafifletebilir ve bu da tekrarlı kullanımı öğretir, ama bu kısa vadeli pekiştirme antidepresan etkinliğin kanıtı değildir. Birçok depresif kullanıcıda, özellikle ağır kullanıcılarda, ergenlerde, esrar kullanım bozukluğu olanlarda ve bipolar duyarlılığı olanlarda bu kalıcı bir tedavi yerine inandırıcı bir yanılsamadır.

Cannabis kullanım bozukluğu ve majör depresif bozukluk

CUD ile depresyonun ne sıklıkta birlikte görüldüğü

Cannabis kullanım bozukluğu, yani CUD, depresyon bakımında önem taşır çünkü örtüşme nadir değildir ve klinik olarak önemsiz değildir. Depresyon zaten tek başına yaygındır: World Health Organization küresel olarak yaklaşık 280 milyon kişinin depresyonla yaşadığını tahmin etmektedir ve Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (National Institute of Mental Health) 2021’de 21,0 milyon ABD yetişkininin en az bir majör depresif epizod yaşadığını, yetişkinlerin yaklaşık %8,3’ünü bildirmiştir. Aynı zamanda cannabis maruziyeti yaygındır. SAMHSA’nın 2023 NSDUH raporu, 12 yaş ve üzeri 61,8 milyon Amerikalının geçen yıl içinde marijuana kullandığını ve 19,8 milyonunun marijuana kullanım bozukluğu kriterlerini karşıladığını bildirmiştir.

Bu rakamlar yalnızca ölçek açısından bile büyük bir örtüşme yaratır. Ancak epidemiyolojik çalışmalar bundan daha fazlasını gösterir: duygu durum bozuklukları olan kişiler, problemli cannabis kullanımı olanlar arasında aşırı temsil edilir ve CUD olanlarda genel nüfusa kıyasla depresif bozukluk oranları yükselmiştir. Deborah Hasin ve meslektaşları 2015’te JAMA Psychiatry’de ABD’de geçen yıl içerisinde cannabis kullanımının 2001-2002’de %4,1’den 2012-2013’te %9,5’e yükseldiğini, DSM-IV’e göre cannabis kullanım bozukluğunun ise %1,5’ten %2,9’a çıktığını göstermiştir. Kullanım genişledikçe, duygu durum bozukluğu ile problemli cannabis kullanımını birlikte taşıyan insan sayısı muhtemelen artmıştır.

Bu komorbidite otomatik olarak cannabis’in majör depresif bozukluğa neden olduğunu kanıtlamaz. İlişki aynı anda birkaç yönde işler. Bazı insanlar depresyon başladıktan sonra cannabis kullanır; çoğunlukla kısa vadede disfori, uykusuzluk, gerilim veya duygusal donukluğu azalttığı için. Diğerleri sık kullanımı tırmandırdıktan sonra motivasyon düşmesi, uyku bozukluğu ve yoksunlukla ilişkili düşük ruh hali geliştirir. Bazıları muhtemelen altta yatan kırılganlıkları paylaşır: erken dönem zorluklar, bağımlılık veya duygu durum bozuklukları için genetik yatkınlık, anksiyete duyarlılığı, dürtüsellik, travma maruziyeti ve sosyal stresörler. Lev-Ran, Feingold ve meslektaşları, cannabis’in herkeste evrensel bir depresyon nedeni olarak işlev görmeyebileceğini, ancak zaten savunmasız olan kişilerde hastalık seyrini kötüleştirebileceğini tekrar tekrar savunmuştur.

Bu ayrım, boylamsal çalışmalarda net şekilde ortaya çıkar. Başlangıçta majör depresif bozukluğu olan yetişkinlerde Feingold, Rehm, Lev-Ran ve meslektaşları, cannabis kullanımının takipte daha fazla depresif semptomu öngördüğünü bulmuştur. Buna karşılık, başlangıçta depresyonu olmayan kişiler arasında cannabis kullanımı yeni başlangıçlı majör depresyonun evrensel bir öngörücüsü olarak temiz bir şekilde ortaya çıkmamıştır. Bu, “cannabis herkesde depresyona neden olur” iddiasından farklıdır ve savunulması daha kolay bir görüştür.

Yaş da önem taşır. Depresyon riskine ilişkin en güçlü sinyal ergenlik dönemindedir. Gabriella Gobbi ve meslektaşlarının 2019’daki JAMA Psychiatry meta-analizi, 23.317 katılımcı içeren 11 boylamsal çalışmayı havuzlayarak, ergenlik döneminde cannabis kullanımının genç erişkinlikte depresyon gelişme olasılığını artırdığını ve oran oranının 1,37 olduğunu bulmuştur. Aynı zamanda intihar düşüncesi ve intihar girişimi ile ilişkilendirilmiştir. Depresif bir ergeni veya genç erişkini tedavi eden bir klinisyen için bu kanıt önemli ağırlık taşımalıdır. 16 yaşında yoğun kullanım, 40 yaşında ara sıra kullanıma eşit değildir.

Neden CUD depresif hastalığı taklit edebilir, kötüleştirebilir veya karmaşıklaştırabilir

Pratik problem, CUD’nin depresyon gibi görünebilmesi, mevcut bir depresif bozukluğu derinleştirebilmesi veya neyin tedavi edildiğini fark etmeyi zorlaştırabilmesidir. DSM-5’e göre cannabis kullanım bozukluğu, kişinin klinik olarak anlamlı işlevsellik kaybına veya sıkıntıya yol açan maladaptif bir cannabis kullanım örüntüsü göstermesi durumunda teşhis edilir; belirtiler arasında amaçlanandan daha fazla kullanım, azaltma çabalarında başarısızlık, craving, cannabis edinmeye veya kullanmaya çok fazla zaman harcama, sosyal veya psikolojik sorunlara rağmen kullanımın sürdürülmesi, tolerans ve yoksunluk yer alır.

Yoksunluk, depresif hastalarda özellikle önemlidir çünkü yanıltıcı bir klinik tablo yaratabilir. Cannabis yoksunluğu sıklıkla irritabilite, anksiyete, huzursuzluk, uyku güçlüğü, canlı rüyalar, iştah azalması, düşük ruh hali ve fiziksel rahatsızlık içerir. Yoğun kullanıcılarda cannabis’i bırakmak, birçok kişinin depresif relapsla ilişkilendirdiği semptomları kısa süreliğine tam olarak üretebilir: kötü uyku, anhedoni, ajitasyon, yorgunluk ve karamsar ruh hali. Hiç kimse son dönemde azaltma veya abstinans hakkında sormazsa, yoksunluk kötüleşen majör depresyon olarak yanlış okunabilir. Ters hata da olur. Günlük yoğun kullanım sırasında kalıcı düşük enerji, azalmış motivasyon ve sosyal geri çekilme “sadece depresyon” olarak yazılabilirken, kronik intoxikasyon veya post-intoksikasyon etkileri büyük rol oynuyor olabilir.

İşte kendini ilaçlama paradoksu klinik olarak önem kazanır. Akut THC maruziyeti rahatlatıcı gelebilir. Bu biyolojik olarak makul. Ken Mackie’nin belirttiği gibi, CB1 reseptörleri prefrontal korteks, hipokampus, amigdala, bazal gangliyonlar ve singulat bölgeler dahil olmak üzere duygu ve stres devrelerinde yoğun olarak ifade edilir. Endocannabinoid sinyali stres tepkisini, korku öğrenimini, ödül işlemeyi ve duygusal önemliliği şekillendirir. Dolayısıyla evet, bazı hastalar birkaç saatliğine daha iyi hissedebilir. Ancak anlık semptom rahatlaması, aylara yayılan bozukluk iyileşmesiyle aynı şey değildir.

Tekrarlayan yoğun THC maruziyeti bu sistemi dengesizleştirebilir. Ödül yanıtı düzleşir. Motivasyon düşebilir. Duyarlı kullanıcılarda anksiyete artabilir. Uyku süregelen kullanıma bağımlı hale gelir, sonra kullanım azaldığında kötüleşir. Depresyonu olan bir kişide tüm bunlar altta yatan hastalığın üzerine binerek durumun daha karmaşık hale gelmesine yol açar: daha fazla anhedoni, azalan rutin, daha kötü konsantrasyon, daha fazla kaçınma ve psikoterapi veya antidepresanların işe yarayıp yaramadığını daha az güvenilir şekilde okumaya neden olur.

İnsan çalışmalarından gelen kanıtlar bu yöndedir. Mammen ve meslektaşları 2018’de cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu bildirmiştir. Bu bulgu önemlidir çünkü yaygın bir gerçek dünya inancını sınar. Süregelen cannabis kullanımı genel olarak antidepresan gibi davranıyor olsaydı, insanlar azaltınca ruh halinin düzelmesini beklemezdiniz. Oysa birçok kişi düzelir. Bu, her depresif hastanın tamamen abstinans sağlaması gerektiğini kanıtlamaz, ancak klinisyenlerin devam eden yoğun kullanımın ruh halini koruyucu olduğunu varsaymaması gerektiği anlamına gelir.

Komorbidite ayrıca tedavi yanıtının yorumlanmasını değiştirir. Hasta yüksek-THC içeren cannabis’i neredeyse günlük kullanıyorsa, sonra bir SSRI başlatıp inişli çıkışlı iyi ve kötü günler bildiyorsa, sinyal bulanıktır. Antidepresan işe mi yarıyor? Kişi intoxikasyon, rebound anksiyete ve yoksunluk arasında mı döngüye giriyor? Uyku cannabis tarafından mı parçalanıyor yoksa cannabis ile mi düzeliyor? İştah ve enerji değişiklikleri ilaca mı yoksa cannabis’e mi bağlı? Süregelen yoğun kullanım tanısal netliği düşürür ve tedavinin yorumlanmasını zorlaştırır.

Bipolar spektrum hastalığında endişe daha keskindir. National Academies, neredeyse günlük cannabis kullanımının não kullanmamaya kıyasla daha fazla bipolar semptomla ilişkili olabileceğini bildirmiştir. Depresif semptomları olan bir hastada uyku ihtiyacında azalma, düşüncelerin hızlanması, dürtüselliğe dayalı harcama veya epizodik öfori dönemleri varsa, yoğun cannabis kullanımı tablonun rahatlama yerine daha yüksek risk yönüne itilmesine neden olabilir.

Her ikisi bir arada olduğunda klinisyenlerin neyi taraması gerektiği

Depresyon ve cannabis sorunları bir arada olduğunda, basit bir “cannabis kullanıyor musunuz?” sorusu yeterli değildir. Yararlı değerlendirme yapılandırılmış ve spesifiktir.

Birincisi, klinisyenler kullanımı nicelendirilmeli: sıklık, tipik doz, biliniyorsa THC potensi, biliniyorsa CBD içeriği, uygulama yolu, günün saati ve başlangıç yaşı. Neredeyse günlük yüksek-THC kullanımı, ara sıra düşük doz kullanımından tamamen farklı bir tablo anlatır. Ergenlik başlangıcı, Gobbi ve meslektaşlarının daha sonra depresyon ve intihariliğe güçlü boylamsal bağlantı gösterdiği için derhal endişe uyandırmalıdır.

İkincisi, DSM-5 CUD kriterleri doğrudan değerlendirilmelidir. Hasta azaltmaya çalışıp başarısız oldu mu? Craving var mı? Tolerans? Yoksunluk? Kullanım veya toparlanma için çok fazla zaman harcıyor mu? Ruh halinde kötüleşme, panik, ilişki gerginliği, iş sorunları veya hafıza problemleri olmasına rağmen kullanmaya devam ediyor mu? Hastalar genellikle “esrar bağımlılığı”nı küçümser çünkü bağımlılık sözcüğünü diğer uyuşturucular için saklarlar. Tanı yine de mevcut olabilir.

Üçüncüsü, mülakat semptomların zamanlamasını haritalamalıdır. Depresif semptomlar düzenli cannabis kullanımından önce mi başladı, tırmanış sonrasında mı yoksa tekrarlayan yoksunluk dönemleri sırasında mı? Azaltmadan sonra iki ila dört hafta içinde ruh hali düzeliyor mu? Hasta her bırakma girişiminde uykusuzluk patlaması yaşıyor mu? İntihar düşünceleri yoksunluk, intoxikasyon sırasında mı artıyor yoksa her ikisinden bağımsız mı? Bu zamansal örüntüler genellikle geniş etiketlerden daha fazla netlik sağlar.

Dördüncüsü, klinisyenler bipolar bozukluk, psikotik risk, panik, travma ve diğer madde kullanımını taramalıdır. Gizli bipolariteli bir hastada cannabis farklı bir risk profili sunar; basit, hafif depresyonu olan birindeki cannabis farklıdır. Alkol, stimülanlar, sedatifler ve nikotin de önemlidir çünkü ruh hali istikrarsızlığını artırabilir ve cannabis’in rolünü gizleyebilir.

