Tartalomjegyzék
- Miért lett az entourage effect a kannabisz tudomány legöltöttebb kifejezése
- Honnan ered valójában a kifejezés: Ben-Shabat, Mechoulam és az 1998-as 2-AG tanulmány
- Entourage, kíséret, sokaság: miért számít a terminológia
- Mit számít szinergiának a farmakológiában, és mi nem
- A legerősebb emberi bizonyíték: THC és CBD együtt
- Sativex és a GW Pharmaceuticals Rekord: Bizonyítékok, Korlátok és Túlértelmezés
- Miért Számítanak Még az Izolátumok: Dronabinol, Nabilone és Epidiolex
- Teljes Spektrum, Széles Spektrum és Izolátum: A Valódi Vita a Címkék Mögött
- Pamplona 2018 és az Eseti Kivonat-Szintű Előnyök az Epilepsziában
- Terpének: Ahol a Farmakológiai Plauzibilitás Vékony Emberi Bizonyítékkal Találkozik
- Myrcene, Linalool és Beta-Caryophyllene: Három Terpén, Három Nagyon Eltérő Bizonyítékbázis
- Kisebb Kannabinoidok a THC és CBD Mellett: CBG, CBN, THCV és CBC
- Flavonoidok és Kannflavinok: A Teljes Növényi Érv Elhanyagolt Része
- Mit Érnek el a Kritikusok: Gyenge Bizonyítékok, Zajos Termékek és Megfigyelési Torzítás
- Módszertani Szűk Keresztmetszetek, Amelyek a Kannabisz Szinergiát Rendkívül Nehézzé Teszik Bizonyítani
- Mit Tenné Az Egyidejű Kutatás Valójában a Terület Előre
Miért lett az entourage effect a kannabisz tudomány legöltöttebb kifejezése
Az entourage effect sem nem hamis, sem nem bizonyított olyan széles értelemben, ahogyan az emberek általában értik. Ez a középhelyzet számít, mert a kifejezés mostanra mindent fed le, a komoly endokannabinoid farmakológiától a homályos állításokig, hogy bármely "teljes spektrumú" termék szükségképpen felülmúlja a tisztított vegyületet. Ezek nem azonos javaslatok.
Ez a felduzzadás fontossá válik, mert a kannabisz-használat széles körben elterjedt. Az UNODC 2022-ben világszerte 228 millió felhasználót becsült, az EMCDDA pedig körülbelül 24 millió felnőtt európait, akik az elmúlt évben használtak kannabiszt. Ilyen nagy számok mellett a laza nyelvezet abba kezd formálni az orvosi várakozásokat, a termékcímkézést és a nyilvánosság megértését.
A kifejezés tudományos presztízst is hordoz, amelyet nem szerzett meg modern kiskereskedelmi formájában. Az "entourage effect" Ben-Shabat, Fride, Sheskin, Tamiri, Rhee, Vogel, Bisogno, De Petrocellis, Di Marzo és Mechoulam 1998-ból származó tanulmányából ered, amely az Európai Farmakológiai Folyóiratban jelent meg az endogén lipidekről és a 2-arachidonoil-glicerolról, vagy 2-AG-ről. Ez az munka követte a 2-AG Sugiura és kollégái 1995-ben történt azonosítását mint endogén kannabinoid ligandumát. Az 1998-as tanulmányban szerkezetileg kapcsolódó zsírsavgliczerol-észterek önmagukban inaktívak voltak az alkalmazásban, de fokozták a 2-AG aktivitást. Ez volt az eredeti entourage effect: kísérő molekulák megváltoztatták az endogén ligandumok hatását.
Nem kézműves virág. Nem terpén menük. Nem egy általános állítás, hogy a teljes növényi kannabisz mindig felülmúlja az izolált kannabinoidokat.
Az állítás, amit az olvasók gondolnak, hogy ismernek
A legtöbb olvasó most az entourage effectet egy sokkal szélesebb formában találkozik: a kannabisz vegyületek állítólag jobban működnek együtt, mint egyedül, különösen a THC, CBD, minor kannabinoidok és terpének. Néha ezt óvatosan állítják. Gyakran nem. A népszerű verzió egy általános szabályt feltételez, hogy a kémiai összetettebb termékek jobb eredményeket produkálnak, mert a vegyületek valahogyan megerősítik egymást.
Valóban három különböző állítás rejtőzik az egy címke alatt.
Először van az eredeti endogén-lipid állítás Ben-Shabat és Mechoulam 1998-ból. Ez egy valódi farmakológiai megfigyelés, de az endokannabinoid biológiához tartozik, nem közvetlenül a kereskedelmi kannabisz extraktumokhoz.
