cannabis ve Multipl Skleroz: Belirtiye Göre Kanıtlar

İçindekiler

Multipl Skleroz hastalarının ilk etapta cannabis'e yönelmesinin nedenleri

Multipl Skleroz, standart tedavi başladıktan sonra bile insanların arayışını sürdürmesine yol açan bir semptom yükü yaratır. Multiple Sclerosis International Federation tarafından hazırlanan Atlas of MS'e göre 2020'de dünya genelinde yaklaşık 2,9 milyon kişi MS ile yaşıyordu. Bu başlık rakamı önemlidir, ancak günlük gerçeklik daha da önemlidir: ağrı, sertlik, spazmlar, zayıf uyku, idrar aciliyeti, yorgunluk ve hareket zorluğu genellikle tek tek ortaya çıkmak yerine üst üste binme eğilimindedir.

Bu, MS bağlamında cannabis tartışmasının dürüst bir başlangıç noktasıdır. MS tek bir semptom değildir. Cannabinoids de tek bir müdahale değildir. THC-dominant preparatlar, CBD açısından zengin ürünler, oral ekstraktlar ve nabiximols aynı etkilere sahip değildir ve hepsi eşit derecede iyi çalışılmış değildir. Hastalar genellikle belirsiz bir "wellness" etkisi aramıyorlardır; fizyoterapi, baclofen, tizanidin, seçilmiş olgularda gabapentinoidler, mesane ilaçları veya uyku stratejileriye eş zamanlı olarak devam edilmesine rağmen kalmaya devam eden bir veya iki inatçı semptomu yatıştırmaya çalışırlar.

Aynı derecede önemli olarak, cannabis bazlı ilaçlar semptom araçlarıdır, hastalığın seyrini değiştiren tedaviler değildir. Bazı kişilerin daha az sert hissetmelerine, biraz daha iyi uyumalarına veya daha az ağrılı spazm yaşamalarına yardımcı olabilirler. Rutin klinik uygulamada MS progresyonunu durdurdukları gösterilmemiştir. Bu ayrım sık sık bulanıklaştırılır.

Standart MS ilaçlarının sıklıkla kısmen çözmeden bıraktığı semptom kümesi

MS bakımı zaten inflamatuar hastalık kontrolü için etkin hastalığı modifiye eden tedavileri içerir, ancak bu ilaçlar otomatik olarak sonraki semptom yükünü düzeltmez. Bir kişi modern DMT üzerinde olabilir ve hala her gece bacak sertliği, santral nöropatik ağrı, idrar aciliyeti ve parçalanmış uyku yaşayabilir. Birleşik Krallık MS Kaydı ve diğer büyük hasta veri setleri bu örtüşmeyi tutarlı şekilde göstermektedir. Semptomlar kümeler halinde hareket eder.

Bu örtüşme, klinik sohbetlerinde cannabis'in sıkça gündeme gelmesinin bir nedenidir. Eğer spastisite uykuyu kötüleştiriyor, kötü uyku yorgunluğu artırıyor ve ağrı her ikisini de kötüleştiriyorsa, kümenin bir bölümünü hafifçe hedefleyen bir tedavi daha geniş bir sübjektif fayda üretebilir. Hastalar bunu çabuk fark eder. Denemeler bunu temiz şekilde yakalamakta sıklıkla zorlanır.

İşte beklentilerin sıkılaştırılması gereken nokta. Cannabinoids genellikle semptomlar refrakter olduğunda düşünülür; yani birinci basamak önlemler yeterli olmamış veya yan etkiler doz artırımını sınırlamışsa. Mevcut rehberlikte nabiximols ek tedavi olarak çerçevelenir, birinci basamak terapi olarak değil. Birleşik Krallık'ta NICE, diğer antispastisite ilaçları yeterince yardımcı olmadıktan sonra orta ila şiddetli MS spastisitesi için THC:CBD spreyinin 4 haftalık bir denemesini önermekte ve tedavinin en az %20 iyileşme yoksa devam etmemesi gerektiğini belirtmektedir. Bu pratik bir eşiktir, her MS hastası için cannabinoidleri onaylamak anlamına gelmez.

Semptomu hedefleyen soru önce gelmelidir: sorun refrakter spastisite mi, ağrılı spazmlar mı, santral ağrı mı, noktüri mi yoksa bu semptomlara sekonder uyku bozukluğu mu? "Hangi ürün?" sorusunu "Hangi semptom?" sorusundan önce sormak yanlış sıradır.

Neden spastisite cannabinoid tartışmasında baskındır

Çünkü kanıtların en güçlü olduğu alan burasıdır. Kusursuz değil. En güçlü.

Yadav ve meslektaşlarının 2014'te öncülüğünü yaptığı American Academy of Neurology kılavuzu, oral cannabis ekstraktının MS'te hasta merkezli spastisite semptomlarını ve ağrıyı azaltmada etkili olduğunu ve THC'nin bazı hasta bildirilen sonuçlar için muhtemelen etkili olduğunu sonucuna vardı. Buna karşılık, inhalasyonla alınan cannabis için net sonuçlara ulaşacak yeterli kanıt yoktu. Bu tek başına çevrimiçi yapılan yaygın iddiaları sınırlamalıdır.

Spastisite ayrıca yaygın, rahatsız edici ve iyi tedavi edilmesi zor olduğu için baskındır. Baclofen ve tizanidin birçok kişiye yardımcı olur, ancak sedasyon, güçsüzlük ve tam olmayan rahatlama yaygındır. Sertlik sorun olmaya devam ederse, hastalar ve klinisyenler ek yardımcılar arar.

John Zajicek liderliğindeki ve The Lancet'te 2003'te yayımlanan dönüm noktası CAMS denemesi, stabil MS ve spastisiteye sahip 630 hastayı cannabis ekstraktı, THC veya plaseboya randomize etti. Bu çalışma bir nedenle ünlü oldu, ancak her zaman insanların düşündüğü nedenle değil. Ashworth ölçeğinde objektif iyileşme sınırlıydı. Hasta bildirimiyle ölçülen spastisite ve ağrı daha iyi görünüyordu. Bu ayrışma bir dipnot değildir; tüm alanın merkezi gerçeklerinden biridir.

2012'de 279 katılımcıyla yapılan MUSEC aynı temayı pekiştirdi. Oral cannabis ekstraktı 12 hafta boyunca plasebodan daha fazla hasta bildirimiyle kas sertliğini iyileştirdi. Yine, sinyal en net şekilde öznel sonuçlarda görünüyordu. Daha sonraki gerçek dünya çalışmaları ve tedaviye dirençli spastisitede nabiximols kayıtları, SAVANT dönemi gözlemsel verileri dahil, genellikle %20 sayısal derecelendirme eşiği kullanıldığında yanıt veren oranların %40 ile %50 civarında anlamlı olduğunu buldu. Yararlı bulgular, ancak seçim ve beklentiyle şekillenmiş olmaya devam ediyor.

Popüler cannabis makalelerinin MS hakkında genellikle yanlış yaptığı şeyler

Tüm MS semptomlarını cannabis hakkında tek bir evet-hayır hükmüne indirgerler. Kanıtlar böyle okunmaz.

Spastisite en iyi desteğe sahiptir, özellikle nabiximols'i ek tedavi olarak kullanan refrakter hastalarda hasta bildirimiyle ölçülen spastisite. Santral nöropatik ağrı ve ağrılı spazmlar orta düzey destek alır. Uyku genellikle dolaylı olarak iyileşebilir; genellikle ağrı veya sertlik iyileştiğinde olur. Mesane disfonksiyonu birçok özetin ima ettiğinden daha zayıf bir vakadır; bazı çalışmalar daha az aciliyet veya noktüri gösterse de bulgular karışıktır. Nörokoruma insanlarda hâlâ hipotetiktir.

Bu son nokta açık ve net ifade edilmelidir. David Baker gibi araştırmacıların tartıştığı EAE modelleri dahil preklinik çalışmalar, endocannabinoid system'in MS'te rolü olduğuna dair biyolojik nedenler sunar. CB1 reseptörleri MSS'de nörotransmitter salımını şekillendirir. CB2 reseptörleri immün sinyalizasyon ve mikroglia ile ilişkilidir. İlginç bir biyoloji kanıtlanmış klinik hastalık modifikasyonu anlamına gelmez. 2013'te The Lancet Neurology'de yayımlanan CUPID çalışmasında, ilerleyici MS'li 493 hastada oral THC hastalık progresyonunu yavaşlatmamıştır.

Popüler makaleler ayrıca hastaların hissettikleri ile objektif ölçeklerin gösterdikleri arasındaki uyumsuzluğu göz ardı eder. MS'te bu uyumsuzluk gerçektir. Bazen bir tedavi klinisyenin değerlendirdiği ölçeği çok fazla hareket ettirmeden yaşam deneyimini iyileştirir. Bazen beklenti algılanan faydayı büyütür. Her ikisi de doğru olabilir. Bu yüzden cannabinoids'ler gözetimli, semptom-özgü ek tedaviler olarak, tanımlı bir deneme süresiyle ve anlamlı bir fayda görülmezse net bir sonlandırma kuralı ile kullanıldığında en mantıklısıdır.

Multipl skleroz hastalığının cannabinoid tedavisi açısından önemli mekanizmaları

Multipl skleroz tek bir süreç değildir. Bu, merkezi sinir sistemi içinde bağışıklık saldırısının, miyelin hasarının, elektriksel iletinin bozulmasının ve yavaş doku kaybının bir örtüşmesidir. Bu önemlidir çünkü cannabinoidler bu katmanların hepsinde eşit şekilde etkili olmaz. Bir tedavi, lezyon oluşumunu, relaps sıklığını veya uzun vadeli sakatlığı değiştirmeden hastanın daha az sert hissetmesini ya da daha iyi uyumasını sağlayabilir. Bu kategorileri ayrı tutmak çok fazla karışıklığı önler.

Dünya çapında, MS’in 2020’de tahmini 2,9 milyon kişiyi etkilediği MSIF Atlas of MS’e göre bildirilmiştir. Klinik yükü zayıflık ve yürüme güçlüğünden daha geniştir. Birleşik Krallık MS Kaydı dahil olmak üzere kayıt verileri, ağrının, spastisitenin, yorgunluğun, mesane sorunlarının ve uyku bozukluğunun sıkça birlikte kümelendiğini gösterir. Bu semptom paketi, cannabinoidlerin MS bakımında tekrar gündeme gelmesinin tam nedenidir. Ancak semptomların kümeleşmesi tek bir mekanizma olduğu anlamına gelmez ve tek bir tedavi hedefi anlamına gelmez.

Biyolojik gerekçe gerçektir. CB1 reseptörleri, glutamat, GABA ve diğer nörotransmitterlerin salınımını düzenledikleri merkezi sinir sistemi genelinde presinaptik uçlarda bolca bulunur. CB2 reseptörleri immün hücrelerde ve mikroglialarda ifade edilir; bu durum endocannabinoid sistemiyle inflamasyonu birbirine bağlar. David Baker ve diğerleri, MS’in standart hayvan modeli olan deneysel otoimmün ensefalomiyelitte cannabinoidlerin tremor, spastisite, inflamatuar sinyalizasyon ve eksitotoksik hasarı azaltabileceğini gösterdiler. Ancak bu laboratuvar sinyalinden insan hastalığında hastalık modifikasyonuna geçiş henüz sağlanmamıştır.

İmmün düzensizlik, demiyelinizasyon ve aksonal hasar

MS, periferik immün aktivasyon, kan-beyin bariyerinin bozulması ve inflamatuar hücre girişinin şekillendirdiği merkezi sinir sistemi içinde immün aracılı bir saldırı olarak başlar. T hücreleri, B hücreleri, makrofajlar ve aktive mikroglialar rol alır. İnflamatuar lezyonlar küçük damarlara yakın çevrede oluşur, miyelin parçalanır ve etkilenen aksonlardaki iletim güvenilmez hale gelir. Bazen iletim yavaşlar. Bazen tamamen bloke olur.

Miyelin kaybı başlıca lezyondur, ancak kalıcı sakatlığa sıklıkla yol açan aksonal hasardır. Atakların erken döneminde semptomlar inflamasyonlu ancak yapısal olarak hâlâ sağlam yolların iletim blokunu yansıtabilir. Daha sonra tekrarlayan inflamasyon, mitokondriyal stres, sodyum kanallarının yeniden dağılımı ve eksitotoksik hasar aksonları geri dönüşü olmayan noktaya itebilir. Bu olduğunda semptomların geri döndürülebilirliği düşer.

Bu ayrım, cannabinoidlerin nerede yer alabileceğini açıklamaya yardımcı olur. Bir ilaç kas aşırı aktivitesini, ağrılı spazmları veya duyusal amplifikasyonu azaltıyorsa, inflamatuar lezyonu kendisi durdurmasa bile fonksiyonu iyileştirebilir. Semptom giderimi önemsiz değildir. Mobiliteyi, uykuyu ve yaşam kalitesini değiştirebilir. Ancak bu bir hastalık-modifiye edici etki ile farklıdır.

Klinikte lezyonun yeri semptom haritasını belirler. Servikal medulla lezyonu aynı anda bacak sertliği, idrar aciliyeti ve nöropatik ağrı üretebilir, çünkü inen motor yollar, spinotalamik yollar ve otonomik yollar birbirine yakın seyreder. Periventriküler ve juksokortikal lezyonlar biliş, yorgunluk veya duyusal semptomlara daha fazla katkıda bulunabilir. Beyin sapı lezyonları göz hareketlerini, konuşmayı, yutmayı ve uyku ile ilgili regülasyonu etkileyebilir. Serebellar tutulum ataksi ve tremora yol açar; bu alanlarda cannabinoid verileri popüler özetlerin ima ettiğinden çok daha ikna edici değildir.

Bu aynı zamanda inflamatuar aktivite ile sakatlık progresyonunun her zaman paralel hareket etmemesinin nedenidir. Bir hasta daha az belirgin relaps yaşayabilir, ancak sönük inflamasyon, sinaptik disfonksiyon ve yavaş nörodejenerasyon yoluyla kötüleşmeye devam edebilir. Cannabinoidlerin “nöroprotektif” olduğu iddiaları sıklıkla azaltılmış glutamat eksitotoksisitesi veya mikroglial modülasyon gibi preklinik mekanizmalara dayanır. İnsanlarda MS ile bu hâlâ varsayımsaldır. Buradaki ana olumsuz deneme, John Zajicek ve meslektaşlarının liderliğindeki ve 2013'te yayımlanan CUPID çalışmasıdır. Bu çalışma progresif MS’li 493 hastayı kaydetmiş ve oral THC’nin hastalık progresyonunu yavaşlattığına dair kanıt bulamamıştır. Bu sonuç önemlidir. Semptomatik etkileri silmez; ancak hastalık-modifikasyonu iddialarını sınırlar.

Neden spastisite, ağrı, mesane disfonksiyonu ve uyku bozukluğu birlikte görülür

Bu semptomlar MS’in izole telleri değil, ağları tahrip etmesi nedeniyle kümelenir. Spastisite genellikle inen inhibitör motor yolları, özellikle kortikospinal yolları etkileyen lezyonları yansıtır. İnhibitör kontrol kaybolduğunda gerilme refleksleri aşırı aktif hale gelir. Hastalar bunun sonucunda sertlik, spazmlar, ağrılı çekilmeler, parmak ucu bükülmeleri, adduktor sertliği veya gece ani kasılmalar tanımlar. Ashworth ölçeği bunun bir kesitini ölçer, fakat hastalar yatağında dönmenin, transfer yapmanın, giyinmenin veya uyumanın ne kadar zor olduğunu yaşamaktadır.

MS’de ağrı da eşit derecede heterojendir. Bazı ağrılar spinotalamik veya talamokortikal yollardaki lezyonlardan kaynaklanan merkezi nöropatik ağrıdır. Bazıları motor aşırı aktiviteden kaynaklanan ağrılı spazmlardır. Bazıları ise bozuk yürüme mekaniği, sabit duruşlar ve kronik sertlik nedeniyle ortaya çıkan muskuloskeletal ikincil ağrılardır. Merkezi duyusal amplifikasyonu azaltan bir cannabinoid bir ağrı fenotipinde diğerine göre daha faydalı olabilir. Bu nedenle literatür düzensiz görünmektedir.

Yadav ve meslektaşlarının 2014’teki AAN kılavuzu bununla büyük ölçüde doğruya ulaştı: oral cannabis ekstresi hasta merkezli spastisite semptomları ve ağrı için etkili kabul edildi ve THC bazı spastisite ölçütleri için muhtemelen etkiliydi; sigara yoluyla kullanım için kanıt ise yetersiz kaldı. Bu ifade birçok özetten daha az çarpıcıdır, ancak daha doğrudur.

Eski CAMS denemesi, uç nokta seçiminin neden önemli olduğuna klasik bir örnektir. 2003’te CAMS Çalışma Grubu, stabil MS ve spastisiteye sahip 630 hastayı cannabis ekstresi, THC veya plaseboya randomize etti. Birincil objektif ölçüm olan Ashworth ölçeği, birçok kişinin denemenin bulduğunu varsaydığı türden açık bir fayda göstermedi. Buna karşın hasta bildirimiyle ölçülen spastisite ve ağrı daha belirgin şekilde iyileşti. 2012’de 279 katılımcıyla yapılan MUSEC yine 12 hafta boyunca hasta bildirimiyle ölçülen sertlikte plaseboya göre daha güçlü kazanımlar gösterdi. Sinyal gerçektir, fakat tonusda dramatik objektif azalmalardan ziyade hastaların bildirdiği semptomlar etrafında yoğunlaşmıştır.