Beşincisi, intihar riski dikkatle ve tekrarlayan şekilde değerlendirilmelidir. Depresyon artı madde kullanımı bilinen bir tehlike kombinasyonudur. Ergenlerde ve genç erişkinlerde cannabis maruziyeti ile intihar sonuçları arasındaki ilişki, arka plan gürültüsü olarak kabul edilemeyecek kadar güçlüdür.

Her iki durum bir arada olduğunda yönetim değişir. Bir önemli nokta basittir: azaltma veya abstinans sadece ahlaki bir öneri veya yan mesele değildir. Tanısal ve terapötik olabilir. İzlenen bir azaltma dönemi, Mammen’ın çalışmasının önerdiği gibi, kendi başına ruh hali, uyku ve anksiyete üzerinde iyileşme sağlayabilir ve aynı zamanda cannabis ile ilişkili etkiler azaldığında hangi semptomların devam ettiğini açığa çıkarır. Bu, klinisyene antidepresanlar veya psikoterapi için daha temiz bir hedef verir.

Diğer önemli nokta belirsizlik konusunda dürüst olmaktır. Özellikle yüksek-THC cannabis’in majör depresif bozukluk için kanıtlanmış bir antidepresan tedavisi olarak işlev gördüğünü gösteren çok az kanıt vardır. Ağır kullanımın ve CUD’nin depresyon tedavisini karmaşıklaştırabileceğine, bazı hastalarda semptom yükünü kötüleştirebileceğine ve ilaç yanıtının değerlendirilmesini zorlaştırdığına dair daha güçlü kanıt vardır. Pratikte bu, düzenli olarak cannabis kullanan depresif hastalarda CUD taramasının standart olması; ve CUD ile başvuran hastalarda depresyon taramasının standart olması gerektiği anlamına gelir. Örtüşme yeterince yaygındır ve bahisler yeterince yüksektir; bundan azı gerçek klinik tabloyu kaçırır.

Ergenler ve genç yetişkinler: risk sinyalinin en güçlü olduğu dönem

Yetişkinlerde Cannabis ve depresyon konusundaki literatür sıklıkla karışık görünse de, uyarı ışıklarının daha parlak yandığı yer ergenlik literatürüdür. Bu, Cannabis kullanan her gencin depresyona gireceği anlamına gelmez. Ancak maruziyet yaşı hesaba katıldığında “bu bana ruh halimi düzenlememde yardımcı oluyor” savununun savunulmasının çok daha zor hale geldiği anlamına gelir.

Bu yaş grubu aynı anda iki nedenle önemlidir. Birincisi, depresyon sıklıkla ergenlik veya genç yetişkinlik döneminde ilk kez ortaya çıkar; dolayısıyla Cannabis maruziyeti, ruhsal bozuklukların zaten ortaya çıkmaya başladığı bir dönemle örtüşebilir. İkincisi, ergenlik dönemindeki beyin halen prefrontal kontrol, ödül işleme, stres cevabı ve duygusal öğrenmede büyük değişimler geçirmektedir. Bu pencere sırasında gerçekleşen Cannabis maruziyeti takvim üzerinde daha erken bir zamana kaydırılmış aynı maruziyet değildir.

Gobbi 2019 ve ergenlik maruziyetinin ciddiye alınması gerektiği argümanı

Buradaki en çok atıf yapılan sentez Gobbi ve ark. 2019 çalışmasıdır, JAMA Psychiatry'de yayımlanmıştır. Bu çalışma 23.317 bireyi içeren 11 boylamsal çalışmanın sistematik derlemesi ve meta-analiziydi. Başlıca bulgu ince değildi: ergenlikte Cannabis tüketimi, genç yetişkinlikte depresyon gelişme olasılığı ile ilişkilendirilmişti; olasılık oranı 1,37 ve %95 güven aralığı 1,16 ile 1,62 arasındaydı.

Bu rakamın tercümesine ihtiyaç var. Olasılık oranı 1,37 depresyon için %37 olasılık anlamına gelmez. Bu, havuzlanmış çalışmalarda maruziyeti olan ergenlerde olmayan akranlara göre olasılıkların %37 daha yüksek olduğunu gösterir. Epidemiyolojide, yaygın bir maruziyet ve yaygın bir sonuç için bu küçümsenecek bir sinyal değildir. Gobbi ve çalışma arkadaşları ayrıca intihar düşüncesinde artmış olasılıkları bildirdiler, OR 1,50, ve daha geniş güven aralığıyla intihar girişimi ile çok daha büyük bir ilişki, OR 3,46; geniş güven aralığı orada daha fazla belirsizliği yansıtır.

Bunlar rahatlatıcı teselliyi destekleyecek bulgular değildir. Tam tersine, bu tür bulgular klinisyenleri, ebeveynleri ve politika yapıcıları gençlere yönelik “Cannabis doğal bir ruh hali yardımcısıdır” mesajları konusunda daha temkinli olmaya zorlamalıdır.

Gobbi 2019’un güçlü yönleri önemlidir. Bunlar kesitsel anlık görüntüler değil, boylamsal çalışmalardı. Bu, Cannabis maruziyetinin daha sonraki sonuçlardan önce ölçüldüğü anlamına gelir ki bu, depresyonlu genç yetişkinlere geçmişte Cannabis kullandılar mı diye sormaktan daha güçlüdür. Derleme ayrıca ergenliğe odaklandı; gelişimsel etkilerin, beyinleri ve sosyal bağlamları belirgin şekilde farklı olan daha yaşlı yetişkinlerle karıştığı geniş yaş karışımlı örneklemlere göre daha net veriler sağladı.

Yine de çalışma aşırı yorumlanmamalıdır. Havuzlanmış bir ilişki Cannabis’in her sonraki depresif epizodu doğrudan kanıtladığı anlamına gelmez. Dahil edilen çalışmaların bazıları kullanımı nasıl tanımladıkları, katılımcıların ne sıklıkla kullandıkları ve aile zorlukları, diğer madde kullanımı, çocukluk semptomları ve başlangıç ruh sağlığı gibi karıştırıcı değişkenler için ne kadar kapsamlı olarak ayarlama yaptıkları bakımından farklılık gösteriyordu. Ancak tüm bu çekincelere rağmen temel nokta değişmiyor: ergenlik maruziyeti daha sonra depresyonla ilişkili sonuçlarla endişe verici, tutarlı ve klinik olarak anlamlı bir yönde ilişki gösteriyor.

Etkİ büyüklükleri aynı zamanda depresyon literatüründe görülen daha geniş desenle de uyumludur. Yetişkinlerde en güçlü kanıtlar sıklıkla Cannabis’i evrensel bir depresyon nedeni olarak göstermektense, özellikle sık kullanım, Cannabis kullanım bozukluğu veya önceden var olan duygu durum semptomları olan savunmasız kullanıcılarda kötüleşen seyirlerle ilişkilidir. Ergenlerde savunmasızlık sinyali daha erken ve daha net görünmektedir.

Nörogelişim, ödül devreleri ve daha erken başlangıç savunmasızlığı

Ergenlik neden farklı olabilir? Endocannabinoid system ile başlayın. CB1 reseptörleri prefrontal korteks, hipokampus, amigdala, bazal gangliyonlar ve singulat devrelerinde yoğun olarak ifade edilir; bunu Ken Mackie ve daha sonra Lu ve Mackie tanımlamıştır. Bunlar periferik beyin bölgeleri değildir. Stres düzenlemesi, ödül öğrenimi, önem atama, korkunun söndürülmesi, dürtü kontrolü ve duygusal bellek için merkezi öneme sahiptirler.

Ergenlik sırasında bu devreler hâlâ olgunlaşmaktadır. Planlama, inhibisyon ve uzun menzilli düzenleme ile ilişkili prefrontal bölgeler 20’li yaşların ortalarına kadar tam olarak olgunlaşmaz. Ödül devreleri son derece aktiftir. Duygusal reaktivite, üstten gelen kontrolün üzerinde olabilir. Bu gelişimsel duruma THC maruziyetini eklerseniz, sonuç tam olgun bir yetişkin beynindeki aynı maruziyetten daha yıkıcı olabilir.

Bu biyolojik olasıklık parçasıdır. Tek başına zarar kanıtlamaz, ama başlangıç yaşının küçük bir değişken olmadığını açıklar.

Riskleri artıran davranışsal bir örüntü de vardır. Erken başlayan ergenler daha sık kullanıma, daha çok yıl kullanımına ve Cannabis kullanım bozukluğu geliştirmeye daha yatkındır. Halk sağlığı bağlamı da değişti. Birçok piyasada potansiyel güç artmıştır; özellikle THC-dominant ürünler için. Erken başlangıç artı yüksek-THC maruziyeti artı tekrarlanan kullanım, daha yaşlı kohortlardaki ara sıra düşük güçlü yetişkin denemelerinden farklı bir risk paketi oluşturur.

Bu, “ergenlik Cannabis kullanımı”nın sadece daha genç bir yetişkin kullanımı versiyonu olarak ele alınamayacağını açıklamaya yardımcı olur. Maruziyet ruh hali düzenleme sistemleri hâlâ şekillenirken başlar. Genellikle yerleşmiş başa çıkma stratejileri, uyku rutinleri veya tedaviye katılım oturmadan önce ortaya çıkar. Ve bir geri besleme döngüsünün parçası haline gelebilir: düşük ruh hali kullanıma yol açar, kullanım motivasyonu ve uykuyu etkiler, yoksunluk sinirlilik ve disforiyi kötüleştirir, sonra kullanım tekrar tırmanır.

Kendini tedavi etme paradoksu burada özellikle keskindir. Akut intoxikasyon rahatlatıcı gelebilir. THC geçici olarak olumsuz duyguları veya can sıkıntısını azaltabilir ve ödül önemliliğini artırabilir. Anksiyetesi, yalnızlığı, bulanık ruh hali veya duygusal değişkenliği olan genç bir kişi için bu rahatlama tedavi kanıtı gibi gelebilir. Ancak o anki semptom rahatlaması uzun vadede daha iyi ruh hali düzenlemesi ile aynı şey değildir. Mammen ve ark. 2018, Cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu buldu. Bu bulgu sadece ergen örnekleminden gelmiyor, ancak sürekli kullanımın zaman içinde ruh haline yardım ettiği fikrine karşı güçlü bir bulgudur.

Gelişimsel sorun ayrıca depresyonun daha erken başlamasıyla kesişir. Depresyon genç yaşta başladığında sıklıkla daha tekrarlayan bir seyri öngörür. Cannabis maruziyeti bu ilk epizodlar sırasında ya da onlardan önce devreye giriyorsa, sıfırdan “depresyona neden olması” gerekmeyebilir; direnci düşürebilir, iyileşmeyi karmaşıklaştırabilir, semptomları kötüleştirebilir veya geçici sıkıntının daha kalıcı bir bozukluğa dönüşme olasılığını artırabilir.

“İlişki”nin nedensellik için ne anlama geldiği ve ne anlama gelmediği

Burada en çok hassasiyet gerekiyor. Kanıtlar ergenlikte Cannabis kullanımı ile sonraki depresyonla ilişkili sonuçlar arasında bir ilişki gösteriyor. Bu Cannabis’in tek sebep olduğunu veya gözlemlenen her etkinin diğer risklerden tamamen bağımsız olduğunu göstermiyor.

Karıştırma gerçek bir olgudur. Cannabis kullanan ergenler ortalamada kullanmayanlardan farklıdır. Daha yüksek başlangıç dürtüselliği, travma maruziyeti, aile içi çatışma, sosyoekonomik stres, davranış problemleri, uyku bozuklukları, nikotin veya alkol kullanımı ya da erken ruhsal semptomlara sahip olabilirler. Bu faktörlerin bazıları hem Cannabis kullanma olasılığını hem de ileride depresyon olasılığını artırabilir. İyi boylamsal çalışmalar bile her türlü artık karıştırıcı etkisini ortadan kaldıramaz.

Ters nedensellik de tablonun bir parçasıdır. Bazı ergenler zaten kendilerini depresif, kaygılı, kopuk veya düzensiz hissedikleri için Cannabis kullanır. Bu, Cannabis’i kısmen önceden var olan sıkıntının bir işaretiyken neden gibi gösterebilir. Ancak ters nedensellik endişeyi silmez. Savunmasız bir ergen erken semptomları yönetmek için Cannabis kullanır ve uzun vadeli seyir kötüleşirse, Cannabis orijinal kıvılcım olmasa bile klinik olarak önem taşır.

Peki ne kesin olarak söylenebilir? Üç şey.

