Cannabis और मल्टीपल स्केलेरोसिस: लक्षणानुसार प्रमाण

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क्यों मल्टीपल स्केलेरोसिस (MS) के रोगी शुरुआत में cannabis की ओर मुड़ते हैं

मल्टीपल स्केलेरोसिस उस तरह का लक्षणों का बोझ पैदा करता है जो लोगों को मानक उपचार शुरू होने के बाद भी आगे खोजते रहने के लिए प्रेरित करता है। विश्व स्तर पर, लगभग 2.9 मिलियन लोग 2020 में MS के साथ रह रहे थे, Multiple Sclerosis International Federation के Atlas of MS के अनुसार। यह प्रमुख संख्या महत्व रखती है, पर दैनिक वास्तविकता अधिक महत्वपूर्ण है: दर्द, जकड़न, ऐंठन, खराब नींद, मूत्राशय की अतिशीघ्रता, थकान और गतिशीलता संबंधी समस्या अक्सर एक-एक करके उभरने के बजाय एक साथ जुड़ जाती हैं।

यही किसी भी ईमानदार चर्चा की शुरूआत है जब बात MS में cannabis की आती है। MS केवल एक लक्षण नहीं है। Cannabinoids भी केवल एक हस्तक्षेप नहीं हैं। THC-dominant तैयारी, CBD-rich उत्पाद, मौखिक अर्क और nabiximols के प्रभाव समान नहीं होते, और इन्हें समान रूप से अध्ययन भी नहीं किया गया है। मरीज आम तौर पर किसी अस्पष्ट वेलनेस प्रभाव की तलाश में नहीं होते। वे उन एक या दो जिद्दी लक्षणों को शांत करने की कोशिश कर रहे होते हैं जो फिजियोथेरेपी, baclofen, tizanidine, चयनित मामलों में gabapentinoids, मूत्र संबंधी दवाइयाँ या नींद संबंधी रणनीतियों के बावजूद बने रहते हैं।

उतना ही महत्वपूर्ण यह है कि cannabis-आधारित दवाएँ लक्षणों के उपकरण हैं, न कि रोग-प्रगति को बदलने वाली चिकित्सा। ये कुछ लोगों को कम कठोर महसूस कराने, नींद थोड़ी बेहतर करने या कम दर्दनाक ऐंठें होने में मदद कर सकती हैं। इन्हें नियमित नैदानिक प्रैक्टिस में MS की प्रगति रोकने के लिए सिद्ध नहीं किया गया है। यह अंतर अक्सर धुंधला कर दिया जाता है।

वे लक्षण समूह जिनको मानक MS दवाएँ अक्सर आंशिक रूप से अनसुलझा छोड़ देती हैं

MS देखभाल में पहले से ही सूजन संबंधी रोग नियंत्रण के लिए प्रभावी disease-modifying therapies मौजूद हैं, पर वे दवाएँ स्वचालित रूप से downstream लक्षण भार को ठीक नहीं करतीं। कोई व्यक्ति आधुनिक DMT पर होते हुए भी रात को टांगों में कठोरता, केंद्रीय न्यूरोपैथिक दर्द, मूत्राशय की अतिशीघ्रता और खंडित नींद से प्रभावित रह सकता है। UK MS Register और अन्य बड़े रोगी डाटासेट लगातार इस ओवरलैप को दिखाते हैं। लक्षण क्लस्टरों में आते हैं।

यही ओवरलैप क्लिनिक बातचीत में cannabis बार-बार क्यों आता है इसका एक कारण है। अगर स्पास्टिसिटी नींद को खराब करता है, खराब नींद थकान को बढ़ाती है, और दर्द दोनों को और बिगाड़ता है, तो क्लस्टर के एक हिस्से को हल्का करने वाला उपचार व्यापक व्यक्तिपरक लाभ दे सकता है। मरीज इसे जल्दी महसूस कर लेते हैं। परीक्षण अक्सर इसे साफ-सुथरे ढंग से पकड़ने में संघर्ष करते हैं।

यहीं उम्मीदों को अधिक यथार्थवादी बनाना आवश्यक है। Cannabinoids आम तौर पर तब परिगणित होते हैं जब लक्षण रिफ्रैक्टरी हों, अर्थात् प्रथम-पंक्ति के उपाय पर्याप्त प्रभावी नहीं रहे हों या दुष्प्रभाव खुराक बढ़ाने को सीमित कर रहे हों। वर्तमान दिशानिर्देशों में, nabiximols को सह-उपचार के रूप में प्रस्तुत किया गया है, न कि प्रथम-पंक्ति थेरेपी के रूप में। UK में NICE मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी के लिए THC:CBD स्प्रे का 4-सप्ताह का परीक्षण सुझाता है केवल तब जब अन्य antispasticity दवाइयाँ पर्याप्त मदद नहीं कर पाईं, और उपचार तभी जारी रखना चाहिए जब कम-से-कम 20% सुधार दिखाई दे। यह एक व्यावहारिक सीमा है, हर MS रोगी के लिए cannabinoids का समर्थन नहीं।

लक्षण-लक्ष्य प्रश्न को पहले आना चाहिए: समस्या रिफ्रैक्टरी स्पास्टिसिटी है, दर्दनाक ऐंठनें हैं, केंद्रीय दर्द है, nocturia है, या उन लक्षणों के कारण द्वितीयक नींद में विघ्न है? “कौन सा उत्पाद?” पूछने से पहले “कौन सा लक्षण?” पूछना उल्टा है।

क्यों स्पास्टिसिटी cannabinoid बातचीत में प्रभुत्व रखती है

क्योंकि यही वह क्षेत्र है जहां प्रमाण सबसे मजबूत है। पूर्णतः परफेक्ट नहीं, पर सबसे मजबूत।

American Academy of Neurology के 2014 के दिशानिर्देश (Yadav और सहयोगियों के नेतृत्व में) ने निष्कर्ष निकाला कि मौखिक cannabis अर्क MS में रोगी-केंद्रित स्पास्टिसिटी लक्षणों और दर्द को कम करने में प्रभावी है, और कि THC कुछ रोगी-रिपोर्ट किए गए परिणामों के लिए संभवतः प्रभावी है। इसके विपरीत, Smoked cannabis के लिए स्पष्ट निष्कर्ष निकालने के लिए पर्याप्त प्रमाण नहीं था। केवल यही तथ्य ऑनलाइन किए जाने वाले व्यापक दावों को शांत करना चाहिए।

स्पास्टिसिटी इसलिए भी प्रमुख है क्योंकि यह आम, कष्टप्रद और अच्छे से इलाज करने में कठिन है। Baclofen और tizanidine कई लोगों की मदद करते हैं, पर उनींदापन, कमजोरी और अधूरा राहत सामान्य है। जब कठोरता परेशानी बनी रहती है, तो मरीज और चिकित्सक सहायक विकल्पों की ओर देखते हैं।

लैंडमार्क CAMS ट्रायल, जिसका नेतृत्व John Zajicek ने किया और 2003 में The Lancet में प्रकाशित हुआ, ने 630 स्थिर MS वाले स्पास्टिसिटी रोगियों को cannabis अर्क, THC या प्लेसिबो में यादृच्छिक रूप से विभाजित किया। यह किसी कारण से प्रसिद्ध हुआ, हालांकि अक्सर वह कारण नहीं जो लोग सोचते हैं। Ashworth scale पर वस्तुनिष्ठ सुधार सीमित था। रोगी-रिपोर्ट की गई स्पास्टिसिटी और दर्द बेहतर दिखे। यह विभाजन एक फुटनोट नहीं है; यह पूरे क्षेत्र के एक केंद्रीय तथ्य में से एक है।

MUSEC (2012), जिसमें 279 प्रतिभागी थे, ने वही विषय और मजबूती से पुष्टि की। मौखिक cannabis अर्क ने 12 हफ्तों में रोगी-रिपोर्ट किये गए मांसपेशी कड़ेपन को प्लेसिबो की तुलना में अधिक सुधार दिया। फिर भी, संकेत सबसे स्पष्ट रूप से व्यक्तिपरक परिणामों में थे। बाद के वास्तविक-विश्व अध्ययनों और उपचार-प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी में nabiximols के रजिस्ट्री अध्ययनों, जिनमें SAVANT-युग के observational डेटा शामिल हैं, ने अर्थपूर्ण रिस्पॉन्डर दरें पाई हैं, अक्सर 20% संख्यात्मक रेटिंग स्केल सीमा का उपयोग करते हुए लगभग 40% से 50% के आसपास। उपयोगी निष्कर्ष, लेकिन फिर भी चयन और अपेक्षा से आकारित।

मल्टिपल स्क्लेरोसिस के रोग-तंत्र जो cannabinoid थेरेपी के लिए मायने रखते हैं

मल्टिपल स्क्लेरोसिस एक ही प्रक्रिया नहीं है। यह प्रतिरक्षा आक्रमण, माइलिन क्षति, असफल विद्युत संकेत-प्रसारण, और मस्तिष्क व मेरु मण्डल के अंदर धीमी ऊतक हानि का सम्मिलन है। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि cannabinoids उन सभी पर एक समान प्रभाव नहीं डालते। कोई उपचार रोग-क्षतियों के निर्माण, पुनरावृत्ति दर, या दीर्घकालिक विकलांगता को बदले बिना रोगी की कठोरता कम कर सकता है या नींद बेहतर कर सकता है। इन श्रेणियों को अलग रखना बहुत सी भ्रांतियों को रोकता है।

वैश्विक स्तर पर, MSIF Atlas of MS के अनुसार 2020 में अनुमानित 2.9 मिलियन लोग MS से प्रभावित थे। इसका क्लिनिकल बोझ केवल कमजोरी और चलने में कठिनाई से कहीं व्यापक है। रजिस्ट्रियों के डेटा, जिनमें UK MS Register शामिल है, घन लक्षण समूह दिखाते हैं: दर्द, स्पास्टिसिटी, थकान, मूत्राशय संबंधी समस्याएँ, और नींद में व्यवधान आमतौर पर एक साथ मौजूद रहते हैं। यही लक्षण-पूरक समूह कारण है कि cannabinoids बार-बार MS देखभाल में आए हैं। पर लक्षणों का समूह होना एक ही तंत्र का संकेत नहीं है, और इसका मतलब एक ही उपचार लक्ष्य भी नहीं है।

जैविक तर्क वास्तविक है। CB1 रिसेप्टर केंद्रीय तंत्रिका तंत्र भर में प्रीसिनैप्टिक टर्मिनलों पर प्रचुर मात्रा में पाए जाते हैं, जहाँ वे ग्लूटामेट, GABA, और अन्य न्यूरोट्रांसमीटर की रिलीज़ को मॉडुलेट करते हैं। CB2 रिसेप्टर इम्यून कोशिकाओं और माइक्रोग्लिया पर व्यक्त होते हैं, जो endocannabinoid सिस्टम को सूजन से जोड़ते हैं। David Baker और अन्य ने एक्सपेरिमेंटल ऑटोइम्यून एन्सेफलोमाइलाइटिस में—which MS के मानक पशु मॉडल है—दर्शाया कि cannabinoids ट्रेमर, स्पास्टिसिटी, सूजन संकेत-प्रवृत्ति, और एक्साइटोटॉक्सिक चोट को कम कर सकते हैं। लेकिन उस प्रयोगशाला संकेत से मानव रोग संशोधन तक का छलांग अभी तक नहीं पूरा हुआ है।

Immune dysregulation, demyelination, and axonal injury

MS केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के भीतर प्रतिरक्षा-जनित आक्रमण के रूप में शुरू होता है, जिसे परिधीय प्रतिरक्षा सक्रियता, रक्त-मस्तिष्क अवरोध का व्यवधान, और सूजनकारी कोशिकाओं का मस्तिष्क व मेरु मण्डल में प्रवेश आकार देता है। T कोशिकाएँ, B कोशिकाएँ, मैक्रोफेज और सक्रिय माइक्रोग्लिया भाग लेते हैं। सूजनकारी घाव छोटी शिराओं के चारों ओर बनते हैं, माइलिन टूटता है, और प्रभावित एक्सॉनों पर कंडक्शन अविश्वसनीय हो जाता है। कभी संकेत गति धीमी हो जाती है। कभी यह पूरी तरह अवरुद्ध हो जाता है।

माइलिन हानि प्रमुख घाव है, पर एक्सोनल चोट अक्सर दीर्घकालिक विकलांगता छोड़ने वाली होती है। किसी आक्रमण की शुरुआत में, लक्षण सूजनग्रस्त परन्तु संरचनात्मक रूप से अभी भी ठीक पाथवेज़ में कंडक्शन ब्लॉक को दर्शा सकते हैं। बाद में, बार-बार सूजन, माइटोकॉन्ड्रियल तनाव, सोडियम चैनल का पुनर्वितरण, और एक्साइटोटॉक्सिक क्षति एक्सॉनों को रिकवरी से परे धकेल सकते हैं। एक बार ऐसा होने पर लक्षणों की उलटने की संभावना घट जाती है।

यह भेद बताता है कि cannabinoids कहाँ फिट हो सकते हैं। यदि कोई दवा मांसपेशी अतिसक्रियता, दर्दनाक ऐंठन, या संवेदी संवर्द्धन को कम करती है, तो यह कार्यक्षमता में सुधार कर सकती है, भले ही वह सूजनकारी घाव को रोक नहीं रही हो। लक्षण राहत तुच्छ नहीं है। यह गतिशीलता, नींद, और जीवन-गुणवत्ता बदल सकती है। पर यह रोग-परिवर्तनकारी प्रभाव से अलग है।

क्लिनिकली, घाव का स्थान लक्षण मानचित्र निर्धारित करता है। सर्वाइकल स्पाइनल कॉर्ड का घाव एक साथ पैर की कठोरता, मूत्र की तत्कालता, और न्यूरोपैथिक दर्द पैदा कर सकता है क्योंकि अवरोही मोटर ट्रैक्ट, स्पिनोथैलमिक पाथवेज़, और स्वायत्त पाथवेज़ नज़दीक से यात्रा करते हैं। पेरिवेंट्रिकुलर और जक्स्टाकोर्टिकल घाव सम्भवतः संज्ञान, थकान, या संवेदी लक्षणों में अधिक योगदान कर सकते हैं। ब्रेनस्टेम घाव आँखों की गति, भाषण, निगलने, और नींद-से संबंधित नियमन को प्रभावित कर सकते हैं। सेरेबेलर संलिप्तता में एटैक्सिया और ट्रेमर आते हैं—ऐसे क्षेत्र जहाँ cannabinoid डेटा लोकप्रिय सारांशों जितने आश्वस्त नहीं हैं।

इसीलिए सूजन सक्रियता और विकलांगता प्रगति हमेशा संगति में नहीं चलते। एक मरीज के स्पष्ट रूप से कम रिलेप्स हो सकते हैं फिर भी वह स्मोल्डरिंग सूजन, सिनैप्टिक डिसफंक्शन, और धीमी न्यूरोडेनेरेशन के माध्यम से बिगड़ता रह सकता है। यह दावा कि cannabinoids “न्यूरोप्रोटेक्टिव” हैं, अक्सर प्रीक्लिनिकल तंत्रों जैसे घटे हुए ग्लूटामेट एक्साइटोटॉक्सिसिटी या माइक्रोग्लियल मॉडुलेशन पर निर्भर होते हैं। मनुष्यों में MS के साथ यह अब भी काल्पनिक बना हुआ है। यहाँ मुख्य नकारात्मक ट्रायल CUPID है, जिसे John Zajicek और सहकर्मियों ने नेतृत्व किया और 2013 में प्रकाशित हुआ। इसमें प्रोग्रेसिव MS के 493 रोगियों को शामिल किया गया और इसमें मौखिक THC ने रोग प्रगति को धीमा करने का कोई प्रमाण नहीं दिखाया। यह परिणाम मायने रखता है। यह लक्षणात्मक प्रभावों को मिटाता नहीं; पर यह रोग-संशोधन दावों को सीमित करता है।

Why spasticity, pain, bladder dysfunction, and sleep disruption travel together

ये लक्षण समूह इसलिए बनते हैं क्योंकि MS तारों को अलग-आलगे नुकसान नहीं पहुँचाता बल्कि नेटवर्क्स को नुकसान पहुँचाता है। स्पास्टिसिटी आमतौर पर अवरोही निषेधात्मक मोटर मार्गों को प्रभावित करने वाले घावों का प्रतिबिंब होती है, विशेषकर कॉर्टिकोस्पाइनल ट्रैक्ट में। जब निषेधात्मक नियंत्रण खो जाता है, तो स्ट्रेच रिफ्लेक्स अतिसक्रिय हो जाते हैं। रोगी फिर कठोरता, ऐंठन, दर्दनाक खिंचाव, पैर की उँगली का मुड़ना, एडडक्टर कड़ापन, या रात में झटके का वर्णन करते हैं। एशवर्थ स्केल इस का एक आयाम मापता है, पर रोगी इसका बाकी अंश जीते हैं: पलंग में करवट लेने, स्थानांतरण, कपड़े पहनने, या सोने में कितना कठिन होता है।

MS में दर्द भी समान रूप से विषम है। कुछ दर्द सेंट्रल न्यूरोपैथिक दर्द है जो स्पिनोथैलमिक या थैलोकोर्टिकल पाथवेज़ के घावों से आता है। कुछ दर्द मोटर अतिसक्रियता से होने वाले दर्दनाक स्पैज़्म हैं। कुछ मस्कुलोस्केलेटल द्वितीयक दर्द है जो खराब काइनेटिक्स, स्थिर पोस्चर, और दीर्घकालिक कठोरता के कारण होता है। कोई cannabinoid जो केंद्रीय संवेदी संवर्द्धन को कम करता है वह एक दर्द फ़ेनोटाइप में दूसरे की तुलना में अधिक मदद कर सकता है। इसलिए साहित्य असमान दिखता है।

2014 में Yadav और सहकर्मियों द्वारा प्रकाशित AAN मार्गदर्शिका ने इसे अधिकांशतः सही समझा: मौखिक cannabis एक्सट्रैक्ट को रोगी-केंद्रित स्पास्टिसिटी लक्षणों और दर्द के लिए प्रभावी माना गया, और THC कुछ स्पास्टिसिटी मापों के लिए संभवतः प्रभावी था, जबकि स्मोक्ड cannabis के लिए साक्ष्य अपर्याप्त रहे। यह शब्दावली कई सारांशों जितनी नाटकीय नहीं है, पर अधिक सटीक है।

पुराना CAMS ट्रायल यह स्पष्ट करता है कि एंडपॉइंट का चयन क्यों मायने रखता है। 2003 में, CAMS Study Group ने स्थिर MS और स्पास्टिसिटी वाले 630 रोगियों को रैंडमाइज़ किया और उन्हें cannabis एक्सट्रैक्ट, THC, या प्लेसबो दिया। प्राथमिक ऑब्जेक्टिव माप, एशवर्थ स्केल, ने वह स्पष्ट लाभ नहीं दिखाया जिसकी कई लोग उम्मीद करते हैं। फिर भी रोगियों द्वारा रिपोर्ट की गई स्पास्टिसिटी और दर्द अधिक स्पष्ट रूप से सुधरे। 2012 का MUSEC, जिसमें 279 प्रतिभागी थे, ने 12 सप्ताह में प्लेसबो की तुलना में फिर से रोगी-रिपोर्टेड कठोरता में अधिक मजबूत लाभ दिखाया। संकेत वास्तविक है, पर यह रोगियों द्वारा रिपोर्ट किए गए लक्षणों पर केंद्रित है न कि टोन में नाटकीय ऑब्जेक्टिव कमी पर।

मूत्राशय संबंधी विकार अक्सर इस लक्षण समूह के साथ क्यों चलते हैं इसका कारण यह है कि स्पाइनल कॉर्ड घाव डिट्रसोर मांसपेशी और स्फिंक्टर समन्वय के सुप्रामस्तिष्किय नियंत्रण को बाधित कर देते हैं। रोगियों में तुरंताह, बार-बार पेशाब आना, निशाचर मूत्रत्याग (नोक्तूरिया), अर्जनात्मक असंयम (urge incontinence), या प्रतिधारण हो सकता है। उसके बाद खराब नींद आती है। कभी-कभी नींद में व्यवधान सीधे ही नोक्तूरिया या दर्दनाक ऐंठ से होता है। कभी-कभी वह अप्रत्यक्ष होता है, दर्द, लक्षणों के बारे में चिंता, या दवाओं के दुष्प्रभाव के माध्यम से। इसी कारण कभी-कभी cannabinoids MS में “नींद में सुधार” दिखा सकते हैं भले ही नींद संरचना पर सीधे तौर पर काम न किया गया हो।

समस्या यह है कि साक्ष्य कमजोर पड़ती है जब आप स्पास्टिसिटी से मूत्राशय परिणामों की ओर चलते हैं। कुछ अध्ययनों ने तुरंताह या नोक्तूरिया में कमी सुझाई है, पर निष्कर्ष असंगत हैं और अक्सर व्यापक दावों का समर्थन करने के लिए पर्याप्त मजबूत नहीं होते। नींद के परिणाम भी अक्सर द्वितीयक होते हैं। सुधार साधारणतः रात में कम दर्द या कम ऐंठ के प्रतिबिंब हो सकता है। यह रोगियों के लिए मायने रखता है, पर इसे इस तरह पढ़ा जाना चाहिए कि cannabinoids MS में प्राथमिक नींद उपचार हैं—यह गलत होगा।

फार्मुलेशन भी मायने रखता है। nabiximols एक मानकीकृत ओरोम्यूकोसल THC:CBD स्प्रे होने के कारण सामान्य THC या CBD उत्पादों से अलग प्रदर्शन करता है जिसमे ज्ञात खुराक वितरण और MS-विशिष्ट ट्रायल आधार मौजूद है। प्रत्येक 100-microlitre स्प्रे में 2.7 mg THC और 2.5 mg CBD होता है, जिसे ज्यूरीसडिक्शन और सहनशीलता के आधार पर अक्सर प्रतिदिन 12 स्प्रे तक टाइट्रेट किया जाता है। NICE इसे मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी के लिए ऐड-ऑन उपचार के रूप में सुझाता है जब अन्य एंटीस्पास्टिसिटी दवाओं से पर्याप्त लाभ नहीं हुआ हो, और केवल एक 4-सप्ताह के परीक्षण के बाद जिसमें कम से कम 20% लक्षण सुधार दिखे। यह रोके जाने का नियम कई लोगों के गैर-मानक cannabis उत्पादों के दृष्टिकोण की तुलना में अधिक अनुशासित है।

Relapsing-remitting versus progressive disease and why that distinction matters

Relapsing-remitting MS और progressive MS में पैथोलॉजी साझा होती है, पर संतुलन बदलता है। Relapsing-remitting रोग में, केन्द्रित सूजनकारी घाव और रिलेप्स सक्रियता अधिक प्रमुख होते हैं। डिसीज-मॉडिफाइंग थेरपीज़ उस सूजनकारी बायोलॉजी को लक्षित करती हैं। Progressive रोग में, कम्पार्टमेंटलाइज़्ड सूजन, क्रॉनिक सक्रिय घाव, कॉर्टिकल डेमाइलिनेशन, एक्सोनल हानि, और नेटवर्क विफलता का बड़ा रोल होता है। वे लक्षण जो cannabinoid उपयोग को प्रेरित करते हैं—विशेषकर कठोरता, ऐंठन, दर्द, और मूत्राशय विकार—अक्सर वहाँ अधिक स्थापित होते हैं।