Mesane disfonksiyonu genellikle bu semptom kümesiyle birlikte seyreder çünkü spinal kord lezyonları detrüsör kasının supraspinal kontrolünü ve sfinkter koordinasyonunu bozar. Hastalarda idrar aciliyeti, sık idrara çıkma, nokturia, urge inkontinans veya retansiyon gelişebilir. Bunun sonucunda uyku bozulur. Bazen uyku bozukluğu doğrudan nokturia veya ağrılı spazmlardan kaynaklanır. Bazen ise ağrı, semptomlara ilişkin anksiyete veya ilaç yan etkileri yoluyla dolaylı olur. Bu, cannabinoidlerin MS’te uykuya “iyileştirici” etki sağlıyormuş gibi görünmesinin bir nedenidir; uyku mimarisi doğrudan hedeflenmemiş olsa bile geceki spazm veya ağrı azalması uykuyu düzeltebilir.

Sorun, kanıtın spastisiteden mesane sonuçlarına doğru ilerledikçe zayıflamasıdır. Bazı çalışmalar aciliyet veya nokturia azalması olduğunu öne sürse de bulgular tutarsızdır ve genellikle geniş iddiaları destekleyecek kadar güçlü değildir. Uyku sonuçları da çoğunlukla ikincildir. İyileşme basitçe geceki daha az ağrı veya daha az spazmın yansıması olabilir. Bu hastalar için hala önemlidir, ancak cannabinoidlerin MS’te primer bir uyku tedavisi olduğunu kanıtladığı şeklinde yanlış okunmamalıdır.

Formülasyon da önemlidir. Nabiximols, bilinen doz teslimi ve MS’e özgü deneme veritabanı olan standartize oromukozal bir THC:CBD spreyi olduğu için, genel THC veya CBD ürünlerinden farklı performans gösterir. Her 100 mikrolitrelik sprey 2,7 mg THC ve 2,5 mg CBD içerir; doz ayarlaması, yargı alanına ve toleransa bağlı olarak genellikle günde 12 spreye kadar yapılır. NICE, diğer antispastisite ilaçları yeterince yardımcı olmadığında orta ila şiddetli MS spastisitesi için ek tedavi olarak ve sadece en az %20 semptom iyileşmesi olan 4 haftalık bir denemeden sonra kullanılmasını önermektedir. Bu tedaviyi sonlandırma kuralı, birçok kişinin standart olmayan cannabis ürünlerine yaklaşımından daha disiplinlidir.

Relaps-remitting ile progresif hastalık ve bu ayrımın neden önemli olduğu

Relaps-remitting MS ile progresif MS aynı patolojiyi paylaşır, ancak denge değişir. Relaps-remitting hastalıkta fokal inflamatuar lezyonlar ve relaps aktivitesi daha belirgindir. Hastalık-modifiye edici tedaviler bu inflamatuar biyolojiyi hedefler. Progresif hastalıkta, kompartmante inflamasyon, kronik aktif lezyonlar, kortikal demiyelinizasyon, akson kaybı ve ağ başarısızlığı daha büyük rol oynar. Özellikle sertlik, spazmlar, ağrı ve mesane disfonksiyonu gibi cannabinoid kullanımını tetikleyen semptomlar orada daha yerleşik olur.

Bu durum cannabinoidleri progresif hastalıkta semptomatik ek tedavi olarak daha alakalı kılar; ilerlemeyi yavaşlattıkları için değil, semptom yükünün yüksek olması ve standart ilaçların sıklıkla yetersiz kalması nedeniyle. SAVANT ve Avrupa kayıt kohortları gibi gerçek dünya çalışmaları, nabiximols için tedaviye dirençli spastisitede deneme döneminden sonra %20'lik sayısal derecelendirme ölçeği iyileşme eşiğine göre genellikle %40–%50 civarında anlamlı yanıtlayıcı oranları göstermektedir. Gözlemsel veriler kör bir denemenin kanıtlayabileceği nedenselliği kanıtlayamaz, ancak klinik tabloya uyar: bazı refrakter hastalar devam edecek kadar iyileşir, çoğu etki göstermez ve dikkatli erken durdurma mantıklıdır.

Bu ayrım ayrıca terapötik sürüklenmeye karşı bir koruma sağlar. Aktif relapslı hastalığı olan bir hasta, yeni lezyonları ve relapsları azaltmaya yönelik hastalık-modifiye edici tedavilerin yerine cannabinoid semptom tedavisini koymamalıdır. Bunlar yer değiştirebilecek araçlar değildir. Baklofen, tizanidin, fizyoterapi, fokal botulinum toksini ve şiddetli durumlarda intratekal baklofen spastisite tedavisinde standart olarak kalır. Cannabinoid ilaçlar bu seçeneklerin ardından veya yanlarında yer alır, önünde değil.

Mekanik olarak özet basittir. Cannabinoidlerin ağ hiper-eksitabilitesini, duyusal amplifikasyonu ve MS’te semptom ifadesini modüle etme konusunda makul bir rolü vardır. İnsanlarda miyelini onardıkları, akson kaybını önledikleri veya uzun vadeli progresyonu değiştirdikleri gösterilmemiştir. Hedef refrakter spastisite ise, özellikle hasta tarafından deneyimlenen sertlik ve ağrılı spazmlar konusunda, gerekçe ve kanıt makul ölçüde uyumludur. İddia nöroproksiyon ise, uyumlu değildir.

Multipl sklerozda endocannabinoid system: biyolojik tutarlılık, tek başına kanıt değil

Multipl skleroz merkezi sinir sisteminin bağışıklık aracılı bir hastalığıdır, ancak bu kısa tanım gerçek karmaşıklığı gizler: inflamatuar lezyonlar, kan-beyin bariyerinin bozulması, demiyelinizasyon, aksonel hasar, sinaptik disfonksiyon ve ilerleyici nörodejenerasyon bir arada bulunabilir. Bu, cannabinoid araştırmaları açısından önemlidir çünkü endocannabinoid system bu süreçlerin birkaçını aynı anda etkiler. Nörotransmitter salınımını düzenler, ağrı yollarını etkiler, motor tonusu üzerine etkisi vardır ve bağışıklık sinyalizasyonu ile etkileşir. Kuramsal olarak bu, MS ile yüksek derecede ilgili olduğunu gösterir.

Ancak biyolojik ilgililik klinik kanıtla aynı şey değildir. Bir mekanizma zarif olabilir ama hastalarda başarısız olabilir. İşte birçok cannabis ve MS özetinin yanlış yaptığı ayrım budur.

Merkezi Sinir Sisteminde CB1 Sinyalleşmesi

CB1 reseptörleri özellikle presinaptik uçlarda beyin ve omurilikte yoğun olarak eksprese edilir. Ana işleri sinaptik modülasyondur. Aktive olduklarında glutamat ve GABA gibi nörotransmitterlerin salınımını azaltırlar. MS'te bu hemen ilgi çeker; çünkü demiyelinizasyon ve aksonal stres sinyal ağlarını istikrarsızlaştırabilir ve anormal motor çıktılara, ağrılı spazmlara ve değişmiş duyusal işlemeye yol açabilir. Aşırı nörotransmitter salınımını baskılayabilen bir sistemin semptom kontrolünde makul bir rolü vardır.

Bu anlatının glutamat yönü en çok dikkat çeker. Aşırı glutamaterjik sinyalleşme uzun zamandır eksitotoksik hasarda rol oynamasıyla ilişkilendirilmiştir; bu süreçte nöronlar ve oligodendrositler uyarıcı yolların aşırı aktivasyonu ile zarar görür. CB1 aktivasyonu, en azından deneysel ortamlarda glutamat salınımını azaltabilir; bu yüzden cannabinoidlerin MS'te potansiyel olarak nöroprotektif olabileceği öne sürülmüştür. Ayrıca motor kontrol açısından bir boyut vardır. CB1 reseptörleri bazal gangliyonlarda, serebellar devrelerde ve kas tonu ile hareket koordinasyonuna dahil spinal yollarda bulunur. Merkezi sinir sistemi yaralanmasından sonra bu devreler aşırı aktif veya düzensizse, cannabinoid sinyalleşmesi spastisiteyi veya spazmları hafifletebilir.

Ağrı işlemesi de aynı çerçeveye uyar. MS ağrısı tek tip değildir. Hastalar santral nöropatik ağrı, ağrılı spazmlar, değişmiş yürüme ve tonus nedeniyle kas-iskelet ağrısı veya karışık sendromlar yaşayabilir. CB1 reseptörleri inen ağrı modülasyonunda ve omurilik ile beyindeki duyusal iletimde rol alır. Bu, cannabinoidlerin ağrı, sertlik ve spazmlar gibi hasta tarafından bildirilen semptom alanlarında sert hastalık modifikasyonu göstergelerinden daha güçlü bir sinyal vermesini açıklar.

İşte bu yüzden klinik literatürün görünümü budur. 2014'te Yadav ve meslektaşlarının önderliğindeki American Academy of Neurology kılavuzu, oral cannabis ekstresinin MS'te hasta merkezli spastisite semptomları ve ağrı ölçütleri için etkili olduğunu; THC'nin ise bazı spastisite sonuçları için muhtemelen etkili olduğunu sonucuna vardı. Bu, CB1 kaynaklı semptom modülasyonu ile tutarlıdır. Bu, cannabinoidlerin miyelini onardığı veya uzun vadede aksonları koruduğu anlamına gelmez.

CB2, mikroglia ve nöroenflamasyon

CB2 reseptörleri sağlıklı merkezi sinir sisteminde CB1 kadar baskın değildir, ancak inflamasyon devreye girdiğinde çok daha önemli hale gelirler. İmmün hücrelerde eksprese edilirler ve CNS içindeki mikroglial aktivite ile ilişkilidirler. MS lezyonları immün hücre trafiki, sitokin sinyalleşmesi ve mikroglial aktivasyonu içerdiğinden, CB2 mekanistik çalışmalar için açık bir hedef olmuştur.

Mikroglia bağlama göre koruyucu veya zararlı olabilir. Aktif inflamatuar durumlarda sitokinler, reaktif oksijen türleri ve işlevsel sınırların ötesine geçen fagositik aktivite ile doku hasarını artırabilirler. CB2 sinyalleşmesi, preklinik sistemlerde inflamatuar aktivasyonun azalması ve immün hücre davranışının değişmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu, özellikle erken lezyon oluşumunda ve demiyelinizasyon çevresindeki ikincil hasarda cannabinoidlere makul bir anti-inflamatuar profil kazandırır.

David Baker’ın grubu bu literatürde merkezi bir rol oynadı. Deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) ve ilgili hayvan çalışmalarında Baker ve meslektaşları, cannabinoid yollarının manipülasyonunun tremor, spastisite ve hastalığın inflamatuar özelliklerini azaltabileceğini gösterdiler. Bu çalışmalar alanı belirsiz spekülasyonlardan belirli reseptör-temelli hipotezlere taşıdı. Ayrıca cannabinoidlerin sadece semptomları baskılamanın ötesinde etkileri olabileceği argümanını şekillendirdi.

Yine de burada bir sınır vardır. Bir hayvan modelinde immün modülasyon, insan MS'inde anlamlı hastalık modifikasyonu ile eşdeğer değildir. EAE'deki inflamatuar program uyarılır, zamanlanır ve klinikte görülen heterojen hastalığa göre biyolojik olarak daha dardır. İnsan MS'i relapslayan ve progresif formları, kompartmantalize inflamasyonu, kronik mikroglial aktivasyonu, yaygın nörodejenerasyonu ve onarım başarısızlığını içerir. CB2 biyolojisi ilgili olmaya devam etmektedir, ancak ilgili olmak yeterli değildir.

Anandamide, 2-AG ve hayvan modellerinin ima ettikleri

Vücudun kendi cannabinoidleri, başlıca anandamide ve 2-arachidonoylglycerol (2-AG), retrograd bir sinyalizasyon sisteminin parçasıdır. İhtiyaç üzerine sentezlenirler ve sinaps boyunca geriye doğru hareket ederek presinaptik transmitter salınımını düzenlerler. Pratikte yerleşik frenler gibi davranırlar. Nöronal ateşleme aşırı hale geldiğinde endocannabinoids bu aktiviteyi azaltabilir.

MS modellerinde bunun birden fazla sonucu vardır. Anandamide ve 2-AG eksitotoksik stresi azaltabilir, nosiseptif sinyalleşmeyi değiştirebilir ve sertlik ile tremorla ilişkili motor yolları etkileyebilir. Ayrıca dolaylı olarak CB2 ilişkili mekanizmalar yoluyla immün yanıtları şekillendirebilirler. Hayvan çalışmaları belirli cannabinoid agonistleri ile EAE'de klinik şiddetin azaldığını, inflamatuar infiltrasyonun düştüğünü ve spastisite-benzeri davranışlarda iyileşme görüldüğünü bildirmiştir. Bu bulgular tutarlı bir biyolojik anlatı yarattı: endocannabinoid tonu MSS yaralanmasına kompansatuar bir yanıt olarak yükselir ve bu sistemi güçlendirmenin terapötik olabileceği.

Bu anlatı makuldür. Aynı zamanda eksiktir.

EAE özellikle reseptör hedeflerini tanımlamak ve semptom hipotezleri oluşturmak için yararlı oldu. Baker’ın preklinik çalışmaları iyi bir örnektir. Bu modellerde cannabinoidler sıklıkla tremor ve spastisiteyi azaltır ve kontrollü koşullarda inflamatuar hasarı hafifletebilir. Eğer soru “Endocannabinoid system kuramsal olarak MS semptomlarını ve bazı hasar yollarını etkileyebilir mi?” ise cevap evettir.

Eğer soru “Bu bulgular cannabinoidlerin insan MS beynini uzun vadeli engellilikten koruduğunu gösterdi mi?” ise cevap hayırdır.

Preklinik MS verilerinin klinik güvenilirliğini kaybettiği nokta

Çeviri birkaç nedenle bozulur. Birincisi, hayvan modelleri insan MS'i değildir. EAE otoimmün demiyelinizan inflamasyonu yakalar, ancak gerçek hastalarda görülen kronik, heterojen, yaşla değişen ve tedaviye maruz kalmış hastalığı tam olarak yeniden üretmez. Bir ilaç EAE'de işe yarayabilir çünkü neredeyse progresif MS'e benzemeyen dar bir inflamatuar pencereye denk gelir.

İkincisi, semptom etkilerini tespit etmek hastalık değiştirici etkilerden daha kolaydır. Cannabinoidler algıyı, rahatsızlığı, kas sertliğini ve uykuyu değiştirebilir. Bunlar gerçek çıktılardır ve birçok hasta için çok önemlidir. Ancak bunlar engellilik birikimini yavaşlatmak, yürümenin korunması veya beyin ve omurilik atrofasını önlemekle aynı şey değildir.

İnsan denemeleri kaydı bunu açıkça gösterir. John Zajicek’in liderliğindeki CAMS çalışmasında ve 2003'te The Lancet'te yayımlanan çalışmada, stabil MS ve spastisiteye sahip 630 kişi cannabis ekstresi, THC veya plaseboya randomize edildi. Birincil objektif ölçüt olan Ashworth skalası sınırlı fayda gösterdi. Hasta tarafından bildirilen spastisite ve ağrı daha belirgin düzeldi. Bu ayrışma önemsiz bir detay değildi; tüm alanın tanımlayıcı özelliği haline geldi. 2012'de 279 katılımcıyla yapılan MUSEC çalışması yine hasta tarafından bildirilen kas sertliğinde iyileşme buldu. Bu nedenle MS'te cannabinoidlerin klinik sinyali gerçek ama dar kapsamlıdır.

Bunu nöroproteksiyon iddialarıyla karşılaştırın. Yine Zajicek’in liderliğinde yürütülen ve The Lancet Neurology'de 2013'te yayımlanan CUPID çalışması, progresif MS'li 493 hastayı kaydetti ve oral THC'yi plasebo ile test etti. THC'nin hastalık progresyonunu yavaşlattığına dair kanıt bulamadı. Bu sonuç birçok mekanistik derlemenin itiraf ettiğinden daha önemlidir. Eğer cannabinoidler insanlarda klinik anlamlı nöroproteksiyon üretiyor olsaydı, CUPID en azından bunun ipuçlarını verebilecek türden bir çalışmaydı. Vermedi.

Savunulabilir pozisyon açıktır. Endocannabinoid system cannabinoidleri MS'te çalışmaya değer kılan biyolojik olarak inandırıcı bir neden sunar. CB1 sinyalleşmesi spastisite, ağrılı spazmlar ve santral ağrı gibi semptom alanlarıyla uyumludur. CB2 biyolojisi sistemi mikroglia ve nöroenflamasyonla ilişkilendirir. Anandamide, 2-AG ve EAE deneyleri bu fikirleri destekler ve David Baker gibi araştırmacıların bunları takip etme nedenlerini açıklar. Ancak mekanistik makuliyet insan nöroproteksiyonunu kanıtlamaz ve preklinik başarı MS hastalarında kurulmuş bir hastalık-değiştirici faydaya dönüşmemiştir. Bu hala bir hipotez, klinik bir gerçek değil.

Spastisite için klinik kanıtın gerçekte gösterdikleri

Spastisite, multipl sklerozda cannabinoidlerin klinik lehine olan en güçlü vakadır. Aynı zamanda özensiz özetlemenin en çok zarar verdiği alandır. Kanıtlar kas tonusunun genel, objektif bir normalleşmesini göstermiyor. Daha dar ama yine anlamlı bir tablo gösteriyor: özellikle standart antispastisite ilaçlarına rağmen kalıcı semptomları olan bazı MS hastaları, belirli cannabinoid formülasyonları ile daha az sertlik, daha az spazm ve günlük yaşamda daha iyi konfor bildirmektedir. Bu ayrım önemlidir.

Formülasyonlar da önemlidir. Oral cannabis extract, oral THC ve nabiximols kanıt temelinde birbirinin yerine kullanılamaz. Farklı popülasyonlarda, farklı dozlama desenleriyle, farklı sonlanım noktalarıyla ve farklı pratik kullanım durumları için çalışıldılar. Hepsini “cannabis” diye düzleştirirseniz klinik resmi kaybedersiniz.