Birincisi, mevcut kanıt ergenlere Cannabis’in güvenli veya kanıta dayalı bir ruh hali düzenleyicisi olduğunu güvence verecek düzeyde göstermiyor. Bu iddia verilerin ötesine geçer. Ergenlerde major depresif bozukluğu tedavi ettiğini gösteren ikna edici randomize kontrollü çalışma verisi yoktur ve boylamsal literatür tam tersini işaret ediyor.

İkincisi, risk homojen değildir. Kullanım sıklığı, başlama yaşı, muhtemel THC maruziyeti, eşzamanlı madde kullanımı, ailede psikiyatrik öykü ve bipolar duyarlılık veya ortaya çıkan psikotik eğilim varlığı tabloyu değiştirir. Ağır kullanım ara sıra kullanımdan daha endişe vericidir. Erken başlangıç geç başlangıçtan daha endişe vericidir. Yüksek-THC maruziyeti düşük yoğunluklu maruziyetten daha endişe vericidir. Duygu durum dengesizliği olan gençler düşük riskli bir alt grup değildir.

Üçüncüsü, maruziyet yaygın ve sonuç ciddi olduğunda ilişki temkinli davranmayı haklı çıkarır. SAMHSA 2023’te 12 yaş ve üzeri 61,8 milyon Amerikalının geçen yıl içinde marijuana kullandığını ve 19,8 milyonunun marijuana kullanım bozukluğuna sahip olduğunu bildirdi. Bu ortamda olasılıktaki orta düzeyde bir artış bile toplum düzeyinde önem taşır.

Soğukkanlı okunuş şu değildir: Cannabis kaçınılmaz olarak gençlerde depresyona yol açar. Aksine, ergenlik zarar kanıtının en güçlü olduğu, gelişimsel gerekçenin en inandırıcı olduğu ve rahatlatıcı güvence vermenin en az savunulabilir olduğu dönemdir. Klinisyenler için bu, ilk kullanım yaşını, kullanım sıklığını, yoksunluk belirtilerini, uyku durumunu, intihar düşüncelerini ve abstinansla birlikte ruh hâli değişikliklerini sormak anlamına gelir. Aileler için ise “bana iyi geliyor” ifadesini güvenlik kanıtı sanmadan ciddiye almak anlamına gelir.

Bipolar bozukluk farklı bir risk kategorisidir

Neden bipolar depresyon sıradan depresyon gibi ele alınamaz

Bipolar depresyon yalnızca ara sıra “yükseklikler” olan majör depresyon değildir. O, duygu kutupluluğu, epizod geçişleri, sirkadiyen dengesizlik ve kısa süreli olarak depresif semptomları hafifleten bir şeyin tüm hastalık seyrini istikrarsızlaştırma gerçek riski ile tanımlanan bir hastalığın içindedir. Cannabis konuşulurken bu önemlidir.

Bipolar bozukluğu olan bir kişi, duygusal düzleşme, uykusuzluk, ajitasyon, kaygı, can sıkıntısı, psikotik olmayan ruhsal ağrı gibi anlaşılır görünen nedenlerle depresif fazda cannabis kullanabilir. Akut THC etkileri bu semptomları birkaç saat için daha katlanılabilir hale getirebilir. Bu kısa süreli rahatlama biyolojik olarak makul bir sonuçtur. CB1 reseptörleri prefrontal korteks, hipokampus, amigdala ve bazal gangliyonlar gibi duygu ile ilgili devrelerde yoğun olarak dağılır; bunu Ken Mackie 2005’te tanımlamış, Lu ve Mackie 2021’de yeniden gözden geçirmiştir. Endocannabinoid sinyalizasyonu stres reaktivitesini, ödül işlemeyi, korku öğrenimini ve duygusal tonusu etkiler.

Ancak bipolar bozukluk bu mekanizmanın anlamını değiştirir. Unipolar depresyonda ana soru genellikle bir maddenin depresif semptomları iyileştirip iyileştirmediğidir veya zaman içinde kötüleştirip kötüleştirmediğidir. Bipolar bozuklukta ise ekstra ve sıklıkla daha acil bir soru vardır: bu madde duygu kutupluluğunu kendisi itibarıyla istikrarsızlaştırır mı? Cevap evet ise, bir kişi Cuma günü daha az depresif hissedebilir, Pazartesi günü ise daha sinirli, aktive olmuş, dürtüsel veya karışık hale gelebilir.

İşte bu yüzden bipolar depresyon sıradan depresyon tartışmalarına katılmamalıdır. Sorun sadece “cannabis hüzün için yardımcı oluyor mu?” değildir. Sorun, hastalığı tanımlayan o dengesizliği yoğunlaştırıp yoğunlaştıramayacağıdır. Klinik olarak burada karışık epizodlar özellikle önemlidir. Birçok hasta belirgin öforik maniye geçmez. Diskforik, huzursuz, öfkeli, uykusuz, dürtüsel ve duygusal açıdan aşırı harekete geçirilmiş hale gelirler. Bu durumlar kolayca gözden kaçabilir ve kaygı, stres veya kötüleşen depresyon olarak yanlış okunabilir. Ayrıca bunlar tehlikelidir.

Bu, kamuoyunda cannabis’i genel bir duygu desteği olarak çerçevelendiren tartışmaların bipolar bozuklukta yanıltıcı hale gelmesinin bir nedenidir. Anlık deneyim antidepresan gibi görünebilirken daha geniş etki istikrarsızlaştırıcı olabilir. Bu, daha tehlikeli biçimde kendi kendine ilaçlama paradoksudur.

Cannabis, mani, hızlı döngü (rapid cycling) ve tedavi istikrarsızlığı

Bipolar bozukluk için kanıta dayalı veri mükemmel değil, ancak daha ihtiyatlı bir duruşu haklı çıkaracak kadar endişe verici. National Academies’in 2017 raporu, neredeyse günlük cannabis kullanımının kullanım yapmayanlara kıyasla bipolar bozukluk semptomlarının daha fazla olmasıyla ilişkilendirilebileceği sonucuna varmıştır. Bu ifade dikkatli seçilmiş, ama yönü rahatlatıcı değil.

Kohort ve klinik literatürde, bipolar bozuklukta cannabis kullanımı daha yüksek mani semptom yükü, daha kötü işlevsellik ve stabilize edilmesi daha zor bir seyirle ilişkilendirilmiştir. Her çalışma aynı etki büyüklüğünü göstermiyor ve nedensellik kanıtlamak zordur çünkü insanlar zaten semptomatik hale geldiklerinde kullanımı sıklıkla artırırlar. Yine de desen göz ardı etmesi zor. Cannabis kullanan bipolar hastalar, kullanmayanlara göre klinik olarak daha sabit görünmüyor; varsa genellikle daha az stabil görünürler.

Mani en belirgin kaygıdır, ancak tek sorun o değildir. Cannabis ayrıca irritabiliteyi, ajitasyonu, dürtüselliği ve uyku bozukluğunu kötüleştirebilir. Bipolar bozuklukta bunlar yan konu değildir. Uyku kaybı hipomaniye veya maniye girişin en yaygın yollarından biridir. Bir kişi sedasyon bekleyerek cannabis kullanabilir, oysa gerçek dünya etkisi tutarsız olabilir: anlık geçici rahatlama, ardından parçalanmış uyku, geri sekme uyanıklığı veya ertesi günü istikrarı bozacak değişmiş rutinler. Duygu döngüsüne yatkın biri için bu önem taşır.

Hızlı döngüden söz etmek gerekir. Bazı kohort çalışmalar cannabis kullanımını daha sık duygu epizodları veya daha kaotik bir seyir ile ilişkilendirmiştir, ancak bu literatür mani semptomlarıyla ilişki kadar net değildir. Hızlı döngü resmi olarak gösterilmese bile tedavi istikrarsızlığı daha pratik şekillerde ortaya çıkar: ilaçların atlanması, uyumun azalması, daha fazla acil başvuru, uyku ve madde kullanımı etrafında daha fazla çatışma ve erken duygu değişimleri sırasında daha zayıf içgörü.

Ayrıca tanısal bir tuzak vardır. Bipolar depresyonda cannabis geçici olarak diskforiyi hafifletebilir, ancak kullanım daha sonra aktivasyon veya karışık semptomları yoğunlaştırırsa kişi bunu “depresyonum kötüleşiyor” diye yorumlayıp daha fazla kullanmaya yönelebilir. Döngü kendini besleyebilir. Depresyonun tedavisi gibi görünen şey, bipolar bozukluğun tekrarlayan destabilizasyonuna dönüşebilir.

Yüksek-THC maruziyeti özellikle endişe vericidir. THC en güçlü psikoaktif etkilere, en az öngörülebilir doz-cevap ilişkisine ve yatkın kullanıcılarda anksiyete, kuşkuculuk, düşüncelerin hızlanması ve ödül sinyallemesinde düzensizlik artışı potansiyeline en açık olanıdır. CBD’nin bunun dengelendiği iddiaları çoğu zaman kanıttan çok ileridedir. Campos, Crippa ve Guimarães gibi grupların preklinik çalışmaları CBD’nin 5-HT1A sinyalizasyonunu ve stresle ilişkili nörobiyolojiyi etkileyebileceğini düşündürse de, CBD’nin bipolar depresyonu stabilize ettiğini, maniyi önlediğini veya THC’ye bağlı duygu istikrarsızlığını dengelediğini gösteren randomize kontrollü çalışmalar büyük ölçüde yoktur.

Bu boşluk önemlidir. Bipolar bozukluk, bir laboratuvar hayvanında antidepresan-benzeri etkilerden ya da endocannabinoid sistem hakkında geniş iddialardan güvenlik çıkarılacak bir yer değildir.

Klinik ihtiyat için kanıt neyi destekliyor

Kanıtlar cannabis’i bipolar depresyon için yerleşmiş bir tedavi olarak desteklemiyor. Kanıtlar ihtiyatlı olmayı destekliyor ve bazı hastalar için güçlü ihtiyatı.

Dikkatli bir klinik yaklaşım ayrışmayla başlar: unipolar depresyon için var olan kanıt ve öneriler bipolar bozukluğa aynen aktarılmamalıdır; bu koşullar aynı riske sahipmiş gibi davranılamaz. Değiller. Genel depresyon tartışmalarında en güçlü insan verisi genellikle cannabis’in kısa süreli rahatlama sağlayabileceği, ancak ağır kullanıcılarda veya cannabis kullanım bozukluğu olanlarda uzun vadeli sonuçları kötüleştirebileceğidir. Mammen ve ark. (2018) cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşme ile ilişkili olduğunu buldu. Feingold, Rehm ve Lev-Ran’ın çalışması, başlangıçta majör depresif bozukluğu olan erişkinler arasında cannabis kullanımının takipte daha fazla depresif semptomla öngördüğünü saptadı. Bu bulgular cannabis’in güvenilir bir antidepresan olduğu fikrini zaten zayıflatıyor.

Bipolar bozuklukta endişe eşiği daha düşüktür çünkü zararın kapsamı kalıcı düşük ruhtan daha geniştir. Zarar mani, karışık epizodlar, tedaviye uyumsuzluk ve epizodlar sırasında işlevsellik çöküşünü içerir. Bu nedenle neredeyse günlük kullanım ile daha yüksek bipolar semptom yükü bulgusunun pratikte ağırlık taşıması gerekir.

Klinik ihtiyat spesifik sorular sormayı gerektirir; belirsiz uyarılar vermek yeterli değildir. Kişi ne sıklıkla kullanıyor? Günlük veya neredeyse günlük kullanım aralıklı kullanıma göre daha endişe vericidir. Ürünün profilı nedir? Yüksek-THC ürünleri düşük-THC veya sarhoş etmeyen kannabinoid preparasyonlarına göre savunulması daha zordur; ancak CBD’nin bipolar depresyon için etkili olduğu varsayılamaz. Cannabis kullanımı ergenlikte mi başladı? Bu temel bir endişeyi yükseltir çünkü ergenlikte maruziyet genel popülasyonlarda daha kötü ileriki ruh hali sonuçları ile ilişkilidir; Gobbi ve ark. (2019) ergenlikte cannabis kullanımının daha sonra depresyon, intihar düşüncesi ve intihar girişimi ile ilişkili olduğunu buldu. Cannabis kullanımı sonrasında, uyku azalmasıyla veya doz artışıyla mani öyküsü var mı? Kişide craving, bırakma girişimlerinde başarısızlık, tolerans, yoksunluk veya zarara rağmen kullanmaya devam etme gibi belirtilerle cannabis kullanım bozukluğu gelişti mi?

Bu sorular sıklıkla cannabis’in nötr bir arka plan davranışı olmadığını ortaya çıkarır. O, duygu stabilitesi üzerinde aktif bir değişkendir.