यह cannabinoids को प्रोग्रेसिव रोग में लक्षणात्मक सहायक के रूप में अधिक प्रासंगिक बनाता है, यह सोचकर नहीं कि वे प्रगति को धीमा करते हैं, बल्कि इसलिए कि लक्षणों का बोझ अधिक होता है और मानक दवाएँ अक्सर निराश करती हैं। वास्तविक-विश्व अध्ययनों जैसे SAVANT और यूरोपीय रजिस्ट्रि cohorts दिखाते हैं कि tratment-resistant स्पास्टिसिटी में nabiximols के लिए अर्थपूर्ण रिस्पोंडर दरें सामान्यतः लगभग 40% से 50% के आसपास होती हैं, 20% न्यूमेरिकल रेटिंग स्केल सुधार सीमा के बाद ट्रायल अवधि के उपरांत। ऑब्ज़र्वेशनल डेटा बिंदस ट्रायल की तरह कारण संबंध प्रमाणित नहीं कर सकता, पर वे क्लिनिकल चित्र में फिट बैठते हैं: कुछ रिफ्रैक्टरी मरीज इतने सुधार के साथ जारी रखते हैं, कई नहीं करते, और सावधानीपूर्वक प्रारंभिक रोकना समझदारी है।

यह भेद थेराप्यूटिक ड्रिफ्ट के खिलाफ भी सुरक्षा करता है। सक्रिय रिलेप्स रोग वाला रोगी cannabinoid लक्षण उपचार को उन डिसीज-मॉडिफाइंग थेरेपीज़ की जगह नहीं रख सकता जो नए घावों और रिलेप्स को कम करने का लक्ष्य रखती हैं। ये उपकरण परस्पर अंतरणीय नहीं हैं। Baclofen, tizanidine, फिजियोथैरेपी, लक्षित बोटुलिनम टॉक्सिन, और गंभीर मामलों में intrathecal baclofen स्पास्टिसिटी के मानक उपचार बने रहते हैं। Cannabinoid दवाएँ उन विकल्पों के बाद या उनके साथ बैठती हैं, उनके आगे नहीं।

तो यांत्रिक निष्कर्ष सरल है। Cannabinoids का नेटवर्क हाइपरएक्साइटेबिलिटी, संवेदी संवर्द्धन, और MS में लक्षण अभिव्यक्ति को मॉडुलेट करने में संभाव्य भूमिका है। मनुष्यों में इन्हें माइलिन की मरम्मत करने, एक्सोनल हानि रोकने, या दीर्घकालिक प्रगति बदलने के रूप में प्रदर्शित नहीं किया गया है। यदि लक्ष्य रिफ्रैक्टरी स्पास्टिसिटी है, विशेषकर रोगी-अनुभवित कठोरता और दर्दनाक ऐंठन, तो तर्क और साक्ष्य संतोषजनक रूप से मेल खाते हैं। यदि दावा न्यूरो-संरक्षण का है, तो वे मेल नहीं खाते।

MS में endocannabinoid प्रणाली: जैविक प्रासंगिकता, स्वयं में प्रमाण नहीं

Multiple sclerosis एक केंद्रीय तंत्रिका तंत्र की इम्यून-मार्गदर्शित बीमारी है, लेकिन इस संक्षिप्त परिभाषा के पीछे वास्तविक जटिलता छिपी रहती है: सूजनकारी घाव, रक्त-मस्तिष्क बाधा का विघटन, डेमाइलिनेशन (मायलिन की क्षति), एक्सोनल चोट, सिनैप्टिक कार्यशीलता में बाधा, और प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेशन एक साथ मौजूद हो सकते हैं। यह cannabinoid शोध के लिए मायने रखता है क्योंकि endocannabinoid प्रणाली एक ही समय में इन कई प्रक्रियाओं को प्रभावित करती है। यह न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज़ को नियंत्रित करती है, दर्द पाथवे को प्रभावित करती है, मांसपेशी टोन पर असर डालती है, और इम्यून संकेतों के साथ इंटरैक्ट करती है। सिद्धांततः यह MS के संदर्भ में अत्यधिक प्रासंगिक बनाती है।

परन्तु जैविक प्रासंगिकता क्लिनिकल प्रमाण के बराबर नहीं है। एक तंत्र सुंदर हो सकता है और फिर भी रोगियों में विफल हो सकता है। यही वह भेद है जहाँ कई cannabis-और-MS सारांश गलत दिशा में चले जाते हैं।

CB1 संकेतप्रणाली केंद्रिय तंत्रिका तंत्र में

CB1 रिसेप्टर्स मस्तिष्क और स्पाइनल कॉर्ड में भारी मात्रा में व्यक्त होते हैं, विशेषकर प्रीसिनैप्टिक टर्मिनलों पर। इनका मुख्य कार्य सिनैप्टिक मॉड्यूलेशन है। सक्रिय होने पर ये ग्लूटामेट और GABA जैसे न्यूरोट्रांसमीटर की रिलीज़ को कम करते हैं। MS में यह तुरंत दिलचस्प हो जाता है क्योंकि डेमाइलिनेशन और एक्सोनल तनाव सिग्नलिंग नेटवर्क्स को अस्थिर कर सकते हैं, जिससे असामान्य मोटर आउटपुट, दर्दनाक ऐंठन, और संवेदनात्मक प्रसंस्करण में परिवर्तन पैदा हो सकते हैं। एक ऐसी प्रणाली जो अत्यधिक ट्रांसमीटर रिलीज़ को दबा सकती है, लक्षण नियंत्रण में तर्कसंगत भूमिका निभा सकती है।

इस कहानी का ग्लूटामेट पक्ष सबसे अधिक ध्यान खींचता है। अत्यधिक ग्लूटामैटर्जिक सिग्नलिंग को लंबे समय से एक्साइटोटॉक्सिक चोट से जोड़ा गया है, वह प्रक्रिया जिसमें उत्तेजक मार्गों की अधिक सक्रियता के कारण न्यूरॉन्स और ओलिगोडेंड्रोसाइट्स क्षतिग्रस्त होते हैं। परीक्षणात्मक स्थितियों में CB1 सक्रियण ग्लूटामेट रिलीज़ को कम कर सकता है, और यही एक कारण है कि cannabinoids को MS में संभावित न्यूरोप्रोटेक्टिव के रूप में प्रस्तावित किया गया है। एक मोटर कंट्रोल कोण भी है। CB1 रिसेप्टर्स बेसल गैन्ग्लिया, सेरेबेलर सर्किट्स, और मांसपेशी टोन व गतिसंयोजन से जुड़े स्पाइनल पाथवेज़ में पाए जाते हैं। यदि CNS चोट के बाद वे सर्किट अतिसक्रिय या अव्यवस्थित हो जाते हैं, तो cannabinoid संकेतप्रणाली स्पास्टिसिटी या ऐंठन को कम कर सकती है।

दर्द प्रसंस्करण भी इसी रूपरेखा में फिट बैठता है। MS का दर्द एक ही चीज़ नहीं है। रोगियों में सेंट्रल न्यूरोपैथिक दर्द, दर्दनाक ऐंठन, बदलते चलन और टोन के कारण मस्कुलोस्केलेटल दर्द, या मिश्रित सिंड्रोम हो सकते हैं। CB1 रिसेप्टर्स उतरती दर्द-नियमन और स्पाइनल कॉर्ड व मस्तिष्क में संवेदी संचार में भाग लेते हैं। यही बताता है कि cannabinoids से दर्द, अकड़न और ऐंठन जैसे सब्जेक्टिव लक्षण क्षेत्रों में सुदृढ़ संकेत क्यों दिखते हैं, जबकि रोग-परिवर्तन के कठोर मार्करों के लिए उतनी स्पष्ट साक्ष्य नहीं होती।

यही कारण है कि क्लिनिकल साहित्य जैसा दिखता है वैसा ही है। Yadav और सहयोगियों द्वारा 2014 में नेतृत्व किए गए American Academy of Neurology मार्गदर्शन ने निष्कर्ष निकाला कि मौखिक cannabis अर्क रोगी-केंद्रित स्पास्टिसिटी लक्षण और MS में दर्द के मापदंडों के लिए प्रभावी था, और कुछ स्पास्टिसिटी परिणामों के लिए THC संभवतः प्रभावी था। यह CB1-प्रेरित लक्षण मॉड्यूलेशन के अनुरूप है। इसका मतलब यह नहीं कि cannabinoids दीर्घकालिक रूप से मायलिन की मरम्मत कर रहे हैं या एक्सोन्स को संरक्षित कर रहे हैं।

CB2, माइक्रोग्लिया और न्यूरोइन्फ्लेमेशन

CB2 रिसेप्टर्स स्वस्थ केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में CB1 की तुलना में कम प्रमुख होते हैं, लेकिन जब सूजन शामिल होती है तो वे बहुत अधिक प्रासंगिक हो जाते हैं। वे इम्यून कोशिकाओं पर व्यक्त होते हैं और CNS के भीतर माइक्रोग्लियल गतिविधि से जुड़े होते हैं। चूंकि MS घाव इम्यून-सेल ट्रैफिकिंग, साइटोकिन संकेत और माइक्रोग्लियल सक्रियण को शामिल करते हैं, इसलिए CB2 मेकैनिस्टिक कार्यों के लिए स्पष्ट लक्ष्य रहा है।

संदर्भ पर निर्भर करते हुए माइक्रोग्लिया रक्षक या हानिकारक हो सकते हैं। सक्रिय सूजनात्मक अवस्थाओं में वे साइटोकिन, प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजेन स्पीशीज़ और उपयोगी मलबे की सफाई से आगे बढ़ने वाली फेगोसाइटिक गतिविधि के माध्यम से ऊतक की चोट को बढ़ा सकते हैं। प्रीक्लिनिकल सिस्टमों में CB2 संकेतप्रणाली को सूजनात्मक सक्रियण को कम करने और इम्यून-सेल व्यवहार को बदलने से जोड़ा गया है। इससे विशेषकर शुरुआती घाव निर्माण और डेमाइलिनेटेड एक्सोन्स के आसपास द्वितीयक चोट में MS मॉडल्स में cannabinoids का संभावित एंटी-इन्फ्लेमेटरी प्रोफाइल बनता है।

David Baker के समूह का इस साहित्य में केंद्रीय योगदान रहा है। एक्सपेरिमेंटल ऑटोइम्यून एन्सेफलोमाइलाइटिस, या EAE, और संबंधित पशु कार्यों में Baker और सहयोगियों ने दिखाया कि cannabinoid मार्गों को नियंत्रित करने से रोग के कम्पन, स्पास्टिसिटी और सूजन संबंधी लक्षणों में कमी आ सकती है। उन अध्ययनों ने क्षेत्र को अस्पष्ट अटकलों से विशिष्ट रिसेप्टर-आधारित हाइपोथेसिस की ओर बढ़ाया। उन्होंने यह तर्क भी आकार दिया कि cannabinoids लक्षणों को दबाने से अधिक कर सकते हैं।

फिर भी, यहाँ एक सीमा है। एक पशु मॉडल में इम्यून मॉड्यूलेशन का मतलब मानव MS में अर्थपूर्ण रोग-परिवर्तन नहीं है। EAE में प्रेरित सूजनात्मक कार्यक्रम समयबद्ध, प्रेरित और जैविक रूप से उस विषमता से संकुचित है जो क्लिनिक में देखी जाने वाली विविध रोगप्रक्रिया से भिन्न है। मानव MS में रिलेप्सिंग और प्रोग्रेसिव रूप शामिल हैं, संकायीकृत सूजन, क्रोनिक माइक्रोग्लियल सक्रियण, फैलावकारी न्यूरोडीजेनेरेशन, और मरम्मत की विफलता होती है। CB2 जीवविज्ञान प्रासंगिक बना रहता है, पर प्रासंगिकता ही पर्याप्त नहीं है।

Anandamide, 2-AG, और पशु मॉडल क्या सुझाते हैं

शरीर के अपने cannabinoids, मुख्यतः anandamide और 2-arachidonoylglycerol (2-AG), रेट्रोग्रेड सिग्नलिंग सिस्टम का हिस्सा हैं। इन्हें आवश्यकता पर संश्लेषित किया जाता है और वे सिनैप्स के पार पीछे की ओर यात्रा करके प्रीसिनैप्टिक ट्रांसमीटर रिलीज़ को नियंत्रित करते हैं। व्यवहारिक रूप से वे इन-बिल्ट ब्रेक का काम करते हैं। जब न्यूरॉन्स की फायरिंग अत्यधिक हो जाती है, तो endocannabinoids उस गतिविधि को दबा सकते हैं।

MS मॉडल्स में इसके एक साथ कई निहितार्थ हैं। Anandamide और 2-AG एक्साइटोटॉक्सिक तनाव को कम कर सकते हैं, नोसीसेप्टिव सिग्नलिंग को बदल सकते हैं, और अकड़न व कम्पन से जुड़े मोटर पाथवेज़ को प्रभावित कर सकते हैं। वे अप्रत्यक्ष रूप से CB2-संबंधित तंत्रों के माध्यम से इम्यून प्रतिक्रियाओं को भी आकार दे सकते हैं। पशु अध्ययनों ने कुछ cannabinoid आगोनिस्ट्स के साथ EAE में नैदानिक गंभीरता में कमी, सूजनात्मक आक्रमण में कमी, और स्पास्टिसिटी-समान व्यवहारों में सुधार रिपोर्ट किया है। उन निष्कर्षों ने एक सुसंगत जैविक कथा बनाई: endocannabinoid टोन CNS चोट के जवाब में एक क्षतिपूरक प्रतिक्रिया के रूप में उठता है, और उस प्रणाली को बढ़ाना चिकित्सीय हो सकता है।

यह कथा तर्कसंगत है। यह अधूरी भी है।

EAE विशेषकर रिसेप्टर लक्ष्यों की पहचान और लक्षण हाइपोथेसिस उत्पन्न करने में उपयोगी रहा है। Baker का प्रीक्लिनिकल कार्य इसका एक अच्छा उदाहरण है। इन मॉडलों में cannabinoids अक्सर कम्पन और स्पास्टिसिटी को कम करते हैं, और नियंत्रित परिस्थितियों में वे सूजनात्मक चोट को मंद कर सकते हैं। अगर प्रश्न यह है, “क्या endocannabinoid प्रणाली संभवतः MS लक्षणों और कुछ चोट मार्गों को प्रभावित कर सकती है?” तो उत्तर हाँ है।

यदि प्रश्न है, “क्या इन निष्कर्षों ने दिखाया है कि cannabinoids मानव MS मस्तिष्क को दीर्घकालिक अक्षमता से बचाते हैं?” तो उत्तर नहीं है।

जहाँ प्रीक्लिनिकल MS डेटा क्लिनिकली विश्वसनीय होना बंद कर देते हैं

अनुवाद कई कारणों से टूटता है। पहले, पशु मॉडल मानव MS नहीं हैं। EAE स्वप्रतिरक्षा डेमाइलेनिंग सूजन को कैप्चर करता है, पर यह वास्तविक रोगियों में देखी जाने वाली क्रोनिक, विषम, आयु-प्रभावित, इलाज-प्रभावित बीमारी को पूरी तरह से पुनरुत्पादित नहीं करता। एक दवा EAE में काम कर सकती है क्योंकि वह एक संकुचित सूजनात्मक विंडो को लक्षित करती है जो प्रोग्रेसिव MS से काफी भिन्न हो सकती है।

दूसरा, लक्षणात्मक प्रभावों का पता लगाना रोग-परिवर्तक प्रभावों की तुलना में आसान है। Cannabinoids धारणा, असुविधा, मांसपेशियों की कठोरता और नींद को बदल सकते हैं। ये वास्तविक परिणाम हैं, और कई रोगियों के लिए ये बहुत मायने रखते हैं। पर ये विकलांगता के संचय को धीमा करने, चलने की क्षमता संरक्षित करने, या मस्तिष्क तथा स्पाइनल कॉर्ड एट्रॉफी रोकने के बराबर नहीं हैं।

मानव परीक्षण रिकॉर्ड यह स्पष्ट करता है। CAMS, जिसका नेतृत्व John Zajicek ने किया और 2003 में The Lancet में प्रकाशित हुआ, में 630 स्थिर MS और स्पास्टिसिटी वाले लोगों को कैनबिस अर्क, THC, या प्लसीबो में यादृच्छिक किया गया था। प्राथमिक वस्तुनिष्ठ माप, Ashworth scale, ने सीमित लाभ दिखाया। रोगी-रिपोर्टेड स्पास्टिसिटी और दर्द अधिक स्पष्ट रूप से सुधरे। वह विचलन मामूली विवरण नहीं था; यह पूरे क्षेत्र की एक निर्णायक विशेषता बन गया। 2012 का MUSEC, जिसमें 279 प्रतिभागी थे, ने फिर से रोगी-रिपोर्टेड मांसपेशियों की अकड़न में सुधार पाया। इसलिए MS में cannabinoids के लिए क्लिनिकल संकेत वास्तविक पर संकुचित है।

अब उसे न्यूरोप्रोटेक्शन दावों से तुलना करें। CUPID, जिसे भी Zajicek ने नेतृत्व किया और 2013 में The Lancet Neurology में प्रकाशित हुआ, ने प्रोग्रेसिव MS के 493 रोगियों में मौखिक THC को प्लेसिबो के खिलाफ परीक्षण किया। इसमें यह प्रमाण नहीं मिला कि THC ने रोग प्रगति को धीमा किया। यह परिणाम कई मेकैनिकल समीक्षाएँ जितनी मानती हैं उससे अधिक मायने रखता है। यदि cannabinoids मानवों में अर्थपूर्ण न्यूरोप्रोटेक्शन पैदा कर रहे होते, तो CUPID उस प्रकार का परीक्षण था जो कम से कम इसकी एक झलक देता। ऐसा नहीं हुआ।

इसलिए बचाव योग्य स्थिति सीधी है। endocannabinoid प्रणाली cannabinoids को MS में अध्ययन करने का जैविक रूप से विश्वसनीय कारण देती है। CB1 संकेतप्रणाली स्पास्टिसिटी, दर्दनाक ऐंठन, और केंद्रीय दर्द जैसे लक्षण क्षेत्रों के अनुरूप है। CB2 जीवविज्ञान सिस्टम को माइक्रोग्लिया और न्यूरोइन्फ्लेमेशन से जोड़ता है। Anandamide, 2-AG, और EAE प्रयोग इन विचारों का समर्थन करते हैं और यह समझाते हैं कि David Baker जैसे शोधकर्ताओं ने उन्हें क्यों आगे बढ़ाया। पर मेकैनिस्टिक प्रासंगिकता मानव न्यूरोप्रोटेक्शन का प्रमाण नहीं है, और प्रीक्लिनिकल सफलता MS रोगियों में स्थापित रोग-परिवर्तनकारी लाभ में अनुवादित नहीं हुई है। यह अभी भी एक परिकल्पना है, न कि एक क्लिनिकल तथ्य।

स्पास्टिसिटी के लिए क्लिनिकल साक्ष्य वास्तव में क्या दर्शाते हैं

स्पास्टिसिटी वह क्षेत्र है जहाँ multiple sclerosis में cannabinoids के पक्ष में क्लिनिकल केस सबसे मज़बूत है। यही वह जगह है जहाँ ढीले-ढाले सारांश सबसे अधिक नुकसान पहुँचाते हैं। साक्ष्यों से यह व्यापक, वस्तुनिष्ठ रूप से मांसपेशियों के टोन का सामान्यीकरण नहीं निकलता। बल्कि यह एक संकुचित और फिर भी अर्थपूर्ण तस्वीर दिखाता है: कुछ MS रोगियों, विशेषकर वे जिनके लक्षण मानक एंटीस्पास्टिसिटी दवाओं के बावजूद स्थायी बने रहते हैं, कुछ cannabinoid फॉर्मुलेशनों के साथ कम अकड़न, कम स्पाज़म और दिन-प्रतिदिन बेहतर आराम की रिपोर्ट करते हैं। यह फर्क मायने रखता है।

फॉर्मुलेशन भी मायने रखता है। oral cannabis extract, oral THC, और nabiximols साक्ष्य आधार में परस्पर अंतर-परिवर्तनीय नहीं हैं। इन्हें विभिन्न जनसंख्याओं में, विभिन्न डोज़िंग पैटर्न, विभिन्न एंडपॉइंट और विभिन्न व्यावहारिक उपयोग मामलों के साथ अध्ययन किया गया। अगर आप सबको बस “cannabis” में समेट देते हैं, तो आप क्लिनिकल चित्र खो देते हैं।

The CAMS trial and the subjective-versus-objective spasticity problem

शुरुआत बिंदु CAMS ट्रायल है, जिसका नेतृत्व John Zajicek ने किया और 2003 में The Lancet में प्रकाशित हुआ। CAMS ने स्थिर MS और स्पास्टिसिटी वाले 630 रोगियों को oral cannabis extract, oral THC, या प्लेसेबो में randomize किया था। यह इस क्षेत्र के सबसे बड़े randomized ट्रायलों में से एक बना हुआ है, और यही वजह है कि बाद की दिशानिर्देश समितियों ने cannabinoids को गंभीरता से लिया बिना यह मानने के कि डेटा उससे कहीं अधिक स्पष्ट थे।

CAMS का अक्सर ऐसे हवाले दिया जाता है कि इसने सरलता से सिद्ध कर दिया कि cannabinoids स्पास्टिसिटी कम करते हैं। यह वही नहीं दिखा। प्राथमिक एंडपॉइंट था Ashworth scale द्वारा मापी गई स्पास्टिसिटी में परिवर्तन, जो पैसिव मूवमेंट के प्रति प्रतिरोध का चिकित्सक-रेटेड माप है। उस प्राथमिक एंडपॉइंट पर ट्रायल ने महत्वपूर्ण उपचार प्रभाव नहीं दिखाया। यही वह असुविधाजनक तथ्य है जिसे कई सारांश अनदेखा कर देते हैं।

फिर भी CAMS रोजमर्रा की अर्थ में नकारात्मक नहीं था। cannabis extract या THC पाने वाले रोगियों ने स्पास्टिसिटी लक्षणों में सुधार की रिपोर्ट की, और दर्द व निद्रा के लिए भी संकेत थे। इसलिए ट्रायल ने एक विभाजित परिणाम दिया: मुख्य वस्तुनिष्ठ स्केल पर कमजोर या अनुपस्थित लाभ, जबकि रोगी-रिपोर्टेड परिणामों पर स्पष्ट लाभ।

यह विभाजन तुच्छ नहीं है। इसने MS स्पास्टिसिटी शोध में एक लंबे समय से चल रही समस्या उजागर की: जब चिकित्सक “स्पास्टिसिटी” कहते हैं तो वास्तव में क्या मापा जा रहा है? Ashworth scale क्लिनिक परीक्षा में पैसिव अंग-चालितन के दौरान प्रतिरोध को पकड़ता है। वहीं रोगियों के लिए महत्वपूर्ण चीजें हैं अकड़न, दर्दनाक स्पाज़म, बाधित नींद, चलने या स्थानांतरण में लगने वाला प्रयास, और क्या रात में पैर “लॉक हो जाते” हैं। ये संबंधित परिघटनाएँ हैं, परन्तु समान नहीं हैं।