CAMS denemesi ve subjektif-ile-objektif spastisite sorunu

Başlangıç noktası John Zajicek liderliğindeki ve 2003’te The Lancet’te yayımlanan CAMS denemesidir. CAMS, stabil MS ve spastisiteye sahip 630 hastayı oral cannabis extract, oral THC veya plaseboya randomize etti. Bu alandaki en büyük randomize denemelerden biridir ve sonraki kılavuzların verileri olduğundan daha temizmiş gibi göstermeden cannabinoidleri ciddiye almalarının nedenidir.

CAMS sıklıkla cannabinoidlerin spastisiteyi azalttığını kesin olarak kanıtlamış gibi alıntılanır. Oysa bulduğu bu değildi. Birincil sonlanım noktası, pasif harekete karşı direnç ölçen hekim tarafından değerlendirilen Ashworth ölçeği ile ölçülen spastisite değişimiydi. Bu birincil sonlanımda çalışmada anlamlı bir tedavi etkisi gösterilmedi. Birçok özetin atladığı rahatsız edici gerçek budur.

Yine de CAMS günlük anlamda negatif bir çalışma değildi. Cannabis extract veya THC alan hastalar spastisite semptomlarında düzelme bildirdi ve ağrı ve uyku için de sinyaller vardı. Dolayısıyla çalışma bölünmüş bir sonuç üretti: ana objektif ölçekte zayıf veya yok denebilecek fayda, hasta bildirimli sonuçlarda daha belirgin fayda.

Bu ayrım önemsiz değildir. MS spastisite araştırmalarında uzun süredir devam eden bir sorunu açığa çıkardı: hekimler “spastisite” dediklerinde tam olarak neyi ölçüyorlar? Ashworth ölçeği klinikte pasif ekstremite hareketi sırasında görülen direnci yakalar. Hastalar ise sertlik, ağrılı spazmlar, uyku bölünmesi, yürümek veya transferler için gereken çaba, bacakların gece “kilitlenip” kilitlenmediği ile ilgilenir. Bunlar ilişkili fenomendir ama özdeş değildir.

Ashworth ölçeğinin bilinen sınırlamaları da vardır. Değerlendiriciler arası değişkene duyarlıdır. Yaygın, dalgalanan MS semptomlarında kötü performans gösterebilir. Tonus, ağrı ve spazmların yorgunluk, pozisyon, stres veya mesane irritasyonu ile değiştiği durumlarda hastaların bir bütün gün boyunca yaşadığı semptom yükünü yansıtmayabilir. Başka bir deyişle, bir araç gerçek bir semptomatik etkiyi kaçırabilir fakat bu tedavinin işe yaramaz olduğunu kanıtlamaz.

Bu nedenle American Academy of Neurology kılavuzu (2014, Yadav ve ark.) CAMS birincil sonlanımına takılarak cannabinoidleri reddetmedi. AAN, oral cannabis extract’in hasta merkezli spastisite semptomları ve ağrı açısından etkili olduğunu, THC’nin ise muhtemelen hasta bildirimiyle spastisite için etkili olduğunu sonucuna vardı. Bu ifade dikkatlidir. Abartmaz. Objektif ölçeklerin mükemmel olmaması durumunda bile semptom faydasının klinik olarak geçerli olabileceğini kabul eder.

12 aylık CAMS takibi bu konumu biraz güçlendirdi; belirli analizlerde objektif spastisite ölçüleri üzerinde de bir etkiyi içerebilecek bazı daha uzun süreli faydalar öne sürdü, ancak bu hiçbir zaman temel dersi silmedi. MS spastisitesinde cannabinoid sinyali, Ashworth ölçeğinin kaydettiğinden ziyade hastaların bildirdiği şeyler için daha güçlüdür.

MUSEC ve oral cannabis ekstraktlarının sonraki denemeleri

CAMS soru işareti yarattıysa, MUSEC bunu daha doğrudan yanıtlamaya yardımcı oldu. 2012’de Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry’de yayımlanan MUSEC denemesi, MS ilişkili kas sertliği olan 279 hastayı 12 hafta boyunca oral cannabis extract veya plaseboya randomize etti. CAMS’in aksine MUSEC, tanımlayıcı sonuç olarak klinik tarafından değerlendirilen ton ölçeğine güvenmek yerine hastanın sertlik deneyimine daha fazla ağırlık verdi.

Bu doğru adımdı. MUSEC’te cannabis extract, hasta bildirimli kas sertliği üzerinde plasebodan daha fazla iyileşme sağladı. Tedavi grubunda ayrıca vücut ağrısı ve uyku bozukluğu ölçümlerinde de kazançlar görüldü. Deneme objektif ölçüm problemini sihirli şekilde çözmedi, ancak sonlanımı hastaların gerçekten yardım istedikleri semptoma hizaladı.

Bu yüzden MUSEC yorumlamada çok önemlidir. Cannabinoidlerin spastisitenin nörofizyolojisini laboratuvar ortamında temiz bir şekilde tersine çevirdiğini kanıtlamadı. Oral cannabis extract’in bazı MS hastalarında hissedilen sertlik yükünü azaltabileceğini gösterdi. Hastalar için genellikle en çok önem taşıyan sonuç budur.

Tek başına oral THC daha karışık bir profile sahiptir. CAMS THC kolu içeriyordu ve bazı semptom faydaları görüldü, ancak THC monoterapisi birçok hastada baş dönmesi, sedasyon, konsantrasyon bozukluğu ve subjektif sarhoşluk gibi merkezi sinir sistemi etkileri nedeniyle dozu sınırlayıcı yan etkilere daha kolay yol açar. Bu THC’yi etkisiz yapmaz; ancak yorgunluk, yürüme dengesizliği ve bilişsel yükle zaten baş eden bir popülasyonda semptom kontrolü için dozları yeterince artırmayı ve işlevi korumayı zorlaştırır.

Burası sonraki literatürün sıkça fazla yorumlandığı yerdir. Whiting ve ark. tarafından yapılan 2015 JAMA meta-analizi dahil derlemeler ve meta-analizler, cannabinoidlerin kısa vadeli spastisite semptomlarını iyileştirdiğine dair orta kalitede kanıt buldu. Makul bir sonuç. Ancak “cannabinoidler” olarak havuzlanan kategori heterojen ürünleri ve sonlanım noktalarını kapsıyordu. Bu her THC veya CBD ürününün eşit desteğe sahip olduğu ya da objektif kas tonusunun tutarlı şekilde iyileştiği anlamına gelmiyordu. Anlamı, hasta bildirimi ölçülerinde en güçlü olmak üzere tekrarlanabilir kısa vadeli semptomatik bir sinyal olduğuydu.

CUPID denemesi de burada ilgili olmakla birlikte çoğunlukla genelleştirme konusunda uyarıdır. 2013’te The Lancet Neurology’de yayımlanan CUPID, progresif MS’li 493 hastayı dahil etti ve olası hastalık-modifiye edici etkiler için oral THC’yi test etti. THC’nin progresyonu yavaşlattığına dair bir kanıt bulunmadı. CUPID bir spastisite denemesi değildi, fakat bazı okuyucuların semptomatik faydadan cannabinoidlerin MS seyrini değiştirdiği sonucunu yanlış çıkarmaları nedeniyle önemlidir. Mevcut insan kanıtları bunun olmadığını gösteriyor.

Refrakter spastisitede ek tedavi olarak nabiximols

Oral ekstrakt ve oral THC dönemi cannabinoidlere yanıt veren spastisite semptomlarının var olduğunu gösterdiyse, nabiximols kanıtları daha pratik hale getirdi. Bazı ülkelerde Sativex olarak pazarlanan nabiximols, 100 mikrolitre sprey başına 2.7 mg THC ve 2.5 mg CBD içeren oromukozal bir THC:CBD spreydir. “cannabis” için genel bir ikame değildir. Sabit bileşime, titrasyon rehberine ve MS’e özgü bir çalışma programına sahip standardize bir ilaçtır.

Bu önemlidir çünkü nabiximols çok belirli bir klinik niş için geliştirildi: diğer antispastisite ilaçlarına yeterince yanıt vermemiş orta ila şiddetli MS spastisitesinde ek tedavi. Bu birinci basamak bakım değildir. Standart tedavi hâlâ germe, fizyoterapi, baklofen, tizanidin, gerektiğinde seçilmiş ağrı ajanları ve şiddetli vakalarda botulinum toksini veya intratekal baklofen gibi daha invaziv seçeneklerle başlar. Nabiximols bu adımların ardından yer alır, önce değil.

Ek tedavi biçimi nabiximols’un uygulamada gevşek tanımlı oral ürünlerden farklı performans göstermesinin bir nedenidir. Denemeler refrakter semptomlu hastaları kaydetti, standardize bir formülasyon kullandı ve sıklıkla Ashworth gibi kırılgan yalnızca klinik ölçüler yerine spastisite sayısal değerlendirme ölçeğine dayandı. Bu durum koşula daha iyi uydu. Refrakter hastalar ayrıca sertlik ve spazmlar anlamlı şekilde azalırsa baş dönmesi veya yorgunluk gibi bazı ödünleri kabul etmeye daha yatkındır.

Plasebo kontrollü çalışmalar ve zenginleştirilmiş tasarımlı denemeler boyunca nabiximols, hasta değerlendirmesine dayalı spastisite şiddeti üzerinde tekrarlanabilir bir fayda gösterdi. Etki büyüklüğü herkes için dramatik değildir. Bazı hastalar yanıt vermez. Ancak yeterli sayıda hasta yanıt verdiği için düzenleyiciler ve kılavuz gruplar deneme-temelli bir reçetelendirme modelini benimsediler.

NICE Birleşik Krallık’ta tam olarak bunu yaptı. 2019 kılavuzu, diğer antispastisite ilaçları yeterli olmazsa orta ila şiddetli MS spastisitesi olan yetişkinlerde THC:CBD sprey için 4 haftalık bir denemeyi önerir ve spastisitede en az %20 iyileşme yoksa devam edilmemesini şart koşar. Bu eşik klinik olarak mantıklıdır. Heterojenliği kabul eder, gereksiz maruziyeti sınırlar ve devamı umuttan ziyade gösterilmiş faydaya bağlar.

Bu nedenle nabiximols, MS’e özgü en pratik kanıt tabanına sahiptir. Çünkü veriler desteklediğinden daha fazlasını kanıtladığı için değil; veriler gerçek klinik soruya göre şekillendirildiği için: standardize bir THC:CBD sprey tedaviye dirençli MS spastisitesine sahip kişilerin hissetme ve işlev görme düzeylerini sürdürülebilir kullanım için yeterince iyileştiriyor mu?

Gerçek dünya kayıt verileri ve yanıtlayıcı eşikleri

Randomize denemeler kontrollü koşullar altında etkililiği ortaya koyar. Kayıt verileri ilacın rutin nöroloji pratiğiyle buluştuğunda ne olduğunu gösterir. Nabiximols için bu gerçek dünya veri setleri, mütevazı ortalama deneme etkilerine rağmen klinik olarak ilgili kalmasının bir nedenidir.

Dirençli MS spastisitesinde Avrupa gözlemsel çalışmaları ve kayıtlar, deneme döneminden sonra hastaların yaklaşık %40 ila %50’sinin ilk yanıt eşiğini karşıladığını tekrar tekrar bulmuştur; bu genellikle 0–10 arası spastisite sayısal değerlendirme ölçeğinde en az %20 iyileşme olarak tanımlanır. Bazı kohortlar klinik olarak önemli yanıtı tanımlamak için daha katı bir %30 eşiği kullanır. Oranlar ülkeye, çalışma tasarımına ve takip süresine göre değişir; bunlar sabit sabitler olarak ele alınmamalıdır. Yine de desen tutarlıdır: önemli bir azınlık yanıt verir, önemli bir azınlık yanıt vermez ve erken yanıt uzun dönem devamı öngörür.

SAVANT programı ve önceki kayıt çalışmaları bu görüşü destekler. Değerleri, rastgeleleştirilmiş bir deneme kadar nedenselliği temiz kanıtlamıyor olmaları değildir; değeri, nörologların gerçekte gördüğü popülasyonu yansıtmasıdır: polifarmasi, uzun hastalık süresi, başarısız baklofen veya tizanidin denemeleri, ağrı-ve-spastisite karışımı fenotipleri, mobilite sınırlamaları ve semptom dalgalanması. Bu ortamda, yanıtlayıcıya dayalı deneme modeli tek tip bir fayda varsaymaktan daha mantıklıdır.

Yanıtlayıcı eşikleri ayrıca CAMS’in açığa çıkardığı ölçüm sorununun bir kısmını çözer. Ortalama Ashworth skorlarının tüm bir deneme popülasyonunda yeterince kayıp kaydedip kaydetmediğini sormak yerine klinisyenler daha basit bir soru sorabilir: bu belirli hasta sertlik şiddetinde anlamlı bir düşüş yaşadı mı, genellikle sayısal bir değerlendirme ölçeğinde nicelendirilen? Eğer hayırsa, durdurun. Eğer evetse, devam edin ve izlemeye devam edin.

Bu pragmatik bir standarttır ve kılavuz kuruluşlarının kusurlu objektif ölçümlere rağmen faydayı kabul etmelerinin nedenini açıklar. Kusurları görmezden gelmiyorlardı. MS spastisitesinde hasta bildirimiyle ortaya koyulan şiddetin ikinci sınıf bir sonuç olmadığını; sıklıkla asıl sonuç olduğunu kabul ediyorlardı.

Peki klinik kanıt gerçekte ne gösteriyor? Cannabinoidlerin soyut bir şekilde “MS spastisitesini tedavi ettiği” değil; oral cannabis extract’in hasta bildirimiyle sertlik üzerinde iyileşme sağlamaya dair inandırıcı kanıtlara sahip olduğu, oral THC’nin tolerabilite nedeniyle daha zayıf ve daha az pratik bir profile sahip olduğu ve nabiximols’un refrakter spastisite için net yanıtlayıcı eşikleri kullanılarak ek tedavi olarak en güçlü gerçek dünya ve deneme destekli rolü bulunduğu gösteriliyor. Bu, abartıdan daha dar bir iddiadır. Aynı zamanda verilerin destekleyebileceği iddiadır.

Ağrı, mesane disfonksiyonu, uyku ve tremor: semptom bazında kanıtlar

MS semptomları birlikte yükselip düşmez ve cannabinoid veriler de öyle okunmamalıdır. Bir kişide mesane yararı olmaksızın ağrılı spazmlar olabilir veya gece sertliğinin azalması nedeniyle uyku iyileşebilir; bu, cannabinoidlerin birincil bir uyku tedavisi olduğu anlamına gelmez. Bu ayrım önemlidir. 2020'de tahmini 2,9 milyon kişiyi etkileyen bir hastalıkta, geniş iddialar cazip görünür; semptom-spesifik kanıtlar daha değerlidir.

Santral nöropatik ağrı ve ağrılı spazmlar

Spastisitenin ardından, cannabinoidlerin MS için klinik gerekçesinin en inandırıcı olduğu alan ağrıdır. Her ağrı sendromu eşit yanıt vermez. Sinyal, genel “MS ağrısı”ndan ziyade santral nöropatik ağrı ve ağrılı spazmlar için daha güçlüdür; “MS ağrısı”na ayrıca değişmiş yürüyüşten, hareketsizlikten veya eklem zorlanmasından kaynaklanan kas-iskelet ağrıları da dahildir.

Yadav ve arkadaşlarının 2014 tarihli Amerikan Nöroloji Akademisi kılavuzu, oral cannabis ekstraktını etkili, THC'yi ise muhtemelen etkili olarak değerlendirdi ve MS'te hasta tarafından bildirilen ağrıyı azalttı. Bu ifade bir nedenle ihtiyatlıdır. Kanıtın çoğu, genellikle birincil son nokta olarak spastisite etrafında tasarlanmış çalışmalarda toplanan hasta tarafından bildirilen çıktılardan gelir. Yarar gerçek olsa da, bazı diğer tıp alanlarında görülen temiz, semptom-spesifik çalışma temeliyle aynı derecede desteklenmiş değildir.

John Zajicek'in yönettiği ve The Lancet’te 2003'te yayımlanan CAMS, ayrıntıları okumanın neden önemli olduğuna dair kilit bir örnek olarak kalmaktadır. Çalışma 630 stabil MS ve spastisiteye sahip kişiyi cannabis ekstresi, THC veya plaseboya randomize etti. Sıklıkla cannabinoidlerin MS semptomları genelinde işe yaradığının kanıtı olarak anılır. Bu fazla gevşektir. Objektif Ashworth spastisite sonucu büyük ölçüde negatifken, hastalar spastisiteyle ilişkili semptomlarda ve ağrıda iyileşme bildirdiler. Ağrılı spazmlar için böyle subjektif rahatlama yine de klinik olarak anlamlı olabilir. Bir ilacın, ıstırabı azaltmak için nörolojik muayeneyi normalleştirmesi gerekmez. Yine de semptom rahatlaması ile objektif motor değişim arasındaki fark silinmemelidir.

Nabiximols pratikte birçok jenerik THC/CBD üründen daha iyi performans gösteriyor gibi görünmektedir çünkü gerçekten MS popülasyonlarında standartize dozlama ve tanımlanmış bir ek tedavi rolü ile çalışılmıştır. Her 100 mikrolitrelik sprey başına 2.7 mg THC ve 2.5 mg CBD verilir, yavaşça titrasyon yapılır ve genellikle etiketin günlük maksimumu olan 12 spreynin çok altında bir toplam dozda tutulur. Hedef semptom, spastisite ve yorgunluğun üzerine binen dalgalanan ağrı olduğunda bu standardizasyon önemlidir. Buna karşılık, standartize olmayan ürünler kannabinoid içeriği, emilim ve tolerabilite açısından değişkenlik gösterir ve kanıtların aktarımını zorlaştırır.