Bipolar bozukluğu olan ve cannabis’in yardımcı olduğunda ısrar eden hastalara verilecek en doğru yanıt ahlakçı olmak değildir. Klinik gerçekçilik olmalıdır: evet, kısa vadede özellikle depresif fazlarda sıkıntıyı azaltabilir, ancak bipolar bozuklukta kısa vadeli rahatlama epizodların destabilizasyonu pahasına olabilir. Eğer irritabilite, uykusuzluk, aktivasyon, paranoya, karışık semptomlar veya ilaç uyumsuzluğu kullanımla birlikte izleniyorsa, bu tesadüfi bir tuhaflık değildir. Literatürün beklettiği türden risk sinyalidir.

Bu nedenle bu grup kendi kategorisini hak eder. Her bipolar bozukluğu olan kişinin cannabis ile kötüleşeceği için değil, ama kanıtların dengesi sıradan depresyon tartışmalarına göre zarar yönünde daha belirgin eğilim gösterdiği için. Bipolar bozuklukta, özellikle sık kullanım veya yüksek-THC maruziyeti varsa, ihtiyat alarmcilik değildir. Bu, kanıta dayalı pozisyondur.

Neden antidepresanlarla doğrudan karşılaştırma denemeleri neredeyse hiç yok?

Soru basit gibi geliyor: eğer cannabis veya CBD gerçekten depresyonu tedavi ediyorsa, neden bunları sertralin, eskitalopram, venlafaksin, ketamin veya yapılandırılmış psikoterapi ile karşılaştıran açık, randomize denemeler yok?

Bu eksik literatür tesadüf değil. Bilimsel, düzenleyici, etik ve finansal birikmiş sorunların bir yansımasıdır; bu da bu çalışmaları standart antidepresan denemelerinden çok daha zor yürütür hale getirir. Sonuç, dışarıdan şüpheci veya komplo teorisi gibi görülebilecek bir kanıt boşluğudur. Gerçekte bu büyük ölçüde yapısaldır.

Mekanistik öykü fazlasıyla ikna edicidir ve aşırı güveni tetikleyebilir. CB1 reseptörleri prefrontal korteks, hipokampus, amigdala, singulat korteks ve bazal gangliyonlar gibi ruh haline ilişkin devrelerde yoğun olarak ekspresse olur. Ken Mackie’nin 2005 incelemesi ve Lu ile Mackie’nin 2021 incelemesi endocannabinoid system’i stres düzenlemesi, ödül işleme, korkunun sönümlenmesi ve duygusal öğrenme süreçlerinin içinde konumlandırır. FAAH inhibisyonu ve anandamid sinyalleşmesi üzerine preklinik çalışmalar da bu olasılığı güçlendirir. Mayo ve ark. (2020) kronik stresin endocannabinoid tonusu azaltabileceğini ve rodent modellerinde anandamidi yükseltmenin antidepresan-benzeri etkiler oluşturabileceğini özetlemiştir.

Ancak olasılık kanıt değildir. Olası bir mekanizma, zayıf veya karışık klinik tedavi etkisiyle bir arada var olabilir. Bu yüzden doğrudan karşılaştırmalı denemeler önemlidir. Ve tam da bu tür çalışmaların çok nadir olması önemlidir.

Düzenleyici engeller ve ürün standardizasyonu sorunları

Geleneksel antidepresan denemeleri basit bir şablon etrafında kuruludur: sabit bir molekül, sabit doz aralığı, istikrarlı üretim ve ilacın merkezler arasında aynı şekilde yeniden üretilebileceğini varsayan bir düzenleyici yol. Cannabis bu şablona iyi uymuyor.

Başlangıç olarak müdahaleye bakın. “Cannabis” tek bir ilaç değildir. Yüksek-THC çiçek, dengeli THC:CBD ürünleri, saflaştırılmış CBD, vaporize ekstrakt, oral yağ, kapsül, yenilebilir ürünler veya kannabinoidler artı terpen kombinasyonları anlamına gelebilir. Her uygulama yolu başlangıç hızını, pik yoğunluğunu, süresini ve kan düzeylerini değiştirir. 10 mg oral THC inhale edilen THC gibi davranmaz. Bir CBD izolatı full-spektrum bir ekstrakt gibi davranmaz. “Cannabis”ı bir SSRI ile karşılaştırmaya çalışan denemeciler tanımlı bir psikiyatrik tedaviyi diğerine karşı eşleştirmiyor; genellikle olası birçok kannabinoid maruziyetinden bir sürümünü seçiyorlar.

Bu heterojenlik temel bir bilimsel sorun yaratır. Bir çalışma pozitifse, tam olarak ne işe yaradı? THC mi? CBD mi? Belirli bir oran mı? Hızlı inhalasyon etkileri mi? İyi uykuya yol açan sedasyon mu ve bunun sonucu olarak ruh hali skorlarının iyileşmesi mi? Kısa vadede anksiyetenin azalması mı? Katı standardizasyon olmadan, iyi yürütülmüş bir deneme bile yorumlanması zor olabilir.

Yasal kısıtlamalar da bu alanı yıllarca yavaşlattı. Psikiyatrik ilaç denemeleri zaten yakın takip, yüksek dokümantasyon standartları ve dikkatli yan etki bildirimini gerektirir. Kannabinoid denemeleri ekstra katmanlar ekler: ürün temini kuralları, saklama kontrolleri, kontrollü madde işlemleri, merkez lisanslaması, değişken eyalet ve ulusal yasalar ve depresif hastaları kötüye kullanım potansiyeli olan psikoaktif bileşiklere maruz bırakma konusunda etik kurulların anlayışlı bir şekilde temkinli olması. Bu, böyle denemeleri imkansız kılmaz; ancak onları daha yavaş, daha pahalı ve onaylı bir farmasötik ajanın incelenmesinden daha az çekici kılar.

Fonlama bir diğer, yeterince dikkat çekilmeyen engeldir. Büyük depresyon denemeleri gerçek para gerektirir; özellikle aylarca sürdüklerinde ve plasebo kontrolü, aktif karşılaştırma kolları, klinisyen değerlendirmeleri, intihar izlemi, idrar toksikolojik analizleri ve nüks izlemi içerdiğinde. İlaç şirketleri, patentlenebilir bir ürünün sahibi olduklarında bu çalışmalara fon sağlar çünkü maliyeti geri alma potansiyelleri vardır. Değişken bileşimlere sahip botanik ürünler bu modele zayıf uyar. Saflaştırılmış CBD, tüm bitki cannabis’ından daha deneme-dostudur, ancak burada bile majör depresif bozukluk için randomize kontrollü denemeler nadirdir. Bu yokluk anlamlıdır. CBD’nin mekanizmaları(ör. Crippa, Guimarães, Campos ve meslektaşlarının tartıştığı 5-HT1A ilişkili etkiler) ilgi çekicidir, ancak ciddi antidepresan etkinlik denemeleri hâlâ bulması güç çalışmalardır.

Okuyucular “Cannabis ile SSRI denemeleri nerede?” diye sorduğunda dürüst bir cevap şudur: standart antidepresan deneme makinesine doğal olarak oturan tek bir cannabis ürünü yoktur.

Körlemenin başarısızlığı, psikoaktif beklenti ve deneme tasarımı yanlılığı

Düzenleme ve ürün temini çözülse bile deneme tasarımı yine de karışık olur çünkü psikoaktif ilaçlar körleme açısından kötü şöhrete sahiptir.

Sertralin alan bir katılımcı genellikle birinci günde aktif ilacı mı yoksa plaseboyu mu aldığını anlayamaz. THC inhale eden bir katılımcı genellikle anlayabilir. Bunun önemi büyük. Körleme çöktüğünde, beklenti devreye girer. Cannabis’in kendilerine yardımcı olduğunu düşünen insanlar, intoxikasyon, rahatlama, yenilik hissi ya da beklediklerini alma rahatlığı nedeniyle hızlı bir düzelme bildirebilir. Bu, özellikle anksiyete, uyku, gerilim ve disfori gibi öznel ölçeklerde kısa vadeli sonuç puanlarını şişirebilir.

Bu, akut cannabis çalışmalarının temiz antidepresan kanıtı olarak okunamayacak olmasının önemli bir nedenidir. Kısa vadeli ruh hali yükselmesi biyolojik olarak makuldür. Akut CB1 aktivasyonu bazı kullanıcılarda negatif etkiyi azaltabilir ve geçici olarak ödül sinyallemesini artırabilir. Ancak bu anlık değişim, majör depresif bozuklukta kalıcı iyileşme ile aynı şey değildir. Bir tedavi birini bu gece daha iyi hissettirebilir ama uzun vadeli seyrini kötüleştirebilir.

Körleme problemleri CBD denemelerini de farklı bir şekilde etkiler. CBD, THC kadar intoxike edici olmadığı için bu işin kolaylaştırıcısıdır, fakat araştırmacılar karışık kannabinoid ürünleri kullandıklarında beklentiyi farmakolojiden ayırmak zorlaşır. Katılımcıların kişisel deneyimler, sosyal anlatılar veya önceki kendi kendine tedavi deneyimleri tarafından şekillendirilmiş güçlü ön inançları olabilir. Bu inançlar bildirimleri her iki yönde de önyargılayabilir. Bazıları rahatlama bekler. Diğerleri anksiyete veya paranoya bekleyebilir.

Karşılaştırıcı seçimi işi zorlaştırır. SSRI ve SNRI’ler gecikmeli başlangıca sahiptir ve genellikle faydadan önce yan etki üretir. THC inhale edildiğinde dakikalar içinde öznel durumu değiştirebilir. Ketamin hızlı etkiler üretebilir ancak disosiyasyon nedeniyle atamayı açığa çıkarma bakımından kendi körleme sorunlarına sahiptir. Psikoterapi ise plasebo ile hiç körleştirilemez. Bu yüzden cannabis ile standart depresyon tedavileri arasındaki bir doğrudan karşılaştırma sadece etkinliği karşılaştırmak değildir; radikal şekilde farklı zaman çizelgelerini, deneyimleri ve beklenti profillerini karşılaştırmaktır.

İşte bu yüzden gözlemsel çalışmalar burada hâlâ çok önemlidir. Kusursuz değiller, ancak kısa süreli psikoaktif denemelerin kaçırdığı uzun vadeli seyirleri ortaya koyabilirler. Mammen ve ark. (2018) cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu buldu. Feingold, Rehm, Lev-Ran ve meslektaşları ise başlangıçta majör depresif bozukluğu olan kişiler arasında cannabis kullanımının takipte artmış depresif semptomlarla ilişkili olduğunu saptadı. Bunlar doğrudan antidepresan karşılaştırmalı denemeler değil. Ancak gerçek dünya depresif popülasyonlarda sürekli cannabis maruziyetinin güvenilir bir antidepresan gibi davrandığı iddiasına işaret etmemektedir.

Yüksek-THC maruziyeti ile uzun süreli denemelerde etik sorunlar

Son engel etik ve muhtemelen yüksek-THC ürünler için en büyüğüdür.

Bir tedavinin majör depresif bozukluk için işe yaradığını kanıtlamak amacıyla araştırmacılar genellikle kısa bir laboratuvar çalışmasından fazlasına ihtiyaç duyar. Semptom değişimini, remisyonu, nüks önlemeyi, fonksiyonel sonucu, uyumu, yan etkileri ve zararları değerlendirecek kadar süre gerekir. Cannabis için bu, depresif katılımcıları haftalar veya aylar boyunca tekrar eden kannabinoid kullanıma maruz bırakmak anlamına gelir. THC işin içine girdiğinde risk profili göz ardı edilemeyecek kadar belirgin hale gelir.

Bazı hastalar akut rahatlama sağlar. Bazıları anksiyete, panik, derealizasyon, paranoya, amotivasyon, uyku bozukluğu veya giderek artan kullanım yaşar. Bazıları cannabis kullanım bozukluğu geliştirir. SAMHSA 2023’te 12 yaş ve üzeri 19.8 milyon Amerikalının esrar kullanım bozukluğu kriterlerini karşıladığını tahmin etti. Bu arka plan prevalansı etik hesaplamayı değiştirir. Araştırmacılar inert bir bitkisel takviye test etmiyor. Bağımlılık ve yoksunluk semptomlarıyla ilişkilendirilen bir psikoaktif ilaç sınıfıyla çalışıyorlar; bu semptomlar depresyonla örtüşebilen irritabilite, uykusuzluk, düşük ruh hali, huzursuzluk ve anhedoni gibi belirtiler üretebilir.