Ashworth scale की ज्ञात सीमाएँ भी हैं। यह इंटर-रेटेर वैरिएबिलिटी के प्रति संवेदनशील है। यह फैले हुए, उतार-चढ़ाव वाले MS लक्षणों में खराब प्रदर्शन कर सकता है। यह पूरे दिन के दौरान रोगियों के अनुभव किए गए लक्षण-बोझ को प्रतिबिंबित न भी कर सके, विशेषकर जब टोन, दर्द और स्पाज़म थकान, पोजीशन, तनाव या मूत्राशय उत्तेजना के साथ बदलते हों। दूसरे शब्दों में, एक उपकरण एक वास्तविक लक्षणात्मक प्रभाव को पकड़े बिना ट्रिटमेंट के बेकार होने का प्रमाण नहीं देता।

इसीलिए American Academy of Neurology की 2014 में Yadav और सहयोगियों द्वारा प्रकाशित दिशानिर्देश ने CAMS के प्राथमिक एंडपॉइंट चूकने के कारण cannabinoids को खारिज नहीं किया। AAN ने निष्कर्ष निकाला कि oral cannabis extract स्पास्टिसिटी लक्षणों और दर्द के रोगी-केंद्रित मापों के लिए प्रभावी है, और THC संभवतः रोगी-रिपोर्टेड स्पास्टिसिटी के लिए प्रभावी है। यह भाषा सावधान है। यह अधिक दावा नहीं करती। यह स्वीकार करती है कि जब वस्तुनिष्ठ स्केल अपरिपूर्ण हों तब भी लक्षणों का लाभ क्लिनिकली वैध हो सकता है।

CAMS का 12-महीने का फॉलो-अप उस स्थिति को थोड़ा मज़बूत करता है, कुछ लंबी अवधि के लाभों का संकेत देते हुए जिसमें कुछ विश्लेषणों में वस्तुनिष्ठ स्पास्टिसिटी मापों पर प्रभाव भी दिखा, पर इसने मूल सबक को मिटाया नहीं। MS स्पास्टिसिटी में cannabinoid सिग्नल रोगियों की रिपोर्ट पर उन रिकॉर्ड किए गए Ashworth स्कोर की तुलना में मजबूत है।

MUSEC and later trials of oral cannabis extracts

यदि CAMS ने प्रश्न उठाया, तो MUSEC ने इसे और अधिक प्रत्यक्ष रूप से जवाब दिया। MUSEC ट्रायल, जो 2012 में Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry में प्रकाशित हुआ, ने 279 MS-संबंधी मांसपेशी कठोरता वाले रोगियों को 12 सप्ताह तक oral cannabis extract या प्लेसेबो में randomize किया। CAMS के विपरीत, MUSEC ने परिभाषित परिणाम के रूप में क्लिनिशियन-रेटेड टोन स्केल पर निर्भर होने के बजाय अधिक बल रोगी के कष्ट अनुभव की ओर लगाया।

यह सही कदम था। MUSEC में, cannabis extract ने रोगी-रिपोर्टेड मांसपेशी कठोरता को प्लेसेबो की तुलना में अधिक सुधार दिया। उपचार समूह ने बॉडी पेन और नींद संबंधी व्यवधान के मापों में भी लाभ दिखाए। ट्रायल ने वस्तुनिष्ठ मापन की समस्या को जादुई रूप से हल नहीं किया, पर उसने एंडपॉइंट को उस लक्षण के अनुरूप कर दिया जिसके लिए रोगी मदद चाह रहे थे।

इसीलिए MUSEC व्याख्या में इतना महत्वपूर्ण है। इसने यह साबित नहीं किया कि cannabinoids स्पास्टिसिटी की न्यूरोफिजियोलॉजी को साफ़-स्वच्छ प्रयोगशाला अर्थ में उलट देते हैं। इसने दिखाया कि एक oral cannabis extract कुछ MS रोगियों में अकड़न की अनुभूत बोझ को कम कर सकता है। रोगियों के लिए अक्सर वही परिणाम सबसे महत्वपूर्ण होता है।

केवल oral THC का प्रोफ़ाइल मिश्रित है। CAMS में THC आर्म शामिल था, और कुछ लक्षणात्मक लाभ देखे गए, पर THC मोनोथेरपी अनेक रोगियों में डोज-सीमित केंद्रीय तंत्रिका तंत्र प्रभावों को अधिक सहजता से लाती है: चक्कर, उनींदापन, एकाग्रता में कमी, और आत्म-रिपोर्टेड नशे जैसा अनुभव। इसका अर्थ यह नहीं कि THC अप्रभावी है। इसका अर्थ यह है कि संकेतों को इतनी ऊँची खुराक तक बढ़ाना कठिन हो जाता है कि लक्षण नियंत्रण मिले और साथ ही पहले से ही थकान, चाल अस्थिरता और संज्ञानात्मक भार से जूझ रहे रोगी की कार्यक्षमता बनी रहे।

यहीं बाद की साहित्य को अक्सर अधिक पढ़ा गया। समीकृत विश्लेषण और मेटा-विश्लेषण, जिसमें Whiting और सहयोगियों का 2015 का JAMA मेटा-विश्लेषण शामिल है, ने मध्यम-गुणवत्ता के साक्ष्य पाए कि cannabinoids अल्पकालिक रूप से स्पास्टिसिटी लक्षणों में सुधार करते हैं। यह ठीक है। पर समेकित श्रेणी “cannabinoids” विभिन्न उत्पादों और एंडपॉइंट्स को शामिल करती थी। इससे यह नहीं होता कि हर THC या CBD उत्पाद का समान समर्थन है। यह यह भी नहीं कहता कि वस्तुनिष्ठ मांसपेशी टोन लगातार सुधारता है। इसका मतलब था कि रोगी-रिपोर्टेड मापों पर सबसे शक्तिशाली, पुनरुत्पादन योग्य अल्पकालिक लक्षणात्मक संकेत मौजूद है।

CUPID ट्रायल भी यहाँ प्रासंगिक है, हालांकि मुख्यतः अतः-निष्कर्षों के खिलाफ चेतावनी के रूप में। CUPID, जो 2013 में The Lancet Neurology में प्रकाशित हुआ, ने 493 प्रोग्रेसिव MS रोगियों को भर्ती किया और संभावित रोग-परिवर्तनकारी प्रभावों के लिए oral THC का परीक्षण किया। इसमें THC द्वारा प्रगति धीमी करने का कोई सबूत नहीं मिला। CUPID स्पास्टिसिटी ट्रायल नहीं था, पर यह मायने रखता है क्योंकि कुछ पाठक लक्षणात्मक लाभ से यह गलत निष्कर्ष निकाल लेते हैं कि cannabinoids MS के पाठ्यक्रम को बदल रहे हैं। वर्तमान मानव साक्ष्य के आधार पर वे ऐसा नहीं कर रहे हैं।

Nabiximols as add-on therapy in refractory spasticity

यदि oral extract और oral THC युग ने यह स्थापित किया कि cannabinoid-प्रतिक्रियाशील स्पास्टिसिटी लक्षण मौजूद हैं, तो nabiximols ने साक्ष्य को अधिक व्यवहारिक बनाया। Nabiximols, जो कई देशों में Sativex के रूप में विपणन किया जाता है, एक ओरोम्यूकोसल THC:CBD स्प्रे है जिसमें 100 माइक्रोलीटर स्प्रे में 2.7 mg THC और 2.5 mg CBD होता है। यह “cannabis” का सामान्य विकल्प नहीं है। यह एक मानकीकृत दवा है जिसमें निश्चित संरचना, टाइट्रेशन निर्देश और MS-विशिष्ट ट्रायल प्रोग्राम है।

यह महत्वपूर्ण है क्योंकि nabiximols को एक बहुत विशिष्ट क्लिनिकल निच के लिए विकसित किया गया था: उन मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी वाले रोगियों के लिए ऐड-ऑन उपचार जिनका पर्याप्त प्रतिक्रिया अन्य एंटीस्पास्टिसिटी दवाओं से नहीं हुई है। यह पहली पंक्ति की देखभाल नहीं है। मानक उपचार अभी भी स्ट्रेचिंग, फिजियोथेरेपी, baclofen, tizanidine, उपयुक्त होने पर चुने हुए दर्द-एजेंट्स, और गंभीर मामलों में botulinum toxin या intrathecal baclofen जैसे अधिक इनवेसिव विकल्पों से शुरू होता है। Nabiximols उन कदमों के बाद आता है, उनसे पहले नहीं।

ऐड-ऑन फ्रेमिंग एक कारण है कि nabiximols व्यवहार में ढीले-परिभाषित oral उत्पादों से अलग प्रदर्शन करता है। ट्रायलों ने रिफ्रैक्टरी लक्षणों वाले रोगियों को शामिल किया, एक मानकीकृत फॉर्मुलेशन का उपयोग किया, और अक्सर Ashworth जैसी केवल-क्लिनिक मापक की बजाय स्पास्टिसिटी न्यूमेरिकल रेटिंग स्केल का सहारा लिया। यह स्थिति के अनुकूल बैठा। रिफ्रैक्टरी रोगी वे भी होते हैं जो यदि अकड़न और स्पाज़म में सार्थक राहत मिले तो चक्कर या थकान में कुछ व्यापार स्वीकार करने के लिए अधिक इच्छुक होते हैं।

प्लेसबो-नियंत्रित अध्ययनों और enriched-design ट्रायलों में, nabiximols ने रोगी-रेटेड स्पास्टिसिटी गंभीरता पर पुनरावृत्ति योग्य लाभ दिखाया है। प्रभाव आकार हर किसी के लिए नाटकीय नहीं है। कुछ रोगी प्रतिक्रिया नहीं देते। परंतु पर्याप्त संख्या में रोगी हैं जिनके कारण नियामक और दिशानिर्देश समूहों ने ट्रायल-आधारित प्रिस्क्राइबिंग मॉडल को स्वीकार किया।

NICE ने इसी तरह UK में कदम उठाया। इसका 2019 का मार्गदर्शन मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी वाले वयस्कों के लिए उन मामलों में THC:CBD स्प्रे के 4-सप्ताह के परीक्षण की सिफारिश करता है जब अन्य एंटीस्पास्टिसिटी दवाओं से पर्याप्त मदद नहीं मिली हो, और केवल तभी जारी रखने की सलाह देता है जब स्पास्टिसिटी में कम से कम 20% सुधार हो। वह थ्रेशहोल्ड क्लिनिकली समझदारी भरा है। यह विविधता को मानता है, अनावश्यक एक्सपोज़र को सीमित करता है, और जारी रखने को आशा पर नहीं बल्कि प्रदर्शित लाभ पर बांधता है।

इसीलिए nabiximols के पास सबसे व्यावहारिक MS-विशिष्ट साक्ष्य आधार है। न इसके कारण यह कि इसने डेटा से अधिक कुछ सिद्ध कर दिया हो, बल्कि इसलिए कि साक्ष्य वास्तविक क्लिनिकल प्रश्न के अनुरूप आकार दिए गए थे: क्या एक मानकीकृत THC:CBD स्प्रे इलाज-प्रतिरोधी MS स्पास्टिसिटी वाले लोगों को महसूस करने और कार्य करने में इतना बेहतर बनाता है कि जारी रखने का औचित्य बने?

Real-world registry data and responder thresholds

Randomized ट्रायल नियंत्रित परिस्थितियों के तहत प्रभावकारिता स्थापित करते हैं। रजिस्ट्री डेटा दिखाते हैं कि दवा रूटीन न्यूरोलॉजी अभ्यास में मिलने पर क्या होता है। Nabiximols के लिए, वे वास्तविक-विश्व डेटासेट एक कारण हैं कि यह औसत ट्रायल प्रभावों के बावजूद क्लिनिकली प्रासंगिक बना हुआ है।

प्रतिरोधी MS स्पास्टिसिटी में यूरोपीय प्रेक्षणात्मक अध्ययन और रजिस्ट्री बार-बार यह पाते हैं कि लगभग 40% से 50% रोगी परीक्षण अवधि के बाद प्रारंभिक रिस्पोंडर थ्रेशहोल्ड पूरा करते हैं, जिसे आम तौर पर 0 से 10 स्पास्टिसिटी न्यूमेरिकल रेटिंग स्केल पर कम से कम 20% सुधार के रूप में परिभाषित किया जाता है। कुछ कोहोर्ट 30% की कड़ी थ्रेशहोल्ड का उपयोग करते हैं क्लिनिकली महत्वपूर्ण प्रतिक्रिया परिभाषित करने के लिए। दरें देश, अध्ययन डिजाइन और फॉलो-अप अवधि के अनुसार बदलती हैं, इसलिए उन्हें स्थिर स्थिरांक के रूप में नहीं लिया जाना चाहिए। फिर भी पैटर्न सुसंगत है: एक पर्याप्त अल्पसंख्यक उत्तर देते हैं, एक पर्याप्त अल्पसंख्यक नहीं देते, और प्रारंभिक प्रतिक्रिया दीर्घकालिक जारी रखने की भविष्यवाणी करती है।

SAVANT प्रोग्राम और पहले की रजिस्ट्री कार्य उस दृष्टिकोण का समर्थन करते हैं। उनका मूल्य यह नहीं है कि वे कारण-फल सिद्ध प्रमाण उतने साफ़ प्रदान करते हैं जितना एक randomized ट्रायल; वे ऐसा नहीं करते। उनका मूल्य यह है कि वे उस जनसंख्या को प्रतिबिंबित करते हैं जिसे न्यूरोलॉजिस्ट वास्तविक में देखते हैं: पॉलिफार्मेसी, लंबी रोग अवधि, असफल baclofen या tizanidine, मिश्रित दर्द-और-स्पास्टिसिटी फिनोटाइप, गतिशीलता सीमाएँ, और लक्षण उतार-चढ़ाव। उस सेटिंग में, रिस्पोंडर-आधारित ट्रायल मॉडल एक समान लाभ मानने की अपेक्षा से अधिक समझदार लगता है।

रिस्पोंडर थ्रेशहोल्डs ने CAMS द्वारा उजागर मापन समस्या का एक हिस्सा भी हल किया। पूरे ट्रायल जनसंख्या में औसत Ashworth स्कोरों के पर्याप्त रूप से बदलने की बजाय, क्लिनिशियन एक सरल प्रश्न पूछ सकते हैं: क्या इस विशिष्ट रोगी ने अकड़न गंभीरता में एक मायनेपूर्ण गिरावट अनुभव की, जिसे अक्सर न्यूमेरिकल रेटिंग स्केल पर मात्रा में व्यक्त किया जाता है? यदि नहीं, तो बंद कर दें। यदि हाँ, तो जारी रखें और निगरानी करते रहें।

यह एक व्यावहारिक मानक है, और यह समझाता है कि दिशानिर्देश निकायों ने वस्तुनिष्ठ मापों की अस्थिरता के बावजूद लाभ स्वीकार कर लिया। वे दोषों की अनदेखी नहीं कर रहे थे। वे यह पहचान रहे थे कि MS स्पास्टिसिटी में रोगी-रिपोर्टेड गंभीरता द्वितीय श्रेणी का परिणाम नहीं है। यह अक्सर प्राथमिक परिणाम होता है।

तो क्लिनिकल साक्ष्य वास्तव में क्या दिखाते हैं? यह नहीं कि cannabinoids व्यापक रूप से अमूर्त रूप में “MS स्पास्टिसिटी का इलाज” करते हैं। यह दिखाते हैं कि oral cannabis extract के पास रोगी-रिपोर्टेड अकड़न में सुधार के लिए विश्वसनीय साक्ष्य हैं, oral THC का प्रोफ़ाइल कमजोर और कम व्यावहारिक है क्योंकि सहनशीलता उपयोग को सीमित करती है, और nabiximols का सबसे मजबूत वास्तविक-विश्व और ट्रायल-समर्थित रोल है उपचार-प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी के लिए ऐड-ऑन उपचार के रूप में, स्पष्ट रिस्पोंडर थ्रेशहोल्डs के उपयोग के साथ। यह प्रचार से संकुचित दावे है। यह वही दावा भी है जिसे डेटा समर्थन कर सकते हैं।

दर्द, मूत्राशय कार्यविकृति, नींद, और कंपन: लक्षण-प्रति-लक्षण साक्ष्य

MS के लक्षण एक साथ समान रूप से नहीं बढ़ते-घटते, और इसलिए cannabinoid डेटा को इस तरह पढ़ना गलत होगा मानो वे एकसाथ बदलते हों। किसी व्यक्ति को दर्दनाक ऐंठन हो सकती है जबकि मूत्राशय पर कोई लाभ न दिखे, या नींद में सुधार इसलिए हो सकता है कि रात की कठोरता कम हो गई है न कि इसलिए कि cannabinoids सीधे तौर पर प्राथमिक नींद उपचार का काम कर रहे हों। यह भेद महत्वपूर्ण है। 2020 में अनुमानित 2.9 मिलियन लोगों को प्रभावित करने वाली बीमारी में व्यापक दावे आकर्षक तो होते हैं, पर लक्षण-विशिष्ट साक्ष्य अधिक उपयोगी और विश्वसनीय होते हैं।

केंद्रीय न्यूरोपैथिक दर्द और दर्दनाक ऐंठन

स्पास्टिसिटी के बाद, दर्द ही वह क्षेत्र है जहाँ MS में cannabinoids के लिए क्लिनिकल तर्क सबसे विश्वसनीय लगता है। सभी प्रकार के दर्द सिंड्रोम समान रूप से प्रतिक्रिया नहीं करते। संकेत केंद्रीय न्यूरोपैथिक दर्द और दर्दनाक ऐंठनों के लिए सापेक्ष रूप से मजबूत है, बनिस्बत सामान्य “MS दर्द” के, जिसमें चलने के बदलने, गतिहीनता, या जोड़ पर दबाव से उत्पन्न मस्कुलोस्केलेटल दर्द भी शामिल हो सकता है।

American Academy of Neurology के Yadav और सहयोगियों द्वारा 2014 में जारी दिशानिर्देश ने मुँह के माध्यम से दिए जाने वाले cannabis एक्सट्रैक्ट को रोगी-रिपोर्टेड दर्द घटाने के लिए प्रभावी तथा THC को संभावित रूप से प्रभावी बताया। यह शब्दावली सावधानीपूर्वक चुनी गई है और वजह है। साक्ष्य का एक बड़ा हिस्सा रोगियों द्वारा रिपोर्ट किए गए परिणामों पर आधारित है, जो अक्सर ऐसे परीक्षणों में इकट्ठा किए गए जो मुख्य रूप से स्पास्टिसिटी पर केंद्रित थे न कि दर्द को मुख्य एंडपॉइंट मानकर। लाभ वास्तविक है, पर वह उसी तरह की साफ-सुथरी, लक्षण-विशिष्ट परीक्षण-आधारित पृष्ठभूमि से समर्थित नहीं है जैसी कुछ अन्य चिकित्सा क्षेत्रों में देखी जाती है।

CAMS, जिसका नेतृत्व John Zajicek ने किया और जो 2003 में द लांसेट में प्रकाशित हुआ, यह बताने का एक प्रमुख उदाहरण बना हुआ है कि विवरणों को पढ़ना क्यों मायने रखता है। इस परीक्षण में 630 स्थिर MS और स्पास्टिसिटी वाले लोगों को यादृच्छिक तरीके से cannabis extract, THC, या प्लेसिबो में विभाजित किया गया था। इसे अक्सर इस बात के प्रमाण के रूप में उद्धृत किया जाता है कि cannabinoids व्यापक रूप से MS के लक्षणों पर काम करते हैं। यह दायरा बहुत ढीला है। वस्तुनिष्ठ Ashworth स्पास्टिसिटी परिणाम बड़े पैमाने पर नकारात्मक थे, फिर भी रोगियों ने स्पास्टिसिटी-सम्बन्धी लक्षणों और दर्द में सुधार की रिपोर्ट दी। दर्दनाक ऐंठनों के मामले में, इस प्रकार की विषयगत राहत अभी भी क्लिनिकली मायने रख सकती है। किसी दवा को रोगी के कष्ट को कम करने के लिए न्यूरोलॉजिकल परीक्षा को ‘सामान्य’ करने की आवश्यकता नहीं होती। फिर भी, लक्षण-राहत और वस्तुनिष्ठ मोटर परिवर्तन के बीच का अंतर मिटाना उचित नहीं है।

Nabiximols वास्तविक दुनिया में कई सामान्य THC/CBD उत्पादों से बेहतर प्रदर्शन करता प्रतीत होता है क्योंकि इसे वास्तव में MS आबादी में मानकीकृत खुराक और परिभाषित ऐड-ऑन भूमिका के साथ अध्ययन किया गया था। प्रत्येक 100-माइक्रोलिटर स्प्रे 2.7 mg THC और 2.5 mg CBD देता है, जिसे धीरे-धीरे टाइट्रेट किया जाता है, अक्सर कुल मिला कर लेबल अधिकतम 12 स्प्रे/दिन से काफी कम पर स्थिर किया जाता है। जब लक्षित लक्षण स्पास्टिसिटी और थकान पर चढ़े हुए अस्थिर दर्द होते हैं तो यह मानकीकरण मायने रखता है। इसके विपरीत, गैर-मानकीकृत उत्पाद cannabinoid सामग्री, अवशोषण और सहनशीलता में भिन्न होते हैं, जिससे साक्ष्य का हस्तांतरण कठिन हो जाता है।

बड़े पैमाने के cannabinoid दर्द साहित्य में भी मामूली प्रभाव का समर्थन मिलता है न कि नाटकीय प्रभाव का। 2015 के JAMA मेटा-विश्लेषण ने क्रोनिक दर्द और स्पास्टिसिटी के लिए moderate-quality साक्ष्य पाया, पर चक्कर आना, उनींदापन, मुंह सूखना और disorientation जैसे अवांछित प्रभाव प्लेसिबो की तुलना में अधिक सामान्य थे। MS में ये प्रभाव मामूली नहीं होते। निढालापन संतुलन बिगाड़ सकता है, और संज्ञानात्मक मंदता मौलिक हानि को और बढ़ा सकती है।

अतः यहाँ की स्थिति स्पष्ट है: केंद्रीय न्यूरोपैथिक दर्द और दर्दनाक ऐंठनों के लिए, cannabinoids कुछ रोगियों की मदद कर सकते हैं, विशेषकर जब दर्द प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी से जुड़ा हो। यह “MS दर्द” को सामान्य रूप से उपचारित करने के दावे से संकुचित और अधिक रक्षा-योग्य दावा है।

Urgency, frequency, nocturia, and bladder outcomes

MS में मूत्राशय के लक्षण सामान्य और अक्सर कष्टप्रद होते हैं: urgency, frequency, nocturia, हेसिटेंसी, और urge incontinence रोज़मर्रा के जीवन पर हावी हो सकते हैं। ये वही लक्षण हैं जिनके बारे में cannabis के संबंध में सबसे बढ़ा-चढ़ा कर दावे किए जाते हैं। उपलब्ध साक्ष्य उस आत्मविश्वास का समर्थन नहीं करते।