Daha geniş cannabinoid ağrı literatürü de dramatik değil ılımlı bir etkiyi destekler. 2015 JAMA meta-analizi kronik ağrı ve spastisite için orta kalitede kanıt buldu, ancak baş dönmesi, uyuklama, ağız kuruluğu ve dezoryantasyon gibi advers etkiler plaseboya göre daha yaygındı. MS'te bu etkiler önemsiz değildir. Sedasyon dengeyi kötüleştirebilir ve bilişsel yavaşlama temel bozukluğu ağırlaştırabilir.

Buradan çıkan pozisyon oldukça nettir: santral nöropatik ağrı ve ağrılı spazmlar için cannabinoidlerin bazı hastalara yardımcı olabileceği, özellikle ağrı dirençli spastisiteye bağlıysa. Bu, cannabinoidlerin genel olarak “MS ağrısını” tedavi ettiği söylenmesinden daha dar ve savunulabilir bir iddiadır.

Aciliyet, sık idrara çıkma, nokturia ve mesane sonuçları

Mesane semptomları MS'te yaygındır ve genellikle çok kötüleştiricidir: aciliyet, sık idrara çıkma, nokturia, işeme başlatma güçlüğü (hesitancy) ve ani işeme kaçırma günlük yaşamı domine edebilir. Bunlar aynı zamanda cannabis hakkında en abartılı iddiaları tetikler. Kanıt bu güveni desteklemiyor.

Erken bazı çalışmalar ve ikincil analizler, özellikle aciliyet ataklarının azalması, nokturianın azalması veya hastanın mesane kontrolü algısında düzelme gibi mesane semptomlarında fayda önermiştir. CAMS mesane ile ilgili semptom ölçümlerini içeriyordu ve bazı cannabinoid tedavisi alan hastalar iyileşme bildirdiler. Ancak MS cannabinoid literatüründe görülen desen burada da ortaya çıkar: subjektif kazanımlar objektif değişikliklerden daha tutarlıdır.

Araştırmacılar sert ürolojik sonuçlara baktıklarında bulgular karışık oldu. İnkontinans atakları, boşaltılan hacimler ve ürodinamik parametreler gibi ölçümler çalışmalarda güvenilir, tekrarlanabilir bir cannabinoid etkisi göstermedi. Bu, mesane disfonksiyonunun MS'te cannabinoid ilaçlar için büyük, onaylı bir endikasyon haline gelmemesinin nedenlerinden biridir. Etki güçlü ve tekrarlanabilir olsaydı kılavuz tablosu farklı olurdu.

Bu mekanistik olarak da mantıklıdır. MS mesane disfonksiyonu tek bir şey değildir. Detrusor aşırı aktivitesini, detrusor-sfinkter diyssinerjisini, boşaltma bozukluğunu veya bunların kombinasyonlarını yansıtabilir. Global semptom sıkıntısını azaltan bir tedavi altta yatan nöro-ürolojik paterni düzeltmeyebilir. Bazı hastalarda gece sedasyonu, mesane fizyolojisini anlamlı şekilde değiştirmeden nokturianın daha az rahatsız edici hissettirmesini sağlayabilir.

Bu, semptom raporlarını önemsiz kılmaz. Bir kişi geceleri daha az uyanıyorsa veya daha az aciliyet atakı yaşıyorsa bunun önemi vardır. Ancak klinisyenler bu bulguları fazla okumamak konusunda dikkatli olmalıdır, özellikle mesane tedavisi zaten polifarmasi içeriyorsa. Birçok MS hastası antikolinerjikler, beta-3 agonistler veya aralıklı kateterizasyon stratejileri kullanır. Zaten ağız kuruluğu, kabızlık, bulanık görme veya bilişsel bulanıklığa yol açan ilaçların üzerine THC içeren bir tedavi eklemek kötü bir takas olabilir.

Pratik özet serttir: mesane kanıtı karışık ve ağrı kanıtından daha az ikna edicidir. Cannabinoidler bazı hastaların aciliyet veya nokturia şikayetlerine yardımcı olabilir, ancak güvenilir mesane tedavileri olarak çerçevelenmemelidirler ve uygun nöroürolojik değerlendmenin yerine geçmezler.

Uyku kalitesi: doğrudan etki mi yoksa semptom rahatlamasına ikincil mi

Uyku, hasta deneyimi ile çalışma yorumunun sıkça ayrıştığı alandır. Birçok MS hastası cannabinoid tedavisiyle daha iyi uyuduklarını bildirir. Bu bulgu makuldür. Aynı zamanda kolayca yanlış anlaşılabilir.

MS'te kötü uyku genellikle çok nedenlidir. Ağrı, spastisite, nokturia, huzursuz bacaklar, duygudurum semptomları, ilaç etkileri ve uyku apnesi katkıda bulunabilir. Bir cannabinoid gece ağrılı spazmları azaltırsa, sedasyon yoluyla uykuya dalma süresini kısaltırsa veya sertlikten kaynaklanan uyanma sayısını azaltırsa, uyku puanları diğer semptomlardan bağımsız birincil uyku düzenleyici etki olmaksızın iyileşebilir. Bu hâlâ faydalıdır, ancak dolaylı bir yoldur.

Klinik veriler bu yoruma uyar. Oral cannabis ekstresi ve nabiximolsun spastisite çalışmalarında, uyku bozukluğu genellikle ikincil bir son nokta olarak iyileşir. 2012'de yayımlanan ve MS ilişkili kas sertliği olan 279 katılımcıyı kaydeden MUSEC, 12 hafta boyunca oral cannabis ekstraktıyla plaseboya kıyasla hasta tarafından bildirilen sertlik sonuçlarında daha iyi buldu; uyku faydaları ilişkili semptom alanlarında bildirildi, ancak uyku merkezi bağımsız bir hedef değildi. Benzer kalıplar nabiximols çalışmalarında ve kayıtlarında da görülür: insanlar genellikle gece spazm yükü azaldığında daha iyi uyuduklarını söylerler.

Eksik olan, cannabinoidlerin diğer semptomlardan bağımsız olarak uykusuzluğu doğrudan tedavi ettiğini gösteren güçlü bir MS-spesifik çalışma gövdesidir. Bu ayrım önemlidir çünkü THC aynı şekilde gündüz uyanıklığını bozabilir, ertesi gün sersemlik ve düşme riskini artırabilir. Yürüme dengesizliği ve nokturia olan daha yaşlı bir hasta için “uyumaya yardımcı olur” ifadesi, ifade edildiği kadar masum olmayabilir.

Yani evet, uyku iyileşebilir. Ancak daha temiz yorum şudur: cannabinoidler ağrı, spastisite veya gece rahatsızlığını hafifleterek ikincil olarak uykuyu iyileştirebilir. Onları MS için birincil uyku ilaçları olarak adlandırmak kanıtı abartır.

Tremor ve kanıtın zayıf olduğu diğer semptomlar

Tremor, cannabinoid iyimserliğinin inatçı olumsuz verilerle karşılaştığı alandır. David Baker gibi araştırmacıların etkilediği çalışmalar dahil preklinik çalışmalar, cannabinoid sinyalleşmesinin deneysel otoimmün ensefalomiyelit modellerinde tremoru ve ilgili motor fenomenleri etkileyebileceğini öne sürdü. İnsan çalışmaları çok daha az cesaret vericidir.

MS'te tremor genel olarak tedavisi zor bir semptomdur ve cannabinoidler bu gerçeği değiştirmedi. Küçük çalışmalar tutarlı, klinik olarak önemli tremor azalması göstermede başarısız oldu. Bazı hastalar subjektif bir rahatlama hissi bildirir, ancak objektif tremor sonuçları genellikle hayal kırıklığı yaratmıştır. Sedasyon gerçek motor kontrol iyileşmesi olmaksızın fayda izlenimi bile yaratabilir.

Bu desen, iddiaların kanıtlardan önde gittiği birkaç diğer semptom alanına da uzanır. Yorgunluk iyi bir örnektir. Bazı hastalar ağrı ve spazmlar düzelince genel olarak daha iyi hissedebilir, oysa THC yorgunluğu kötüleştirebilir, bilişi yavaşlatabilir ve motivasyonu azaltabilir. Net etki öngörülemez. Semptomlarla ilgili duygu durum ve anksiyete açısından bazı bireylerde kısa vadeli rahatlama olabilir, ancak psikiyatrik duyarlılık ters yönde etki yapar: THC anksiyeteyi kötüleştirebilir ve yatkın hastalarda paranoya veya psikotik semptomları tetikleyebilir.

Daha geniş ders basittir. Cannabinoidler kapsamlı spektrumlu MS semptom düzelticileri değildir. Bunlar yamalı bir kanıt haritasına sahip yardımcı semptom tedavileridir. Ağrılı spazmlar ve santral nöropatik ağrı “düşünülmesi makul” kategorisindedir. Mesane semptomları daha düşük seviyededir; karışık kanıt ve belirsiz objektif fayda söz konusudur. Uyku çoğunlukla diğer semptomların iyileşmesine ikincildir. Tremor ise hayal kırıklığı olmaya devam etmektedir. Bu popüler hikâyeden daha düzenli değildir, ancak çalışma kayıtlarına çok daha yakındır.

THC, CBD ve nabiximols birbirinin yerine kullanılabilecek müdahaleler değildir

MS tartışmalarında tekrarlayan bir hata, “cannabis”i tek bir tedavi sınıfı olarak görüp ürünleri birbirinin yerine kullanılabilecekmiş gibi ele almaktır. Böyle değildir. Yaklaşık 1:1 THC:CBD oranına sahip standartlaştırılmış bir oral-mukozal sprey, bir oral CBD yağı, THC ağırlıklı bir yenilebilir ürün ve inhalasyonla kullanılan çiçek; farmakoloji, absorbsiyon, doz hassasiyeti, yan etki profili ve klinik kanıt açısından farklıdır. Bunun önemi, MS verilerinin semptom-spesifik ve formülasyon-spesifik olmasıdır. En güçlü klinik işaret “tüm cannabis MS’e yardımcı olur” değildir. Daha dar bir ifadedir: THC içeren cannabinoid ilaçlar, özellikle nabiximols, bazı tedaviye dirençli spastisite hastalarında, özellikle hasta-raporlu ölçümlerde, fayda sağlayabilir.

THC-ağırlıklı, CBD-ağırlıklı ve dengeli ürünler arasındaki farmakolojik farklılıklar

THC ana psikoaktif cannabinoid olup spastisite rahatlamasıyla en mantıklı şekilde ilişkilendirilebilecek olandır. Öncelikle CB1 ve CB2 reseptörlerinde kısmi agonist olarak hareket eder; merkezi sinir sistemindeki CB1 aktivitesi muhtemelen kas sertliği, ağrılı spazmlar ve bazı merkezi ağrı semptomları için önemli rol oynar. Aynı merkezi etki ayrıca takasları da açıklar: baş dönmesi, sedasyon, dikkat bozukluğu, daha yavaş reaksiyon süresi ve dozu sınırlayan bilişsel etkiler. MS’de başlangıçta yorgunluk, yürüyüş instabilitesi ve bilişsel işlev bozukluğu yaygın olduğundan, bu advers etkiler önemsiz değildir.

CBD farklı davranır. CB1 ve CB2’ye doğrudan düşük affinite gösterir ve serotonin sinyali, TRPV kanalları, adenosin yolları ve enzim modülasyonu gibi daha geniş bir hedef seti üzerinden etkiler. CBD bazı durumlarda anksiyeteyi azaltabilir ve THC tolerabilitesini değiştirebilir, ancak yalnız CBD’nin MS’e özgü doğrudan kanıtı zayıftır. CBD’ye yönelik heyecan, CBD’yi spastisite için tek başına destekleyen iyi MS çalışmaları sayısından fazladır. Hedef semptom kas sertliği ise kanıt, sadece CBD içeren ürünleri THC içeren ilaçlarla aynı kategoride değerlendirmeyi desteklememektedir.

Dengeli THC:CBD ürünleri teoride arada yer alır. Birçok ülkede Sativex olarak pazarlanan nabiximols standartlaştırılmış yaklaşık 1:1 oran sağlar: her 100 mikrolitre sprey 2.7 mg THC ve 2.5 mg CBD içerir. Buradaki fikir, CBD’nin MS spastisitesini THC kadar bağımsız şekilde güçlü biçimde tedavi etmesi değil; dengeli bir formülasyonun bazı hastalarda THC tek başına kullanıma kıyasla belirli semptom faydasını korurken tolere edilebilirliği iyileştirebilme olasılığıdır. Bu farmakolojik olarak makul ve nabiximols’un klinikte kullanılma biçimiyle tutarlıdır; ancak oranın kendisinin tüm cannabinoid ürünlerinde benzersiz olarak terapötik olduğunu kanıtladığı şekilde abartılmamalıdır.

Eski deneme literatürü bu etkileri ayırmaya yardımcı olur. Zajicek ve çalışma arkadaşlarının 2003’te The Lancet’de yayımlanan CAMS çalışmasında, stabil MS ve spastisiteye sahip 630 hasta cannabis ekstresi, THC veya plaseboya randomize edildi. Çalışma objektif Ashworth Ölçeği açısından güçlü bir kazanım göstermedi, ancak hasta-raporlu spastisite ve ağrı daha belirgin şekilde iyileşti. Bu ayrım önemlidir. Kanabinoidlerin, muayene edenin değerlendirdiği ton çok değişmese bile semptom algısını ve ağrılı spasm yükünü değiştirebileceğini düşündürür. Ayrıca faydanın etkin sürükleyicisi olarak THC’ye işaret eder. Buna karşılık, yalnız CBD’nin spastisiteyi güvenilir şekilde azalttığını gösteren karşılaştırılabilir bir MS denemesi temeli yoktur.

Nabiximols’un zanaatkâr yağlar veya çiçekten daha iyi kanıta sahip olmasının nedenleri

Nabiximols kanıt tabanında farklı performans gösterir: basit bir neden vardır — o bir lisanslı ilaç olarak bir ilaç şeklinde incelenmiştir. Bileşimi standartlaştırılmıştır, sprey başına verilen doz bilinmektedir, uygulama yolu sabittir, titrasyon şemaları tanımlanmıştır ve hedef popülasyon genellikle nettir: diğer antispastisite ilaçlarıyla yeterince kontrol sağlanamamış orta-şiddetli ila şiddetli MS spastisitesi olan yetişkinler.

Bu, zanaatkâr yağlar veya çiçekten çok farklıdır. Bu ürünlerin etiketlenen ile gerçek kanabinoid içeriği, Terpene profili, THC:CBD oranı ve parti tutarlılığı sıklıkla değişkenlik gösterir. İki şişe her ikisi de “1:1” yazsa bile, mililitre başına aynı miktarı, aynı biyoyararlanımı veya aynı klinik etkiyi vermeyebilirler. Çiçek inhalasyonu ayrıca bir değişkenlik katmanı ekler çünkü inhalasyon tekniği, yanma sıcaklığı ve çekiş süresi maruziyeti tamamen değiştirir. Standartlaştırılmış bir spreydan, neredeyse her farmakolojik değişkende farklılık gösteren ürünlere kanıtı temiz şekilde aktaramazsınız.

Kılavuzlar bu ayrımı yansıtır. Yadav ve çalışma arkadaşlarının 2014 Amerikan Nöroloji Akademisi (AAN) kılavuzu, oral cannabis ekstresinin hasta-merkezli spastisite semptomları ve ağrı için etkili olduğunu ve THC’nin bazı sonuçlar için muhtemelen etkili olduğunu, oysa içilen cannabis için kanıtın yetersiz olduğunu sonucuna vardı. NICE pratik olarak daha ileri gitti: orta-şiddetli ila şiddetli MS spastisitesi olan yetişkinler için, diğer antispastisite tedavileri yeterince yardımcı olmadıysa THC:CBD sprey dört haftalık bir deneme olarak sunulabilir ve semptomlar en az %20 iyileşme gösterirse devam ettirilmelidir. Bu disiplinli, ölçülebilir bir kullanım durumudur. Kapsamlı bir onay değildir.

Gerçek dünya kayıtları aynı çerçeveyi destekler. Dirençli spastisite popülasyonlarında yapılan Avrupa gözlemsel çalışmaları genellikle %20’lik sayısal değerlendirme eşiğini kullanarak ilk yanıt veren oranları yaklaşık %40–50 civarında bildirir. SAVANT gibi çalışmalar refrakter hastaların bir alt grubunda klinik olarak anlamlı fayda öne sürer, ancak bunlar gözlemsel olup plasebo etkilerini, ortalamaya dönüşü veya seçici devam etmeyi ortadan kaldıramaz. Yine de, deneme-dönemi mesajıyla uyumludurlar: nabiximols, standart tedavileri zaten denemiş bazı hastalar için ek bir seçenek olarak uygundur.

Diğer taraf da aynı derecede önemlidir. Lisanslı bir THC:CBD sprey için olan kanıt her eczane damlasını, yenilebilir ürününü veya vape’ini doğrulamaz. Ayrıca hastalık modifikasyonu kanıtı sağlamaz. 2013’te Lancet Neurology’de yayımlanan CUPID çalışması, ilerleyici MS’li 493 hastada oral THC’nin progresyonu yavaşlattığına dair bir kanıt bulamadı. Bu başarısızlık önemlidir çünkü kanabinoid hevesi sıklıkla semptom kontrolünden desteksiz nöroproteksyon iddialarına kayar.

Uygulama yolu, başlangıç, sürü ve semptom hedeflemesi

Uygulama yolu her şeyi değiştirir. Oral-mukozal nabiximols ağız içinde spreylenir ve kısmen oral mukozadan, kısmen de yutulma yoluyla emilir. Bu, inhalasyona göre daha yavaş başlangıç verir ancak genellikle intoxikasyon ve taşikardiyi tetikleyen dramatik tepeye daha az yol açar. Ev yapımı bir yenilebilir ürüne kıyasla titrasyonu daha kolaydır ve çiçeğin içilmesi veya buharlaştırılmasından daha tekrarlanabilirdir. Birçok yetki alanında etiketleme günlük 12 spreye kadar titrasyona izin verir, ancak birçok hasta yan etkiler bu sınırın altında ortaya çıktığı için daha az kullanır.