Bipolar bozukluk riski durumu daha da ciddi hale getirir. National Academies, neredeyse günlük cannabis kullanımının bipolar bozukluk semptomlarıyla ilişkilendirilebileceğini bildirmiştir. Pratikte, cannabis içeren herhangi bir depresyon denemesi gizli bipolar spektrum hastalığı, antidepresana bağlı duygu durum geçişleri ve THC tetikli maniyi veya karışık dönemleri düşünmek zorundadır. Psikoz riski de önemli bir dışlama konusudur. Bipolar risk, psikoz riski, madde kullanım bozukluğu, ergenlik döneminde maruziyet endişeleri veya intihar riski olmayan büyük, temiz bir depresif hasta örneklemi bir araya getirmek şaşırtıcı derecede zor olabilir.

Bir de yaş var. Bu literatürde politika açısından en anlamlı uzunlamasına sinyal “cannabis depresyonu tedavi eder” değil. Bu ergenlik risk sinyalidir. Gobbi ve ark. (2019), 23.317 katılımcıyı içeren 11 uzunlamasına çalışmayı analiz ederek ergenlik döneminde cannabis kullanımının daha sonra depresyon, intihar düşüncesi ve intihar girişimi ile ilişkili olduğunu buldu. Bu, yetişkinlerdeki tedavi sorusuna doğrudan yanıt vermez, ancak etik kurulları özellikle genç popülasyonlarda ruhsal bozukluğu olan gruplarda uzun süreli cannabis maruziyetini normalleştirmeye karşı ihtiyatlı olmaya sevk eder.

İşte bu yüzden kanıt boşluğu gizli bir kanıt olarak yanlış değerlendirilmemelidir. Doğrudan karşılaştırmalı denemelerin eksikliği, cannabis’in SSRI’lar veya psikoterapi kadar iyi olduğu ve sonra görmezden gelindiği anlamına gelmez. Bu, alanda değişken bir psikoaktif maruziyeti, uzun vadede durumu kötüleştirme ihtimali gerçek bir risk olan bir bozuklukta yorumlanabilir, etik ve finanse edilebilir denemeler üretme mücadelesinin bir sonucu demektir. Bu, göründüğünden daha az gizemlidir. Ayrıca mevcut kanıtın neden temkinli olmayı desteklediğini açıklar: ilginç mekanizmalar, akut semptom rahatlaması bildirimleri, çok sınırlı doğrudan antidepresan deneme verileri ve yoğun kullanım, ergenlik, cannabis kullanım bozukluğu ve bipolar yatkınlık ile ilgili zarar sinyallerinin, cannabis’in majör depresif bozukluk için yerleşik bir tedavi olduğuna dair kanıtlardan daha güçlü olması.

Mevcut klinik kanıtların gerçekte desteklediği şey

Depresyon, insanların tıbbi amaçla Cannabis kullandıklarını söyledikleri en yaygın nedenlerden biridir. Bu nedenle kanıt sorusu akademik değil, önemlidir. Depresyonun dünya çapında tahmini 280 milyon kişiyi etkilediği ve yalnızca Amerika Birleşik Devletleri'nde 2021'de 21,0 milyon yetişkinin en az bir majör depresif epizod geçirdiği tahmin edilmektedir. Aynı zamanda Cannabis maruziyeti yaygındır: SAMHSA 2023'te 12 yaş ve üstü 61,8 milyon Amerikalının geçen yıl esrar kullandığını ve 19,8 milyonun esrar kullanım bozukluğu kriterlerini karşıladığını bildirmiştir. Bir madde bu kadar yaygın ve bir bozukluk bu kadar yaygın olduğunda, iyi niyetli varsayımlar ve abartı kolaylaşır.

Biyolojik anlatı insanları kafa karıştıracak kadar makuldür. Ken Mackie’nin çalışmaları ve daha sonra Lu ve Mackie tarafından yapılan derlemeler, CB1 reseptörlerinin prefrontal korteks, hipokampus, amigdala, bazal gangliyonlar ve singulat devreleri gibi duygu, ödül, stres ve duygusal öğrenme ile ilişkili bölgelerde yoğun olarak dağıldığını göstermektedir. Preklinik çalışmalar ayrıca kronik stresin endocannabinoid sinyalizasyonunu, anandamid tonusu dahil, azaltabileceğini ve FAAH inhibitörlerinin kemirgenlerde antidepresan benzeri etkiler oluşturabileceğini öne sürmektedir. CBD’nin kendine özgü mekanistik bir gerekçesi vardır; Campos ve çalışma arkadaşları ile Linge ve ark. tarafından gösterildiği gibi hayvan modellerinde 5-HT1A sinyalizasyonu ve strese bağlı hipokampal nörogenez üzerinde etkileri bulunmuştur.

Ancak mekanizma, tedavi kanıtı değildir. Bu ayrım önde ve merkezde tutulmalıdır. Mevcut insan literatürü, birçok kamu iddiasının ima ettiğinden çok daha dar bir pozisyonu desteklemektedir.

Kısa vadede düzelebilecek belirti kümeleri

En savunulabilir klinik iddia, Cannabis’in majör depresif bozukluğu tedavi ettiğini söylemek değildir. Bazı insanların depresyonla sıkça birlikte görülen belirli belirti kümelerinde geçici rahatlama yaşadığıdır. Bu kümeler gerilim, uykusuzluk, ajitasyon, ağrıya bağlı sıkıntı ve duygusal yüklenme anlarını içerir.

Farmakolojik olarak bu mantıklıdır. Akut THC maruziyeti bazı kullanıcılarda negatif etkiyi azaltabilir, ödülün önemini kısa süreli artırabilir ve sıkıntıdan bir rahatlama veya kopma hissi yaratabilir. CBD bazı bağlamlarda anksiyeteyi azaltabilir; José Alexandre Crippa ve Francisco Guimarães gibi araştırmacılar olası serotoninergik ve anksiyolitik mekanizmaları haritalamaya yardımcı olmuştur. Gerçek hayatta, depresyon ve kronik ağrı yaşayan bir hasta Cannabis sonrası daha az kötü hissedebilir çünkü ağrı şiddeti veya ağrıya ilişkin kuruntular hafiflemiş olabilir. Bir başkası daha hızlı uykuya dalabilir. Başkası birkaç saatliğine daha az gergin veya daha az duygusal olarak boğulmuş hissedebilir.

Bu etkiler önemlidir. Hayali değillerdir ve bunları tamamen göz ardı etmek kötü klinik uygulamadır. Bir kişi Cannabis’in gece paniklemeyi durdurmasına veya ağrıyı daha katlanılır hale getirmesine yardımcı olduğunu söylüyorsa, bu rapor kısa vadeli belirti anlatımı olarak güvenilirdir.

Sorun genellikle sonraki aşamada ortaya çıkar: kısa vadeli rahatlama antidepresan etki ile karıştırılır. Bunlar aynı şey değildir. Kötü bir akşam sırasında sıkıntının azalması, majör depresif bozukluğun altta yatan gidişatında iyileşme göstermez. Bu, sedasyon, dikkat dağınıklığı, değerlendirme değişikliği, analjezi veya geçici öfori yansıtıyor olabilir. Bunlar kullanıcı için anlamlı olabilirken haftalar ve aylar boyunca hastalığı iyileştirmeyebilir.

Dolaylı faydaların meydana gelebileceğine dair kanıt, doğrudan antidepresan etkiler için olan kanıttan daha güçlüdür. Eğer bir kişinin depresyonu kronik ağrı, bulantı veya kötü uyku ile kötüleşiyorsa ve Cannabis bu sorunlardan birine yardımcı oluyorsa, ruh hali ikincil olarak yükselebilir. Bu makuldür. Yine de, bir uyku ilacının tükenmiş kişiler dinlendikten sonra daha iyi hissettikleri için antidepresan sayılmasını haklı çıkarmaz.

Burada ayrıca güçlü bir durum (state) ile özellik (trait) meselesi vardır. Cannabis bir kişinin o an nasıl hissettiğini değiştirebilir. Daha zor klinik soru, remisyon oranlarını artırıp artırmadığı, nüksü önleyip önlemediği, motivasyonu geri getirip getirmediği, işlevselliği iyileştirip iyileştirmediği, intihar riskini azaltıp azaltmadığı veya standart depresyon tedavisini geride bırakıp bırakmadığıdır. Destek tam da bu noktada hızla incelir.

Kanıtlanmamış veya desteklenmemiş sonuçlar

Desteksiz iddia nettir: Cannabis majör depresif bozukluk için kanıta dayalı bir antidepresan değildir.

Bu ifade “jüri hâlâ kararsız” ifadesinden daha güçlüdür. Literatürün gerçek durumunu yansıtır. Majör depresif bozukluk tanısı almış kişilerde Cannabis, THC-ağırlıklı ürünler veya CBD’nin tedavi olarak test edildiği randomize kontrollü çalışmalar belirgin derecede nadirdir. Özellikle CBD için, preklinik bulgular kamu tartışmasında sıklıkla abartılmaktadır. Campos ve ark. ile Linge ve ark. stres altındaki kemirgenlerde hipokampal plastisite ile ilişkili etkiler dahil antidepresan benzeri etkiler bulmuşlardır. Bu ilginç bir bilimdir. İnsan depresyonu çalışmalarının yerine geçmez. Şu anda CBD’nin MDD (majör depresif bozukluk) tedavisi olarak randomize kanıtı neredeyse yoktur.

THC açısından zengin Cannabis için tablo daha az ümit vericidir. En güçlü ve tutarlı insan bulgusu sürdürülebilir bir antidepresan fayda değil, kendi kendini ilaçlama paradoksudur: bazı insanlar akut olarak daha iyi hissederken zaman içinde, özellikle sık kullanım, yüksek-THC maruziyeti, ergenlikte başlama veya cannabis kullanım bozukluğu (CUD) varlığında daha kötüleşme göstermektedir. Mammen ve ark. (2018) özellikle önemlidir çünkü antidepresan anlatının tersine işaret etmektedir. Bu uzunlamasına kohortta Cannabis kullanımının azaltılması anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkilidir. Sürekli kullanım yaygın olarak depresif hastalığı tedavi ediyorsa, bunun tersi beklenirdi.

Feingold, Rehm ve Lev-Ran hattındaki çalışmalar başka bir katman ekler. Başlangıçta zaten majör depresif bozukluğa sahip yetişkinler arasında Cannabis kullanımı takipte artmış depresif semptomlarla ilişkilendirilmiştir. Buna karşılık Cannabis kullanımı başlangıçta depresyonu olmayan kişilerde yeni MDD gelişimini aynı netlikte öngörmemiştir. Bu ayrım önemlidir. Cannabis’in tüm nüfus çapında evrensel bir depresyon nedeni olmayabileceğini, ancak zaten savunmasız olanlarda hastalığın seyrini kötüleştirebileceğini düşündürür.

Ayrıca daha güçlü tedbirin gerekli olduğu gruplar vardır. Gabriella Gobbi’nin 2019 tarihli, 23.317 katılımcıyı içeren 11 uzunlamasına çalışmanın meta-analizi, ergenlikte cannabis kullanımının daha sonraki depresyon (OR 1.37), intihar düşüncesi (OR 1.50) ve intihar girişimi (OR 3.46) olasılıklarını artırdığını bulmuştur. Bunlar önemsiz sinyaller değildir. Bipolar bozuklukta National Academies neredeyse günlük Cannabis kullanımının daha yüksek belirti şiddeti ile ilişkili olabileceği sonucuna varmıştır. Pratikte Cannabis ile bipolar bozukluk sıkça kötü bir karışımdır; bu nedenle bu durum ayrı bir risk kategorisi olarak ele alınmalıdır, genel “ruh hali desteği” iddialarına dahil edilmemelidir.

Cannabis kullanım bozukluğu ile eşlik eden komorbidite de herhangi bir antidepresan çerçevesini sınırlar. Hasin ve ark. Amerika Birleşik Devletleri’nde artan Cannabis kullanımını ve artan cannabis kullanım bozukluğunu göstermiştir ve duygu durum bozuklukları CUD olan kişiler arasında fazla temsil edilmektedir. Yoksunluk irritabilite, uykusuzluk, düşük ruh hali ve anhedoni getirebilir. Bağımlılık uyku, motivasyon ve ödül işlemini bozabilir. Bu döngü bir kez başladığında, “depresyonum için Cannabis’e ihtiyacım var” görüneni kısmen “kullanım epizodları arasında Cannabis yoksunluğu depresyonumu derinleştiriyor” olabilir.

Hastalar, klinisyenler ve politika yapıcılar için dengeli bir yorum

En adil yorum ne yasakçı ne de tanıtıcıdır. Şudur: Cannabis bazı depresyona bitişik belirtiler için kısa vadeli rahatlama sağlayabilir, ancak mevcut kanıtlar onun majör depresif bozukluk için kanıta dayalı bir tedavi olduğunu söylemeyi desteklememektedir ve bazı gruplarda uzun vadeli denge zarara doğru kaymaktadır.