कुछ प्रारम्भिक अध्ययनों और द्वितीयक विश्लेषणों ने मूत्राशय लक्षणों में लाभ का सुझाव दिया, विशेषकर urgency एपिसोड्स में कमी, nocturia में कमी, या मूत्र नियंत्रण के प्रति रोगी की धारणा में सुधार। CAMS में मूत्राशय-सम्बन्धी लक्षण माप शामिल थे, और कुछ cannabinoid-प्राप्त रोगियों ने सुधार की रिपोर्ट दी। लेकिन MS cannabinoid साहित्य में जहाँ अन्यथा देखा गया वही पैटर्न यहाँ भी आता है: विषयगत लाभ वस्तुनिष्ठ परिवर्तनों की तुलना में अधिक संगत पाए जाते हैं।

जब शोधकर्ताओं ने कठोर यूरोलॉजिकल परिणामों को देखा है तो निष्कर्ष मिले-जुले रहे हैं। अचानक incontinent एपिसोड, voided वॉल्यूम्स, और urodynamic पैरामीटर जैसे मापों ने अध्ययनों में नियमित, दोहराने योग्य cannabinoid प्रभाव नहीं दिखाया है। यही एक कारण है कि मूत्राशय कार्यविकृति कभी MS में cannabinoid दवाओं के लिये एक प्रमुख अनुमोदित संकेत नहीं बनी। यदि प्रभाव मजबूत और दोहराने योग्य होता तो दिशानिर्देशों की तस्वीर अलग दिखती।

यह तर्क यांत्रिक दृष्टि से भी समझ में आता है। MS मूत्राशय कार्यविकृति एक ही चीज नहीं है। यह detrusor overactivity, detrusor-sphincter dyssynergia, impaired emptying, या इनके संयोजन का प्रतिबिंब हो सकती है। एक उपचार जो वैश्विक लक्षण कष्ट को घटा देता है, वह जरूरी नहीं कि अंतर्निहित न्यूरो-यूरोलॉजिकल पैटर्न को सही कर दे। कुछ रोगियों में, रात में होने वाला sedation nocturia को कम परेशान करने वाला बना सकता है बिना मूत्राशय फिजियोलॉजी को अर्थपूर्ण रूप से बदलें।

यह रोगी रिपोर्ट्स को निरर्थक नहीं बनाता। यदि कोई व्यक्ति रात में कम बार जागता है या urgency एपिसोड कम होते हैं, तो यह मायने रखता है। पर क्लिनिशियनों को उन निष्कर्षों को अधिक पढ़ने में सावधानी बरतनी चाहिए, खासकर जब मूत्राशय उपचार पहले से ही बहु-दवा पद्धति (polypharmacy) शामिल कर चुका हो। कई MS वाले लोग anticholinergics, beta-3 agonists, या अंतरिम कैथेटराइजेशन रणनीतियों का उपयोग करते हैं। उन दवाओं के ऊपर THC-संयुक्त थेरेपी जोड़ना, जिनसे पहले ही मुंह सूखना, कब्ज़, धुंधला दृष्टि, या संज्ञानात्मक धुंधलापन होता है, खराब वाणिज्यिक-तुल्य (trade-off) हो सकता है।

व्यावहारिक निचोड़ स्पष्ट है: मूत्राशय साक्ष्य मिले-जुले और दर्द साक्ष्य की तुलना में कम विश्वसनीय हैं। Cannabinoids कुछ रोगियों की urgency या nocturia में मदद कर सकते हैं, पर इन्हें भरोसेमंद मूत्राशय उपचार के रूप में नहीं पेश किया जाना चाहिए, और ये उचित न्यूरो-यूरोलॉजिक आकलन के विकल्प नहीं हैं।

Sleep quality: direct effect or secondary to symptom relief

नींद वह क्षेत्र है जहाँ रोगी अनुभव और परीक्षण व्याख्या अक्सर अलग हो जाते हैं। कई MS वाले लोग रिपोर्ट करते हैं कि cannabinoid उपचार से उनकी नींद बेहतर हुई। यह निष्कर्ष संभाव्य है। इसे समझना भी आसान है गलत।

MS में खराब नींद सामान्यतः बहु-कारक होती है। दर्द, स्पास्टिसिटी, nocturia, restless legs, मूड लक्षण, दवाओं के प्रभाव, और स्लीप एप्नीया सभी योगदान कर सकते हैं। यदि कोई cannabinoid रात में दर्दनाक ऐंठन कम कर दे, sedation के जरिए सोने का समय घटा दे, या कठोरता से होने वाली जागरणों की संख्या घटा दे, तो नींद स्कोर बेहतर हो सकते हैं भले ही वहाँ कोई प्राथमिक नींद-नियमन प्रभाव न हो। वह मार्ग भी उपयोगी है, पर वह अप्रत्यक्ष मार्ग है।

क्लिनिकल डेटा उस व्याख्या के मेल खाते हैं। मुँह के माध्यम से दिए जाने वाले cannabis एक्सट्रैक्ट और nabiximols के स्पास्टिसिटी परीक्षणों में निद्रा संबंधी विकार अक्सर द्वितीयक परिणाम के रूप में सुधरते दिखे। 2012 में प्रकाशित MUSEC, जिसमें 279 MS-सम्बन्धित मांसपेशीय कठोरता वाले प्रतिभागी शामिल थे, ने 12 सप्ताह में मुँह के cannabis एक्सट्रैक्ट के साथ रोगियों द्वारा रिपोर्ट की गई कठोरता में बेहतर परिणाम दिखाए; निद्रा लाभ संबंधित लक्षण डोमेन में रिपोर्ट किए गए, पर नींद खुद केंद्रीय स्वतंत्र लक्ष्य नहीं थी। nabiximols के अध्ययनों और रजिस्ट्रियों में भी समान पैटर्न दिखता है: लोग अक्सर कहते हैं कि जब रात के ऐंठन कम होते हैं तो उनकी नींद बेहतर होती है।

जो कमी है वह MS-विशिष्ट ऐसे मजबूत परीक्षणों का अभाव है जो यह दिखाएँ कि cannabinoids स्वतंत्र रूप से अनिद्रा का उपचार करते हैं, अन्य लक्षणों से अलग। यह भेद मायने रखता है क्योंकि THC उतनी ही आसानी से दिन के जागरण को प्रभावित कर सकता है, अगले दिन की सुस्ती बढ़ा सकता है, और रात में बाथरूम जाने पर गिरने का जोखिम बढ़ा सकता है। एक बुजुर्ग रोगी जिसमें चलने में अस्थिरता और nocturia है, उसके लिए “नींद में मदद करता है” कहना उस वाक्य के संकेत से अधिक जोखिम छिपा सकता है।

अतः हाँ, नींद में सुधार हो सकता है। पर साफ-सुथरा व्याख्यान यह है कि cannabinoids संभवतः दर्द, स्पास्टिसिटी, या रात के असुविधा को कम करके द्वितीयक रूप से नींद सुधारते हैं। उन्हें MS के प्राथमिक नींद-उपचारक के रूप में प्रस्तुत करना साक्ष्य को अधिक बढ़ा-चढ़ाकर पेश करना होगा।

Tremor and other symptoms where the evidence is weak

कंपन वह क्षेत्र है जहाँ cannabinoid आशावाद जिद्दी नकारात्मक डेटा से टकराता है। पूर्व-प्रशिक्षण (preclinical) कार्य, जिनमें David Baker जैसे शोधकर्ताओं से प्रभावित अध्ययनों सहित, ने संकेत दिया कि cannabinoid संकेतक tremor और संबंधित मोटर घटनाओं को experimental autoimmune encephalomyelitis मॉडल में प्रभावित कर सकते हैं। मानव परीक्षण बहुत कम उत्साहजनक रहे हैं।

MS में, सामान्यतः कंपन का उपचार कठिन रहता है, और cannabinoids ने उस वास्तविकता को नहीं बदला है। छोटे अध्ययनों ने लगातार, क्लिनिकली महत्वपूर्ण कंपन में कमी नहीं दिखाई। कुछ रोगी विषयगत रूप से आराम का अनुभव बताते हैं, पर वस्तुनिष्ठ कंपन परिणाम आमतौर पर निराशाजनक रहे हैं। निढालापन यहाँ भी ऐसे लाभ का भ्रम पैदा कर सकता है जबकि वास्तविक मोटर नियंत्रण में सुधार न हुआ हो।

यह पैटर्न कुछ अन्य लक्षण डोमेन तक भी फैलता है जहाँ दावे साक्ष्य से आगे निकल जाते हैं। थकान एक अच्छा उदाहरण है। कुछ रोगियों की समग्र अनुभूति बेहतर हो सकती है जब दर्द और ऐंठन में सुधार होता है, फिर भी THC थकान को बढ़ा सकता है, संज्ञान को धीमा कर सकता है, और प्रेरणा को घटा सकता है। कुल प्रभाव अनिश्चत रहता है। मूड और चिंता के संदर्भ में, कुछ व्यक्तियों में अल्पकालिक राहत हो सकती है, पर मनोवैज्ञानिक अस्थिरता दूसरी दिशा में जाती है: THC चिंता को बढ़ा सकता है, और संवेदनशील रोगियों में यह पैरानॉयया या सायकोटिक लक्षणों को प्रेरित कर सकता है।

बड़ी सीख सरल है। Cannabinoids व्यापक स्पेक्ट्रम वाले MS लक्षण-समीक्षक नहीं हैं। वे सहायक लक्षण उपचार होते हैं जिनके लिए साक्ष्य नक़्क़ाशीदार और अनियमित हैं। दर्दनाक ऐंठन और केंद्रीय न्यूरोपैथिक दर्द “विचार करने योग्य” श्रेणी में आते हैं। मूत्राशय लक्षण नीचे बैठते हैं, जहाँ साक्ष्य मिले-जुले और वस्तुनिष्ठ लाभ अनिश्चित हैं। नींद में सुधार संभव है, पर वह अधिकतर अन्य लक्षणों में सुधार के द्वितीयक प्रभाव के कारण होता है। कंपन निराशाजनक बना हुआ है। यह लोकप्रिय कथा जितनी साफ़ नहीं है, पर परीक्षण रिकॉर्ड के काफी निकट है।

THC, CBD, and nabiximols are not interchangeable interventions

MS चर्चा में एक बार-बार होने वाली गलती यह है कि “cannabis” को एक ही चिकित्सा वर्ग के रूप में और सभी उत्पादों को परस्पर स्थानापन्न मान लिया जाए। ऐसा नहीं है। एक मानकीकृत ओरल-म्यूकोसल स्प्रे जिसमें करीब 1:1 THC:CBD अनुपात हो, एक मौखिक CBD तेल, THC-प्रमुख एडीबल, और इनहेल्ड फ्लॉवर दक्षता, अवशोषण, खुराक की सटीकता, दुष्प्रभाव प्रोफ़ाइल और ट्रायल साक्ष्य के मामले में भिन्न होते हैं। यह मायने रखता है क्योंकि MS के डाटा लक्षण-विशिष्ट और फ़ॉर्मुलेशन-विशिष्ट होते हैं। सबसे मजबूत क्लिनिकल संकेत यह नहीं है कि “सभी cannabis MS में मदद करता है.” यह अधिक संकुचित है: THC-युक्त cannabinoid दवाएं, विशेषकर nabiximols, कुछ ऐसे रोगियों की मदद कर सकती हैं जिनमें उपचार-प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी है, और यह मुख्यतः रोगी-रिपोर्टेड मापदंडों पर देखा गया है।

Pharmacologic differences between THC-dominant, CBD-dominant, and balanced products

THC मुख्य सायकोऐक्टिव cannabinoid है और स्पास्टिसिटी राहत से सबसे अधिक तार्किक रूप से जुड़ा हुआ है। यह मुख्यतः CB1 और CB2 रिसेप्टर्स पर आंशिक एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है, जहाँ केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में CB1 गतिविधि मांसपेशियों की कठोरता, दर्दनाक ऐंठन और कुछ केंद्रीय दर्द लक्षणों के लिए अधिकांश भूमिका निभाती है। वही केंद्रीय क्रिया व्यापार-आफ्स बताती है: चक्कर आना, सुस्ती, ध्यान में बाधा, धीमी प्रतिक्रिया समय, और खुराक-सीमित संज्ञानात्मक प्रभाव। MS में, जहाँ बुनियादी थकान, चाल अस्थिरता, और संज्ञानात्मक कार्य में दोष पहले से ही सामान्य हैं, ये दुष्प्रभाव मामूली नहीं होते।

CBD अलग तरह से व्यवहार करता है। इसका CB1 और CB2 के प्रति प्रत्यक्ष अभिग्रहण कम होता है और यह सेरोटोनिन सिग्नलिंग, TRPV चैनल, एडेनोसिन मार्गों और एंजाइम मॉड्यूलेशन सहित व्यापक लक्ष्यों के माध्यम से कार्य करता है। कुछ संदर्भों में CBD चिंता कम कर सकता है और यह THC की सहनशीलता को बदल सकता है, लेकिन केवल CBD के लिए MS-विशिष्ट प्रत्यक्ष साक्ष्य पतले हैं। CBD के लिए उत्साह जितना है, उतने अच्छे MS ट्रायल्स नहीं हैं जो इसे स्पास्टिसिटी के अकेले उपचार के रूप में समर्थन दें। यदि लक्षित लक्षण मांसपेशियों की कठोरता है, तो साक्ष्य CBD-केवल उत्पादों को THC-युक्त दवाओं के समान श्रेणी में रखने का समर्थन नहीं करते।

सिद्धान्ततः संतुलित THC:CBD उत्पाद बीच में आते हैं। Nabiximols, जो कई देशों में Sativex के नाम से विपणित है, एक मानकीकृत लगभग 1:1 अनुपात देता है: प्रत्येक 100-मिक्रोलिटर स्प्रे में 2.7 mg THC और 2.5 mg CBD होता है। विचार यह नहीं है कि CBD स्वतंत्र रूप से MS स्पास्टिसिटी का उतना ही प्रभावी उपचार है जितना THC। बल्कि यह कि एक संतुलित फ़ॉर्मुलेशन कुछ रोगियों में THC अकेले की तुलना में सहनशीलता सुधारते हुए कुछ लक्षण लाभ बनाए रख सकता है। यह फ़ार्माकोलॉजिकल रूप से संभव है और क्लिनिकली nabiximols के उपयोग के अनुरूप है, हालांकि इसे यह साबित करने के लिए बढ़ा-चढ़ाकर नहीं दिखाना चाहिए कि यही अनुपात सभी cannabinoid उत्पादों में अनन्य रूप से चिकित्सीय है।

पुराना ट्रायल साहित्य इन प्रभावों को अलग करने में मदद करता है। CAMS, जिसे Zajicek और सहयोगियों ने The Lancet में 2003 में प्रकाशित किया, में 630 स्थिर MS रोगियों को cannabis extract, THC, या प्लेसबो में रैंडमाइज़ किया गया था। इस ट्रायल में Ashworth-स्केल पर स्पष्ट ऑब्जेक्टिव जीत नहीं दिखी, लेकिन रोगी-रिपोर्टेड स्पास्टिसिटी और दर्द में अधिक स्पष्ट वृद्धि हुई। यह विभाजन मायने रखता है। यह संकेत देता है कि cannabinoid लक्षण धारणा और दर्दनाक ऐंठन के बोझ को बदल सकते हैं भले ही परीक्षक-आधारित टोन बहुत न बदले। यह THC को लाभ के सक्रिय चालक के रूप में इंगित भी करता है। इसके विपरीत, ऐसा कोई तुलनीय MS ट्रायल आधार नहीं है जो दिखाए कि केवल CBD विश्वसनीय रूप से स्पास्टिसिटी को कम करता है।

Why nabiximols has better evidence than artisanal oils or flower

Nabiximols साक्ष्य आधार में अलग प्रदर्शन करता है एक सरल कारण के लिए: यह एक लाइसेंस प्राप्त दवा है और दवा के रूप में अध्ययन किया गया है। इसका संघटन मानकीकृत है, प्रति स्प्रे दिया जाने वाला डोज ज्ञात है, मार्ग निश्चित है, टिट्रेशन शेड्यूल परिभाषित हैं, और लक्षित आबादी आम तौर पर स्पष्ट है: वयस्क जिनमें मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी है और जिसे अन्य एंटीस्पास्टिसिटी दवाओं से पर्याप्त नियंत्रण नहीं मिला है।

यह कलात्मक (artisanal) तेलों या फ्लॉवर से बहुत अलग है। उन उत्पादों में अक्सर लेबल पर दर्शाई गई बनाम वास्तविक cannabinoid मात्रा, Terpene प्रोफ़ाइल, THC:CBD अनुपात, और बैच की निरंतरता में भिन्नता होती है। भले ही दो बोतलों पर “1:1” लिखा हो, वे प्रति मिलीलीटर समान मात्रा, समान बायोउपलब्धता, या समान क्लिनिकल प्रभाव नहीं दे सकतीं। फ्लॉवर में और भी अधिक परिवर्तनशीलता जुड़ जाती है क्योंकि इनहलेशन तकनीक, दहन तापमान और पफ अवधि सभी एक्सपोज़र को बदलते हैं। आप मानकीकृत स्प्रे से उन उत्पादों पर साक्ष्य को साफ़-सुथरे तरीके से नहीं ट्रांसफर कर सकते जो लगभग हर फ़ार्माकोलॉजिकल चर में भिन्न होते हैं।

दिशानिर्देश इस भेद को प्रतिबिंबित करते हैं। Yadav और सहयोगियों द्वारा 2014 का American Academy of Neurology मार्गदर्शक निष्कर्ष निकाला कि मौखिक cannabis एक्सट्रैक्ट रोगी-केंद्रित स्पास्टिसिटी लक्षणों और दर्द के लिए प्रभावी है, और कि THC कुछ परिणामों के लिए सम्भवतः प्रभावी है, जबकि स्मोक्ड cannabis के लिए साक्ष्य अपर्याप्त थे। NICE ने व्यावहारिक रूप से आगे बढ़कर कहा: मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी वाले वयस्कों के लिए, THC:CBD स्प्रे केवल तब 4-सप्ताह का परीक्षण के रूप में पेश किया जा सकता है जब अन्य एंटीस्पास्टिसिटी उपचार पर्याप्त मदद नहीं कर पाये हों, और इसे केवल तब जारी रखना चाहिए जब लक्षण कम से कम 20% से सुधरें। यह एक अनुशासित, मापने योग्य उपयोग मामला है, न कि सर्वसमर्थक समर्थन।

रीयल-वर्ल्ड रजिस्ट्रीज़ भी उसी फ्रेमिंग का समर्थन करती हैं। यूरोपीय अवलोकनात्मक अध्ययन अक्सर प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी आबादियों में प्रारंभिक रिसपॉन्डर दर लगभग 40%–50% रिपोर्ट करते हैं, जब उस 20% संख्यात्मक रेटिंग स्केल थ्रेशोल्ड का उपयोग किया जाता है। SAVANT जैसे अध्ययन प्रतिरोधी रोगियों के एक उपसमूह में नैदानिक रूप से अर्थपूर्ण लाभ का सुझाव देते हैं, पर वे अवलोकनात्मक हैं और प्लेसबो प्रभाव, औसत की ओर प्रत्यागमन, या चयनात्मक जारी रखने को मिटा नहीं सकते। फिर भी, वे ट्रायल-युग के संदेश के अनुरूप हैं: nabiximols उन कुछ रोगियों के लिए एक ऐड-ऑन विकल्प है जिन्होंने पहले से मानक उपचार आजमाए हुए हैं।

उल्टा पक्ष समान रूप से महत्वपूर्ण है। एक लाइसेंस प्राप्त THC:CBD स्प्रे के साक्ष्य हर डिस्पेंसरी टिंचर, एडीबल, या वेप को वैध नहीं कर देते। यह रोग की प्रगति को धीमा करने का प्रमाण भी नहीं है। CUPID, 2013 का Lancet Neurology ट्रायल जिसमें 493 प्रोग्रेसिव MS रोगी थे, ने कोई साक्ष्य नहीं पाया कि मौखिक THC ने प्रगति को धीमा किया। वह विफलता मायने रखती है क्योंकि cannabinoid उत्साह अक्सर लक्षण नियंत्रण से स्लाइड करके अप्रमाणित न्यूरोप्रोटेक्शन दावों की ओर चला जाता है।

Route of administration, onset, duration, and symptom targeting

प्रशासन का मार्ग सब कुछ बदल देता है। ओरल-म्यूकोसल nabiximols मुँह के अंदर स्प्रे किया जाता है और आंशिक रूप से ओरल म्यूकोसा द्वारा और आंशिक रूप से निगलने के माध्यम से अवशोषित होता है। इससे इनहलेशन की तुलना में शुरुआत धीमी होती है लेकिन आमतौर पर उस नाटकीय पीक की तीव्रता कम होती है जो नशे और टैकीकार्डिया को प्रेरित करती है। यह एक घरेलू एडीबल की तुलना में टाइट्रेट करना आसान है और स्मोकिंग या वेपराइज़िंग फ्लॉवर की तुलना में अधिक पुनरुत्पादक है। कई अधिकारक्षेत्रों में लेबलिंग 12 स्प्रे दैनिक तक टिट्रेशन की अनुमति देती है, हालाँकि कई रोगी इससे कम उपयोग करते हैं क्योंकि दुष्प्रभाव उस सीमा से पहले दिखाई देते हैं।

मौखिक तेल और कैप्सूल धीमे और कम पूर्वानुमानित होते हैं। लिवर में पहला-पास चयापचयन THC को 11-hydroxy-THC में परिवर्तित कर सकता है, जो अपेक्षा से अधिक शक्तिशाली और अधिक समय तक रहने वाला महसूस हो सकता है। यह उन रोगियों के लिए अवांछनीय हो सकता है जो शाम की ऐंठन के लिए लक्षित राहत चाहते हैं बिना अगले सुबह सुस्ती के। इनहेल्ड उत्पाद तेज़ी से कार्य करते हैं, अक्सर मिनटों में, जो कभी-कभी एपिसोडिक लक्षणों में मदद कर सकता है, पर वे तेज़ सायकोएक्टिव पीक उत्पन्न करते हैं और लगातार डोज देना बहुत कठिन होता है। AAN का MS में स्मोक्ड cannabis के लिए अपर्याप्त साक्ष्य का निष्कर्ष केवल सांस्कृतिक निर्णय नहीं था; यह कमजोर मानकीकरण और सीमित डेटा गुणवत्ता को दर्शाता था।

लक्षण पर लक्ष्य निर्धारण फ़ॉर्मुलेशन विकल्प को संचालित करना चाहिए। प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी और दर्दनाक ऐंठन वे स्थितियाँ हैं जिनमें THC-युक्त दवाओं का सबसे अधिक समर्थन है। केंद्रीय न्यूरोपैथिक दर्द कुछ रोगियों में भी सुधार हो सकता है। नींद कभी-कभी बेहतर होती है, पर अक्सर अप्रत्यक्ष रूप से क्योंकि दर्द और ऐंठन कम विघ्नकारी होते हैं। मूत्राशय के लक्षण एक कमजोर दांव हैं। यदि रोगी की मुख्य समस्या रात में बार-बार मूत्रजनन (nocturia) या urgency है, तो cannabinoid उपचार उतना विश्वसनीय रूप से मददगार नहीं है जितना लोकप्रिय सारांश बताते हैं।