Másodszor van a kivonat-szintű állítás, hogy egy meghatározott botanikai készítmény érdemben eltérhet egy egy-molekulás gyógyszertől. Ez plauzibilis, néha támogatott, és érdemes komolyan venni. Nabiximols, amelyet a GW Pharmaceuticals fejlesztett ki, a nyilvánvaló példa. Nagyjából egyenlő mennyiségű THC-t és CBD-t tartalmaz, és erős klinikai bizonyítékai vannak az MS spasticitására.
Harmadszor van az általános teljes-spektrum-jobb-mint-izolátum retorika, amely szinte mindig támogatás nélkül maradt erős klinikai vizsgálatokból. Ez az, amit az emberek gyakran hallanak, a feltételek nélkül.
A felismert székhely: milyen adatokra támaszkodhatnánk?
Ha az entourage effect igazi, amit kellene látnunk az emberi klinikumban? Az alábbiak valóban előfordulnak:
Különbségek az azonos dózisok és betegek között: Az azonos napi CBD-dózist kapó betegek csoportja vagy jobban vagy rosszabbul teljesít egy olyan csoporthoz képest, amely ugyanannyi CBD-t kap egy extraktumban?
Konzervatív dózisok a teljes spektrumú termékekben: Ha az entourage effect működik, azt várnánk, hogy az emberek alacsonyabb abszolút CBD-dózisból lesznek jobban, ha az egy CBD-gazdag extraktum. Ezt a Pamplona tanulmány 2018-ból valóban szuggerálja, de csak retrospektív irodalom-elemzésként, nem prospektív randomizált vizsgálatként.
Ismételhető szinergia-aláírások: Olyan ismétlés jellegű adatok, amely az egy specifikációs terpén vagy minor kannabinoid kombinációs hatást mutatnak az emberekben?
Mi helyett azt látjuk az irodalomban:
- In vitro tanulmányok azt mutatják, hogy az X vegyület az Y receptorhoz kötődik vagy az Y enzim működésére hat.
- Állatmodellek azt mutatják, hogy az X + Y kombináció nagyobb viselkedési hatást produkál, mint az X vagy Y egyedül.
- Klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy az emberek, akik az X + Y terméket használják, azt mondják, hogy jobban érzik magukat, mint akik az X terméket egyedül használták.
Ezek érdekes adatoknak a feltételezéseket támogatják, de nem ugyanazok, mint a szilárd szinergia-bizonyítékok.
Honnan ered valójában a kifejezés: Ben-Shabat, Mechoulam és az 1998-as 2-AG tanulmány
A Ben-Shabat tanulmány — "Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors" — egy erősen specifikus farmakológiai megfigyelés volt.
Az szöveg: > Az endogén kannabinoid rendszer az idegrendszer neurális jeleinek szabályozásának egyik módja, amely a neurotranszmitter-felszabadulást modulálja, és a CB1 kannabinoid receptoron keresztül működik. A 2-arachidonoil glicerol (2-AG), amely az arachidoninsavból szintetizálódik, egy endogén kannabinoid ligandumként működik. ... egyéb arachidonoil-gliczerol-származékok, mint az 1-arachidonoil glicerol, és a számára arachidonoinsav-oleal származéka, amely az endogén lipidek között lelhető, a 2-AG aktivitásának "entourage"-aként működhetnek, azáltal, hogy az extracelluláris lebontás fokozása vagy az intracelluláris felvétel módosítása révén az aktív élettartamát meghosszabbítják.
Ez az állítás a 2-AG endogén kannabinoid körüli lipid-metabolizmáról szólt. Az "entourage" metafora arra utal, hogy az arachidonoil-gliczerol és rokon lipidek, amelyek fizikai szomszédságban találhatók a 2-AG-vel vagy a hasonló endogén kannabinoidokkal, módosíthatták annak biológiai rendelkezésessége.
Nem ment arra, hogy a teljes spektrumú kannabisz legyengítő az izolátumoknak képest. Nem ment arra, hogy a terpének szinergiálnak a kannabinoidokkal. Nem ment arra, hogy a virág jobb, mint a kivonat.
A tévhit felhalmozódása: Hogyan a Ben-Shabat tanulmány lett "szinergia bizonyítéka"?
Az utolsó 15-20 évben az "entourage effect" kifejezés elhagyott az endogén kannabinoid szakirodalmat, és főként a kereskedelmi kannabisz szállító világában vált jól ismertté. Különösen az olyan vállalkozások, amelyek teljes spektrumú kivonatokat vagy virágot értékesíttek, kezdték hivatkozni az "entourage effect" kifejezésre, mint hogy a tudományi támogatást a teljes spektrumú termékek felsőbbségére vonatkozó állítások.