Hastalar için bu, anlık deneyimi uzun vadeli gidişattan ayırmak anlamına gelir. “Bu bu gece bana yardımcı oluyor” doğru olabilir. “Bu depresyonumu tedavi ediyor” hâlâ yanlış olabilir. Zaten Cannabis kullanan yetişkinler somut sorular sormalıdır: Ne sıklıkla kullanıyorum? Doz veya potensi yükseldi mi? Kullanımlar arasındaki dönemde daha mı düşük hissediyorum? Motivasyon azaldı mı? Uyku gerçekten daha mı iyi, yoksa sadece sedasyon mu var? Kendimi normal hissetmek için Cannabi’se ihtiyacım var mı? Bu sorular genel iddialardan daha çok klinik gerçeğe yaklaşır.

Klinisyenler için görev değerlendirmedir, refleksif red değil. Sıklık, biliniyorsa THC:CBD profili, kullanım yolu, başlama yaşı, yoksunluk semptomları, cannabis kullanım bozukluğu kriterleri, intihar riski, bipolar öykü ve mood’un abstinans veya doz artışı sırasında kötüleşip kötüleşmediğini sorun. Bazı hastalar ağrı azalması veya uyku etkileri yoluyla dolaylı rahatlama alıyor olabilir. Bu kabul edilmelidir. Ancak bunun dürüst sınırlamalarla eşleştirilmesi de gerekir: özellikle yüksek-THC Cannabis’i kanıtlanmış bir antidepresan olarak sunmak için sağlam bir temel yoktur.

Politika yapıcılar için ürünün yaygınlığı psikiyatrik riski ortadan kaldırmaz. Ergenler, bipolar bozukluğu olanlar, psikoz riski taşıyanlar ve cannabis kullanım bozukluğu olanlar özel koruyucu iletişim hak etmektedir. Kamu iletişimi tüm kullanımı felaketleştirmemelidir, fakat biyolojik makuliyetin klinik kanıtla eş anlamlı olduğunu da ima etmemelidir.

Sonuç, hem savunucuların hem de alarmistlerin genellikle izin verdiğinden daha nettir. Mevcut kanıt bazı kullanıcılarda belirli belirti kümelerinin geçici rahatlamasını desteklemektedir. Cannabis’in majör depresif bozukluk için kanıta dayalı bir antidepresan olduğunu desteklemez. Kullanım ağırlaştığında, erken başladığında, kompulsif hale geldiğinde veya bipolar duyarlılıkla bağlantılı olduğunda literatür tedavi yerine daha kötü bir seyir yönünde işaret etmektedir.

Clinical guidance for adults with depression who use cannabis

Depresyon yaygındır, cannabis kullanımı yaygındır ve bu ikisinin örtüşmesi klinisyenlerin sloganlar yerine pratik bir yaklaşıma ihtiyaç duyacağı kadar sıktır. Temel nokta basittir: mevcut kanıtlar, özellikle yüksek-THC içeren cannabis için, major depresif bozukluk tedavisinde kanıtlanmış bir antidepresan olduğunu desteklememektedir. Bazı yetişkinler kullanımdan sonra geçici olarak disfori, ajitasyon, uykusuzluk veya duygusal kısılma hissinde rahatlama bildirmektedir. Bu deneyim gerçektir. Ancak bu, altta yatan depresif hastalığın iyileşmesiyle aynı şey değildir.

Bu bölüm eğitseldir, kişisel tıbbi tavsiye değildir. Bireysel kararlar tanı, güvenlik, madde kullanımı ve tedavi geçmişini değerlendirebilecek lisanslı bir klinisyenle birlikte verilmelidir.

Assessment: frequency, potency, age of onset, route, and withdrawal

Depresyonda yararlı bir cannabis değerlendirmesi “Kullanıyor musunuz?” sorusundan daha ayrıntılı olmalıdır. Sıklık önemlidir. Potens önemlidir. Başlangıç yaşı önemlidir. Kullanım azaltıldığında ne olduğuna bakmak da önemlidir.

Örüntü ve dozla başlayın. Kişinin haftada kaç gün cannabis kullandığını, günde kaç kez kullandığını, kullanımın akşamları yoğunlaşıp yoğunlaşmadığını veya gün boyunca yayılıp yayılmadığını ve abstinans dönemlerinin olup olmadığını sorun. Aralıklı kullanım günlük veya yakın günlük kullanım ile klinik olarak eşdeğer değildir. Ayda bir-iki kez düşük dozlu bir yenilebilir ürün kullanan bir hasta, günde birden fazla kez yüksek-THC konsantresini vape eden birinden farklı risk kategorisindedir.

Potens, sonradan düşünülmesi gereken bir konu değil, temel bir ruh sağlığı değişkeni olarak ele alınmalıdır. Yüksek-THC çiçek, konsantreler ve vape ürünleri birçok hastanın fark ettiğinden çok daha yüksek THC maruziyeti sağlayabilir. Bazıları “anksiyete için” veya “kenarını almak için” cannabis kullandığını söyleyecektir, ancak gerçek örüntü genellikle toleransın artmasıyla birlikte sık ve yüksek potensiye sahip THC maruziyetidir. Literatür ağır kullanımla ilişkili riske nadiren ara sıra kullanımdan daha güçlü işaretler verdiğinden, bu örüntü klinik dikkat gerektirir.

Başlangıç yaşı, hasta artık erişkin olsa bile görüşmede yer almalıdır. Gabriella Gobbi ve çalışma arkadaşlarının 2019 meta-analizinde ergenlik döneminde cannabis kullanımının daha sonraki depresyon, intihar düşüncesi ve intihar girişimi olasılıklarını artırdığı bildirildi. Bir erişkin depresif hastanın erken ergenlikte ağır cannabis kullanmaya başlamış olması bireysel vakada nedenselliği kanıtlamaz, ancak daha savunmasız bir seyir konusunda kaygı uyandırır.

Uygulama yolu da önemlidir. Solunan cannabis hızlı başlangıçlıdır ve dürtü-uyarıya bağlı, tekrarlanan dozlamayı pekiştirme eğilimindedir. Yenilebilir ürünlerin başlangıcı gecikir ve kazara fazla tüketime yol açabilir. Vape, gizli ve hızlı olduğu için yüksek frekanslı kullanımı kolaylaştırabilir. Konsantreler genellikle çok yüksek THC maruziyeti anlamına gelir. Özellikle sorun: tütsülenmiş çiçek, vape edilen çiçek, THC yağı, konsantre, yenilebilir, tintür, karışık kannabinoid ürünleri veya CBD-dominant ürünler mi kullanılıyor? Hastalar genellikle “cannabis” kelimesini çok farklı maruziyetleri tanımlamak için kullanır; bunu açığa kavuşturun.

Yoksunluk depresyonla örtüştüğü için kolay kaçırılabilir. Düzenli kullanıcılar kesinti yaptığında sinirlilik, anksiyete, uykusuzluk, iştah azalması, huzursuzluk, düşük ruh hali ve anhedoni gelişebilir. Bir hasta “bıraktığımda depresyonum çok kötüleşiyor” diyorsa bu cannabis yoksunluğunu, temel depresyonun nüksünü veya her ikisini yansıtıyor olabilir. Ayrım önemlidir. Yoksunluğa bağlı düşük ruh hali genellikle azaltmayı izleyen günler içinde ortaya çıkar ve bir-iki hafta içinde düzelir, ancak uyku ve sinirlilik daha uzun sürebilir. Bir klinisyen, hastanın ilk zorlu hafta veya ikiyi atlatacak kadar cannabis kullanmamayı hiç deneyip denemediğini sormalıdır.

Bu aynı zamanda cannabis kullanım bozukluğu için tarama yapma zamanıdır. Kontrol kaybı, tolerans, craving, azaltma çabalarının başarısız olması, rollerin ihmal edilmesi, zarara rağmen devam eden kullanım ve yoksunluk, vakayı “ek yardımcı başa çıkma stratejisi”nden alıkoyan ve depresyonu şiddetlendirebilecek eş-çekimli bir bağımlılık bozukluğuna yönlendiren bulgulardır. Bu önemlidir çünkü SAMHSA 2023'te 12 yaş ve üzerindeki 19,8 milyon Amerikalının marijuana kullanım bozukluğu kriterlerini karşıladığını tahmin etti. Depresyon ve cannabis kullanım bozukluğu (CUD) sıklıkla örtüştüğü için düzenli kullanan her depresif hasta için değerlendirme yapılmalıdır.

Güvenlik taraması isteğe bağlı olamaz. İntihar düşünceleri, niyet, planlama, kendine zarar öyküsü, ölümcül araçlara erişim ve cannabis'in bu durumları nasıl etkilediği hakkında doğrudan sorun. Bazı hastalar kullanım sırasında daha az ajite olur. Diğerleri rebound dönemlerinde daha umutsuz, daha dürtüsel veya daha disforik hale gelebilir. Bipolar öyküsü, geçmiş hipomani veya mani, psikoz, ailede bipolar bozukluk veya şizofreni spektrumu hastalığı öyküsü, cannabis ile panik reaksiyonları ve paranoya hakkında soru sorun. National Academies incelemesi yakın günlük kullanımın daha yüksek bipolar belirti yüküyle ilişkili olduğunu bildirmiştir ve bipolar risk yönetimi hızla değiştirir.

When reduction or abstinence should be part of the treatment plan

Azaltma bir ceza değildir. Çoğu zaman tanısal ve terapötik bir müdahaledir.

En açık vakalar, günlük veya yakın günlük cannabis kullanan, yüksek-THC ürünlere güvenen, CUD kriterlerini karşılayan veya dozlar arasında ruh halinin giderek daha dengesiz olduğunu bildiren depresif erişkinlerdir. Bu durumlarda devam eden kullanım tanıyı bulandırabilir, uyku mimarisini bozabilir, kaçınmayı pekiştirebilir ve geçici rahatlamayı takiben rebound sinirlilik veya düşük ruh hali döngüsü üretebilir. Bir hasta cannabis'in yardımcı olup olmadığını merak ediyorsa, yapılandırılmış bir azaltma denemesi spekülasyondan daha iyi yanıt verebilir.

Bu öneri uzunlamasına verilerle desteklenmektedir. Mammen ve ark. 2018'de cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu buldu. Bu, her depresif hastanın azaltma sonrası iyileşeceği anlamına gelmez. Ancak popülasyon düzeyindeki etki yönü, devam eden kullanımı antidepresan olarak varsaymaya karşı bir argümandır. Feingold, Rehm, Lev-Ran ve çalışma arkadaşları ayrıca başlangıçta major depresif bozukluğu olan erişkinler arasında cannabis kullanımının takipte artmış depresif semptomlarla ilişkili olduğunu bildirdi. Pratik okuma açıktır: zaten depresif olan kişilerde cannabis, anlık sıkıntıyı kısa süreli hafifletse bile seyrini kötüleştirebilir.

Abstinans veya kesin azaltma birkaç yüksek risk grubunda kuvvetle düşünülmelidir. Birincisi bipolar bozukluğu olan veya inandırıcı hipomani öyküsü olan herkes. İkincisi psikoz riski, cannabis kaynaklı paranoya veya psikotik bozukluk aile öyküsü güçlü olan herkes. Üçüncüsü özellikle intoxikasyon veya yoksunluk dürtüselliği artırıyorsa tekrarlayan intihar krizleri yaşayan herkes. Dördüncüsü ergenlik başlangıçlı ağır kullanım ve kalıcı depresif semptomları olan herkes. Beşincisi yerleşik CUD olan herkes.

Bir azaltma denemesi doğaçlama değil, planlı olmalıdır. Genellikle klinik olarak güvenliyse en az iki- dört hafta süre belirleyin, çünkü ilk birkaç gün yoksunluğu yansıtabilir, kalıcı ruh hali durumu değil. Ruh hali, uyku, anksiyete, sinirlilik, iştah ve intihar düşüncelerini takip edin. Yoksunluk penceresi geçtikten sonra depresif semptomlar iyileşirse bu klinik olarak bilgilendiricidir. Destek olmasına rağmen belirgin kötüleşme olursa, bu da önemlidir ve şiddetli altta yatan depresyonu, başka bir eş-komorbiditeyi veya diğer tedavilerin ayarlanması gereğini işaret edebilir.

Her hastanın ilk günden aynı hedefe ihtiyacı yoktur. Bazıları için tam abstinans en güvenli öneridir. Diğerleri için kademeli azaltma daha gerçekçidir: sıklığı azaltmak, uyanıkken kullanımından kaçınmak, konsantreleri bırakmak, THC maruziyetini düşürmek, uyku parçalanıyorsa cannabis'i yatma zamanından ayırmak veya diğer tedaviler başlarken günlük kullanımdan uzaklaşmak. Anahtar, planı gerçek riskle uyumlu hale getirmektir.