इसलिए व्यावहारिक प्रश्न यह नहीं है कि “cannabis MS के लिए काम करता है या नहीं।” बल्कि यह है कि कौन सा लक्षण लक्षित किया जा रहा है, किस अणु के साथ, किस फ़ॉर्मुलेशन में, किस खुराक पर, और किस रोकने के नियम के साथ। MS में, ये विवरण साक्ष्य-आधारित लक्षण प्रबंधन और आशावादी अनुमान के बीच का अंतर तय करते हैं।

अनुमोदित उपचार और वर्तमान MS देखभाल में cannabinoids का स्थान

कुल मिलाकर अनुमान है कि विश्वभर में लगभग 2.9 मिलियन लोग मल्टिपल स्क्लेरोसिस (MS) से प्रभावित हैं, और भले ही संक्रमण-संबंधी बीमारी की गतिविधि का इलाज किया जा रहा हो, लक्षणों का बोझ अक्सर भारी रहता है। यह महत्वपूर्ण है क्योंकि cannabinoids MS उपचार मार्ग के अग्रिम पंक्ति में नहीं हैं। उनका स्थान बाद की, सीमित स्थिति में है: लक्षित लक्षणों के लिए सहायक उपचार, मुख्यतः प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी के लिए, कभी-कभी दर्द के लिए, और रोग-परिवर्तनकारी उपचार के रूप में नहीं।

cannabis पर विचार करने से पहले मानक स्पास्टिसिटी-रोधी और दर्द उपचार

स्पास्टिसिटी के लिए, सामान्य देखभाल की शुरुआत बुनियादी हस्तक्षेपों से होती है जो किसी भी cannabinoid उत्पाद से अधिक महत्व रखते हैं: फिजियोथेरेपी, स्ट्रेचिंग, उत्तेजक कारणों का प्रबंधन, और संक्रमण, कब्ज़, अनुकूल बैठने की कमी, दर्द या मूत्राशय की समस्या जैसे बिगाड़ने वाले कारकों की समीक्षा। दवा-उपचार आमतौर पर मौखिक baclofen या tizanidine से शुरू होता है। Baclofen अक्सर पहली पसंद होता है क्योंकि क्लीनिशियन इसे अच्छी तरह जानते हैं, यह सस्ता है, और यह सीधे रीढ़ीय रिफ्लेक्स अतिसक्रियता को लक्षित करता है। Tizanidine भी एक मानक विकल्प है, हालांकि नींददारपन, कमजोरी और हाइपोटेंशन के कारण इसका उपयोग सीमित हो सकता है। कुछ रोगी दोनों दवाओं को अलग-अलग या सावधानीपूर्वक संयोजन में आज़माते हैं।

स्थानीय (focal) स्पास्टिसिटी व्यापक कड़कपन से अलग समस्या है। जब सीमित मांसपेशी समूह ही दर्द, मुद्रा संबंधी समस्याएँ या स्वच्छता में कठिनाई पैदा कर रहे हों, तो प्रणालीगत दवाओं को बढ़ाने की बजाय botulinum toxin का उपयोग अधिक उपयुक्त हो सकता है। गंभीर मामलों में, खासकर जब मौखिक चिकित्सा विफल हो जाती है या बहुत अधिक sedation पैदा करती है, तो इंट्राथीकल baclofen एक स्थापित विकल्प है। यह एक विशेषज्ञ हस्तक्षेप है, पर सही रोगी में यह cannabis-आधारित दवाओं से कहीं अधिक लाभ दे सकता है।

दर्द प्रबंधन भी दर्द के प्रकार के अनुसार होता है। न्यूरोपैथिक दर्द या पीड़ादायक ऐंठन रोगियों को gabapentin, pregabalin, duloxetine, amitriptyline, या carbamazepine की ओर ले जा सकता है, जो लक्षण पैटर्न और सह-रुग्णताओं पर निर्भर करता है। अनिच्छित गतिशीलता, कॉन्ट्रैक्चर, या बदलती चाल से उत्पन्न मस्कुलोस्केलेटल दर्द के लिए अलग दृष्टिकोण आवश्यक है। ट्राइजेमिनल न्यूरल्जिया की अपनी अलग आवश्यकता है। इसीलिए “MS दर्द के लिए cannabis” कहकर एक व्यापक दावा करना उपयोगी नहीं रहता।

रोग-परिवर्तक उपचार केंद्र में बने रहते हैं क्योंकि वे सूजनगत गतिविधि, रीलैप्स और लेज़न निर्माण को लक्षित करते हैं। cannabinoids ऐसा नहीं करते। पूर्वक्लीनिकल काम, जिसमें David Baker और अन्य द्वारा प्रयोगात्मक स्व-प्रतिरक्षित एन्सेफलोमायलाइटिस (experimental autoimmune encephalomyelitis) मॉडलों में किए गए अध्ययनों सहित, ने संभावित एंटी-इन्फ्लेमेटरी और न्यूरोप्रोटेक्टिव प्रभाव संकेत किए। मानव परीक्षणों ने अर्थपूर्ण रोग-परिवर्तन की पुष्टि नहीं की है। John Zajicek द्वारा नेतृत्वित और 2013 में प्रकाशित CUPID ट्रायल में 493 प्रगतिशील MS रोगियों को मौखिक THC या प्लेसीबो में रैंडमाइज़ किया गया और यह पाया गया कि THC ने प्रगति को धीमा करने का सबूत नहीं दिखाया। यह परिणाम इस बात पर कठोर सीमा लगाता है कि cannabinoids से क्या अपेक्षा की जानी चाहिए।

मार्गदर्शक लोकप्रिय सारांशों की तुलना में अधिक सतर्क हैं। American Academy of Neurology के Yadav et al. (2014) के मार्गदर्शन ने निष्कर्ष निकाला कि मौखिक cannabis एक्सट्रैक्ट रोगी-केंद्रित स्पास्टिसिटी लक्षणों और दर्द के लिए प्रभावी है, और कि THC संभवतः रोगी-रिपोर्ट की गई स्पास्टिसिटी के लिए प्रभावी है। स्मोक्ड cannabis के लिए अनुशंसा करने के लिए पर्याप्त साक्ष्य उपलब्ध नहीं थे। शब्दावली मायने रखती है। संकेत सबसे मजबूत उस प्रभाव के लिए है जिसे रोगी महसूस कर रिपोर्ट करते हैं, न कि अक्सर परिक्षक-रेटेड ऑब्जेक्टिव स्केल पर लगातार बड़े सुधार के लिए।

यह भिन्नता CAMS में वापस जाती है। 2003 के CAMS ट्रायल में, 630 स्थिर MS और स्पास्टिसिटी वाले रोगियों को cannabis एक्सट्रैक्ट, THC, या प्लेसीबो में रैंडमाइज़ किया गया था। प्रमुख ऑब्जेक्टिव स्पास्टिसिटी परिणाम, Ashworth स्केल, में बहुत सुधार नहीं देखा गया। फिर भी रोगियों ने कम स्पास्टिसिटी और दर्द की रिपोर्ट की। 2012 में प्रकाशित MUSEC (279 प्रतिभागियों) ने समान पैटर्न दिखाया: मौखिक cannabis एक्सट्रैक्ट ने 12 सप्ताह में रोगी-रिपोर्ट की गई मांसपेशी कड़कपन में सुधार दिखाया। यह वास्तविक साक्ष्य है, पर यह प्रमाण नहीं है कि cannabinoids प्रथम-पंक्ति स्पास्टिसिटी-रोधी थेरेपी हैं।

NICE स्थिति और भी स्पष्ट रूप से रखता है। इसके 2019 मार्गदर्शक में केवल उन वयस्कों के लिए THC:CBD oromucosal स्प्रे, nabiximols, का 4-सप्ताह परीक्षण सुझाया गया है जिनकी मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी अन्य स्पास्टिसिटी-रोधी दवाओं से पर्याप्त रूप से नियंत्रित नहीं हुई है। परीक्षण के बाद केवल तभी उपचार जारी रखना चाहिए जब स्पास्टिसिटी 0 से 10 पैमाने पर कम से कम 20% तक सुधरी हो। यह स्टॉपिंग रूल इस क्षेत्र में सबसे स्पष्ट व्यावहारिक मानकों में से एक है।

यूरोपीय लक्षण-उपचार सम्बंधी कथन और ECTRIMS-संबद्ध साहित्य ने समान रेखा अपनाई है: nabiximols प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी के लिए एक जोड़ के रूप में विकल्प है, baclofen, tizanidine, पुनर्वास, या विशेषज्ञ हस्तक्षेप का प्रतिस्थापन नहीं। दर्द और नींद के लिए साक्ष्य कमजोर हैं और आम तौर पर स्पास्टिसिटी राहत के गौण प्रभाव के रूप में दिखाई देते हैं। मूत्राशय पर परिणाम मिश्रित हैं। न्यूरोप्रोटेक्शन अभी तक साबित नहीं हुआ है।

Jurisdiction split: where Sativex is approved and where it is not

चर्चाओं में nabiximols अलग तरह से व्यवहार करता है क्योंकि यह केवल “THC प्लस CBD” नहीं है। यह एक मानकीकृत प्रेस्क्रिप्शन oromucosal स्प्रे है जिसको एक परिभाषित अनुपात और MS स्पास्टिसिटी के लिए परीक्षण आधार के साथ विनियमित किया गया है। प्रत्येक 100 माइक्रोलीटर स्प्रे 2.7 mg THC और 2.5 mg CBD देता है, और कई उत्पाद लेबल टाइट्रेशन को प्रतिदिन 12 स्प्रे तक बढ़ाने की अनुमति देते हैं। SAVANT और अन्य यूरोपीय रजिस्ट्रीज़ जैसे वास्तविक-विश्व अध्ययनों से संकेत मिलता है कि परिभाषित परीक्षण अवधि के बाद प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी वाले लगभग 40% से 50% रोगी आरंभिक रिस्पॉन्डर थ्रेशोल्ड को पूरा करते हैं। ये डेटा अवलोकनात्मक हैं, इसलिए वे कारण-प्रभाव तय नहीं करते, परन्तु वे RCT संकेत के साथ तर्कसंगत रूप से मेल खाते हैं।

अनुमोदन असमान है। Sativex कई देशों में, जिनमें यूके और कुछ यूरोपीय अधिकार क्षेत्र शामिल हैं, मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी के लिए अधिकृत है जब अन्य दवाओं से पर्याप्त लाभ नहीं मिला हो। यह संयुक्त राज्य में अनुमोदित नहीं है। यह विभाजन व्यवहार में यह तय करता है कि “cannabinoid उपचार” का वास्तव में क्या अर्थ होगा। उन देशों में जहाँ nabiximols उपलब्ध है, क्लीनिशियन एक नियंत्रित फॉर्मुलेशन निर्धारित खुराक प्रति स्प्रे और परिभाषित जारी रखने की सीमा के साथ लिख सकते हैं। जहाँ यह अनुमोदित नहीं है, रोगी और चिकित्सक अक्सर मौखिक उत्पादों, डिस्पेंसरी उत्पादों, या राज्य-स्तरीय मेडिकल cannabis सिस्टमों पर निर्भर रह जाते हैं जो साक्ष्य आधार से मेल नहीं खाते।

तो cannabinoids का स्थान क्या है? मानक देखभाल आज़माने के बाद, लक्षित लक्षण को स्पष्ट रूप से परिभाषित करने के बाद, और आमतौर पर विकल्प के बजाय सहायक चिकित्सा के रूप में। MS स्पास्टिसिटी में, विशेषकर जब लक्षण baclofen, tizanidine, और पुनर्वास के बावजूद परेशान करते रहें, तो nabiximols का एक वैध स्थान है। इसके परे, अपेक्षाएँ मामूली और साक्ष्य-विशिष्ट होनी चाहिए।

डोजिंग, टाइट्रेशन, और cannabis का एक समझदार क्लिनिकल परीक्षण कैसा दिखता है

यदि लक्ष्य क्लिनिकल निर्णय-निर्माण है न कि अस्पष्ट प्रभावों पर आधारित धारणाएँ, तो MS में Cannabinoids कोई “कुछ भी करके देखो” श्रेणी नहीं हैं। साक्ष्य का आधार लक्षण-विशिष्ट, फ़ॉर्मुलेशन-विशिष्ट और अक्सर रोगी-रिपोर्ट किए गए परिणामों द्वारा संचालित होता है। इसका अर्थ यह है कि डोजिंग भी समान रूप से अनुशासित होनी चाहिए। एक समझदार परीक्षण की शुरुआत एक लक्षित लक्षण के नामकरण से होती है, फिर ऐसे फ़ॉर्मुलेशन का चयन किया जाता है जिसका कंटेंट ज्ञात हो, लाभ और दुष्प्रभाव दोनों का पता लगाने के लिए धीरे-धीरे टाइट्रेशन किया जाता है, और पहली खुराक से पहले एक रोकने का नियम निर्धारित किया जाता है।

शुरू में कम, धीरे-धीरे टाइट्रेट करना, और एक लक्षित लक्षण पर परिभाषा

पहला प्रश्न यह नहीं है कि कोई किस स्ट्रेन या subtype को प्राथमिकता देता है। मुख्य प्रश्न यह है कि कौन सा लक्षण लक्षित किया जा रहा है। प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी (refractory spasticity) सबसे स्पष्ट उपयोग का मामला है। केंद्रीय न्यूरोपैथिक दर्द या दर्दनाक स्पैज़्म भी निगरानी में किए जाने वाले परीक्षण को उचित ठहरा सकते हैं। मूत्राशय की आपातता, रात में पेशाब आना और नींद में विघटन कम स्पष्ट हैं क्योंकि साक्ष्य मिश्रित है और कोई लाभ अप्रत्यक्ष भी हो सकता है—उदाहरण के लिए रात में स्पैज़्म कम होने के जरिए, न कि मूत्राशय पर सीधे प्रभाव के कारण।

एक लक्षण। एक प्राथमिक आउटकम। इसी तरह आप परीक्षण को व्याख्यायनीय बनाए रखते हैं।

स्पास्टिसिटी के लिए, एक व्यावहारिक एंडपॉइंट रोज़ाना दर्ज किया गया 0 से 10 का न्यूमेरिकल रेटिंग स्केल है, आदर्शतः हर शाम एक ही समय पर। दर्दनाक स्पैज़्म के लिए, प्रतिदिन या प्रति रात घटनाओं की गिनती करें। नींद के लिए, सोने में लगने वाला समय, जागने की संख्या, या सोने के बाद कुल जागा रहने का समय ट्रैक करें। “मुझे थोड़ा बेहतर लगा” पर्याप्त नहीं है यदि उपचार चक्कर आना, निद्रा, या संतुलन खराब करना भी करता है।

शुरूआती कम खुराक महत्वपूर्ण है क्योंकि MS रोगियों को अक्सर पहले से थकान, चलने में अस्थिरता, मूत्राशय की दवाएं, baclofen, tizanidine, gabapentinoids, antidepressants या अन्य दवाएँ होती हैं जो sedation और संज्ञानात्मक धीमापन को बढ़ा सकती हैं। THC ध्यान और प्रतिक्रिया समय को प्रभावित कर सकता है। CBD CYP2C19 और CYP3A4 के माध्यम से दवा चयापचय को प्रभावित कर सकता है। THC पर CYP2C9 और CYP3A4 का प्रभाव होता है। अगर warfarin, clobazam, या कई anticholinergics जुड़े हों तो जोखिम का परिदृश्य तेजी से बदल जाता है।

इसलिए सामान्य नैदानिक सिद्धांत सरल है: सबसे निम्न व्यावहारिक खुराक से शुरू करें, धीरे-धीरे बढ़ाएं, और यदि दुष्प्रभाव दिखाई दें तो अर्थपूर्ण लाभ से पहले वृद्धि रोक दें। जब लक्ष्य रात की स्पास्टिसिटी, दर्दनाक स्पैज़्म, या नींद का विकार हो तो रात में पहली खुराक देना अक्सर समझदारी होती है क्योंकि तब sedation कम विघटनकारी होता है। यदि कोई खुराक नियमित रूप से अगली सुबह सुस्ती, ऑर्थोस्टैटिक लक्षण, या बिगड़ा संतुलन पैदा करती है, तो यह MS में छोटा विवरण नहीं है—यह गिरने के जोखिम का संकेत हो सकता है।

यह पूर्वनिर्धारित करें कि सफलता किसे कहा जाएगा। NABIXIMOLS के संदर्भ में NICE MS स्पास्टिसिटी के लिए बहुत व्यावहारिक थ्रेशोल्ड उपयोग करता है: 4-सप्ताह के परीक्षण के बाद केवल तभी जारी रखें जब कम से कम 20% सुधार हो। यह उस विशिष्ट उत्पाद के बाहर भी एक अच्छा सामान्य मॉडल है। यदि प्रारंभिक स्पास्टिसिटी 8/10 है, तो 6/10 तक गिरना जारी रखने के लिए न्यायसंगत ठहर सकता है। यदि यह 8 से 7.5 पर जाता है और चक्कर या मुंह का सूखना होता है, तो आमतौर पर जारी रखना उचित नहीं होता।

यह कड़ाई जैसी सुनाई दे सकती है। होना चाहिए भी। Yadav et al. द्वारा 2014 में प्रकाशित AAN दिशानिर्देश ने ओरल cannabis extract को रोगी-केंद्रित स्पास्टिसिटी लक्षणों और दर्द के लिए प्रभावी माना, पर इसका मतलब यह नहीं कि हर रोगी लाभान्वित होता है, या कि मापनीय परिवर्तन के बिना डोज़ वृद्धि अनंत तक जारी रहनी चाहिए।

Nabiximols डोजिंग पैटर्न और 4-सप्ताह प्रतिक्रिया परीक्षण

Nabiximols सामान्य THC/CBD उत्पादों से अलग है क्योंकि इसका मानकीकृत डोजिंग है और MS-विशिष्ट परीक्षण आधार सबसे अच्छा है। यह एक ओरोम्यूकोसल स्प्रे है जिसमें Delta-9-THC 2.7 mg और CBD 2.5 mg प्रति 100 माइक्रोलिटर स्प्रे शामिल हैं। कई अधिकारक्षेत्रों में लेबलिंग टाइट्रेशन की अनुमति देती है जो कि प्रतिदिन 12 स्प्रे तक जा सकती है, हालांकि कई रोगी इससे कम उपयोग करते हैं।

व्यावहारिक पैटर्न तत्काल पूर्ण-डोज़ उपयोग के बजाय दिनों में धीरे-धीरे स्व-टाइट्रेशन है। एक सामान्य नैदानिक तरीका शाम में एक स्प्रे से शुरू करना है, फिर प्रतिक्रिया और सहनशीलता के अनुसार चरणबद्ध रूप से बढ़ाना, और दिन के दौरान केवल तभी खुराकें फैलाना जब दिन के लक्षण इसकी मांग करें और दिन के समय की sedation नियंत्रित हो। रात के कठोरपन (stiffness) को लक्षित करने वाले रोगी अक्सर शुरुआती खुराकें शाम की ओर केंद्रित करते हैं। जिनका दिन के समय स्पास्टिसिटी है वे खुराकें बांट सकते हैं, लेकिन केवल तभी जब उन्हें पता हो कि उत्पाद उनके लिए कितना प्रभावित करने वाला है।

Nabiximols को घरेलू तैयारियों या ढीले लेबल वाले तेलों से अलग क्यों माना जाता है—यह मार्केटिंग नहीं है। कारण है परीक्षण डिज़ाइन। प्रतिरोधी MS स्पास्टिसिटी में, इसे मानक एंटीस्पास्टिसिटी दवाओं के बाद एड-ऑन थेरेपी के रूप में अध्ययन किया गया है जब वे पर्याप्त नहीं थीं। NICE वयस्कों में मध्यम से गंभीर स्पास्टिसिटी के लिए 4-सप्ताह का परीक्षण सुझाती है, और केवल तब जारी रखने की सलाह देती है जब सुधार कम से कम 20% तक पहुँच जाए। यह cannabinoid चिकित्सा में कहीं भी पाए जाने वाले सबसे स्पष्ट रोक/जाने के नियमों में से एक है।

रियल-वर्ल्ड रजिस्ट्री अध्ययन और पोस्ट-ऑथराइज़ेशन कोहोर्ट जैसे SAVANT आमतौर पर रिपोर्ट करते हैं कि लगभग 40% से 50% उपचार-प्रतिरोधी रोगी उस प्रारम्भिक रिस्पॉन्डर थ्रेशोल्ड को पूरा करते हैं, हालाँकि पर्यवेक्षणात्मक डेटा एक यादृच्छिक परीक्षण की तरह कारण-संबंध साबित नहीं कर सकता। फिर भी, रिस्पॉन्डर मॉडल क्लिनिकल रूप से उपयोगी है: प्रारम्भ में लाभ की पहचान करें, तब केवल रिस्पॉन्डरों में जारी रखें।

यही वह जगह है जहाँ पुरानी साहित्य को सावधानी से पढ़ने की आवश्यकता होती है। CAMS, जिसका नेतृत्व John Zajicek ने किया और 2003 में प्रकाशित हुआ, में 630 रोगियों को cannabis extract, THC, या प्लेसीबो में रैंडमाइज़ किया गया था। कई लोगों को जो हेडलाइन याद है वह “cannabis ने स्पास्टिसिटी में मदद की” है, पर वास्तविक निष्कर्ष अधिक जटिल था। रोगी-रिपोर्ट की गई स्पास्टिसिटी और दर्द का सुधार Ashworth scale जितना स्पष्ट नहीं था। 2012 का MUSEC, जिसमें 279 प्रतिभागी थे, ने भी मांसपेशी कठोरता में रोगी-रिपोर्ट किए गए सुधार का समर्थन किया। यह तुच्छ नहीं है—इसका मतलब है कि उपचार दैनिक जीवन में स्पास्टिसिटी के अनुभव और कार्यक्षमता को मदद कर सकता है भले ही वस्तुनिष्ठ परीक्षक-रेटेड परिवर्तन कम दिखे। पर इसका यह भी अर्थ है कि आप जो आउटकम उपचार से पहले चुनते हैं वह बहुत मायने रखता है।

घरेलू उत्पादों के साथ आत्म-प्रयोगों की व्याख्या कठिन होने का कारण

घरेलू तेल, एडिबल्स, स्मोक्ड फूल, या असंगठित एक्सट्रैक्ट एक साथ तीन समस्याएँ उत्पन्न करते हैं: अनिश्चित खुराक, अनिश्चित अनुपात, और एक दिन से दूसरे दिन असंगतता। यदि THC सामग्री अज्ञात है, CBD सामग्री अनुमानित है, और प्रशासन इनहेलेशन की गहराई या बैच की तैयारी से बदलता है, तो यह साफ़ तौर पर बताना असंभव हो जाता है कि लक्षणों में परिवर्तन उत्पाद के कारण है, यादृच्छिक उतार-चढ़ाव, प्रत्याशा (expectancy), या साधारण sedation के कारण।