Oral yağlar ve kapsüller daha yavaş ve daha öngörülemezdir. Karaciğerdeki ilk geçiş metabolizması THC’yi 11-hydroxy-THC’ye dönüştürebilir; bu madde beklenenden daha güçlü hissedilebilir ve daha uzun sürebilir. Bu, akşam spazmları için hedeflenmiş rahatlama isteyip sabah sersemlikten kaçınmak isteyen hastalar için olumsuz olabilir. İnhalasyonla alınan ürünler daha hızlı etki eder, sıklıkla dakikalar içinde, bu da epizodik semptomlara yardımcı olabilir; ancak daha keskin psikoaktif zirveler üretir ve tutarlı dozlama yapmak çok daha zordur. AAN’ın MS’de içilen cannabis için yetersiz kanıt bulması sadece kültürel bir yargı değildi; zayıf standardizasyonu ve sınırlı veri kalitesini yansıtıyordu.

Semptom hedeflemesi formülasyon seçiminde belirleyici olmalıdır. Refrakter spastisite ve ağrılı spazmlar, THC içeren ilaçların en fazla desteğe sahip olduğu alanlardır. Santral nöropatik ağrı da bazı hastalarda iyileşebilir. Uyku bazen düzelir, ancak genellikle ağrı ve spazmların daha az rahatsız edici olmasına bağlı olarak dolaylıdır. Mesane semptomları daha zayıf bir bahisdir. Eğer hastanın ana sorunu noktüri veya aciliyet ise, cannabinoid tedavisinin popüler özetlerin öne sürdüğü kadar güvenilir bir şekilde yardımcı olması daha az olasıdır.

Dolayısıyla pratik soru “cannabis MS için işe yarar mı?” değil; hangi semptom hedefleniyor, hangi molekülle, hangi formülasyonda, hangi dozda ve hangi durdurma kuralıyla sorusudur. MS için bu ayrıntılar kanıta dayalı semptom yönetimi ile umut dolu tahminler arasındaki farkı belirler.

Onaylı tedaviler ve kanabinoidlerin güncel MS bakımındaki yeri

Multipl skleroz (MS) dünya genelinde tahmini 2,9 milyon kişiyi etkiler ve inflamatuar hastalık aktivitesi tedavi ediliyor olsa bile semptom yükü sıklıkla ağırdır. Bu önemlidir çünkü cannabinoids MS tedavi yolunun önünde yer almaz. Daha sonraki ve daha sınırlı bir yere yerleşirler: semptom hedefli ek tedavi olarak, ağırlıklı olarak refrakter spastisite için, bazen ağrı için ve hastalık modifiye edici tedavi olarak değil.

Cannabis düşünülmeden önce standart antispastisite ve ağrı tedavileri

Spastisite için rutin bakım, herhangi bir cannabinoid ürününden hâlâ daha önemli olan temel yaklaşımlarla başlar: Fizyoterapi, germe egzersizleri, tetikleyici yönetimi ve enfeksiyon, kabızlık, yetersiz oturma düzeni, ağrı veya mesane problemi gibi kötüleştirici faktörlerin gözden geçirilmesi. İlaç tedavisi genellikle oral baklofen veya tizanidin ile başlar. Baklofen sıklıkla ilk tercihtir çünkü klinisyenler tarafından iyi bilinir, ucuzdur ve omurilik refleks aşırı aktivitesini doğrudan hedefler. Tizanidin başka bir standart seçenektir; ancak sedasyon, güçsüzlük ve hipotansiyon kullanımı sınırlayabilir. Bazı hastalar ayrı ayrı veya dikkatli kombinasyon halinde her ikisini de dener.

Fokal spastisite yaygın sertlikten farklıdır. Birkaç kas grubunun ağrı, duruş bozukluğu veya hijyen zorluğuna yol açtığı durumlarda botulinum toksini, sistemik ilaç dozlarının artırılmasından daha mantıklı olabilir. Ciddi olgularda, özellikle oral terapi başarısız olduğunda veya fazla sedasyona neden olduğunda, intratekal baklofen iyi yerleşmiş bir seçenektir. Bu uzman müdahalesi gerektiren bir işlemdir, ancak uygun hastada cannabis bazlı ilaçlardan çok daha fazlasını yapabilir.

Ağrı yönetimi de fenotipe göre düzenlenir. Nöropatik ağrı veya ağrılı spazmlar, semptom paternine ve komorbiditelerine bağlı olarak klinisyenleri gabapentin, pregabalin, duloksetin, amitriptilin veya karbamazepin yönünde tedavi seçmeye sevk edebilir. Hareketsizlik, kontraktür veya değişmiş yürüyüşten kaynaklanan kas-iskelet sistemi ağrısı farklı bir yaklaşım gerektirir. Trigeminal nevralji de ayrı bir yaklaşıma ihtiyaç duyar. Bu nedenle “MS ağrısı için cannabis” ifadesi kullanışlı olacak kadar dar değildir.

Hastalık modifiye edici tedaviler merkezi olmaya devam eder çünkü inflamatuar aktiviteyi, nüksleri ve lezyon oluşumunu hedeflerler. Cannabinoids bunu yapmaz. Preklinik çalışmalar, David Baker ve diğerlerinin deneysel otoimmün ensefalomiyelit modellerinde tartıştığı çalışmalar dahil, olası anti-inflamatuar ve nöroprotektif etkiler öne sürdü. İnsan çalışmaları anlamlı bir hastalık modifikasyonunu doğrulamadı. John Zajicek liderliğindeki CUPID çalışması (2013) progresif MS'li 493 hastayı oral THC veya plaseboya randomize etti ve THC'nin progresyonu yavaşlattığına dair kanıt bulamadı. Bu sonuç, cannabinoids'den beklenebileceklerin sınırını netleştirir.

NICE, AAN ve diğer kılavuz kuruluşların önerileri

Kılavuzlar popüler özetlerden daha ihtiyatlıdır. Yadav ve arkadaşlarının 2014 tarihli American Academy of Neurology (AAN) kılavuzu, oral cannabis ekstresinin hasta merkezli spastisite semptomları ve ağrı için etkili olduğunu; THC'nin hastaların bildirdiği spastisite için muhtemelen etkili olduğunu sonucuna vardı. Duman şeklinde tüketilen cannabis için yeterli kanıt olmadığı belirtildi. İfade seçimi önemlidir. Sinyal, hastaların hissettikleri ve bildirdikleri üzerinde en güçlüdür; objektif, inceleyen tarafından değerlendirilmiş ölçeklerde tutarlı ve büyük iyileşmeler gösterilmesi değil.

Bu ayrım CAMS'e kadar gider. 2003 CAMS çalışmasında stabil MS ve spastisiteye sahip 630 hasta cannabis ekstresi, THC veya plaseboya randomize edildi. Ana objektif spastisite sonlanımı olan Ashworth ölçeği fazla düzelmedi. Buna karşın hastalar daha az spastisite ve ağrı bildirdiler. 2012'de yayımlanan 279 katılımcılı MUSEC çalışması benzer bir desen gösterdi: oral cannabis ekstresi 12 hafta boyunca hasta bildirimi bazlı kas sertliğini iyileştirdi. Bu gerçek kanıttır, ancak cannabinoids'in birinci basamak antispastisite tedavisi olduğu anlamına gelmez.

NICE bakımın yerleşimi konusunda daha açık. 2019 kılavuzu, diğer antispastisite ilaçları yeterli yarar sağlamadıktan sonra sadece orta-şiddetli ila şiddetli MS spastisitesi olan erişkinler için 4 haftalık bir deneme olarak THC:CBD oromukozal sprey, nabiximols önermektedir. Denemeden sonra spastisitede 0–10 ölçeğinde en az %20 iyileşme olmuyorsa tedavi devam etmemelidir. Bu sonlandırma kuralı alandaki en açık pratik standartlardan biridir.

Avrupa semptomatik tedavi açıklamaları ve ECTRIMS bağlantılı literatür benzer bir çizgi izlemiştir: nabiximols, dirençli spastisite için bir ek tedavi seçeneğidir; baklofen, tizanidin, rehabilitasyon veya uzman müdahalelerinin yerine geçmez. Ağrı ve uyku için kanıt daha zayıftır ve genellikle spastisite rahatlamasına ikincildir. Mesane sonuçları karışıktır. Nöroproteksiyon kanıtı doğrulanmamıştır.

Yetki ayrımı: Sativex'in onaylandığı ve onaylanmadığı yerler

Nabiximols MS bakım tartışmalarında farklı bir yere sahiptir çünkü sadece “THC artı CBD” değildir. MS spastisitesine özgü tanımlı bir oranı ve deneme tabanını olan standartlaştırılmış, reçeteli bir oromukozal spreydir. Her 100 mikrolitrelik sprey 2.7 mg THC ve 2.5 mg CBD verir ve birçok ürün etiketi günde 12 spreye kadar doz ayarlamasına izin verir. SAVANT gibi gerçek dünya çalışmaları ve diğer Avrupa kayıtları, refrakter spastisiteli hastaların yaklaşık %40–%50'sinin tanımlı bir deneme döneminden sonra başlangıç yanıt eşiğini karşıladığını düşündürmektedir. Bu veriler gözlemseldir; neden-sonuç ilişkisini kesinleştirmez, ancak randomize kontrollü çalışma (RCT) sinyali ile makul düzeyde uyumludur.

Onay durumu ise düzensizdir. Sativex Birleşik Krallık ve birkaç Avrupa yetki alanı dahil olmak üzere birçok ülkede, diğer ilaçlarla yeterince kontrol altına alınamamış orta-şiddetli ila şiddetli MS spastisitesi için yetkilendirilmiştir. ABD'de onaylı değildir. Bu ayrım, pratikte “cannabinoid tedavisi”nin ne anlama geldiğini şekillendirir. Nabiximols'in mevcut olduğu ülkelerde klinisyenler, sprey başına bilinen doz içeren ve devam eşiği tanımlanmış düzenlenmiş bir formülasyonu reçete edebilir. Onaylı olmadığı yerlerde hastalar ve hekimler sıklıkla oral ürünler, dağıtım noktalarından temin edilen ürünler veya eyalet bazlı medikal cannabis sistemleriyle muhatap kalırlar; bunlar kanıt tabanıyla örtüşmeyebilir.

Peki cannabinoids nerede yer alır? Standart bakım denendikten, hedef semptom açıkça tanımlandıktan ve genellikle yerine geçen değil ek tedavi olarak düşünüldükten sonra. MS spastisitesi için, özellikle semptomlar baklofen, tizanidin ve rehabilitasyona rağmen rahatsız edici olmaya devam ediyorsa, nabiximols'in meşru bir yeri vardır. Bunun ötesinde beklentiler ölçülü ve kanıta özgü olmalıdır.

Dosing, titration, and what a sensible clinical trial of cannabis looks like

Cannabinoids in MS, klinik karar vermenin hedeflendiği durumda belirsiz denemeler yapma kategorisi değildir. Kanıt tabanı semptom-spesifiktir, formülasyon-spesifiktir ve sıklıkla hasta tarafından bildirilen sonuçlarla yönlendirilir. Bu, dozlamanın da aynı disiplinle yapılması gerektiği anlamına gelir. Mantıklı bir çalışma, tek bir hedef semptomun isimlendirilmesiyle başlar, içeriği bilinen bir formülasyon seçilir, faydayı ve advers etkileri saptayabilecek kadar yavaş titrasyon yapılır ve ilk dozdan önce bir durdurma kuralı belirlenir.

Starting low, titrating slowly, and defining one target symptom

İlk soru kimin hangi strain ya da alt tipi tercih ettiğidir diye olmamalıdır. Hedeflenen semptom nedir, o sorulmalıdır. Refrakter spastisite en açık kullanım alanıdır. Santral nöropatik ağrı ya da ağrılı spazmlar da izlenen bir denemeyi meşru kılabilir. İdrar aciliyeti, nokturia ve uyku bozuklukları daha az düz çizgilidir çünkü kanıt karışıktır ve herhangi bir fayda dolaylı olabilir; örneğin doğrudan mesaneye etki yerine gece spazmlarının azalmasına bağlı olabilir.

Tek bir semptom. Tek bir birincil sonuç. Denemeyi yorumlanabilir kılmanın yolu budur.

Spastisite için pratik bir uç nokta, ideal olarak her akşam aynı saatte kaydedilen 0–10 arası sayısal değerlendirme ölçeğidir. Ağrılı spazmlar için, günlük veya gece başına atak sayısını sayın. Uyku için, uykuya başlama süresini, uyanma sayısını veya uyku başlangıcından sonra toplam uyanık kalma süresini takip edin. “Biraz daha iyi hissettim” tedavi baş dönmesi, sedasyon veya kötüleşen denge gibi etkiler de varsa yeterli değildir.

Düşük başlamanın önemi, MS hastalarının sıklıkla zaten yorgunluk, yürüme instabilitesi, mesane ilaçları, baclofen, tizanidin, gabapentinoidler, antidepresanlar veya sedasyonu ve bilişsel yavaşlamayı artırabilecek diğer ilaçlara sahip olmalarıdır. THC dikkat ve reaksiyon süresini bozabilir. CBD CYP2C19 ve CYP3A4 aracılığıyla ilaç metabolizmasını etkileyebilir. THC CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından etkilenir. Warfarin, clobazam veya birden çok antikolinerjik eklendiğinde risk tablosu hızla değişir.

Bu yüzden yaygın klinik ilke basittir: pratikte mümkün olan en düşük dozla başlayın, kademeli olarak artırın ve anlamlı bir fayda ortaya çıkmadan önce advers etkiler ortaya çıkarsa doz yükseltmeyi durdurun. Hedef gece spastisitesi, ağrılı spazmlar veya uyku bozukluğuysa ilk dozları geceye almak çoğu zaman mantıklıdır çünkü sedasyon o zaman daha az rahatsız edicidir. Bir doz düzenli olarak sabahları sersemlik, ortostatik semptomlar veya kötüleşmiş dengeye yol açıyorsa, bu MS'te küçük bir ayrıntı değildir; düşme riski anlamına gelebilir.

Başarıyı önceden belirleyin. NICE, MS spastisitesi için nabiximols konusunda çok pratik bir eşik kullanır: 4 haftalık bir denemeden sonra en az %20 iyileşme varsa devam edin. Bu, o üründen bağımsız olarak genel bir iyi modeldir. Eğer bazal spastisite 8/10 ise 6/10’a düşüş devamı haklı çıkarabilir. 8’den 7.5’e düşüp baş dönmesi ve ağız kuruluğu yapıyorsa genellikle devam etmez.

Bu sert görünür. Olmalıdır da. Yadav ve ark. tarafından 2014’te yayımlanan AAN kılavuzu, oral cannabis ekstresinin hasta-odaklı spastisite semptomları ve ağrıda etkili olduğunu destekledi; ancak bu her hastanın fayda göreceği veya ölçülebilir değişiklik yokken doz yükseltmenin süresiz olarak devam etmesi gerektiği anlamına gelmez.

Nabiximols dosing patterns and the 4-week response test

Nabiximols, standardize dozlaması ve MS’e özgü en iyi çalışma tabanına sahip olduğu için genel THC/CBD ürünlerinden ayrılır. Her 100 mikrolitrelik sprey başına Delta-9-THC 2.7 mg ve CBD 2.5 mg içeren oromukozal bir spreydir. Birçok yetki alanında etiketleme günde 12 spreye kadar titrasyona izin verir, ancak birçok hasta daha az kullanır.

Pratik model, tam doza hemen geçmek yerine günler içinde kademeli kendi kendine titrasyondur. Yaygın bir klinik yaklaşım, akşam bir spreyle başlamak, sonra yanıt ve tolere edilebilirliğe göre kademeli artırmak ve gündüz semptomları gerektirmedikçe dozları gün içinde bölmemektir; gündüz sedasyonu yönetilebilir olursa gün içinde bölme düşünülebilir. Gece sertliği hedefleyen hastalar genellikle erken dozlarını akşama doğru toplarlar. Gündüz spastisitesi olanlar dozları bölebilir, ancak önce ürünün kendileri için ne kadar etkileyici olduğunu bilmelidirler.

Nabiximols’ün ev yapımı preparatlardan veya gevşek etiketli yağlardan farklı muamele görmesinin nedeni pazarlama değil, çalışma tasarımıdır. Refrakter MS spastisitesinde standart antispastisite ilaçları yetersiz kaldığında ek tedavi olarak incelenmiştir. NICE, yetişkinlerde orta ve şiddetli spastisite için 4 haftalık bir denemeyi ve yalnızca iyileşme en az %20’ye ulaştığında devam edilmesini önermektedir. Bu, cannabinoid tıbbında herhangi bir yerdeki en net dur/iler kurallarından biridir.

Gerçek dünya kayıt çalışmaları ve onay sonrası kohortlar (ör. SAVANT) genellikle tedaviye dirençli hastaların yaklaşık %40–%50’sinin bu erken yanıt eşiğini sağladığını bildirir, ancak gözlemsel veriler rastgele kontrollü bir çalışmanın kanıtladığı nedenselliği ispatlayamaz. Yine de, yanıt veren model klinikte kullanışlıdır: faydayı erken tespit edin, sonra yalnızca yanıt verenlerde devam edin.

Eski literatürün burada dikkatli okunması gerekir. John Zajicek liderliğinde 2003’te yayımlanan CAMS’te 630 hasta cannabis ekstresi, THC veya plaseboya randomize edildi. Birçok kişinin hatırladığı başlık “cannabis spastisiteye yardımcı oldu” idi, ama gerçek bulgu daha karışıktı. Hasta tarafından bildirilen spastisite ve ağrı, Ashworth Ölçeği’nden daha belirgin şekilde iyileşti. 2012’deki MUSEC, 279 katılımcıyla, kas sertliğinde hasta tarafından bildirilen iyileşmeyi yine destekledi. Bu önemsiz değildir. Bunun anlamı, objektif muayene ile puanlamadaki değişiklik küçük olsa bile tedavinin spastisitenin günlük hayatta nasıl hissedildiğine ve fonksiyonuna yardımcı olabileceğidir. Ancak bu aynı zamanda tedavi öncesi seçtiğiniz sonucun çok önemli olduğu anlamına gelir.