How to talk about cannabis without moralizing or endorsing it

Hastalar bir konuşmanın ideolojik hale geldiğini genellikle hisseder. Bu, faydalı açıklamayı kapatır. Daha iyi tutum doğrudan, yargılayıcı olmayan ve kanıta dayalı olandır.

Bir klinisyen şu şekilde söyleyebilir: birçok depresif insan cannabis kullanıyor çünkü kısa vadede nasıl hissettiklerini değiştiriyor. Bu biyolojik olarak anlamlıdır. CB1 reseptörleri duygu ile ilgili devrelerde yoğun olarak dağılım gösterir, Ken Mackie'nin belirttiği gibi ve endocannabinoid sinyalleşmesi stres, ödül ve duygusal öğrenmeyi etkiler. Ancak olası bir mekanizma antidepresan faydanın kanıtı ile aynı şey değildir. Major depresif bozukluğu tedavi ettiğini gösteren insan çalışmaları büyük ölçüde yoktur ve daha güçlü uzunlamasına kanıtlar özellikle savunmasız gruplarda daha ağır kullanım ile daha kötü sonuçlara işaret etmektedir.

Bu çerçeve hastanın deneyimini doğrular, davranışı tedavi olarak onaylamaz. Aynı zamanda “cannabis zararsızdır” ile “cannabis her şeyi tetikledi” gibi yanlış ikiliğin önüne geçer. Daha kullanışlı soru genellikle şudur: şu anda cannabis sizin için ne yapıyor, zaman içinde size ne maliyet çıkarıyor ve kullanım değiştiğinde ne oluyor?

Dil önemlidir. Sarkazm, nutuk ve abartılı uyarılardan kaçının. Hastayı cannabis kullandığı için kendine zarar veren biri olarak nitelendirmekten kaçının. Aynı zamanda CBD veya THC ürünlerinin kanıta dayalı antidepresanlar olduğu izlenimini vermekten kaçının. Veriler bunu desteklemiyor. CBD, Crippa, Guimarães ve Campos gibi araştırmacıların çalışmalarıyla sıkça atıfta bulunulan 5-HT1A yolları ve strese bağlı hipokampal etkilerle ilgili ilginç preklinik sinyaller gösteriyor, ancak major depresif bozukluk için randomize kontrollü çalışmalar hâlâ yok denecek kadar azdır. Hastalar bu dürüstlüğü hak eder.

Pratik bir ifade şöyle olabilir: “Sizi yargılamak veya deneyiminizi sahte saymak için burada değilim. Zaman içinde depresyonu kötüleştirebilecek örüntüler konusunda endişeliyim, özellikle günlük yüksek-THC kullanımı, bağımlılık, bipolar hassasiyeti, psikoz riski ve yoksunluk sırasında ortaya çıkabilecek düşük ruh hali. Kullanımı yapılandırılmış bir şekilde azalttığımızda semptomlarınıza gerçekte ne olduğunu birlikte izleyelim.”

Bu yaklaşım aynı anda üç şeyi yapar: ilişkiyi korur, odağı kimlik yerine sonuçlara çevirir ve test edilebilir bir plan oluşturur.

Depresyonu olan ve cannabis kullanan yetişkinler için rehber çerçeve şöyledir: aralıklı kullanımı günlük yüksek-THC kullanımından ayırın; her değerlendirmede intihar riski, bipolar öyküsü, psikoz riski ve CUD için tarama yapın; azaltma sırasında depresif semptomların iyileşip iyileşmediğini, kötüleşip kötüleşmediğini veya geçici olarak dengesizleşip dengesizleşmediğini sorun; ve savunmasız gruplarda ekstra dikkat kullanın. Kanıt, cannabis'i antidepresan olarak sunmayı haklı çıkarmaz. Kanıt, dikkatli değerlendirmeyi, açık dili ve örüntü riskliyse azaltma veya abstinans hakkında ciddi bir tartışmayı haklı çıkarır.

Special situations: pain, insomnia, anxiety, and treatment-resistant depression

When indirect symptom relief is mistaken for antidepressant efficacy

Bu durum pek çok gerçek dünya raporunu yorumlamayı zorlaştırır. Depresyonu olan bir kişide kronik ağrı, panik semptomları, travmaya bağlı aşırı uyarılma veya şiddetli uykusuzluk da olabilir. Eğer cannabis veya CBD bu yüklerden birini azaltırsa, ruh halinde hızla ve dürüstçe bir iyileşme görülebilir. Bu deneyim gerçektir. Yine de bu, depresif bozukluğun kendisinin tedavi edildiğini kanıtlamaz.

Ayrım önemlidir çünkü depresyon sadece “kötü hissetmek” değildir. Majör depresif bozukluk; kalıcı düşük ruh hali, anhedoni, bilişsel yavaşlama, suçluluk, umutsuzluk, iştah ve uyku bozuklukları, psikomotor değişiklikler ve işlevsellik bozukluğunu içerir. Bir ilaç kısa vadede sıkıntıyı azaltabilir ancak hastalığın temel seyrini değiştirmeyebilir. Sedasyon rahatlama gibi hissedilebilir. Duygusal sönümleme sakinlik gibi algılanabilir. Dikkatin dağılması iyileşme gibi gelebilir. Bunlar aynı son nokta değildir.

Mekanizma açısından bu karışıklık anlaşılabilir. Ken Mackie’nin çalışması ve daha sonraki Lu ve Mackie incelemeleri, CB1 reseptörlerinin korteks, hipokampus, amigdalaya, bazal gangliyonlara ve singulat devrelere yüksek oranda ekspresse olduğunu; bunların stres yanıtı, korku öğrenmesi, ödül ve duygusal önemlilikten sorumlu ağlarla örtüştüğünü göstermektedir. Mayo ve ark. tarafından özetlenen preklinik çalışmalar da kronik stresin anandamide sinyallemesini azaltabileceğini ve FAAH inhibitörlerinin hayvanlarda antidepresan-benzeri etkiler üretebileceğini önermektedir. Bu, konunun biyolojik olarak makul olduğunu gösterir. Ancak bu, sigara yoluyla veya ağızdan alınan cannabis’in insanlarda majör depresif bozukluğu tedavi ettiğine dair klinik kanıt sağlamaz.

CBD aynı atlamaya dahil edilir. İlgi için ciddi mekanistik nedenler vardır: José Alexandre Crippa, Francisco Guimarães, Alline Campos ve diğerleri CBD’nin anksiyete ile ilişkili devreler, 5-HT1A sinyallemesi ve stres modelleri üzerindeki etkilerini incelemiştir. Campos ve ark. (2013) kronik CBD’nin hayvanlarda stresle ilişkili hipokampal nörojenez azalmalarını önlediğini buldu. Linge ve ark. (2016) kemirgenlerde hızlı antidepresan-benzeri etkiler bildirdi. Bu bulgular ilginçtir. Ancak bunlar preklinik çalışmalardır. Majör depresif bozukluğun tedavisi olarak CBD’nin randomize kontrollü çalışmalarla sınandığı klinik kanıtlar neredeyse yok denecek kadar azdır.

Bu nedenle bir hasta “CBD depresyonuma iyi geldi” dediğinde, bir sonraki soru şöyle olmalıdır: “Tam olarak ne iyileşti?” Uykuya dalış mı? Kâbuslar mı? Panik ataklar mı? Kas gerginliği mi? Ağrı atakları mı? Yanıt, yararın dolaylı ama anlamlı mı yoksa gerçekten antidepresan etkisinin mi kanıtı olduğunu ortaya koyabilir. Genellikle ilki söz konusudur.

Bu ince ayrım önemsiz değildir. Tıpta semptom yolunun ne olduğu önem taşır. Eğer depresyonu olan bir kişi sırt ağrısının şiddetinin 8’den 3’e düşmesi nedeniyle iyileşiyorsa, ağrı azalması gerçek ve güvenliyse bu iyi bir bakım örneğidir. Ancak bunun cannabis’in antidepresan olduğunu kanıtladığı şeklinde tanımlanmamalıdır; bunun analjezi yoluyla genel iyilik halini iyileştirdiği şekilde tanımlanmalıdır.

How comorbid pain and insomnia complicate interpretation

Ağrı ve uykusuzluk yorumlamayı özellikle karmaşık hale getirir çünkü her ikisi de kendi başına depresif semptomlar üretebilir ve mevcut depresyonu önemli ölçüde kötüleştirebilir. Gecede dört bölük pörçük uyku uyuyan biri sıklıkla düşük ruh hali, irritabilite, dikkat sorunları ve duygusal kırılganlık bildirecektir. Süreğen nöropatik veya inflamatuar ağrı ile yaşayan biri, majör bir duygu bozukluğunu tetikleyen temel biyoloji olmasa bile anhedoni, sosyal çekilme ve umutsuzluk geliştirebilir.

Böyle bir ortamda uyku sürekliliğini iyileştiren veya ağrıyı azaltan herhangi bir müdahale ruh halinde belirgin bir yükselme sağlayabilir. Klinik olarak bu çok önemli olabilir. Daha iyi uyku ertesi gün anksiyeteyi azaltabilir, tahammül sınırını iyileştirebilir ve bazı hastalarda intihar düşüncelerini azaltabilir. Ağrı giderilmesi hareketi, sosyal teması ve ajans duygusunu geri kazandırabilir. Yanlış olan, bunu doğrudan antidepresan etkinlik olarak aşırı okumaktır.

cannabis bu yanlış anlamaya özellikle açıktır çünkü akut etkiler aynı anda birkaç semptom kümesini etkileyebilir. THC anlık sıkıntıyı azaltabilir, rahatlamayı artırabilir ve ağrı algısını değiştirebilir. CBD bazı bağlamlarda anksiyeteyi azaltabilir; ancak kanıtlar depresyon tedavisine kıyasla anksiyete ile ilişkili mekanizmalar için çok daha güçlüdür. Bir hasta sonra “Ruh halim daha iyi” diyebilir. Kabul edilebilir. Ancak eğer iyileşme ağrı geri döndüğünde ortadan kayboluyorsa, gece sedasyonuna bağlıysa veya ertesi gün apati ve daha yoğun kullanımı takip ediyorsa, bu depresyonun nüksü veya remisyonu ile aynı şey değildir.

Tersine bir problem de vardır. Ağır veya sık kullanım, insanların yönetmeye çalıştığı semptomları kötüleştirebilir. Tolerans kişilerde doz yükselmesine itebilir. Yoksunluk irritabilite, uyku bozukluğu, huzursuzluk ve düşük ruh hali getirebilir. Cannabis use disorder bir depresif relapsı taklit edebilir veya onun üzerine binebilir. Hasin ve ark. Amerika Birleşik Devletleri’nde cannabis kullanımının ve cannabis use disorder’un arttığını gösterdi ve SAMHSA 2023’te 12 yaş ve üstü 19.8 milyon Amerikalıda esrar kullanım bozukluğu olduğunu tahmin etti. Bu komorbidite önemsiz bir yan konu değildir. Ruh hali değerlendirmesini doğrudan karmaşıklaştırır.

Boylamsal veriler “devam eden kullanım depresyonuma iyi geliyor” anlatısı için rahatsız edici bir yöne işaret eder. Mammen ve ark. (2018), cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu buldu. Feingold, Rehm, Lev‑Ran ve çalışma arkadaşları, başlangıçta zaten majör depresif bozukluğu olan erişkinlerde cannabis kullanımının takipte artmış depresif semptomlarla ilişkili olduğunu bildirdi. Bu, ağrı veya uykusuzluk için cannabis kullanan her hastanın kötüleşeceği anlamına gelmez. Ancak klinisyenlerin kısa vadeli bir uyku veya ağrı yararının aylar içinde daha iyi bir ruh hali seyrini öngördüğünü varsayarken temkinli olmaları gerektiği anlamına gelir.

TSSB semptomları ve şiddetli anksiyete de aynı kalıba uyar. Eğer aşırı uyarılma, müdahaleci anılar veya panik daha az şiddetli hale gelirse, ruh hali ikincil olarak iyileşebilir. Tekrar ediyorum, bu klinik olarak anlamlı olabilir. Ancak bu yine yerleşik bir antidepresan tedavisi olarak yanlış adlandırılmamalıdır.

Why treatment-resistant depression does not lower the evidence threshold

Tedaviye dirençli depresyon anlaşılabilir bir aciliyet yaratır. Birden fazla antidepresan, psikoterapi, augmentasyon, ECT, TMS veya ketamin başarısız olduğunda veya sadece kısmen işe yaradığında, hastalar ve klinisyenler sınır vakalara bakmaya başlar. Genellikle cannabis iddialarının duygusal ağırlık kazandığı nokta budur. “Hiçbiri işe yaramadı” ifadesi biyolojik olarak makul ama zayıf destekli bir seçeneği olduğundan daha güçlü gösterebilir.