MS लक्षण वैसे भी उतार-चढ़ाव करते हैं। नींद बदलती रहती है। स्पास्टिसिटी संक्रमण, गर्मी, तनाव, कब्ज, गतिविधि स्तर और दिन के समय के साथ बदलती है। यदि कोई रोगी एक ही सप्ताह में baclofen का समय बदलता है, मूत्राशय की दवा शुरू करता है, और घरेलू cannabis तेल शुरू कर देता है, तो प्रयोग खो जाता है।

एक और समस्या है एंडपॉइंट ड्रिफ्ट। कई स्व-ट्रायल “कठोरपन के लिए” शुरू होते हैं और अंत में बिखरी हुई सूची पर समाप्त होते हैं: शायद नींद बेहतर हुई, शायद दर्द कम हुआ, शायद थकान बदतर हुई, शायद एकाग्रता खराब हुई। यह जारी रखने के लिए साक्ष्य नहीं है। यह शोर है।

एक समझदार परीक्षण वेरिएबल्स को कसकर रखता है: एक उत्पाद जिसका कंटेंट ज्ञात हो, एक मुख्य लक्षण, एक डोज़ लॉग, एक लक्षण डायरी, एक समीक्षा बिंदु। यदि मापनीय लाभ अस्वीकार्य दुष्प्रभावों के बिना पाया जाता है तो जारी रखना तर्कसंगत हो सकता है। यदि परिभाषित परीक्षण के बाद स्पष्ट सुधार नहीं है तो जारी रखना तर्कहीन है। यह विशेष रूप से THC-युक्त उत्पादों के लिए सत्य है, जहाँ संचयी नकारात्मक प्रभावों में चक्कर आना, मुंह का सूखना, निश्छलता, संज्ञानात्मक धीमापन, ड्राइविंग पर प्रभाव और गिरने का जोखिम शामिल हो सकते हैं।

Cannabinoids MS में सहायक लक्षण उपचार हैं, रोग-प्रवर्तन परिवर्तक उपचार नहीं। CUPID, 2013 में प्रकाशित और Zajicek द्वारा भी नेतृत्व किया गया, ने 493 रोगियों को प्रोग्रेसिव MS के साथ नामांकित किया और यह नहीं दिखाया कि ओरल THC ने प्रगति को धीमा किया। इसलिए एक व्यक्ति में क्लिनिकल परीक्षण के लिए मानक संयमित और ठोस रहना चाहिए: ऐसा लक्षण चुनें जिससे Cannabinoids वास्तव में मदद कर सकते हैं, उसे ईमानदारी से मापें, सतर्कता से टाइट्रेट करें, और जब डेटा कहे तो रोक दें।

Safety profile in MS patients: benefits are real, but so are the trade-offs

Cannabinoids कुछ मल्टीपल स्क्लेरोसिस (MS) रोगियों में मदद कर सकते हैं, लेकिन सुरक्षा का मामला कोई गौण बात नहीं है। यह उपचार निर्णय का हिस्सा है। यह मायने रखता है क्योंकि MS पहले से ही चलने की क्षमता, संतुलन, मूत्राशय नियंत्रण, ध्यान, सूचना-प्रसंस्करण की गति और ऊर्जा को प्रभावित करता है। कोई ऐसी दवा जो औसत रोगी में चक्कर या निद्रा उत्पन्न करे, MS वाले किसी व्यक्ति में गिरावट, वाहन दुर्घटना, या रोज़मर्रा के कार्यों में अचानक कमी का कारण बन सकती है।

प्रमुख परीक्षणों से निकलने वाला मूल पैटर्न काफी सुसंगत है। लाभ, जब होता है, तो आमतौर पर लक्षण-विशिष्ट और नाटकीय की बजाय मामूली होता है। प्रतिकूल प्रभाव भी सामान्य हैं, विशेषकर उपचार के आरंभिक चरणों में और विशेषकर THC युक्त उत्पादों के साथ। यही एक कारण है कि nabiximols दिशानिर्देशों में प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी के लिए एक अतिरिक्त विकल्प के रूप में रखा गया है, न कि प्रथम-पंक्ति थेरेपी के रूप में। उदाहरण के लिए, NICE केवल उन मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी के लिए 4-सप्ताह का परीक्षण करने की सलाह देता है जो अन्य दवाओं से पर्याप्त नियंत्रित नहीं हुई हों, और केवल तभी जारी रखने की सलाह देता है जब कम से कम 20% सुधार दिखाई दे। यह रोक-नियम किसी कारण से मौजूद है: अगर लाभ छोटा है और साइड-इफेक्ट वास्तविक हैं, तो जारी रखना तर्कसंगत नहीं है।

Common adverse effects seen in trials

रैंडमाइज़्ड अध्ययनों और मेटा-विश्लेषणों में बार-बार पाए जाने वाले प्रतिकूल प्रभाव हैं: चक्कर (dizziness), उनींदापन (somnolence), मुंह का सूखापन, थकान, असमंजस/दिशाभ्रम, और मतली। ये पुराने मौखिक THC और cannabis extract अध्ययनों में, nabiximols साहित्य में, तथा व्यापक cannabinoid समीक्षाओं जैसे 2014 JAMA मेटा-विश्लेषण में देखे गए। ये प्रतिकूल प्रभाव रहस्यमय नहीं हैं। THC केंद्रीय CB1 रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है और प्रत्याशित रूप से प्रतिक्रिया समय धीमा कर देता है, ध्यान को प्रभावित करता है, स्थानिक धारणा बदलता है, और निद्रा उत्पन्न कर सकता है। CBD को अक्सर हल्का घटक बताया जाता है, पर इसे साइड-इफेक्ट-रहित समझना ठीक नहीं होगा; यह फिर भी उनींदापन, जठरांत्र संबंधी असुविधा, और दवा पारस्परिक क्रियाओं में योगदान कर सकता है।

MS अध्ययनों में यह व्यापार-ऑफ स्पष्ट रूप से दिखता है। CAMS में, जिसे John Zajicek और सहयोगियों ने 2003 में प्रकाशित किया, 630 स्थिर MS और स्पास्टिसिटी वाले रोगियों को cannabis extract, THC, या प्लेसबो में रैंडमाइज़ किया गया था। यह परीक्षण लक्षणों में राहत के लिए अक्सर उद्धृत किया जाता है, पर इसकी सुरक्षा संबंधी खोजें उतनी ही महत्वपूर्ण हैं। रोगी-रिपोर्टेड स्पास्टिसिटी और दर्द में सुधार ऑब्जेक्टिव Ashworth स्कोरों की तुलना में अधिक देखा गया, जबकि सक्रिय-उपचार समूहों में प्रतिकूल प्रभाव अधिक बार हुए। MUSEC, 2012 का एक परीक्षण जिसमें 279 MS संबंधित मांसपेशी कड़कपन वाले रोगी शामिल थे, ने समान पैटर्न दिखाया: कुछ लक्षण लाभ, पर प्लेसबो की तुलना में अधिक साइड-इफेक्ट्स के साथ।

व्यावहारिक कारणों से nabiximols आम मौखिक THC की तुलना में कुछ हद तक अधिक प्रबंधनीय दिखाई देता है: खुराक मानकीकृत होती है और धीरे-धीरे टाइट्रेट की जाती है। प्रत्येक 100-माइक्रोलिटर स्प्रे में 2.7 mg THC और 2.5 mg CBD होता है, और रोगी आमतौर पर दिनों से हफ्तों में खुराक बढ़ाते हैं बजाय इसके कि upfront बड़ी मौखिक खुराक लें। इससे साइड-इफेक्ट्स पूरी तरह समाप्त नहीं होते। यह उन्हें पहचानना और कभी-कभी टालना आसान बना सकता है। वास्तविक दुनिया के उपयोग में, कई रोगी लेबलिंग अधिकतम तक पहुंचने से पहले ही खुराक बढ़ाना रोक देते हैं क्योंकि चक्कर, निद्रा, या “धुंधला” महसूस होना सीमित कर देता है।

मुंह का सूखापन तब मामूली लगता है जब तक कि वह MS की बहु-दवा चिकित्सा पर जुड़ता न हो। कई रोगी पहले से ही मूत्र संबंधी लक्षणों के लिए anticholinergic दवाएँ, एंटीडिप्रेसेंट्स, मांसपेशी शिथिलीकरण दवाएँ, या न्यूरोपैथिक दर्द की दवाएँ ले रहे होते हैं जो भी मुंह के सूखने और कब्ज का कारण बनाती हैं। Cannabinoids जोड़ दें तो संचयी बोझ क्लीनिकली महत्वपूर्ण हो सकता है। वही तर्क थकान पर भी लागू होता है। MS स्वयं थकान को एक मुख्य लक्षण के रूप में पैदा करता है। Baclofen, tizanidine, gabapentinoids, benzodiazepines, और THC इन सभी में और वृद्धि कर सकते हैं। जब कोई रोगी कहता है कि cannabis “कड़कपन तो घटाता है पर मुझे बिल्कुल खत्म कर देता है,” तो यह असामान्य नहीं है। यही सीधे शब्दों में व्यापार-ऑफ है।

ऑर्थोस्टैटिक लक्षणों का उल्लेख भी ज़रूरी है। कुछ लोग विशेषकर प्रारंभिक टाइट्रेशन के दौरान खड़े होने पर हल्का सिर चकराना बताते हैं। ऐसी स्थिति में जहाँ पैर की कमजोरी और सही-स्थान भावना (proprioception) में कमी आम है, थोड़ी भी रक्तचाप गिरावट मायने रख सकती है।

MS-specific risks: cognition, balance, fatigue, and falls

MS तंत्रिका-तंत्र के मामले में खाली पृष्ठ नहीं है। इसलिए सुरक्षा का मूल्यांकन युवा, केंद्रीय तंत्रिका तंत्र रोगों से रहित व्यक्ति की तुलना में अलग तरह से करना पड़ता है।

MS में संज्ञानात्मक दुर्बलता आम है, यहां तक कि रोग के आरंभिक चरणों में भी। प्रोसेसिंग स्पीड, कार्य स्मृति, विभाजित ध्यान, और कार्यकारी क्षमता पहले से ही कम हो सकती हैं। THC ठीक उसी तरह के डोमेन को और खराब कर सकता है। परिणाम प्रारंभ में सूक्ष्म हो सकता है: मल्टीटास्किंग धीमी होना, किसी रूटीन में कदमों का पता खोना, प्रतिक्रिया समय में विलंब, थके हुए होने पर बातचीत का पालन करने में कठिनाई। पूर्व-मौजूदा संज्ञानात्मक कमी वाले व्यक्ति में यह सहनशील और असहनीय उपचार के बीच का अंतर बन सकता है। यह वही समूह है जो सबसे संभावित रूप से कहेगा कि दवा एक लक्षण में मदद करती है पर कुल मिलाकर कार्यक्षमता कम कर देती है।

ध्यान में धीमता विशेष रूप से महत्वपूर्ण है क्योंकि MS में cannabinoid लाभ आम तौर पर लक्षण-निर्देशित होते हैं, न कि रोग-परिवर्तनशील। एक रोगी को स्पास्टिसिटी में मामूली कमी मिल सकती है पर वह स्पष्टता, कार्यक्षमता, या अकेले बाहर चलने का आत्मविश्वास खो सकता है। जब तक इलाज किए जा रहे लक्षण इतनी गंभीर न हों कि यह समझौता जायज़ ठहरे, यह अच्छा व्यापार नहीं है।

संतुलन भी एक MS-विशिष्ट संवेदनशील बिंदु है। सेरेबेलर संलिप्तता, सेंसरी अटैक्सिया, कमजोरी, स्पास्टिक पैराबाइसिस, दृश्य दोष, और वेस्टिबुलर लक्षण MS में सामान्य हैं। THC से होने वाला चक्कर और दिशाभ्रम इन मौलिक घाटों को बढ़ा सकता है। इसलिए गिरने का जोखिम वास्तविक है, काल्पनिक नहीं। परीक्षण रिपोर्टें और पोस्ट-मार्केटिंग अनुभव दोनों यहाँ सावधानी का समर्थन करते हैं, भले ही गिरने की घटनाएँ हमेशा अन्य प्रतिकूल घटनाओं की तरह स्पष्ट रूप से कैप्चर न हों।

वे रोगी जिन्हें THC बुरा सहन होता है, पहचानना मुश्किल नहीं है। वे वे हैं जिनके पास पहले से चलने में अस्थिरता, पहले के गिरने की घटनाएं, महत्वपूर्ण थकान, ऑर्थोस्टैटिक लक्षण, या संज्ञानात्मक शिकायतें हैं। ऐसा व्यक्ति जो दिन के अंत में छड़ी का सहारा लेता है, या जो थका होने पर मानसिक रूप से सुस्त हो जाता है, अक्सर तीव्र THC टाइट्रेशन के लिए अच्छा उम्मीदवार नहीं होता। इस संदर्भ में धीरे शुरू करना और धीरे-धीरे खुराक बढ़ाना कोई क्लिशे नहीं है। यह मूलभूत जोखिम नियंत्रण है।

दिन में होने वाले प्रतिकूल प्रभाव कम करने के लिए रात्रि में उपयोग कभी-कभी सुझाया जाता है। यदि उपचार का लक्ष्य रात्रिकालीन स्पास्म या नींद में व्यवधान है तो यह मदद कर सकता है। यह अगले-सुबह की निद्रा या प्रभावित ध्यान को मिटाता नहीं है, विशेषकर मौखिक उत्पादों के साथ जिनका प्रभाव आरंभ में धीमा और काल अधिक होता है बनाम इनहेल्ड रूपों के। जिन रोगियों को रात में मूत्र के लिए उठना पड़ता है वे भी विशेष जोखिम में हो सकते हैं; अँधेरा, अत्यावश्यकता, चक्कर, और कमजोर पैर—इनका संयोजन गिरने का स्पष्ट सेटअप बनाता है।

दवा पारस्परिक क्रियाएँ इन MS-विशिष्ट खतरों को और बढ़ा सकती हैं। THC और CBD CYP पाथवेज़ के माध्यम से मेटाबोलाइज़ होते हैं जिनमें CYP3A4, CYP2C9, और CYP2C19 शामिल हैं। CNS डिप्रेसेंट प्रभाव Baclofen, tizanidine, benzodiazepines, सोलनिंग एंटीडिप्रेसेंट्स, opioids, antihistamines, और gabapentinoids के साथ जोड़ सकते हैं। CBD उन एंजाइमों को भी रोक सकता है जो अन्य दवाओं के स्तरों को प्रभावित करते हैं। Warfarin के साथ विशेष सतर्कता आवश्यक है क्योंकि केस रिपोर्टें cannabinoids के साथ INR वृद्धि का वर्णन करती हैं। पहले से ही मूत्र संबंधी दवाओं, नींद की दवाओं, दर्द निवारक दवाओं, और स्पास्टिसिटी उपचार का समन्वय कर रहा रोगी हो तो कुल बोझ किसी एक घटक से अधिक मायने रखता है।

Psychiatric risk, dependence, and driving impairment

मनोवैज्ञानिक प्रतिकूल प्रभाव चक्कर या मुंह का सूखापन जितने सामान्य नहीं होते, पर यह महत्वपूर्ण हैं क्योंकि गंभीर हो सकते हैं। THC चिंता, पैनिक, पारानॉयिया, और मनोदशा में असंतोष (dysphoria) बढ़ा सकता है, विशेषकर उच्च खुराक पर या ऐसे लोगों में जिनका पूर्व मनोवैज्ञानिक इतिहास रहा हो। व्यक्तिगत या पारिवारिक इतिहास में सिज़ोफ्रेनिया/मनोविकृति एक बड़ा चेतावनी संकेत है। ऐसे संदर्भ में THC युक्त उपचार का बहुत सतर्क होकर, यदि आवश्यक हो तो ही प्रयोग करना चाहिए। अवसाद MS में भी सामान्य है, और जबकि cannabinoids मूड को सर्वत्र खराब नहीं करते, वे विश्वसनीय एंटीडिप्रेसेंट्स नहीं हैं और कुछ रोगियों को अधिक सुन्न, उद्दीपकहीन, या भावनात्मक रूप से अस्थिर महसूस करा सकते हैं।

नशे की प्रवृत्ति पर संतुलित चर्चा आवश्यक है। जोखिम वास्तविक है, पर चिकित्सा चर्चा में इसे अक्सर बढ़ा-चढ़ाकर बताया जाता है और अनौपचारिक चर्चा में इसे कम आँका जाता है। अधिकांश MS रोगी जो परिभाषित लक्षण के लिए नियंत्रित THC:CBD दवा का पर्यवेक्षण के तहत उपयोग कर रहे हैं, गंभीर cannabis उपयोग विकार विकसित नहीं कर रहे हैं। फिर भी, बार-बार THC एक्सपोजर सहिष्णुता (tolerance), कुछ उपयोगकर्ताओं में लालसा (craving), बंद करने पर विड्रॉल लक्षण, और अल्पसंख्यक में उपयोग का बढ़ना ला सकता है। चेतावनी संकेतों में अपेक्षित से अधिक लेना, बिगड़ती संज्ञानात्मक स्थिति या गिरने के बावजूद उपयोग जारी रखना, लक्षण राहत के बजाय निद्रा की खोज करना, और वापसी करने में कठिनाई शामिल हैं। उत्तर अलार्मवाद नहीं है। यह निगरानी है।

ड्राइविंग वह क्षेत्र है जहाँ कानूनी और सुरक्षा मुद्दे गैर-वार्तालापीय हैं। THC प्रतिक्रिया समय, ध्यान, ट्रैकिंग, और विभाजित-कार्य प्रदर्शन को प्रभावित करता है। MS पहले से उनही कार्यों को प्रभावित कर सकता है। साथ में मिलाकर, ड्राइविंग जोखिम स्पष्ट है। रोगियों को स्पष्ट रूप से बताया जाना चाहिए: यदि कोई THC युक्त उत्पाद आपको सुस्त, धीमा, चक्करवाला, या मानसिक रूप से परिवर्तित महसूस कराता है, तो ड्राइव न करें। कई क्षेत्रों में ड्राइविंग कानून THC की उपस्थिति पर भी निर्भर करते हैं, केवल इस पर नहीं कि दवा प्रिस्क्राइब की गई थी या नहीं। कानूनी सुरक्षा देश और क्षेत्र के अनुसार काफी भिन्न होती है, और कुछ स्थान कड़े per se नियम लगाते हैं। इसका अर्थ यह है कि रोगी उपचार योजना का पालन कर रहा हो और फिर भी detectable THC के साथ ड्राइव करने पर कानूनी परिणामों का सामना कर सकता है।

निचोड़ स्पष्ट है। Cannabinoids विशेष रूप से खतरनाक नहीं हैं, पर MS में उन्हें अतिरंजित रूप से रोमांटिक बनाना आसान है क्योंकि लक्षणात्मक बोझ अधिक है और मानक दवाएँ अक्सर अपर्याप्त होती हैं। कुछ रोगियों के लिए लाभ वास्तविक हैं, विशेषकर प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी में। प्रतिकूल प्रभाव भी वास्तविक हैं, और MS में ये स्वस्थ आबादी की तुलना में अधिक गंभीर रूप से उतर सकते हैं। सही प्रश्न कभी यह नहीं होना चाहिए कि cannabis सारतः "सुरक्षित" है या नहीं। सही प्रश्न यह है कि क्या कोई विशिष्ट फ़ॉर्मुलेशन, किसी विशिष्ट खुराक पर, किसी विशिष्ट लक्षण के लिए, जीवन को उस हद तक बेहतर बनाता है कि यह इसे बाधित करने से अधिक हो।

उन दवा-परस्पर क्रियाओं और विरोधाभासों के बारे में जिनकी चिकित्सक वाकई चिंता करते हैं

बहुत से MS (मल्टीपल स्केलेरोसिस) रोगियों के लिए, अकेला cannabis ही बड़ा सुरक्षा मुद्दा नहीं होता। असल समस्या वह है जब cannabis पहले से ही भरे हुए दवा-सूची में शामिल किया जाए। THC:CBD स्प्रे, मौखिक THC, या एक अनियमित THC/CBD उत्पाद पर विचार कर रहा रोगी पहले से ही स्पास्टिसिटी के लिए baclofen, न्यूरोपैथिक दर्द के लिए gabapentin, मूत्रोत्साहन के लिए oxybutynin, अवसाद के लिए एक SSRI, और कभी-कभी नींद या चिंता के लिए एक benzodiazepine ले रहा हो सकता है। यहीं पर गिरावट, भ्रम, ऑर्थोस्टैसिस, और INR में उतार-चढ़ाव महत्वपूर्ण होना शुरू हो जाते हैं।

चिकित्सक मानकीकृत उत्पादों और अन्य सभी चीजों के बीच भी अंतर करते हैं। Nabiximols में THC:CBD सामग्री स्थिर होती है और एक ट्रायल-आधारित मात्रा-समायोजन (टाइट्रेशन) मॉडल होता है; इससे इंटरैक्शन पूरी तरह समाप्त नहीं होते, परन्तु वेरिएबल ऑयल्स या ऐडिबल्स की तुलना में उनका अनुमान लगाना आसान हो जाता है। MS प्रैक्टिस में, cannabinoids सहायक होते हैं—रोग-परिवर्तक उपचार या मानक लक्षणात्मक दवाओं के विकल्प नहीं।

CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19 interaction pathways

THC और CBD दोनों ही चयापचय में काफी सक्रिय हैं। THC आंशिक रूप से CYP2C9 और CYP3A4 द्वारा संसाधित होता है। CBD CYP2C19 और CYP3A4 को प्रभावित करता है और इन्हें उस हद तक अवरुद्ध कर सकता है जो बहु-औषधोपचार (polypharmacy) में क्लिनिकली प्रासंगिक हो जाती है। व्यावहारिक नतीजा सरल है: जो दवाएं इन एन्जाइमों को अवरुद्ध करती हैं वे cannabinoid एक्सपोजर बढ़ा सकती हैं, और एन्जाइम इंड्यूसर इसे कम कर सकते हैं। इसके विपरीत का मतलब भी मायने रखता है, विशेषकर CBD के साथ।

एक मजबूत CYP3A4 इनहिबिटर जैसे clarithromycin, कुछ azole एंटिफंगल, या कुछ प्रोटीएज़ इनहिबिटर THC या CBD स्तरों को बढ़ा सकते हैं और चक्कर आना, अत्यधिक निद्रता, और संज्ञानात्मक धीमीकरण को अधिक संभाव्य बना सकते हैं। एक मजबूत इंड्यूसर जैसे carbamazepine, phenytoin, rifampin, या St. John’s wort एक्सपोजर घटा सकते हैं और रोगी को यह भ्रम दिला सकते हैं कि cannabinoid “कोई असर नहीं कर रहा,” जबकि वास्तविक समस्या चयापचय है।

CYP2C9 महत्वपूर्ण है क्योंकि यह THC के मुख्य मार्गों में से एक है। जिन रोगियों में CYP2C9 गतिविधि घटती है—चाहे आनुवंशिक कारण से या अंतःक्रियाशील दवाओं के कारण—उनमें THC के प्रभाव अधिक मजबूत और दीर्घकालिक हो सकते हैं। MS-संबंधी चाल में अस्थिरता वाले किसी व्यक्ति में, यह मामूली बात नहीं है। थोड़ी अधिक सिडेशन का अर्थ एक गिरावट हो सकता है।