Why self-experiments with homemade products are hard to interpret

Ev yapımı yağlar, yenilebilirler, tütsülenmiş çiçek veya doğaçlama ekstraktlar üç sorunu aynı anda yaratır: belirsiz doz, belirsiz oran ve günden güne belirsiz tutarlılık. Eğer THC içeriği bilinmiyor, CBD içeriği tahmin ediliyor ve uygulama inhalasyon derinliği veya parti hazırlığına göre değişiyorsa, semptomlardaki bir değişikliğin ürün mü, rastgele dalgalanma mı, beklenti mi yoksa basit sedasyon mu olduğunu temiz şekilde söylemenin yolu yoktur.

MS semptomları zaten dalgalanır. Uyku değişir. Spastisite enfeksiyon, ısı, stres, konstipasyon, aktivite düzeyi ve günün saatine göre değişir. Bir hasta aynı hafta içinde baclofen zamanlamasını değiştirirse, bir mesane ilacı başlarsa ve ev yapımı bir cannabis yağına başlarsa, deney kaybolur.

Ayrıca uç nokta sürüklenmesi sorunu vardır. Birçok kendi kendine yapılan deneme “sertlik için” başlar ve parçalanmış bir listeyle biter: belki uyku düzelmiş, belki ağrı azalmış, belki yorgunluk kötüleşmiş, belki konsantrasyon kötüydü. Bu devam etmek için kanıt değildir. Gürültüdür.

Mantıklı bir deneme değişkenleri sıkı tutar: içeriği bilinen bir ürün, bir ana semptom, bir doz defteri, bir semptom günlüğü, bir değerlendirme noktası. Ölçülebilir bir fayda kabul edilemez advers etkiler olmadan varsa devam makul olabilir. Tanımlanmış bir denemeden sonra açık bir iyileşme yoksa devam etmek mantıklı değildir. Bu özellikle THC içeren ürünler için doğrudur; kümülatif dezavantajlar baş dönmesi, ağız kuruluğu, somnolans, bilişsel yavaşlama, bozuk sürüş ve düşmeleri içerebilir.

Cannabinoids MS’te hastalık-modifiye edici tedavi değil, yardımcı semptom tedavileridir. Zajicek liderliğindeki CUPID (2013) ilerleyici MS’li 493 hastayı kaydetti ve oral THC’nin ilerlemeyi yavaşlattığını göstermedi. Bu nedenle bireysel bir klinik deneme standardı ölçülü ve somut kalmalıdır: cannabinoids’in gerçekten yardımcı olabileceği bir semptom seçin, dürüstçe ölçün, dikkatle titrasyon yapın ve veriler dur demeyi söylediğinde durun.

MS hastalarında güvenlik profili: faydalar gerçek, ancak ödünler de gerçek

Kannabinoidler bazı multipl skleroz (MS) hastalarına yardımcı olabilir, ancak güvenlik hikâyesi yan not değildir. Tedavi kararının bir parçasıdır. Bu önemlidir çünkü MS zaten yürüyüşü, dengeyi, mesane kontrolünü, dikkati, işlem hızını ve enerjiyi bozar. Ortalama bir hastada baş dönmesi veya sedasyon yapan bir ilaç, MS’li bir kişide düşmeye, trafik kazasına veya günlük işlevlerde belirgin bir düşüşe yol açabilir.

Çalışmalardan elde edilen temel desen oldukça tutarlıdır. Fayda, ortaya çıktığında, genellikle semptom-spesifiktir ve dramatikten ziyade sınırlıdır. Yan etkiler de yaygındır; özellikle tedavinin başlarında ve özellikle THC içeren ürünlerde. Bu nedenle nabiximols rehberlerde dirençli spastisite için bir ek tedavi seçeneği olarak yer alır, birinci basamak terapi olarak değil. Örneğin NICE, diğer ilaçlarla yeterince kontrol altına alınamayan orta-şiddetli ile şiddetli MS spastisitesi için yalnızca 4 haftalık bir THC:CBD sprey denemesini önerir ve en az %20 iyileşme yoksa devam edilmemesini tavsiye eder. Bu kesme kuralı boşuna yoktur: kazanım küçük ve yan etkiler gerçekse devam etmenin anlamı azdır.

Denemelerde görülen yaygın yan etkiler

Randomize çalışmalarda ve meta-analizlerde tekrar eden yakınmalar baş dönmesi, uyku hali, ağız kuruluğu, yorgunluk, dezoryantasyon ve bulantıdır. Bunlar eski oral THC ve cannabis ekstresi çalışmalarında, nabiximols literatüründe ve 2014 JAMA meta-analizi gibi daha geniş kannabinoid incelemelerinde görülmüştür. Yan etkiler esrarengiz değildir. THC merkezi CB1 reseptörlerini aktive eder ve öngörülebilir şekilde tepki süresini yavaşlatır, dikkati etkiler, mekânsal algıyı değiştirir ve sedasyona neden olabilir. CBD sıklıkla daha hafif bir bileşen olarak sunulur, ancak bunun yan etkisiz olduğu anlamına gelmemelidir; hâlâ uyuşukluğa, gastrointestinal rahatsızlığa ve ilaç etkileşimlerine katkıda bulunabilir.

MS çalışmaları bu takası açıkça gösterir. John Zajicek ve çalışma arkadaşlarının 2003’te yayımladığı CAMS çalışmasında, stabil MS ve spastisitesi olan 630 hasta cannabis ekstresi, THC veya plaseboya randomize edildi. Çalışma sıklıkla semptom rahatlaması için referans gösterilir, ancak güvenlik bulguları da en az bundan kadar önemlidir. Hastanın bildirdiği spastisite ve ağrı objektif Ashworth skorlarından daha fazla düzeldi; aynı zamanda yan etkiler aktif tedavi gruplarında daha sık görüldü. 2012 tarihli, MS’e bağlı kas sertliği olan 279 hastayı içeren MUSEC çalışması benzer bir desen gösterdi: bazı semptom faydaları, ancak plaseboya göre daha fazla yan etki maliyeti.

Nabiximols, bir pratik neden dolayısıyla genel oral THC’den biraz daha yönetilebilir görünür: dozlama standartlaştırılmıştır ve yavaşça titre edilir. Her 100 mikrolitrelik sprey 2.7 mg THC ve 2.5 mg CBD içerir ve hastalar genellikle dozu birkaç gün ila hafta içinde artırır, başta büyük bir oral doz almazlar. Bu yan etkileri ortadan kaldırmaz. Onları tanımayı kolaylaştırabilir ve bazen kaçınmayı sağlayabilir. Gerçek kullanımda birçok hasta etiketleme maksimumlarına ulaşmadan önce baş dönmesi, sedasyon veya “sisli” hissetme sınırlandırıcı hale geldiği için dozu yükseltmeyi bırakır.

Ağız kuruluğu MS polifarmasisi ile üst üste bindiğinde önemsiz görünür. Birçok hasta halihazırda mesane semptomları için antikolinerjikler, antidepresanlar, kas gevşeticiler veya ağız kuruluğu ve kabızlığa da neden olabilen nöropatik ağrı ilaçları alır. Kannabinoidler eklendiğinde toplam yük klinik olarak anlamlı hale gelebilir. Aynı mantık yorgunluk için de geçerlidir. MS’in kendisi temel bir semptom olarak yorgunluk üretir. Baklofen, tizanidin, gabapentinoidler, benzodiazepinler ve THC hepsi bunu kötüleştirebilir. Bir hasta “kasıklığı azaltıyor ama beni bitiriyor” dediğinde bu olağan bir durumdur. Bu, sade dille ifade edilmiş bir takastır.

Ortostatik belirtiler de bahsedilmeye değerdir. Bazı kişiler özellikle doz artımının erken döneminde ayağa kalkarken baş dönmesi bildirebilir. Bacak güçsüzlüğü ve propriosepsiyon bozukluğunun yaygın olduğu bir durumda, kısa süreli kan basıncı düşüşleri bile önem taşıyabilir.

MS’e özgü riskler: biliş, denge, yorgunluk ve düşmeler

MS nörolojik olarak boş bir sayfa değildir. Bu nedenle güvenliğin, merkezi sinir sistemi hastalığı olmayan daha genç bir kişidekinin aksine farklı değerlendirilmesi gerekir.

Bilişsel bozukluk MS’te yaygındır, hatta hastalığın erken dönemlerinde bile. İşlem hızı, çalışma belleği, bölünmüş dikkat ve yürütücü işlev zaten azalmış olabilir. THC bu alanları tam da kötüleştirebilir. Sonuç başlangıçta ince olabilir: çoklu görevleri daha yavaş yapma, bir rutindeki adımları takip edememe, gecikmiş tepki süresi, yorgunken konuşmayı takip etmekte zorluk. Önceden var olan bilişsel bozukluğu olan birinde bu tolere edilebilir ile tolere edilemez tedavi arasındaki fark olabilir. Bu grup, ilacın bir semptomu hafiflettiğini ama genel olarak daha az işlevsel hissettirdiğini söyleme olasılığı en yüksek olandır.

Dikkat yavaşlaması özellikle önemlidir çünkü kannabinoid faydası MS’te genellikle semptom odaklıdır, hastalığı değiştiren değil. Bir hasta spastisitede mütevazı bir azalma elde ederken berraklık, iş kapasitesi veya yalnız dışarı yürürken güvenini kaybedebilir. Tedavi edilen semptom yeterince şiddetli değilse bu iyi bir takas değildir.

Denge MS’e özgü bir diğer hassas noktadır. Serebellar tutulum, duysal ataksi, güçsüzlük, spastik paraparesi, görme disfonksiyonu ve vestibüler semptomlar MS’te yaygındır. THC’den kaynaklanan baş dönmesi ve dezoryantasyon bu temel bozuklukları şiddetlendirebilir. Bu nedenle düşmeler teorik değil, gerçek bir endişe kaynağıdır. Deneme raporları ve pazarlama sonrası deneyimler burada temkinli olunmasını destekler; düşmeler her zaman diğer advers olaylar kadar net yakalanmasa bile.

THC’yi kötü tolere etme olasılığı en yüksek hastaları tanımlamak zor değildir. Bunlar zaten yürüyüş instabilitesi, önceki düşmeler, belirgin yorgunluk, ortostatik belirtiler veya bilişsel yakınmaları olan kişilerdir. Günü sonunda baston gerektiren veya yorgunlukta zihnen yavaşlayan bir kişi genellikle agresif THC titreasyonu için kötü bir adaydır. Düşük başlamak ve yavaşça titre etmek bu bağlamda klişe değildir. Temel risk kontrolüdür.

Gündüz yan etkilerini azaltmak için gece kullanım bazen önerilir. Bu, hedef tedavi gece spazmları veya uyku bozukluğuyla ilgiliyse yardımcı olabilir. Ancak oral ürünlerin inhalasyon formlarına göre başlangıçları daha yavaş ve etkileri daha uzun sürdüğünden ertesi sabah sedasyonu veya bozulmuş dikkati ortadan kaldırmaz. Gece tuvalete kalkıp uyanan hastalar da özel risk altındadır; karanlık, aciliyet, baş dönmesi ve zayıf bacakları birleştirin, düşme riski barizdir.

İlaç etkileşimleri bu MS’e özgü riskleri kötüleştirebilir. THC ve CBD CYP3A4, CYP2C9 ve CYP2C19 dahil CYP yolları üzerinden metabolize edilir. Santral sinir sistemi depresan etkiler baklofen, tizanidin, benzodiazepinler, sedatif etkili antidepresanlar, opioidler, antihistaminikler ve gabapentinoidlerle üst üste binebilir. CBD ayrıca diğer ilaçların düzeylerini etkileyen enzimleri inhibe edebilir. Warfarin özel dikkat gerektirir çünkü olgu bildirimleri kannabinoidlerle INR yükselmesi olduğunu tanımlar. Zaten mesane ilaçları, uyku yardımcıları, ağrı ilaçları ve spastisite tedavisi ile idare eden bir hastada toplam yük, herhangi bir tek bileşenden daha fazla önem taşır.

Psikiyatrik risk, bağımlılık ve sürüş performansı

Psikiyatrik advers etkiler baş dönmesi veya ağız kuruluğu kadar yaygın değildir, ancak ciddi olabildikleri için önemlidir. THC anksiyete, panik, paranoya ve disforiyi artırabilir; özellikle yüksek dozlarda veya daha önce psikiyatrik öyküsü olan kişilerde. Kişisel veya ailede psikoz öyküsü önemli bir uyarı işaretidir. Bu durumda THC içeren tedavi çok temkinli yaklaşılmalı, mümkünse hiç verilmemelidir. Depresyon MS’te de yaygındır ve kannabinoidler ruh halini evrensel olarak kötüleştirmese de güvenilir antidepresanlar değildir ve bazı hastaları daha duygusal olarak körelmiş, motivasyonsuz veya duygusal olarak dengesiz hissettirebilir.

Bağımlılık dengeli bir tartışma gerektirir. Risk gerçektir, ancak tıbbi tartışmalarda abartılır ve günlük konuşmalarda küçümsenebilir. Tanımlı bir semptom için düzenlenmiş bir THC:CBD ilacını denetim altında kullanan çoğu MS hastası ağır bir cannabis kullanım bozukluğu geliştirmez. Buna rağmen tekrarlayan THC maruziyeti toleransa, bazı kullanıcılarda arzuya, kesildiğinde yoksunluk belirtilerine ve azınlıkta kullanımın artmasına yol açabilir. Uyarı işaretleri planlanandan fazla almak, kötüleşen biliş veya düşmelere rağmen kullanmaya devam etmek, semptom rahatlaması yerine sedasyonu kovalamak ve azaltmada güçlük çekmektir. Yanıt alarmizm değil, izlemedir.

Sürüş konusunda hukuk ve güvenlik meseleleri pazarlık konusu değildir. THC tepki süresini, dikkati, takip yeteneğini ve bölünmüş görev performansını bozar. MS zaten bu aynı fonksiyonları bozabilir. Birleştirildiklerinde sürüş riski açıktır. Hastalara açıkça söylenmelidir: THC içeren bir ürün sizi uykulu, yavaş, sersemlemiş veya zihinsel olarak değişmiş hissettiriyorsa araç kullanmayın. Birçok yargı bölgesinde sürüş yasaları sadece ilacın reçetelenip reçetelenmediğine değil, THC varlığına dayanır. Yasal korumalar ülke ve bölgeye göre keskin şekilde değişir ve bazı yerler katı per se kurallar uygular. Bu, bir hastanın tedavi planına uymakla birlikte tespit edilebilir THC ile araç kullanırken hâlâ yasal sonuçlarla karşılaşabileceği anlamına gelir.

Sonuç açık ve net. Kannabinoidler benzersiz şekilde tehlikeli değildir, ancak MS’te semptom yükü yüksek ve standart ilaçlar sıklıkla mükemmel olmayınca kolaylıkla romantize edilebilirler. Bazı hastalar için faydalar gerçektir, özellikle dirençli spastisitede. Yan etkiler de gerçektir ve MS’te daha sağlıklı popülasyonlarda olduğundan daha sert etkileyebilir. Doğru soru soyut olarak “cannabis güvenli mi?” değil; belirli bir formülasyonun, belirli bir dozda, belirli bir semptom için hayatı ne kadar iyileştirip ne kadar bozduğudur.

Kliniklerin gerçekten endişe duyduğu ilaç etkileşimleri ve kontrendikasyonlar

Birçok MS hastası için daha büyük güvenlik sorunu yalnızca Cannabis değil. Sorun, Cannabis’in zaten kalabalık bir ilaç listesine eklenmesidir. THC:CBD sprey, oral THC veya düzenlenmemiş bir THC/CBD ürünü düşünülmekte olan bir hasta, spastisite için baclofen, nöropatik ağrı için gabapentin, mesane aciliyeti için oxybutynin, depresyon için bir SSRI ve bazen uyku veya anksiyete için bir benzodiazepin kullanıyor olabilir. İşte düşmelerin, konfüzyonun, ortostatik semptomların ve INR dalgalanmalarının anlam kazandığı yer burasıdır.

Klinisyenler ayrıca standartlaştırılmış ürünlerle diğer her şeyi ayırt eder. Nabiximols sabit THC:CBD içeriğine ve klinik çalışmalara dayalı bir doz titrasyonu modeline sahiptir; bu etkileşimleri ortadan kaldırmaz ama değişken yağlar veya yiyeceklerle karşılaştırıldığında tahmin etmeyi kolaylaştırır. MS pratiğinde cannabinoids, hastalığı modifiye eden tedavi veya standart semptomatik ilaçların yerine değil, tamamlayıcıdır.

CYP3A4, CYP2C9 ve CYP2C19 etkileşim yolları

THC ve CBD metabolik olarak yoğun işler. THC kısmen CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından işlenir. CBD CYP2C19 ve CYP3A4’ü etkiler ve polifarmasi bağlamında klinik olarak anlamlı olacak ölçüde inhibe edebilir. Pratik sonuç basittir: bu enzimleri inhibe eden ilaçlar kannabinoid maruziyetini artırabilir, indükleyenler ise azaltabilir. Tersinin de önemi vardır, özellikle CBD ile.

Klaritromisin gibi güçlü bir CYP3A4 inhibitörü, bazı azol antifungaller veya belirli proteaz inhibitörleri THC veya CBD düzeylerini yükseltebilir ve baş dönmesi, uyuşukluk ve bilişsel yavaşlamayı daha olası hale getirebilir. Karbamazepin, fenitoin, rifampin veya Sarı kantaron gibi güçlü indükleyiciler maruziyeti azaltabilir ve hastanın kannabinoidin “hiçbir şey yapmadığını” düşünmesine neden olabilir; gerçek sorun metabolizmadır.