İşte tam da bu durumda standartlar yüksek tutulmalıdır.

cannabis’in doğrudan antidepresan etkisini test eden denemelerin az olmasının pratik nedenleri vardır: düzenleyici engeller, ürün heterojenliği, doz tutarsızlığı, THC psikoaktif olduğunda körleme sorunları, anksiyeteyi veya psikozu kötüleştirme kaygısı ve yoğun kullanımın sonuçları kötüleştirebileceği endişesiyle depresif hastaları uzun süre yüksek-THC tedavisine maruz bırakmanın etik zorluğu. Bu engellerin hiçbiri zayıf kanıtı olumlu kanıta dönüştürmez; sadece boşluğu açıklar.

Tedavi direnci yanlış olmanın maliyetini de artırır. Şiddetli depresyonu olan hastaların intihar riski, işlevsellik azalması ve çaresizlik düzeyi genellikle daha yüksektir. Geçici rahatlama sağlayıp amotivasyonu, bağımlılık riskini, yoksunluk kaynaklı uykusuzluğu veya bipolar destabilizasyonu artıran bir tedavi hastayı daha kötü hale getirebilir. Bu, bipolar depresyonun sıkça unipolar depresyonla karıştırılması nedeniyle özellikle önemlidir ve National Academies, neredeyse günlük cannabis kullanımının bipolar semptomlarla daha fazla ilişkili olabileceği sonucuna varmıştır. Bu alt grupta risk sinyali daha güçlü ve daha acildir.

Doğru klinik tutum küçümseyici değil, disipline dayalı olmalıdır. Tedaviye dirençli depresyonu olan bir hasta zaten cannabis veya CBD kullanıyorsa, hangi semptomun gerçekten değiştiğini, kullanımın aralıklı mı yoksa günlük mü olduğunu, THC maruziyetini, başlama yaşını, yoksunluk semptomlarını ve doz artışı ile ruh halinin kötüleşip kötüleşmediğini değerlendirin. Cannabis use disorder için tarama yapın. Uyku ihtiyacında azalma, ajitasyon, düşünce hızlanması ve diğer bipolar özellikler açısından sorgulayın. “Bu gece daha iyi hissediyorum” ile “depresif hastalığım zaman içinde düzeliyor” ifadelerini ayırın.

Bazı hastalar için hedefe yönelik semptom giderimi yine de değer taşıyabilir. Bir kişinin ağrısı, uykusuzluğu veya anksiyetesi azalırsa, yaşam katlanılabilir hale gelebilir. Bu çok önemli olabilir. Ancak kanıtlar halen, özellikle yüksek-THC içeren cannabis açısından, majör depresif bozukluk için yerleşik bir antidepresan olarak cannabis’i desteklememektedir. Tedaviye dirençli depresyon, bu çizgiyi bulanıklaştırmak için bir mazeret değildir; aksine çizgiyi net tutma gerekçesidir.

The strongest conclusion the evidence allows

What is reasonably established

Literatürün en temiz yorumu cannabis’in bir antidepresan olduğu değil, bazı kişiler için kısa vadede antidepresan hissi verebileceği, ancak zaman içinde majör depresif bozukluğu tedavi ettiğine dair ikna edici kanıt göstermediğidir.

Bu fikir neden sürüyor? Çünkü biyoloji ikna edici olacak kadar makul. Ken Mackie’nin çalışması ve daha sonra Lu ile Mackie tarafından yapılan derlemeler, CB1 reseptörlerini duygu ve stres yanıtını şekillendiren devrelerin—prefrontal korteks, hipokampus, amigdala, bazal gangliyonlar ve singulat ağları—içinde yoğun olarak dağılım göstermesi şeklinde tanımlar. Hill ve diğerlerinin preklinik çalışmaları, kronik stresin özellikle anandamid sinyallemesini azaltarak endocannabinoid tonusunu düşürebileceğini ve FAAH inhibisyonunun kemirgenlerde antidepresan-benzeri etkiler üretebileceğini göstermiştir. CBD, Campos ve ark. (2013) ile Linge ve ark. (2016) gibi hayvan modellerinde görülen 5-HT1A ilişkili sinyalizasyon ve strese bağlı hipokampal etkiler yoluyla ek bir makuliyet katmanı ekler.

Bu mekanistik tablo önemlidir. Kendi kendine tedavi etme davranışının irrasyonel görünmemesini açıklar. Akut CB1 aktivasyonu geçici olarak sıkıntıyı hafifletebilir, ödül duyarlılığını iyileştirebilir, duygusal yoğunluğu azaltabilir veya uykuya yardımcı olabilir. Bir kişi cannabis’i içebilir veya alabilir ve o gece gerçekten daha az disforsi hissedebilir. Ancak akut semptom rahatlaması, depresyonun hastalık seyrini iyileştirmekle aynı şey değildir.

Daha zor soruda kanıtlar çok daha az dostça. Cannabis’i majör depresif bozukluk tedavisi olarak test eden doğrudan randomize kontrollü çalışmalar şaşırtıcı derecede seyrektir. Özellikle CBD için boşluk, birçok kamu tartışmasının itiraf ettiğinden bile daha belirgindir: ilginç hayvan verileri var, ancak tanılı depresyonda yüksek kaliteli klinik denemeler neredeyse yok denecek kadar az. THC ağırlıklı cannabis için sorun yalnızca kanıt eksikliği değil. Belirli kullanım örüntüleri ve belli popülasyonlarda zarar sinyalleri de mevcuttur.

İnsan verileri açısından en iyi desteklenen model bir risk gradyanıdır. Ağır kullanım aralıklı kullanıma göre daha endişe vericidir. Ergenlikte maruz kalma erişkin dönemde başlamaya göre daha endişe vericidir. Cannabis kullanım bozukluğu gündelik kullanıma göre daha endişe vericidir. Bipolar bozukluk tek kutuplu depresyondan daha endişe vericidir. Bu ayrımlar, cannabis’in herkes için ya yardımcı ya da zararlı olduğunu iddia eden tek tip ifadelerden daha önemlidir.

Bu konumu birkaç çalışma destekler. Mammen ve ark. (2018) cannabis kullanımındaki azalmaların anksiyete, depresyon ve uyku kalitesinde iyileşmelerle ilişkili olduğunu buldu. Bu, sürekli kullanımın genel olarak antidepresan olduğu fikriyle bağdaştırılması zor bir sonuçtur. Feingold, Rehm, Lev-Ran ve meslektaşları, zaten majör depresif bozukluğu olan kişiler arasında başlangıçtaki cannabis kullanımının daha sonra daha kötü depresif semptomları öngördüğünü bildirdi. Gabriella Gobbi’nin 2019 meta-analizi ergenlik dönemindeki cannabis kullanımının daha sonra depresyon (OR 1.37), intihar düşüncesi (OR 1.50) ve intihar girişimi (OR 3.46) ile ilişkili olduğunu buldu. National Academies, neredeyse günlük kullanımın daha şiddetli bipolar semptomlarla ilişkilendirilebileceği sonucuna vardı.

Bu, şunu açıkça söylemek için yeterlidir: cannabis depresyon için yerleşik bir tedavi değildir ve bazı gruplarda denge rahatlama yönünde değil kötüleşme yönünde eğilim gösterir.

What remains uncertain

Belirsizlik, “belki işe yarar ve biz henüz kabul etmedik” anlamına gelmez. Mevcut kanıtların güçlü terapötik iddiaları destekleyemediğini ifade eder.

En büyük bilinmez, belirli bir cannabinoid formülasyonunun, tanımlı bir dozda, tanımlı bir depresif hasta alt grubunda, dengelenmemiş zararlar yaratmadan klinik olarak anlamlı bir antidepresan etki üretip üretemeyeceğidir. Bu soru, tıbbın genellikle tedavileri test ettiği biçimde neredeyse hiç sınanmamıştır. Düzenleyici engeller, psikoaktif etkiden kaynaklanan körlüğün bozulması, değişken THC:CBD oranları, ürün heterojenitesi ve uzun süreli maruziyet etrafındaki etik kaygılar bu denemeleri zorlaştırır. Ayrıca standart antidepresan deneme altyapısının sabit doz ilaçlar için kurulduğu, karmaşık botanik karışımlar için değil olduğu gerçeği de zorluk yaratır.

Diğer bir belirsizlik heterojenitedir. “Cannabis” tek bir müdahale değildir. Yüksek-THC çiçek, oral THC, dengeli THC:CBD ürünleri, saflaştırılmış CBD ve aralıklı kullanım ile günlük kullanım birbirinin yerine konamaz. Uykusuzluk, ajitasyon ve mani öyküsü olmayan bir kişi; ağır kullanım, ortaya çıkan anhedoni ve yoksunluk semptomları olan bir ergenle aynı değildir. Bazı kullanıcılar belirgin kötüleşme olmadan geçici rahatlama yaşayabilir. Diğerleri bağımlılık döngüsüne, kötü uykuya, azalmış motivasyona, yoksunluk disforisine ve kötüleşen ruha doğru kayabilir. Literatür bu altgrupların var olduğunu kuvvetle düşündürmektedir, ancak bunları geniş tedavi önerilerini haklı çıkaracak kadar hassasiyetle henüz haritalamıyor.

Hatta endocannabinoid hikâyesinin de sınırları vardır. Stres modellerinde azalmış anandamid sinyallemesi ilginçtir, fakat insan depresyonu basitçe “anandamid eksikliği” değildir. FAAH inhibisyonunun kemirgenlerde faydalı görünmesi, sigara veya ağız yoluyla alınan cannabis’in klinik depresyonda aynı terapötik etkiyi yeniden üreteceğini kanıtlamaz. Benzer şekilde, CBD’nin 5-HT1A ve nörojenezle ilişkili sinyalleri, majör depresif bozukluğu olan insanlarda yapılan randomize denemelerin yerine geçmez.

Dolayısıyla belirsizlik iki yönde de keskinleşir. Hem şüphecilerin hem de savunucuların aşırı ifadelerini engeller. Alan, gizli bir antidepresanın keşfedilmeyi beklediğini iddia edecek kadar kararlı değildir. Aynı şekilde herkesin kötüleşeceğini söyleyecek kadar da kararlı değildir. Desteklediği şey ayrışmış risktır.

What a rigorous patient-facing conclusion should say

Hastaya yönelik bir sonuç doğrudan olmalı, gösterişli değil.

Eğer depresyonunuz varsa, cannabis kanıtlanmış bir antidepresan tedavi değildir. Bazı insanlar kullandıktan sonra hemen daha iyi hisseder. Bu kısa vadeli rahatlama inanılır ve biyolojik olarak açıklanabilir. Bu, kendi kendine tedavi etme döngüsünün bu kadar yaygın olmasının nedenlerinden biridir. Ancak daha uzun vadeli tablo daha az güven vericidir; özellikle sık kullanım, yüksek-THC maruziyeti, ergenlikte başlangıç, cannabis kullanım bozukluğu veya bipolar yatkınlık durumlarında.

Bu, klinisyenlerin belirsiz soruyu sormayı bırakmaları gerektiği anlamına gelir: “Cannabis ruh halinize iyi geliyor mu?” Bunu kullanmaya devam eden neredeyse herkes için hemen bir yanıt vardır. Daha iyi sorular daha keskindir: Ne sıklıkla kullanıyorsunuz? Gücü/etkinlik derecesi nedir? Ne zaman başladınız? Bırakmayı denediğinizde daha kötü hissediyor musunuz? Uykunuz buna mı bağımlı hale geldi? Kullanımı artırdıktan sonra düşük ruh hali günleri arttı mı? Mania, hipomani, psikoz veya intihar düşüncesi öyküsü var mı?

Depresyonu olan ağır kullanıcılar için kanıtlarla uyumlu adım genellikle dikkatli azaltmadır, artış değil. Mammen ve ark. doğrudan bu yöne işaret eder. Kullanım azaldıkça ruh hali, uyku ve anksiyete iyileşiyorsa, bu klinik olarak anlamlı bir bilgidir. Bu, cannabis’in tedavi edici olmaktan çok bir sürdürme faktörü olarak işlev gördüğünü ortaya koyabilir.

En keskin sonuç şudur: cannabis kendi kendine tedavi girişimini davet edecek kadar makul kalmaya devam ediyor, ancak antidepresan olarak adlandırılmasını haklı çıkaracak kadar kanıtlanmış değil ve en yüksek riskli kişilerde genellikle çareden çok kötüleştirici bir etki gösterir.