CBD के CYP2C19 प्रभाव अक्सर MS क्लिनिक की तुलना में मिर्गी (epilepsy) क्लिनिक्स में अधिक अनुभव किए जाते हैं, परन्तु यह अभी भी मायने रखता है। यदि कोई रोगी ऐसा CYP2C19 सब्सट्रेट ले रहा है जिसका CNS (केंद्रीय तंत्रिका तंत्र) पर प्रभाव है, तो बढ़ती सांद्रताएँ सिडेशन या संज्ञानात्मक क्षति को बढ़ा सकती हैं। इसका अर्थ यह नहीं कि cannabinoids पर प्रतिबंध है; इसका अर्थ यह है कि दवा-समिक्षा पहले होनी चाहिए, न कि पहले चक्कर आने के बाद।

Sedatives, antispasticity drugs, antidepressants, and anticoagulants

हकीकत में सबसे आम इंटरैक्शन फार्माकोडायनेमिक होता है, न कि चयापचयी: केंद्रीय तंत्रिका तंत्र पर योजक दबाव। THC, और कुछ फॉर्मुलेशनों में कम मात्रा में CBD, अन्य सिडेटिंग दवाओं के साथ मिलकर प्रभाव जोड़ सकते हैं।

Baclofen इसका एक आम उदाहरण है। Baclofen कुछ रोगियों में पहले से कमजोरी, निद्रता, और चक्कर पैदा कर सकता है। THC जोड़ने पर रोगी रिपोर्ट कर सकता है कि स्पाज़्म कम परेशान कर रहे हैं पर चलना बदतर हुआ है। यही पैटर्न tizanidine में भी दिखता है, जो रक्तचाप भी कम कर सकता है। tizanidine के साथ किसी THC-युक्त उत्पाद को लेने वाला रोगी विशेषकर तब जब डोज़ टाइट्रेट की जा रही हो, ऑर्थोस्टैटिक लक्षणों, नजदीकी-सिंकॉप (near-syncope), और गिरावट के उच्च जोखिम पर होता है।

Benzodiazepines के साथ विशेष सावधानी warranted है। Diazepam, clonazepam, और समान एजेंट cannabinoids के साथ मिलकर ध्यान, प्रतिक्रिया समय, और संतुलन को उस से कहीं अधिक प्रभावित कर सकते हैं जितना कि किसी एक दवा के कारण होता है। यह ड्राइविंग, स्थानांतरण, रात में शौचालय जाना, और किसी भी व्यक्ति जिनमें बेसलाइन सेरिबेलर (cerebellar) कार्य में दिक्कत है, के लिए महत्वपूर्ण है।

Gabapentin और pregabalin MS में एक और आम संयोजन हैं। यहाँ कोई प्रमुख CYP इंटरैक्शन प्रसिद्ध नहीं है। समस्या सिडेशन, धुंधली सोच, और असंतुलन है। न्यूरोपैथिक दर्द और स्पास्टिसिटी वाले रोगी में यह संयोजन तर्कसंगत हो सकता है, पर केवल धीरे-धीरे टाइट्रेशन और स्पष्ट लक्षित लक्षण के साथ।

Antidepressants कम नाटकीय हैं पर फिर भी प्रासंगिक। SSRIs और SNRIs के साथ cannabinoids के लिए कोई एक सिद्ध “मिश्रण न करें” नियम नहीं है, फिर भी चिकित्सक बिगड़ी हुई चक्कर, थकान, और चिंता पर नज़र रखते हैं। संवेदनशील रोगियों में THC टैचीकार्डिया और विषयगत पैनिक उत्पन्न कर सकता है, जिसे कभी-कभी antidepressant की विफलता के रूप में गलत पढ़ा जा सकता है। ट्राइसाइक्लिक्स, जब दर्द या मूत्र-लक्षणों के लिए उपयोग किए जाते हैं, तो अंतःकॉर्मोनिक (anticholinergic) और सिडेशन बोझ को और बढ़ा देते हैं।

यह अंतःकॉर्मोनिक बोझ मायने रखता है क्योंकि कई MS रोगी मूत्र के लिए oxybutynin, solifenacin, या tolterodine जैसी दवाएँ उपयोग करते हैं। सूखी मुख, कब्ज, धुंधला दृष्टि, और संज्ञानात्मक धुंध उन एजेंटों के साथ पहले से ही सामान्य हैं। THC जोड़ने पर रोगी बहुत कम चुस्त महसूस कर सकता है, विशेषकर यदि वे वृद्ध हों या पहले से MS से संज्ञानात्मक रूप से प्रभावित हों।

Warfarin वह anticoagulant इंटरैक्शन है जिसकी चिकित्सक वास्तव में चिंता करते हैं। केस रिपोर्ट्स में cannabinoid एक्सपोजर के बाद INR में वृद्धि का वर्णन है, सम्भवतः CYP2C9-संबंधित प्रभावों और अन्य तंत्रों के माध्यम से। यह संकेत बड़े MS-विशिष्ट ट्रायल्स पर आधारित नहीं है, पर यह अभ्यास बदलने के लिए काफी मजबूत है: यदि दवा-सूची में warfarin है, तो cannabinoids शुरू करने, रोकने, या महत्वपूर्ण परिवर्तन करने पर INR मॉनिटरिंग तेज करनी चाहिए।

किसे विशेष सावधानी बरतनी चाहिए या THC-युक्त उत्पाद से बचना चाहिए

THC-युक्त उत्पाद कुछ रोगियों के लिए उपयुक्त नहीं होते। व्यक्तिगत या पारिवारिक इतिहास में psychosis होना एक बड़ा चेतावनी संकेत है। अस्थिर द्विध्रुवी विकार (bipolar disorder) भी ऐसा ही है। संवेदनशील व्यक्तियों में THC पेरानॉयया, चिंता, धारणा-विक्षेप, और व्यवधान को बढ़ा सकता है। ऐसे संदर्भ में लक्षणों का व्यापार आम तौर पर स्वीकार्य नहीं होता।

गर्भावस्था एक और ऐसा क्षेत्र है जहाँ परहेज़ ही सुरक्षित विकल्प है। मानव डेटा अपूर्ण है, पर कोई भी MS लक्षण संकेत सामान्य गर्भ में नियमित रूप से THC-को एक्सपोज़ करने का औचित्य देने वाला नहीं है। स्तनपान के दौरान भी यही सावधानी लागू होती है।

अस्थिर हृदय-विकार (cardiovascular disease) वाले रोगियों को सावधान होना चाहिए या THC से बचना चाहिए। टैचीकार्डिया, रक्तचाप में उतार-चढ़ाव, और ऑर्थोस्टैटिक प्रभाव हाल की एंजाइना, अरीथमिया, सिंकोप, या खराब नियंत्रित इस्केमिक रोग वाले व्यक्तियों में समस्या पैदा कर सकते हैं। गंभीर संज्ञानात्मक हानि भी एक मजबूत चेतावनी संकेत है। यदि स्मृति, निर्णय क्षमता, या ध्यान पहले से ही काफी प्रभावित हैं, तो THC रोगी को “प्रबंधित” से “असुरक्षित” स्थिति में धकेल सकता है।

और कुछ लोगों को तब तक किसी परीक्षण का लक्ष्य ही नहीं बनाना चाहिए जब तक मूलभूत समस्याएँ संबोधित न हों: बार-बार गिरना, सक्रिय delirium, अन्य सिडेटिव्स से intoxication, या मात्रा-समायोजन योजना का पालन करने में असमर्थता। MS में यही वास्तविक नैदानिक परिप्रेक्ष्य है। प्रश्न यह नहीं कि सिद्धान्त में cannabis मदद कर सकता है या नहीं, बल्कि यह कि क्या यह रोगी, इन दवाओं के साथ, इन जोखिमों के साथ, इसे बिना उस लक्षित लक्षण से अधिक बड़ी समस्या पैदा किए उपयोग कर सकता है।

रोगी सर्वेक्षण डेटा, प्रत्यक्ष अनुभव, और क्यों इसे खारिज नहीं किया जाना चाहिए

रैन्डमाइज़्ड परीक्षण महत्वपूर्ण हैं। रोजमर्रा की ज़िन्दगी में MS से जीने वाले लोग भी उतने ही महत्वपूर्ण हैं।

यह कोई भावनात्मक तर्क नहीं है। यह एक नैदानिक (clinical) बिंदु है। 2020 के Atlas of MS (Multiple Sclerosis International Federation) के अनुसार अनुमानित 2.9 मिलियन लोग विश्व भर में MS से प्रभावित हैं, और बीमारी का बड़ा भाग ऐसे लक्षणों में निहित है जो उतार-चढ़ाव करते हैं, समूह बनाते हैं, और सुव्यवस्थित मापन के लिए प्रतिरोधी होते हैं: अकड़न, दर्दनाक स्पैज़्म, खराब नींद, मूत्राशय की तात्कालिकता, थकान, और इन्हीं का काम, गतिशीलता, मनोदशा और रिश्तों पर प्रभाव। यदि रोगी अनियमित परीक्षण परिणामों के बावजूद cannabinoids से लाभ की लगातार रिपोर्ट कर रहे हैं, तो उस अंतर का स्पष्टीकरण आवश्यक है न कि उसे खारिज किया जाना।

What MS patient registries and surveys report

रजिस्ट्री और सर्वेक्षण डेटा लगातार यह दर्शाते हैं कि cannabis-आधारित उपचार में रुचि क्यों बनी रहती है। UK MS Register और समान बड़े रोगी-रिपोर्टेड डेटासेट्स ने स्पास्टिसिटी, दर्द, नींद की समस्याएँ, थकान, और मूत्राशय विषमता में उच्च लक्षण बोझ का दस्तावेजीकरण किया है। यह पैटर्न महत्वपूर्ण है क्योंकि cannabinoids को किसी अमूर्त “MS उपचार” के रूप में नहीं खोजा जा रहा है। इन्हें सामान्यतः एक या दो जिद्दी लक्षणों के लिए आजमाया जा रहा है जो मानक देखभाल के बाद भी बने रहते हैं: Baclofen जो मदद करता है पर कमजोरी कर देता है, tizanidine जो सुन्न कर देता है, रात के स्पैज़्म जो मरीज को बार-बार जगा देते हैं, अंधेरे में बिगड़ती तात्कालिकता, न्यूरोपथिक जलन जैसा दर्द जो बाकी सब पर सवार रहता है।

ऐसे परिदृश्य में, रोगी की मांग समझ में आती है।

nabiximols के रियल-वर्ल्ड अध्ययन, जो मानकीकृत THC:CBD ओरोमुकोसल स्प्रे के रूप में बेहतर जाना जाता है Sativex के नाम से, विशेष रूप से सूचनाप्रद हैं क्योंकि वे व्यापक, मिश्रित MS कोहोर्ट्स के बजाय उपचार-प्रतिकारक स्पास्टिसिटी जनसंख्याओं पर केन्द्रित हैं। यूरोपीय रजिस्ट्रियाँ और अनुमोदन के बाद के पर्यवेक्षण अध्ययनों, जिनमें SAVANT और पूर्व देश-स्तरीय डेटासेट्स शामिल हैं, आमतौर पर प्रारम्भिक रिस्पॉन्डर दरें 40% से 50% के दायरे में रिपोर्ट करते हैं जब प्रतिक्रिया को व्यावहारिक रूप से परिभाषित किया जाता है: ट्रायल अवधि के बाद स्पास्टिसिटी के संख्यात्मक रेटिंग पैमाने पर कम-से-कम 20% सुधार। यह सिंगल-ब्लाइंड RCT के स्तर पर कारण-परिणाम का प्रमाण नहीं है। फिर भी यह नैदानिक रूप से प्रासंगिक है। ये वे रोगी हैं जो पारंपरिक एंटिस्पास्टिसिटी दवाओं पर पहले से पर्याप्त लाभ नहीं दिखा पाए थे।

यह रियल-वर्ल्ड पैटर्न नीति के साथ भी मेल खाता है। UK में NICE अनुशंसा करता है कि मध्यम से गंभीर MS स्पास्टिसिटी वाले वयस्कों के लिए जब अन्य दवाओं से पर्याप्त लाभ न मिले तो nabiximols का 4-सप्ताह का परीक्षण किया जाए, और केवल तब उसे जारी रखा जाए जब कम-से-कम 20% सुधार हो। वह रोक-नियम असामान्य रूप से ठोस है। यह इस दृष्टिकोण को दर्शाता है कि रोगी-रिपोर्टेड परिवर्तन मायने रखता है, पर केवल तभी जब वह व्यवहार में पर्याप्त बड़ा हो।

सर्वेक्षण साहित्य की सीमाएँ हैं। Cannabis आजमाने वाले लोग cannabis सर्वेक्षणों का उत्तर देने की अधिक संभावना रखते हैं। लक्षणों की तीव्रता, पहुँच, वैधता, और पूर्व मान्यताएँ सभी यह तय करती हैं कि डेटा में कौन दिखता है। फिर भी, जब रजिस्ट्रियाँ बार-बार दिखाती हैं कि MS रोगी वही कुछ लक्षण-समूह के लिए मदद ढूँढ़ रहे हैं, तो वे हमें ऐसा कुछ बताती हैं जो केवल परीक्षण अकेले नहीं बता सकते: कहां अपूर्ण आवश्यकता व्यवहार को चला रही है।

Why patient-reported benefit can exceed objective trial metrics

क्लासिक उदाहरण CAMS है, 2003 का परीक्षण जिसे John Zajicek और सहयोगियों ने नेतृत्व किया। इसमें 630 स्थिर MS और स्पास्टिसिटी वाले रोगियों को cannabis extract, THC, या प्लासबो के लिए रैन्डमाइज़ किया गया। प्राथमिक वस्तुगत माप, Ashworth scale, ने मजबूत उपचार प्रभाव नहीं दिखाया। लेकिन रोगी-रिपोर्टेड स्पास्टिसिटी और दर्द के परिणाम अधिक अनुकूल रहे। 2012 में प्रकाशित MUSEC, जिसमें MS-सम्बंधित मांसपेशी अकड़न वाले 279 प्रतिभागी शामिल थे, ने ओरल cannabis extract बनाम प्लासबो पर 12 सप्ताह में रोगी-रिपोर्टेड अकड़न पर स्पष्ट लाभ पाया।

यह विचलन अक्सर cannabinoid साहित्य के लिए शर्म की बात माना जाता है। इसे पहले मापन समस्या के रूप में देखा जाना चाहिए।

Ashworth scale एक रूखा उपकरण है। यह परीक्षा के दौरान पैसिव मूवमेंट के प्रति प्रतिरोध को पकड़ता है। रोगियों की परवाह कुछ संबंधित पर लेकिन बिल्कुल समान नहीं होती: क्या उनकी टांगें इतना ढीली हो जाती हैं कि वे ट्रांसफर कर सकें, क्या रात के स्पैज़्म कम होते हैं, क्या गति के दौरान दर्द घटता है, क्या वे शाम भर आराम से बैठ पाते हैं, क्या नींद कम विखण्डित होती है। एक उपचार स्पास्टिसिटी के जीवित बोझ में सुधार कर सकता है बिना क्लिनिशियन-रेटेड टोन में छोटे कार्यालय मूल्यांकन पर नाटकीय परिवर्तन के।

इसी कारण से 2014 की American Academy of Neurology दिशा-निर्देश, जिसे Yadav और सहयोगियों ने नेतृत्व दिया, ने रोगी-केंद्रित परिणामों को गंभीरता से लिया। उसने निष्कर्ष निकाला कि ओरल cannabis extract रोगी-रिपोर्टेड स्पास्टिसिटी लक्षणों और दर्द को कम करने में प्रभावी था, जबकि वस्तुगत निष्कर्ष कमजोर और अधिक परिवर्तनशील थे। यह साक्ष्य की एक निष्पक्ष व्याख्या है। सभी लाभ जो रोगियों के लिए मायने रखते हैं वे पुराने न्यूरोलॉजिकल पैमानों से अच्छी तरह कैप्चर नहीं होते।

एक और कारण है कि субъектив परिणाम बेहतर दिख सकते हैं। Cannabinoids अक्सर पृथक एंडपॉइंट्स के बजाय लक्षण नेटवर्क पर प्रभाव डालते हैं। दर्द में मामूली कमी, स्पैज़्म की आवृत्ति में मामूली कमी, और रात में मामूली सेडेटिव प्रभाव मिलकर बड़े अनुभवात्मक सुधार में बदल सकते हैं भले ही कोई एक फिजियोलॉजिकल माप बहुत दूर न घूमे। रोगी पूरे बंडल का अनुभव करते हैं। परीक्षण अक्सर हिस्सों को अलग करते हैं।

How expectation effects and symptom complexity complicate interpretation

इन सबका अर्थ यह नहीं है कि रोगी रिपोर्ट पर आलोचना से पार हैं।

अपेक्षा प्रभाव वास्तविक हैं, विशेषकर THC-समाविष्ट उत्पादों के साथ जिनके स्पष्ट साइकियोएक्टिव और सुतल प्रभाव होते हैं। ब्लाइंडेड अध्ययनों में, प्रतिभागी चक्कर, मुँह सूखना, सूम्नोलेंस, या "अलग महसूस" करने जैसी प्रतिक्रियाओं से अपनी आवंटन का अनुमान लगा सकते हैं, जो ब्लाइंडिंग को कमजोर करता है और अनुभूत लाभ को फूल सकता है। 2015 के JAMA मेटा-विश्लेषण में cannabinoids के साथ स्पास्टिसिटी लक्षणों और क्रोनिक दर्द में अल्पकालिक सुधार पाया गया, पर विषाक्त प्रभाव जैसे चक्कर आना, मुँह सूखना, सूम्नोलेंस, और डिसऑरिएंटेशन भी अधिक सामान्य थे। वही प्रभाव प्रतिभागियों के लिए संकेत कर सकते हैं कि वे सक्रिय दवा पर हैं।

MS स्वयं एक और परत जोड़ता है। लक्षण समय-समय, तापमान, तनाव, संक्रमण, मासिक चक्र, नींद की कमी, और पृष्ठभूमि दवा उपयोग के अनुसार बदलते हैं। स्पास्टिसिटी सिर्फ स्पास्टिसिटी नहीं है; यह दर्द, कमजोरी, कॉन्ट्रैक्चर, चिंता, और खराब नींद के साथ ओवरलैप करती है। मूत्राशय की तात्कालिकता रात में बेहतर इसलिए हो सकती है क्योंकि स्पैज़्म बेहतर नियंत्रित हैं, या बदतर इसलिए क्योंकि सेडेशन द्रव सेवन की आदतें बदल देता है। थकान दर्द घटने पर बेहतर महसूस कर सकती है, या अगले दिन THC के कारण संज्ञानात्मक सुस्ती से बदतर हो सकती है। यही एक कारण है कि सर्वेक्षण डेटा अक्सर परीक्षण सारों की तुलना में अधिक अव्यवस्थित सुनाई देते हैं। वे वास्तविक जीवन के करीब होते हैं।

सही स्थिति न तो अंध-विश्वासी होनी चाहिए और न ही खारिज करने वाली। रोगी-रिपोर्टेड परिणाम लक्षण चिकित्सा में, विशेषकर MS में, बहुत मायने रखते हैं, जहां लक्ष्य अक्सर बायोमार्कर नहीं बल्कि आराम, कार्यक्षमता, और नींद होते हैं। पर रोगी रिपोर्ट पूर्वाग्रह, माध्य की ओर वापसी, प्लेसीबो प्रतिक्रिया, या चयन प्रभावों से अछूती नहीं हैं। इसी कारण से MS में cannabinoids के लिए सबसे मजबूत मामला विशिष्ट है, व्यापक नहीं: प्रतिरोधी स्पास्टिसिटी के लिए ऐड-ऑन उपचार, जहां रोगी-रिपोर्टेड सुधार मुख्य संकेत है, और nabiximols अनिश्‍चित, अस्थिर उत्पादों की तुलना में बेहतर प्रदर्शन करता है क्योंकि इसकी परिभाषित खुराक और MS-विशिष्ट साक्ष्य आधार है। उस सीमा से परे, निश्चितता तेज़ी से घटी नजर आती है।

तंत्रिका-संरक्षण और रोग-परिवर्तन: वह दावा जो साक्ष्य से आगे निकल गया

मल्टिपल स्क्लेरोसिस (MS) जैसे गंभीर रूप से विकलांग करने वाले और जैविक रूप से जटिल रोग के लिए तंत्रिका-संरक्षण उपचार का आकर्षण स्पष्ट है। MS का अनुमानित प्रभाव दुनिया भर में 2.9 मिलियन लोगों पर है, और रोगियों को अक्सर वह बात सबसे अधिक भयग्रस्त करती है जो सप्ताह भर की कठोरता या दर्द से नहीं, बल्कि वर्षों में धीरे-धीरे बढ़ती हुई विकलांगता की संभावना से जुड़ी होती है। यही भय यह समझाने में मदद करता है कि MS में cannabinoid शोध को अक्सर अत्यंत उदारता से व्याख्यायित किया गया है। लक्षणों के नियंत्रण की कहानी वास्तविक है पर सीमित है। रोग-परिवर्तनकारी कहानी स्थापित नहीं हुई है।

यह भेद महत्वपूर्ण है। कोई उपचार दर्दयुक्त स्पाज़्म को कम कर सकता है, नींद बेहतर कर सकता है, या कठोरता को अधिक संभालने योग्य बना सकता है बिना अक्षनीय नुकसान, मस्तिष्क क्षति, चलने की गिरावट, या विकलांगता प्रगति की वास्तविक दर को बदले। MS में ये बहुत अलग दावे हैं। बहुत से सारांश इन्हें एक साथ धुंधला कर देते हैं।

क्यों cannabinoid तंत्रिका-संरक्षण सिद्धान्त में सैद्धांतिक रूप से वादा दिखा

यह सिद्धान्त कल्पनाओं पर आधारित नहीं था; यह वास्तविक जीवविज्ञान से निकला था।

MS में सूजनयुक्त घाव, रक्त-मस्तिष्क बाधा का विकार, डेमाइलिनेशन, अक्षीय चोट, सिनैप्टिक कामकाजी असामान्यता, और प्रगतिशील न्यूरोडीजेनेरेशन शामिल हैं। endocannabinoid system कई ऐसे प्रक्रियाओं से इंटरसेक्ट करता है। CB1 रिसेप्टर्स केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्री-सिनैप्टिक टर्मिनलों पर घनीभूत अभिव्यक्ति करते हैं, जहां वे न्यूरोट्रांसमीटर विमोचन को नियंत्रित करते हैं, जिनमें ग्लूटामेट और GABA शामिल हैं। CB2 रिसेप्टर्स अधिक रूप से प्रतिरक्षा कोशिकाओं और सक्रिय माइक्रोग्लिया से जुड़े होते हैं, जिसने उन्हें न्यूरोइन्फ्लेमेशन को मॉड्यूलेट करने के लिए आकर्षक लक्ष्य बनाया।