CYP2C9 önemlidir çünkü THC için ana yollarından biridir. Genetikten veya etkileşim yapan ilaçlardan kaynaklanan azalmış CYP2C9 aktivitesi olan hastalar daha güçlü ve daha uzun süreli THC etkileri yaşayabilir. MS ile ilişkili yürüme dengesizliği olan birinde bu küçük bir nokta değildir. Biraz daha fazla sedasyon bir düşme ile sonuçlanabilir.

CBD’nin CYP2C19 etkileri MS kliniklerinde epilepsi kliniklerine göre daha az gündeme gelir, ancak yine de önemlidir. Eğer hasta SSS etkileri olan bir CYP2C19 substratı alıyorsa, yükselen konsantrasyonlar sedasyonu veya bilişsel bozulmayı güçlendirebilir. Bu, cannabinoids’in yasak olduğu anlamına gelmez; ilk baş dönmesi yaşanmadan önce ilaç incelemesinin yapılması gerektiği anlamına gelir.

Sedatifler, antispastisite ilaçları, antidepresanlar ve antikoagülanlar

Gerçek dünyadaki en yaygın etkileşim farmakodinamik olup, metabolik değil: eklenen MSS depresyonu. THC ve bazı formülasyonlarda daha az ölçüde CBD, diğer sedatif ilaçlarla üst üste binebilir.

Baclofen sık görülen bir örnektir. Baclofen bazı hastalarda zaten güçsüzlük, uyku hali ve baş dönmesine neden olur. THC eklenince hasta spazmların daha az rahatsız edici olduğunu ama yürümenin daha kötüleştiğini bildirebilir. Aynı desen tizanidine ile de görülür; tizanidine ayrıca kan basıncını düşürebilir. Tizanidine ile birlikte THC içeren bir ürün kullanan bir hastada doz ayarlaması sırasında ortostatik semptomlar, senkop benzeri durumlar ve düşmeler riski daha yüksektir.

Benzodiazepinlere ekstra dikkat gösterilmelidir. Diazepam, clonazepam ve benzeri ajanlar cannabinoids ile birleştiğinde dikkat, reaksiyon zamanı ve dengeyi tek başlarına yaptıklarından çok daha fazla bozabilir. Bu sürüş, transferler, gece tuvalete kalkma ve temel serebellar disfonksiyonu olan herkes için önemlidir.

Gabapentin ve pregabalin MS’de bir diğer sık eşleştirmedir. Burada belirgin bir CYP etkileşimi yoktur. Sorun sedasyon, düşünce bulanıklığı ve denge bozukluğudur. Nöropatik ağrı ve spastisitesi olan bir hastada kombinasyon mantıklı olabilir, ancak yalnızca yavaş titrasyon ve net bir semptom hedefi ile.

Antidepresanlar daha dramatik değildir ama yine de önem taşır. SSRI’lar ve SNRI’lar ile cannabinoids arasında tek tip bir “kesinlikle birlikte kullanılmaz” kuralı yoktur; yine de klinisyenler kötüleşen baş dönmesi, yorgunluk ve anksiyete açısından izler. THC duyarlı hastalarda taşikardi ve öznel panik de tetikleyebilir; bu durum antidepresanın başarısızlığı gibi yanlış yorumlanabilir. Trisiklikler, ağrı veya mesane semptomları için kullanıldığında antikolinerjik etki ve sedasyon yükünü daha da artırır.

Bu antikolinerjik yük önemlidir çünkü birçok MS hastası oxybutynin, solifenacin veya tolterodine gibi mesane ilaçları kullanır. Ağız kuruluğu, kabızlık, bulanık görme ve bilişsel sis bu ajanlarla zaten yaygındır. THC eklenince hasta özellikle yaşlıysa veya MS nedeniyle zaten bilişsel olarak etkilenmişse kendini çok daha az keskin hissedebilir.

Warfarin, klinisyenlerin gerçekten endişe duyduğu antikoagülan etkileşimidir. Olgu sunumları cannabinoids maruziyeti sonrasında yükselmiş INR bildirmiştir; muhtemelen CYP2C9 ile ilgili etkiler ve olasılıkla diğer mekanizmalar yoluyla. Bu bulgu büyük MS‑spesifik çalışmalara dayanmasa da uygulamayı değiştirecek kadar güçlüdür: eğer ilaç listesinde warfarin varsa, cannabinoids başlatıldığında, durdurulduğunda veya önemli ölçüde değiştirildiğinde INR izlemi yoğunlaştırılmalıdır.

Hangi hastalar özellikle dikkatli olmalı veya THC içeren ürünlerden kaçınmalı

THC içeren ürünler bazı hastalar için uygun değildir. Kişisel veya ailede psikotik bozukluk öyküsü büyük bir uyarı işaretidir. Dengesiz bipolar bozukluk da öyledir. THC, duyarlı kişilerde paranoya, anksiyete, algısal bozukluk ve düzensizliği kötüleştirebilir. Bu durumda semptom ödünleşmesi genellikle kabul edilebilir değildir.

Gebelik, kaçınmanın daha güvenli olduğu bir diğer alandır. İnsan verileri mükemmel değil, ancak hiçbir MS semptom endikasyonu rutin fetal THC maruziyetini haklı çıkarmaz. Emzirme döneminde de aynı ihtiyat uygulanmalıdır.

Dengesiz kardiyovasküler hastalığı olan hastalar THC konusunda dikkatli olmalı veya kaçınmalıdır. Taşikardi, kan basıncı dalgalanmaları ve ortostatik etkiler yeni angina, aritmi, senkop veya iyi kontrol edilememiş iskemik hastalığı olan birinde sorun yaratabilir. Ağır bilişsel bozukluk da güçlü bir uyarıdır. Hafıza, yargı veya dikkat zaten belirgin şekilde etkilenmişse THC hastayı “idare eden” durumdan “güvenli olmayan” duruma itebilir.

Ayrıca bazı kişiler temel sorunlar çözülene kadar denenmemelidir: tekrarlayan düşmeler, aktif delirium, diğer sedatiflerden intoxikasyon veya bir titrasyon planını takip edememe. MS bağlamında gerçek klinik çerçeve budur. Cannabis teoride yardımcı olabilir mi değil; asıl soru şu: bu hasta, bu ilaçlarla, bu risklerle bunu semptomu tedavi etmekten daha büyük bir problem yaratmadan kullanabilir mi?

Hasta anket verileri, yaşam deneyimi ve neden göz ardı edilmemeleri gerektiği

Randomize kontrollü çalışmalar önemlidir. MS ile her gün yaşayan insanlar da önemlidir.

Bu duygusal bir nokta değildir. Klinik bir noktadır. 2020 Atlas of MS'e göre Multiple Sclerosis International Federation verilerine göre MS'in dünya çapında tahmini 2,9 milyon kişiyi etkilediği ve hastalık yükünün büyük kısmının dalgalanan, kümelenen ve düzenli ölçüme dirençli semptomlarda toplandığı görülmektedir: sertlik, ağrılı spazmlar, kötü uyku, idrar aciliyeti, yorgunluk ve bunların işe, hareket kabiliyetine, ruh haline ve ilişkilere olan zincirleme etkileri. Hastalar düzensiz çalışma sonuçlarına rağmen kanabinoidlerden fayda bildirmeye devam ediyorsa, bu farkın görmezden gelinmesi yerine açıklanmaya ihtiyacı vardır.

MS hasta kayıtlarının ve anketlerin bildirdikleri

Kayıt ve anket verileri, cannabis bazlı tedaviye yönelik ilginin neden sürdüğünü tutarlı şekilde göstermektedir. İngiltere MS Register ve benzeri büyük hasta-bildirimi veri setleri, spastisite, ağrı, uyku problemleri, yorgunluk ve mesane disfonksiyonu alanlarında yüksek semptom yükünü belgelemiştir. Bu desen önemlidir çünkü kanabinoidler soyut “MS tedavileri” olarak aranmaz. Genellikle standart bakım sonrası kalan, inatçı bir veya iki semptom için denenirler: yararı olan ama güçsüzlük yapan baklofen, sedasyon yapan tizanidin, hastayı gece uyandıran gece spazmları, karanlıkta kötüleşen aciliyet hissi, her şeyin üzerinde yer alan nöropatik yanma ağrısı gibi.

Böyle bir bağlamda hasta talebi mantıklıdır.

Nabiximols'un gerçek dünya çalışmaları, Sativex olarak daha iyi bilinen standartlaştırılmış THC:CBD oromukozal sprey üzerinde, geniş ve karışık MS kohortları yerine tedaviye dirençli spastisite popülasyonlarına odaklandıkları için özellikle bilgilendiricidir. SAVANT ve daha önceki ülke düzeyindeki veri setleri de dahil olmak üzere Avrupa kayıtları ve ruhsat sonrası gözlemsel çalışmalar, yanıt pragmatik olarak tanımlandığında (deneme döneminden sonra spastisite sayısal derecelendirme ölçeğinde en az %20 iyileşme) başlangıç yanıt oranlarını genellikle %40 ile %50 aralığına rapor etmektedir. Bu, kör bir RCT düzeyinde nedensellik kanıtı değildir. Yine de klinik olarak önemlidir. Bunlar, konvansiyonel antispastisite ilaçlarında yeterince iyi yanıt almamış hastalardır.

Bu gerçek dünya deseni politika ile de uyumludur. İngiltere'de NICE, diğer ilaçlar yeterince yardımcı olmadığında orta ila şiddetli MS spastisitesi olan erişkinler için nabiximols'un 4 haftalık bir denemesini önermekte ve ancak en az %20 iyileşme varsa devam edilmesini tavsiye etmektedir. Bu durdurma kuralı alışılmadık derecede somuttur. Bu, hasta bildirimiyle ortaya çıkan değişikliğin anlamlı olduğu, ancak pratikte önemli olabilecek kadar büyük olması gerektiği görüşünü yansıtır.

Anket literatürünün sınırları vardır. Cannabis deneyen kişiler cannabis anketlerine cevap verme olasılığı daha yüksek olabilir. Semptom şiddeti, erişim, yasallık ve önceden var olan inançlar verilerde kimlerin yer alacağını şekillendirir. Yine de, kayıtlar MS hastalarının aynı birkaç semptom kümesi için yardım aradıklarını tekrarlayarak gösterdiğinde, sadece çalışmaların tek başına söyleyemeyeceği bir şeyi bize anlatırlar: karşılanmamış ihtiyaçların davranışı yönlendirdiği yerleri.

Hasta bildirimiyle elde edilen faydanın objektif çalışma metriklerini aşmasının nedenleri

Klasik örnek, John Zajicek ve meslektaşlarının yönettiği 2003 tarihli CAMS çalışmasıdır. Stabil MS ve spastisiteye sahip 630 hastayı cannabis ekstresi, THC veya plaseboya randomize etmiştir. Birincil objektif ölçüm olan Ashworth ölçeği güçlü bir tedavi etkisi göstermedi. Ancak hasta bildirimiyle elde edilen spastisite ve ağrı sonuçları daha olumlu bulundu. 2012'de yayımlanan ve MS ile ilişkili kas sertliği olan 279 katılımcıyı kaydeden MUSEC çalışması, oral cannabis ekstresinin 12 hafta boyunca plaseboya kıyasla hasta bildirimiyle bildirilen sertlik üzerinde daha belirgin bir fayda sağladığını buldu.

Bu ayrışma sıklıkla kanabinoid literatürü için utanç verici olarak ele alınır. Öncelikle bir ölçüm sorunu olarak ele alınmalıdır.

Ashworth ölçeği kaba bir araçtır. Muayene sırasında pasif harekete karşı direnci yakalar. Hastaların umursadığı şey buna ilişkili ama tamamen aynı olmayan bir şeydir: bacaklarının transfer için yeterince gevşeyip gevşemediği, gece spazmlarının hafiflemesi, hareket sırasında ağrının azalması, akşam boyunca rahat oturabilme, uykunun daha az bölünmüş olması gibi. Bir tedavi, klinisyenin kısa bir muayenede derecelendirdiği ton üzerinde dramatik bir değişiklik üretmeden spastisitenin yaşam üzerindeki yükünü iyileştirebilir.

İşte bu yüzden 2014 Amerikan Nöroloji Akademisi kılavuzu, Yadav ve meslektaşlarının liderliğinde, hasta odaklı sonuçları ciddiye aldı. Oral cannabis ekstresinin MS'te hasta bildirimiyle bildirilen spastisite semptomları ve ağrıyı azaltmada etkili olduğuna; objektif bulguların ise daha zayıf ve daha değişken olduğuna karar verdi. Bu, kanıtların adil bir okumasıdır. Hastalar için önemli olan her fayda eski nörolojik ölçeklerle iyi yakalanmaz.

Öznellik bazlı sonuçların daha iyi görünmesinin başka bir nedeni daha vardır. Kanabinoidler genellikle izole uç noktalardan ziyade semptom ağlarını etkiler. Ağrıda ılımlı bir azalma, spazm sıklığında ılımlı bir düşüş ve geceleri hafif bir sedatif etki, hiçbir tek fizyolojik ölçüt çok ileri gitmese bile birleşerek büyük bir algılanan iyileşme oluşturabilir. Hastalar bu paketi deneyimler. Çalışmalar sıklıkla parçaları çözümlemeye çalışır.

Beklenti etkileri ve semptom karmaşıklığının yorumlamayı nasıl zorlaştırdığı

Tüm bunlar hasta bildirimlerinin eleştirinin dışında olduğu anlamına gelmez.

Beklenti etkileri gerçektir, özellikle belirgin psikoaktif ve sedatif etkileri olan THC içeren ürünlerle. Kör çalışmalarda katılımcılar baş dönmesi, ağız kuruluğu, uykululuk veya “farklı hissetme” gibi belirtilerden tahmini olarak hangi kola atandıklarını anlayabilirler; bu da körleştirmeyi zayıflatır ve algılanan faydayı şişirebilir. 2015 JAMA meta-analizi kanabinoidlerle kısa dönem spastisite semptomları ve kronik ağrıda iyileşme bulurken, baş dönmesi, ağız kuruluğu, uykululuk ve oryantasyon bozukluğu gibi advers etkilerin de daha yaygın olduğunu saptadı. Aynı etkiler, katılımcılara aktif ilacı aldıklarını işaret edebilir.

MS'in kendisi ayrı bir katman ekler. Semptomlar günün saatine, sıcaklığa, strese, enfeksiyona, adet döngüsüne, uyku borcuna ve eşlik eden ilaç kullanımına göre değişkenlik gösterir. Spastisite yalnızca spastisite değildir; ağrı, güçsüzlük, kontraktür, anksiyete ve kötü uyku ile örtüşür. Mesane aciliyeti, gece spazmlarının daha iyi kontrol edilmesine bağlı olarak iyileşebilir veya sedasyon sıvı alım alışkanlıklarını değiştirerek kötüleşebilir. Yorgunluk, ağrı azalırsa daha iyi hissedilebilir; ancak THC ertesi gün bilişsel yavaşlamaya neden olursa daha kötü hissedilebilir. Bu, anket verilerinin sıklıkla çalışma özetlerinden daha karışık duyulmasının bir nedenidir. Onlar gerçeğe daha yakındır.

Doğru pozisyon ne saf inanççıdır ne de tamamen reddiyeci. Hasta bildirimiyle elde edilen sonuçlar, hedefin sıklıkla biyobelirteç değil konfor, işlev ve uyku olduğu MS gibi semptom hekimliğinde son derece önemlidir. Ancak hasta bildirimleri önyargıdan, ortalamaya dönüşten, plasebo yanıtından veya seçim etkilerinden muaf değildir. Bu nedenle MS'te kanabinoidler için en güçlü gerekçe geniş değil, spesifiktir: refrakter spastisite için ek tedavi, ana sinyal olarak hasta bildirimiyle iyileşme ve nabiximols'ün tanımlı dozajı ve MS'e özgü kanıt temeline sahip olması nedeniyle jenerik, standartlaşmamış ürünlerden daha iyi performans göstermesi. Bu alanın ötesinde kesinlik hızla azalır.

Nöroproteksiyon ve hastalık modifikasyonu: kanıtlardan önde koşan iddia

Multiple sclerosis gibi engelleyici ve biyolojik olarak karmaşık bir hastalık için nöroprotektif bir tedavinin cazibesi açıktır. MS tahmini olarak dünya çapında 2,9 milyon kişiyi etkiler ve hastaların en çok korktukları genellikle birkaç haftalık sertlik veya ağrı değil, yıllar içinde biriken işlev kaybı olasılığıdır. Bu korku, MS’teki cannabinoid araştırmalarının sıkça gereğinden fazla hoşgörüyle yorumlanmasını açıklar. Semptomatik hikâye gerçek ama sınırlıdır. Hastalık-modifiye eden hikâye ise kanıtlanmamıştır.

Bu ayrım önemlidir. Bir tedavi, ağrılı spazmları azaltabilir, uykuyu iyileştirebilir veya sertliği daha yönetilebilir hissettirebilir; bunlar altta yatan akson kaybı hızını, beyin atrofiğini, yürüme gerilemesini veya sakatlık ilerleyişini değiştirmeyebilir. MS’te bunlar çok farklı iddialardır. Çok sayıda özet bunları bulanıklaştırmaktadır.

Neden cannabinoid nöroproteksiyonu teoride umut verici görünüyordu

Teori hayal ürünü değildi. Gerçek biyolojiden kaynaklanıyordu.

MS, inflamatuar lezyonlar, kan‑beyin bariyeri bozulması, demiyelinizasyon, aksonal yaralanma, sinaptik disfonksiyon ve ilerleyici nörodejenerasyon içerir. Endocannabinoid sistemi bu süreçlerin birkaçıyla kesişir. CB1 reseptörleri merkezi sinir sistemindeki presinaptik terminallerde yoğun olarak ifade edilir ve glutamat ile GABA dahil olmak üzere nörotransmitter salınımını düzenler. CB2 reseptörleri daha çok immün hücreler ve aktive mikrogliyaya bağlanır; bu da onları nöroinflamasyonu modüle etmek için cazip hedefler haline getirdi.