इसने शोधकर्ताओं को कम से कम दो व्यावहारिक लाभ के मार्ग दिए। पहला, cannabinoids अत्यधिक ग्लूटामेर्जिक संकेत को दबाकर एक्साइटोटॉक्सिसिटी को घटा सकते हैं। दूसरा, वे सूजनगत गतिविधि को इस तरह शिफ्ट कर सकते हैं कि ऊतक क्षति कम हो। David Baker और अन्य शोधकर्ताओं ने यह मामला experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) में बनाया, जो MS अनुसंधान में प्रयुक्त मानक पशु मॉडल है। उन मॉडलों में cannabinoid सिग्नलिंग का संबंध कंपकपन, स्पास्टिसिटी, सूजन, और न्यूरोनल तनाव के सूचकांकों पर प्रभावों के साथ देखा गया।

हालांकि उस जीवविज्ञान से मानव में तंत्रिका-संरक्षण तक का छलांग हमेशा जितना दिखता था उससे बड़ा था।

EAE उपयोगी है, पर यह प्रोग्रेसिव MS नहीं है। एक ऐसा उपचार जो किसी पशु मॉडल में सुधार करता है, या किसी डिश में सूजनात्मक संकेत को दबाता है, ने अभी तक यह नहीं दिखाया कि वह वर्षों में लोगों में गतिशीलता, संज्ञान, हाथ की कार्यक्षमता, या स्वायत्तता को संरक्षित कर सकता है। सिद्धान्त में एक्साइटोटॉक्सिसिटी को कम करना भी स्वचालित रूप से उन क्लिनिक आबादियों में जिनमें रोग लम्बे समय से है, Expanded Disability Status Scale (EDSS) की धीमी प्रगति में अनुवाद नहीं होता।

यहीं पर क्षेत्र अक्सर अनुशासन खो देता रहा। Cannabinoids स्पष्ट रूप से CNS प्रभाव रखते हैं। उन प्रभावों में से कुछ लक्षण-शामक राहत देने वाले हैं। इसका अर्थ यह नहीं है कि वे रीमाइलिनेटिंग एजेंट, एंटी-डिजेनेरेटिव उपचार, या क्लिनिकली मायने रखने वाले रोग-परिवर्तनकारी हैं। Yadav और सहयोगियों द्वारा 2014 में प्रकाशित American Academy of Neurology के दिशानिर्देशों ने लक्षण नियंत्रण के लिए साक्ष्य पाया, विशेषकर रोगियों द्वारा रिपोर्ट की गई स्पास्टिसिटी और कुछ दर्द परिणामों के संबंध में मौखिक cannabis extract के साथ। इसने रोग-परिवर्तन स्थापित नहीं किया। NICE मार्गदर्शन व्यवहार में और भी स्पष्ट है: nabiximols रिफ्रैक्टरी स्पास्टिसिटी के लिए ऐड-ऑन है, चार सप्ताह के परीक्षण के बाद ही जारी रखा जाता है और केवल तभी यदि लक्षणों में कम से कम 20% सुधार दिखे। यह रोग-प्रगति धीमा करने की रणनीति नहीं बल्कि लक्षण प्रबंधन है।

CUPID परीक्षण ने क्या पाया

यहाँ का केंद्रीय अध्ययन CUPID है: Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease, जिसका नेतृत्व John Zajicek और सहयोगियों ने किया और जो 2013 में The Lancet Neurology में प्रकाशित हुआ।

CUPID ने प्रोग्रेसिव MS के 493 रोगियों को नामांकित किया और मौखिक THC की तुलना प्लेसबो से की। यह ठीक वैसा परीक्षण था जिसकी इस क्षेत्र को आवश्यकता थी। किसी और छोटे जकड़न-स्कोर अध्ययन की तरह नहीं। किसी और मिश्रित लक्षणात्मक एंडपॉइंट वाला अध्ययन नहीं। यह उस आबादी में प्रगति-केंद्रित परीक्षण था जहाँ तंत्रिका-संरक्षण सबसे अधिक मायने रखता।

परिणाम नकारात्मक रहा।

CUPID ने कोई साक्ष्य नहीं पाया कि मौखिक THC ने प्रोग्रेसिव MS में रोग-प्रगति को धीमा किया। यह केंद्रीय तथ्य है। जितना आकर्षक तंत्र लग रहा था, क्लिनिकल अनुवाद वैसा प्रस्तुत नहीं हुआ। सबग्रुप विश्लेषणों में संकेत थे जिन्होंने यह चर्चा प्रारम्भ करवाई कि क्या प्रारंभिक चरणों के लोग अलग प्रतिक्रिया दे सकते हैं, पर वे संकेत अन्वेषणात्मक थे और प्रभावकारिता का दावा करने के लिए आधार नहीं थे। मुख्य परिणाम लाभ दिखाने में विफलता थी।

यह विफलता विशेष रूप से महत्वपूर्ण है क्योंकि CUPID ने उन पहले के cannabinoid‑MS परीक्षणों की तुलना में एक कठिन और अधिक क्लिनिकली अर्थपूर्ण प्रश्न पूछा। इसे CAMS से तुलना करें, 2003 का परीक्षण जिसने 630 रोगियों को cannabis extract, THC, या प्लेसबो में रैंडमाइज़ किया था। CAMS को अक्सर इस तरह उद्धृत किया जाता है जैसे इसने व्यापक चिकित्सीय लाभ सिद्ध कर दिया हो, पर इसका पैटर्न अधिक जटिल था: रोगियों द्वारा रिपोर्ट की गई स्पास्टिसिटी और दर्द परिणाम ऑब्जेक्टिव Ashworth scale परिणामों से बेहतर दिखे। 2012 में प्रकाशित MUSEC, जिसमें 279 प्रतिभागी थे, ने भी रोगियों द्वारा रिपोर्ट की गई जकड़न में सुधार दिखाया। ये वैध लक्षणात्मक निष्कर्ष हैं। ये प्रमाण नहीं हैं कि cannabinoids तंत्रिका तंत्र के ऊतकों को संरक्षित करते हैं या विकलांगता संचय को धीमा करते हैं।

CUPID ने उस भेद को स्पष्ट रूप से सामने ला दिया। यदि मौखिक THC मानव MS में अर्थपूर्ण रूप से तंत्रिका-संरक्षणकारी होता, तो एक सुविचारित प्रोग्रेसिव MS परीक्षण में कम से कम एक विश्वसनीय संकेत दिखना चाहिए था। ऐसा नहीं हुआ।

इसलिए सही स्थिति सीधी है: MS में तंत्रिका-संरक्षण मानवों में अब भी अप्रमाणित है। यहाँ "अनिश्चित" सामान्य अर्थ में नहीं है। यह औपचारिक क्लिनिकल अर्थ में अप्रमाणित है।

भविष्य में क्या विश्वसनीय साक्ष्य माना जाएगा

कोई और सैद्धान्तिक पेपर नहीं। कोई और छोटा ओपन-लेबल सीरीज नहीं। कुछ हफ्तों में रोगी कितनी जकड़ी हुई महसूस करते हैं, उसमें सुधार नहीं।

विश्वसनीय साक्ष्य का मतलब होगा पर्याप्त पावर वाले रैंडमाइज़्ड परीक्षण, स्पष्ट रूप से परिभाषित MS आबादियों में, पूर्व-निर्धारित प्रगति एंडपॉइंट्स के साथ और विकलांगता की वास्तविक ट्राजेक्टरी में परिवर्तन का पता लगाने के लिए पर्याप्त फॉलो-अप के साथ। इसमें ऐसे माप शामिल होंगे जैसे पुष्टि की गई विकलांगता प्रगति, समयबद्ध चलना, ऊपरी अंग की कार्यक्षमता, संज्ञानात्मक परिणाम, MRI मार्कर जैसे मस्तिष्क वॉल्यूम हानि, और आदर्श रूप में न्यूरो-एक्सोनल चोट से जुड़े बायोमार्कर जैसे serum neurofilament light। पुनरावृत्ति भी मायने रखेगी।

फॉर्मुलैशन भी मायने रखता है। Nabiximols की मानकीकृत THC:CBD संरचना है और रिफ्रैक्टरी स्पास्टिसिटी में एक विश्वसनीय लक्षणात्मक साक्ष्य आधार है। हस्तनिर्मित या ढीले तौर पर वर्णित THC/CBD उत्पादों का ऐसा आधार नहीं है। भले ही किसी एक cannabinoid फॉर्मुलैशन ने अंततः तंत्रिका-संरक्षण क्षमता दिखाई भी, तो भी उस परिणाम को पूरे वर्ग पर सामान्य नहीं किया जा सकता।

प्रोग्रेसिव MS में बार लक्षण अध्ययनों की तुलना में अधिक ऊँचा होना चाहिए। प्रगति धीमी, विविध और शोर से आसानी से छिप सकती है। किसी भी भविष्य के रोग-परिवर्तन के दावे को उस कठिनाई को सहन करना होगा, उसके पीछे छिपना नहीं चाहिए।

जब तक वह होता नहीं, cannabinoids लक्षण-उपचार की चर्चा में आते हैं, न कि रोग-परिवर्तनकारी उपचार के कॉलम में। यह तिरस्कारपूर्ण नहीं है। यह सटीक है।

Practical guidance for MS patients considering cannabis

विश्व भर में अनुमानित 2.9 मिलियन लोग मल्टीपल स्क्लेरोसिस (MS) से प्रभावित हैं, और लक्षणों का बोझ भारी हो सकता है: कठोरता, ऐंठन, न्यूरोपैथिक दर्द, खराब नींद, मूत्रवेग तथा थकान अक्सर एक के ऊपर एक सवार हो जाते हैं। यही कारण है कि क्लिनिक विज़िट और रोगी फ़ोरम में cannabis बार-बार चर्चा में आता रहता है। पर व्यावहारिक प्रश्न यह नहीं है कि क्या cannabinoids MS में कुछ कर सकते हैं। वे, कुछ लोगों के लिए, कर सकते हैं। असली प्रश्न यह है कि क्या वे आपके किसी लक्षण में इतना सुधार लाने की सम्भावना रखते हैं कि उससे जुड़ी शर्तें व जोखिम जायज़ ठहरें।

साक्ष्य वास्तविक है, पर सीमित भी। सबसे मज़बूत संकेत रोगी-रिपोर्टेड स्पास्टिसिटी के लिए है, खासकर जब nabiximols को मानक एन्टी-स्पास्टिसिटी दवाओं की अपर्याप्तता के बाद एड-ऑन के रूप में उपयोग किया जाता है। Yadav और सहयोगियों द्वारा 2014 में प्रकाशित American Academy of Neurology के दिशानिर्देश ने मौखिक cannabis अर्क को रोगी-केंद्रित स्पास्टिसिटी लक्षणों और दर्द के लिए प्रभावी माना, जबकि धूम्रपान किए गए cannabis के लिए साक्ष्य अपर्याप्त थे। यह एक उपयोगी आधार बिंदु है। उसी तरह John Zajicek के 2013 के CUPID परीक्षण का विलोम निष्कर्ष भी महत्वपूर्ण है: मौखिक THC ने प्रोग्रेसिव MS को धीमा नहीं किया। यहां cannabinoid दवाएँ लक्षण-उपचार हैं, रोग-परिवर्तनकारी चिकित्सा नहीं।

Questions to ask before trying a cannabinoid medicine

एक लक्षण से शुरू करें। पाँच से नहीं।

यदि लक्ष्य "MS सामान्यतः" है, तो परीक्षण असफल होने के लिए ही तैयार है। एक बेहतर प्रश्न यह होगा: क्या मैं प्रत्याहत स्पास्टिसिटी (refractory spasticity), दर्दनाक ऐंठनें, केंद्रीय न्यूरोपैथिक दर्द, रात्रि मूत्रलैग्न्य (nocturia), या दर्द व कठोरता के कारण होने वाले नींद-विघटन को कम करने की कोशिश कर रहा/रही हूँ? साक्ष्य लक्षण के अनुसार भिन्न होते हैं। स्पास्टिसिटी के पास सबसे मजबूत क्लिनिकल समर्थन है। दर्द का समर्थन मध्यम है। मूत्र लक्षणों के लिए साक्ष्य मिश्रित हैं। नींद अप्रत्यक्ष रूप से सुधर सकती है। मनुष्यों में न्यूरोप्रोटेक्शन सिद्ध नहीं हुआ है, भले ही प्रिक्लिनिकल शोध—जैसे David Baker द्वारा किये गए प्रयोगात्मक ऑटोइम्यून एन्सेफलोमाइलाइटिस मॉडल—जैविक संभावना दिखाते हैं।

अगला सवाल यह कि क्या मानक विकल्पों को सही ढंग से आजमाया गया है। स्पास्टिसिटी के लिए यह अक्सर फिजियोथेरेपी और स्ट्रेचिंग के साथ-साथ baclofen या tizanidine जैसी दवाओं का समुचित उपयोग होता है, और चुनिन्दा मामलों में botulinum toxin या intrathecal baclofen पर विचार किया जाता है। cannabinoid दवाएँ आमतौर पर एड-ऑन उपचार हैं, पहली पंक्ति की दवा नहीं। NICE इस बात पर स्पष्ट है: यूके में THC:CBD स्प्रे पर विचार तब किया जाता है जब अन्य एंटी-स्पास्टिसिटी दवाओं से पर्याप्त राहत न मिली हो।

तब आता है फॉर्म्यूलेशन। यह किस्मों के नामों या इंटरनेट लोककथाओं से ज्यादा मायने रखता है। nabiximols का THC:CBD अनुपात परिभाषित है, डिलिवरी मानकीकृत है, और MS-विशिष्ट परीक्षण आधार सबसे मज़बूत है। Sativex उत्पाद जानकारी बताती है कि प्रत्येक 100-माइक्रोलीਟਰ स्प्रे में 2.7 mg THC और 2.5 mg CBD होते हैं, और कई अधिकारक्षेत्रों में दिन में अधिकतम 12 स्प्रे तक टाइट्रेशन होता है। यह अनियमित उत्पादों जिनमें cannabinoid सामग्री असंगत होती है, उनसे बहुत अलग है। यदि जहाँ आप रहते हैं वहाँ cannabinoids कानूनी हैं, तो विनियमित उत्पाद सुरक्षित और साक्ष्य-संगत मार्ग होते हैं।

पहली खुराक से पहले आपको ईमानदार जोखिम-जांच की भी आवश्यकता है। THC-युक्त उत्पाद चक्कर, निद्रालुता, धीमा सोच, ध्यान में कमी और ऑर्थोस्टैटिक लक्षणों को बढ़ा सकते हैं। MS में ये मामूली परेशानियाँ नहीं हैं। ये गिरने, कदम चूकने, खराब संतुलन और असुरक्षित ड्राइविंग का कारण बन सकते हैं। मनोवैज्ञानिक इतिहास भी मायने रखता है, विशेषकर पूर्व मनोविकृति (psychosis), तीव्र चिंता, पैनिक, या अस्थिर अवसाद। साथ ही polypharmacy भी महत्वपूर्ण है। THC पर CYP3A4 और CYP2C9 मार्ग प्रभाव डालते हैं; CBD CYP2C19 और CYP3A4 को रोक सकता है। इससे सिडेटिव्स, एंटीसिजर दवाओं, कुछ साइकॉट्रोपिक्स, और warfarin के साथ इंटरैक्शन के प्रश्न उठते हैं—कहानी-रिपोर्ट्स में INR बढ़ने का वर्णन है। यदि आप पहले से ही anticholinergic प्रभाव वाली ब्लैडर दवाएँ ले रहे हैं, तो संज्ञानात्मक दुष्प्रभावों का जोड़ मामूली नहीं है।

इसीलिए MS टीम को शामिल करना केवल शौकीनी सजावट नहीं है। आपका न्यूरोलॉजिस्ट, MS नर्स, पुनर्वास चिकित्सक, या फार्मासिस्ट यह तय करने में मदद कर सकता/सकती है कि लक्षित लक्षण वास्तव में वे हैं जिनमें cannabinoids सहायक होते हैं, क्या कोई और उपचार पहले अधिक उपयुक्त है, और क्या आपकी वर्तमान दवा-सूची परीक्षण को दिखने से अधिक जोखिमभरा बनाती है।

How to track benefit without fooling yourself

उम्मीद का प्रभाव शक्तिशाली होता है, खासकर जब लक्षण सप्ताह-दर-सप्ताह बदलते हों। MS रोगी इसे सबसे अच्छी तरह समझते हैं। एक अच्छा परीक्षण संरचित होना चाहिए।

शुरू करने से पहले एक प्राथमिक परिणाम और एक या दो द्वितीयक परिणामों के लिए बेसलाइन लिखें। इसे सरल और संख्यात्मक रखें। स्पास्टिसिटी के लिए, हर शाम 0 से 10 का रेटिंग उपयोग करें। दर्दनाक ऐंठों के लिए, दिन या रात में घटनाओं की गिनती करें। नींद के लिए, जागने की बारंबारता या कुल सोए हुए घंटे रिकॉर्ड करें। मूत्र लक्षणों के लिए, nocturia की घटनाओं को ट्रैक करें। यदि संभव हो तो शुरू करने से कम से कम 7 दिनों तक ऐसा करें।

फिर एक परिभाषित परीक्षण अवधि चुनें। चार सप्ताह एक व्यावहारिक मानदंड है क्योंकि NICE nabiximols के 4-सप्ताह के परीक्षण की सिफारिश करता है और स्पास्टिसिटी में कम से कम 20% सुधार होने पर ही जारी रखने का सुझाव देता है। यह थ्रेशोल्ड यूके से परे भी उपयोगी है क्योंकि यह एक ठोस प्रश्न थोपता है: क्या परिवर्तन सार्थक है, सिर्फ़ दिखाई देने वाला नहीं? कई वास्तविक-विश्व रजिस्ट्री अध्ययनों ने refractory स्पास्टिसिटी आबादी में वही 20% संख्यात्मक रेटिंग-स्केल स्तर उपयोग किया है और प्रारम्भिक responder दर लगभग 40% से 50% पाई है, हालांकि ऑब्ज़र्वेशनल अध्ययन वैसा कारण-संबंध स्थापित नहीं कर सकते जैसा कि रैंडमाइज़्ड परीक्षण कर सकते हैं।

यदि संभव हो तो परीक्षण के दौरान बाकी उपचार योजना स्थिर रखें। एक ही सप्ताह में नया स्ट्रेचिंग प्रोग्राम शुरू न करें, baclofen की खुराक न बदलें, और नींद की दवाएँ न बदलें, फिर किसी भी सुधार को cannabis का श्रेय न दें। यही आत्म-भ्रम का रास्ता है।

खुराक धीरे-धीरे बढ़ाएँ। सिडेशन और चक्कर अक्सर लाभ से पहले दिखते हैं। यदि आप THC:CBD स्प्रे या कोई अन्य विनियमित मौखिक उत्पाद उपयोग कर रहे हैं, तो धीरे-धीरे टाइट्रेशन से न्यूनतम प्रभावी खुराक पहचानने में मदद मिलती है। तेजी स्मार्ट नहीं है। कई MS रोगी संतुलन, थकान और संज्ञानात्मक क्षमता के लिहाज़ से पहले से ही सीमाओं के करीब रहते हैं।

यह जानना भी मदद करता है कि प्रमुख परीक्षणों ने वास्तव में क्या दिखाया। CAMS, 2003 में The Lancet में प्रकाशित, 630 रोगियों को रैंडमाइज़्ड किया और विषयगत व वस्तुगत परिणामों में असंगति पाई: रोगी अक्सर कम स्पास्टिसिटी और दर्द रिपोर्ट करते थे, जबकि Ashworth-स्केल में परिवर्तन सीमित रहे। 2012 का MUSEC, जिसमें 279 प्रतिभागी थे, ने भी रोगी-रिपोर्टेड मांसपेशी कठोरता में सुधार पाया। ये मामूली निष्कर्ष नहीं हैं। पर इनका मतलब यह भी है कि आपका अपना ट्रैकिंग उसी लक्षण पर केन्द्रित होना चाहिए जो आप के लिए वास्तव में मायने रखता है, न कि इस अस्पष्ट आशा पर कि “सब कुछ बेहतर होगा।”

When to stop, when to escalate to a clinician, and legal realities

यदि परिभाषित, पर्याप्त परीक्षण के बाद कोई सार्थक लाभ नहीं मिला तो बंद कर दें। “शायद थोड़ा” पर्याप्त नहीं है। सार्थक। यदि लक्ष्य रात्री ऐंठनें थीं और वे प्रति रात छह से घटकर दो रह गईं, तो यह सार्थक है। यदि आपका स्पास्टिसिटी स्कोर 8/10 से 7/10 पर गया लेकिन आप अब जड़वत और संतुलनहीन हैं, तो यह अच्छा व्यापार नहीं है।

यदि आपको तीव्र चक्कर, बेहोशी, भ्रम, गंभीर सिडेशन, मनोदशा का बिगड़ना, पैनिक, मतिभ्रम (hallucinations), दिल की धड़कन बढ़ना, बार-बार गिरना, या नया कार्यात्मक क्षय विकास हो तो जल्दी बंद कर के चिकित्सक से संपर्क करें। ड्राइविंग प्रभावित हो तो, देखभालकर्ता संज्ञानात्मक परिवर्तन देखकर सुझाव दें तो, या यदि दवा इंटरैक्शन संभव हो तो शीघ्रता से वृद्धि करें। Warfarin उपयोगकर्ता, कई CNS डिप्रेसेंट्स पर वाले लोग, और पूर्व मनोविकृति वाले व्यक्तियों को विशेष सावधानी के साथ मॉनिटरिंग चाहिए।

बड़ी तस्वीर को ध्यान में रखें। cannabinoid दवाएँ सूजनत्मक MS के लिए रोग-परिवर्तनकारी चिकित्सा का विकल्प नहीं हैं। मनुष्यों में इनका सिद्ध न्यूरोप्रोटेक्टिव लाभ नहीं है। CUPID यहाँ मायने रखता है क्योंकि इस विचार का परीक्षण उसने किया और परिणाम नकारात्मक निकला।

अंत में, कानून अधिकारक्षेत्र के अनुसार व्यापक रूप से भिन्न होते हैं। Nabiximols कई देशों में MS स्पास्टिसिटी के लिए स्वीकृत है, पर संयुक्त राज्य अमेरिका में नहीं। अन्य THC- या CBD-युक्त उत्पाद जहाँ आप रहते हैं वहाँ कानूनी, प्रतिबंधित, या निषिद्ध हो सकते हैं, और चिकित्सा उपयोग की अनुमति होने पर भी ड्राइविंग कानून सख्त हो सकते हैं। उपयोग से पहले स्थानीय कानून की जाँच करें।

एक संवेदनशील मार्ग इस तरह दिखता है: एक लक्षण चुनें, इसे MS टीम के साथ चर्चा करें, वर्तमान दवाओं और गिरने के जोखिम की समीक्षा करें, जहाँ कानूनी हो वहाँ विनियमित उत्पाद चुनें, बेसलाइन और फॉलो-अप दस्तावेज़ित करें, और यदि परिणाम स्पष्ट रूप से वैल्यूएबल नहीं है तो बंद कर दें। यही व्यावहारिक मानक है।