Bu, araştırmacılara en az iki makul yarar yolunu verdi. Birincisi, cannabinoid'ler aşırı glutamaterjik sinyallemeyi bastırarak eksitotoksisiteyi azaltabilir. İkincisi, doku hasarını azaltacak şekilde inflamatuar aktiviteyi kaydırabilirler. David Baker ve diğerleri, deneysel otoimmün ensefalomiyelit (EAE) adlı standart hayvan modelinde bu davayı kurmaya yardımcı oldu. Bu modellerde cannabinoid sinyallemesi tremor, spastisite, inflamasyon ve nöronal stres belirteçleri üzerinde etkilerle ilişkilendirildi.

Ancak o biyolojiden insan nöroproteksiyonuna yapılan sıçrama her zaman göründüğünden daha büyük oldu.

EAE yararlıdır, ama ilerleyici MS değildir. Bir hayvan modelini iyileştiren veya bir kültürde inflamatuar sinyallemeyi baskılayan bir tedavi, uzun yıllardır hastalığı olan insanlarda mobiliteyi, bilişi, el fonksiyonunu veya bağımsızlığı koruyabileceğini henüz göstermemiştir. Teoride eksitotoksisiteyi azaltmak bile, klinik popülasyonlarda Expanded Disability Status Scale seyrinin daha yavaşlamasıyla otomatik olarak sonuçlanmaz.

İşte alanın sık sık disiplin kaybettiği yer burasıdır. Cannabinoid'lerin MSS üzerinde belirgin etkileri vardır. Bu etkilerden bazıları semptomları hafifleticidir. Bu, onların remiyelinizan ajanlar, anti-dejeneratif tedaviler veya klinik açıdan anlamlı hastalık modifiye edicileri oldukları anlamına gelmez. Yadav ve meslektaşlarının 2014’te Amerikan Nöroloji Akademisi rehberinde oral cannabis ekstresi ile özellikle hastanın bildirdiği spastisite ve bazı ağrı sonuçları için semptom kontrolü kanıtı bulunduğu belirtilmiştir. Bu, hastalık modifikasyonunu kanıtlamamıştır. NICE kılavuzu uygulamada daha da açık: nabiximols, refrakter spastisite için bir ek tedavidir, dört haftalık denemeden sonra semptomlar en az %20 iyileşmezse devam edilmez. Bu, MS’in kendisini yavaşlatmaya yönelik bir strateji değil, semptom yönetimidir.

CUPID denemesi ne buldu

Buradaki temel çalışma CUPID: Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease, John Zajicek ve meslektaşları tarafından yürütülen ve 2013’te The Lancet Neurology’de yayımlanan çalışmadır.

CUPID ilerleyici MS’li 493 hastayı kaydetti ve oral THC’yi plasebo ile test etti. Bu, alanın ihtiyaç duyduğu türden bir denemeydi. Bir diğer kısa sertlik skoru çalışması değil. Bir diğer karışık semptomatik uç nokta değil. Nöroproteksiyonun en çok önemli olacağı popülasyonda ilerlemeye odaklı bir deneme.

Sonuç negatifti.

CUPID, oral THC’nin ilerleyici MS’te hastalık ilerlemesini yavaşlattığına dair hiçbir kanıt bulamadı. Bu merkezi gerçektir. Mekanizma ne kadar çekici görünürse görünsün, klinik çeviri görünmedi. Erken evrede olanların farklı yanıt verip vermeyeceğine dair tartışmayı tetikleyen alt grup analizlerinde ipuçları vardı, ama bu sinyaller keşif amaçlıydı ve etkinlik iddiası için bir dayanak oluşturmadı. Ana sonuç fayda gösterememeydi.

Bu başarısızlık özellikle önemlidir çünkü CUPID, önceki cannabinoid‑MS çalışmalarından daha zor ve klinik olarak anlamlı bir soruyu sordu. Bunu 2003’te 630 hastayı cannabis ekstresi, THC veya plaseboya randomize eden CAMS ile kıyaslayın. CAMS sıklıkla geniş terapötik etkiyi kanıtlamış gibi atıf yapılan bir çalışma olsa da desen daha karmaşıktı: hastanın bildirdiği spastisite ve ağrı sonuçları objektif Ashworth ölçeği sonuçlarından daha iyi görünüyordu. 2012’de yayımlanan ve 279 katılımcısı olan MUSEC de hastanın bildirdiği sertlikte iyileşme gösterdi. Bunlar meşru semptomatik bulgulardır. Cannabinoid'lerin sinir sistemi dokusunu koruduğuna veya sakatlık birikimini yavaşlattığına dair kanıt değillerdir.

CUPID bu ayrımı açığa çıkardı. Eğer oral THC insan MS’inde anlamlı şekilde nörokoruyucu olsaydı, iyi tasarlanmış bir ilerleyici MS denemesi en azından inandırıcı bir sinyal göstermeliydi. Gösteremedi.

Dolayısıyla doğru pozisyon nettir: MS’te nöroproteksiyon insanlarda kanıtlanmamıştır. Gayriresmi anlamda belirsiz değil. Resmi klinik anlamda kanıtlanmamış.

Gelecekte ikna edici sayılacak kanıt ne olur

Bir başka teorik makale değil. Bir başka küçük açık etiketli seri değil. Birkaç hafta içinde hastaların kendilerini daha az sert hissetmeleri de değil.

İkna edici kanıt, açıkça tanımlanmış MS popülasyonlarında yeterli güçte randomize denemeler, önceden belirlenmiş progresyon uç noktaları ve sakatlık seyrinde gerçek bir değişikliği saptamak için yeterli takip süresi anlamına gelir. Buna doğrulanmış sakatlık progresyonu, zamanlı yürüme, üst ekstremite fonksiyonu, bilişsel sonuçlar, beyin hacmi kaybı gibi MRI belirteçleri ve ideal olarak serum neurofilament light gibi nöroaksonal yaralanma ile ilişkili biyobelirteçler dahil olur. Tekrarı (replikasyon) da önemlidir.

Formülasyon da önemlidir. Nabiximols standartlaştırılmış bir THC:CBD kompozisyonuna ve refrakter spastisite için inandırıcı bir semptomatik kanıt tabanına sahiptir. El yapımı veya gevşekçe tanımlanmış THC/CBD ürünleri bu niteliğe sahip değildir. Bir cannabinoid formülasyonu nihayetinde nöroprotektif potansiyel gösterse bile, bu sonuç tüm kategoriye genellenemez.

Eşik ayrıca semptom çalışmalarından daha yüksek olmalıdır. Progresyon yavaş, heterojen ve gürültü tarafından kolayca gizlenebilir. Gelecekteki herhangi bir hastalık modifikasyonu iddiası bu zorluğun üstesinden gelmeli, arkasına saklanmamalıdır.

Bu gerçekleşene kadar, cannabinoid'ler hastalık‑modifiye edici terapi sütununda değil, semptom tedavisi tartışmasında yer almalıdır. Bu küçümseyici değildir. Doğru olandır.

Practical guidance for MS patients considering cannabis

Dünya genelinde tahmini 2.9 milyon kişi Multiple sclerosis ile yaşıyor ve semptom yükü ağır olabilir: sertlik, spazmlar, nöropatik ağrı, uyku bozuklukları, idrar aciliyeti ve yorgunluk sık sık üst üste biner. Bu nedenle klinik görüşmelerde ve hasta forumlarında cannabis sıkça gündeme geliyor. Ancak pratik soru, kannabinoidlerin MS’te herhangi bir etkisi olup olmadığı değil. Bazı kişilerde etkileri olabilir. Asıl soru, sizin semptomunuza takasları (dezavantajları) haklı çıkaracak kadar yardımcı olup olmayacaklarıdır.

Kanıtlar gerçek, fakat sınırlı. En güçlü sinyal, hasta bildirimiyle ölçülen spastisite içindir; özellikle nabiximols standart anti-spastisite ilaçları yeterince yardımcı olmadığında ek tedavi olarak kullanıldığında. Yadav ve çalışma arkadaşlarının 2014 tarihli American Academy of Neurology kılavuzu, oral cannabis ekstresini hasta merkezli spastisite semptomları ve ağrı için etkili olarak değerlendirmiş, sigara yoluyla kullanılan cannabis için ise kanıtların yetersiz olduğunu belirtmiştir. Bu, kullanışlı bir çapa noktasıdır. John Zajicek’in 2013 tarihli CUPID çalışmasından gelen zıt bulgu da önemlidir: oral THC progresif MS’i yavaşlatmadı. Burada kannabinoidler hastalık-seyre etkileyen tedavi değil, semptomatik ilaçlardır.

Questions to ask before trying a cannabinoid medicine

Bir semptomla başlayın. Beş değil.

Hedef “MS genel olarak” ise deneme şimdiden başarısız olmaya ayarlanmış demektir. Çok daha iyi bir soru şudur: dirençli spastisiteyi, ağrılı spazmları, santral nöropatik ağrıyı, gece idrara kalkmayı (nocturia) veya ağrı ve sertlik nedeniyle uyku bozukluğunu mu azaltmaya çalışıyorum? Kanıt semptoma göre değişir. Spastisite klinik olarak en güçlü dayanaktan faydalanır. Ağrı için orta düzeyde destek vardır. Mesane semptomları karışıktır. Uyku dolaylı olarak iyileşebilir. Nöroproeksiyon insanlarda kanıtlanmamıştır; David Baker gibi araştırmacıların deneysel otoimmün ensefalomiyelit modellerinde biyolojik tutarlılığı gösteren preklinik çalışmaları olmasına rağmen insanlarda henüz kanıt yoktur.

Sonra standart seçeneklerin doğru şekilde denendiğini sorun. Spastisite için bu genellikle fizyoterapi ve germe egzersizlerini, ayrıca baklofen veya tizanidin gibi ilaçları; seçilmiş olgularda botulinum toksini veya intratekal baklofenin değerlendirilmesini içerir. Kannabinoid ilaçlar genellikle birinci basamak tedavi değil, ek tedavi olarak kullanılır. NICE bu konuda nettir: Birleşik Krallık’ta THC:CBD spreyi, diğer anti-spastisite ilaçları yeterince rahatlama sağlamadıysa orta ila şiddetli MS spastisitesi için düşünülür.

Sonra formülasyon gelir. Bu, strain isimlerinden veya internet mitlerinden daha önemlidir. Nabiximols belirli bir THC:CBD oranına, standartlaştırılmış uygulamaya ve MS’e özgü en güçlü çalışma tabanına sahiptir. Sativex ürün bilgisi, her 100-microlitre spreyin 2.7 mg THC ve 2.5 mg CBD içerdiğini ve birçok yetki alanında gün içinde 12 spreye kadar titrasyon yapılabildiğini belirtir. Bu, tutarsız kannabinoid içeriğine sahip düzenlenmemiş ürünlerden çok farklıdır. Kannabinoidler sizin yaşadığınız yerde yasal ise, düzenlenmiş ürünler daha güvenli ve kanıta daha uygun bir yoldur.

İlk dozdan önce dürüst bir risk değerlendirmesi de gerekir. THC içeren ürünler baş dönmesi, uyku hali, düşünme hızında yavaşlama, dikkat bozukluğu ve ortostatik belirtileri kötüleştirebilir. MS’te bunlar küçük rahatsızlıklar değildir. Düşmelere, basamak atlamalara, denge bozukluğuna ve güvensiz sürüşe yol açabilir. Psikiyatrik öykü de önemlidir; özellikle önceki psikotik epizod, şiddetli anksiyete, panik veya dengesiz depresyon varsa dikkat gerekir. Polifarmasi de önemlidir. THC, CYP3A4 ve CYP2C9 yollarından etkilenir; CBD ise CYP2C19 ve CYP3A4’ü inhibe edebilir. Bu, sedatifler, antiepileptikler, bazı psikiyatrik ilaçlar ve warfarin ile etkileşim sorularını gündeme getirir; vaka raporlarında INR yükselmesi bildirilmiştir. Zaten antikolinerjik etkili mesane ilaçları alıyorsanız, bilişsel yan etkileri üst üste bindirmek önemsiz değildir.

İşte bu yüzden MS ekibinin işi sürece dahil etmek süs amaçlı değil zorunludur. Nöroloğunuz, MS hemşireniz, rehabilitasyon kliniği uzmanınız veya eczacınız hedef semptomun gerçekten kannabinoidlerin yardımcı olduğu bir semptom olup olmadığını, önce başka bir tedavinin daha mantıklı olup olmadığını ve mevcut ilaç listenizin denemeyi görünenden daha riskli kılıp kılmadığını değerlendirmede yardımcı olabilir.

How to track benefit without fooling yourself

Beklenti etkileri güçlüdür, özellikle semptomlar haftadan haftaya dalgalanıyorsa. MS hastaları bunu herkesten daha iyi bilir. İyi bir deneme yapılandırma gerektirir.

Başlamadan önce bir birincil sonuç ve bir veya iki ikincil sonuç için bir başlangıç düzeyi yazın. Basit ve sayısal tutun. Spastisite için her akşam 0–10 arası bir ölçek kullanın. Ağrılı spazmlar için günde veya gece başına atak sayısını sayın. Uyku için uyanma sayısını veya toplam uyku saatlerini kaydedin. Mesane semptomlarında gece idrara kalkma epizodlarını izleyin. Mümkünse başlamadan önce en az 7 gün bunu yapın.

Sonra tanımlı bir deneme süresi seçin. Dört hafta pratik bir eşik çünkü NICE nabiximols için 4 haftalık bir denemeyi ve spastisite en az %20 iyileşmediyse devam edilmemesini önerir. Bu eşik Birleşik Krallık dışında da faydalıdır çünkü somut bir soruyu zorlar: değişim fark edilir değil, anlamlı mı? Refrakter spastisite popülasyonlarında yapılan birçok gerçek dünya kayıt çalışması aynı %20 sayısal değerlendirme eşiğini kullanır ve başlangıç yanıt oranlarını yaklaşık %40–50 civarında bulur; yine de gözlemsel çalışmalar randomize çalışmaların kanıtladığı nedenselliği sağlayamaz.

Deneme süresince diğer rejimi mümkünse sabit tutun. Aynı hafta içinde yeni bir germe programı başlatmayın, baklofen dozunu değiştirmeyin ve uyku ilaçlarını değiştirmeyin; sonra herhangi bir iyileşmeyi cannabis’e atfetmeyin. Kendini aldatmanın yolu budur.

Dozu yavaş artırın. Sedasyon ve baş dönmesi genellikle yarardan önce ortaya çıkar. Bir THC:CBD spreyi veya başka bir düzenlenmiş oral ürün kullanılıyorsa, kademeli titrasyon en düşük etkili dozu belirlemeye yardımcı olur. Daha hızlı olmak daha akıllıca değildir. Birçok MS hastası denge, yorgunluk ve bilişsel kapasite açısından zaten sınırda yaşar.

Ana çalışmaların gerçekten ne gösterdiğini bilmek de yardımcı olur. 2003’te The Lancet’te yayımlanan CAMS, 630 hastayı randomize etti ve subjektif ile objektif sonuçlar arasında uyuşmazlık buldu: hastalar sıklıkla daha az spastisite ve ağrı bildirdi, oysa Ashworth-ölçeği değişiklikleri sınırlıydı. 2012’de 279 katılımcıyla yapılan MUSEC de hasta bildirimiyle kas sertliğinde iyileşme buldu. Bunlar önemsiz bulgular değildir. Ancak kendi takibinizin gerçekten sizin için önemli olan semptoma odaklanması gerektiği anlamına gelir; “her şey düzelecek” gibi belirsiz umuda dayanmayın.

When to stop, when to escalate to a clinician, and legal realities

Tanımlı, yeterli bir denemeden sonra anlamlı bir fayda yoksa bırakın. “Belki biraz” değil. Anlamlı. Hedef gece spazmlarıydı ve gece başına altıdan ikiye düştüyse bu anlamlıdır. Spastisite skorunuz 8/10’dan 7/10’a düştü ama şimdi sersem ve dengesizseniz, bu iyi bir takas değildir.

Ciddi baş dönmesi, bayılma, konfüzyon, belirgin sedasyon, kötüleşen ruh hali, panik, halüsinasyonlar, çarpıntı, tekrarlayan düşmeler veya yeni işlevsel gerileme gelişirse daha erken bırakın ve bir klinisyene başvurun. Sürüş etkileniyorsa, bakım verenler bilişsel değişiklik fark ediyorsa veya olası bir ilaç etkileşimi varsa hızlıca yükseltin. Warfarin kullananlar, birden fazla CNS depresanı alanlar ve önceki psikotik öyküsü olanlar özellikle dikkatli gözetim gerektirir.

Daha geniş çerçeveyi gözden kaçırmayın. Kannabinoid ilaçlar inflamatuar MS için hastalık seyrini değiştiren tedavilerin yerini almaz. İnsanlarda kanıtlanmış nöroprotektif faydaları yoktur. CUPID bu fikri test ettiği için önemlidir ve negatif sonuç vermiştir.

Son olarak, yasalar yetki alanına göre büyük farklılık gösterir. Nabiximols birçok ülkede MS spastisitesi için onaylıdır, ancak Amerika Birleşik Devletleri’nde değildir. Diğer THC veya CBD içeren ürünler yaşadığınız yere bağlı olarak yasal, kısıtlı veya yasak olabilir ve tıbbi kullanım izinli olsa bile sürüşle ilgili yasalar sıkı olabilir. Kullanımdan önce yerel yasaları kontrol edin.

Mantıklı bir yol şu şekilde görünür: bir semptom seçin, bunu MS ekibiyle görüşün, mevcut ilaçları ve düşme riskini gözden geçirin, yasal ise düzenlenmiş bir ürün seçin, başlangıç ve takip verilerini belgeleyin ve sonuç açıkça buna değmiyorsa bırakın. Bu pratik standarttır.