De a hivatkozás gyakran vagus vagy hiányos: - "A kannabisz entourage effect-et mutat, ezért teljes spektrumú termékek jobbak." - "Kutatások azt mutatják, hogy az entourage effect ..., így a virág jobb, mint az olaj." - "A Ben-Shabat tanulmány azt bizonyítja, hogy a teljes spektrumú szinergia működik."
Ezek a kijelentések a Ben-Shabat tanulmány valódi tartalmáról és az azt követő 25 év kutatási eredményeiről keverednek.
Az igazság: a Ben-Shabat tanulmány egy érvényes, específikus farmakológiai megfigyelés az endogén kannabinoid rendszerre. De az emberi kannabisz-termékklinikai kérdésre való kiterjesztése — hogy van-e "entourage szinergia" a THC, CBD, terpének és más kannabisz-vegyületek között — az továbbra is széles körben bizonyítatlan marad.
Entourage, kíséret, sokaság: miért számít a terminológia
Egy kulcsfontosságú szó-választási kérdés: az "entourage" versus "synergy" versus "ensemble effect".
Entourage azt sugallja egy lényegi vagy aktív komponens körül csoportosított támogató szereplőket. Az ötlet: az egyik molekula (a 2-AG) az aktív, és a körülötte lévő lipidek segítenek. Ez nem feltétlenül azt jelenti, hogy a lipidek önmagukban aktívak, vagy hogy az összes molekula egyenlő szerepet játszik.
Synergy specifikusabb: azt jelenti, hogy a kombinált hatás nagyobb, mint az egyes összetevők összege. Ha az A és B kombinációja 10-nél nagyobb hatást produkál, mint az A=3 és B=4 mellett (vagy még 3+4=7), az szinergia.
Ensemble effect szélesebb: azt jelenti, hogy az egész több, mint az összes része, de nem feltétlenül additív vagy szuperadditív módon. Az egyik összetevő másik összetevőt módosíthat vagy kerettől függ, ami még nem szinergia, de összetett.
A "kannabisz entourage effect" szó mostanra az összes három jelentést keveredik, amely zavart okoz. Amikor egy vállalkozás azt mondja, hogy a terméke "kihasználja az entourage effectet", az azt jelenti-e, hogy:
1. Az egyik nagyobb kannabinoidot másodlagos vegyületek támogatják? (Valóban plauzibilis.) 2. Az egyik nagyobb kannabinoid és a kiegészítő vegyületek együttesen nagyobb hatást adnak, mint az egyedileg? (Plauzibilis, de unproven.) 3. Az összes összetevő részt vesz az terápiás hatásban, és nem egyenletes szereposztást van? (Összetett, nem egyértelmű.)
A terminológia tisztázása és a jellemző bizonyítékok konkretizálása a kannabisz-kutatás egyik nagy szüksége.
Mit számít szinergiának a farmakológiában, és mi nem
A szinergia az orvosságtan klasszikus fogalma. Az alábbi hozzáadódó vagy szuperadditív hatások szinergiát eredményezhetnek:
- Farmakokinetikai szinergia**: Az egyik szer felgyorsítja vagy lelassítja egy másik felszívódását, metabolizálódását vagy kiürítésé.
- Farmakológiai szinergia**: Az egyik szer változtassa meg az egy másik célpontjához való kötésének affinitásait vagy az elősegítésé.
- Alloszterikus szinergia**: Az egyik szer az egy másik receptorához való kötésének módját változtassa meg, oly módon, amely a aktiválódást fokozza vagy gátlja.
- Redundáns szinergia**: Az egyik szer és egy másik szer közvetlenül ugyanaz a célt találja el, csak a különböző utak révén, amely az összes hatás nagyobb valószínűségét vagy nagyobb mértékét eredményezi.
Tehát mit nem szinergia:
- Az egyik szer egyedül működik, míg a másik csak inert.
- Az egyik szer egyik kombinációjú hatást eredményez, majd a másik külön hatás hozzáadódik: ez csak additív, nem szinergia.
- Az egyik szer a másik mellett van egy termékben, de nem módosítja az hatások működési módot: ez keveredés, nem szinergia.
A kannabisz szakirodalomban az "entourage effect" szó gyakran arra használódik, hogy az utolsó kettőt is leírjon — az összetartás vagy a "teljes spektrumú érzés" — nem igazi szinergia.
A legerősebb emberi bizonyíték: THC és CBD együtt
Ha van olyan terület, ahol az entourage effect tanulmányok nem teljesen üres, az a THC és CBD kölcsönhatás. Ez az egy kannabinoid-kannabinoid kölcsönhatás, nem egy terpén-kombinációs, és közvetlenül az olyan betegekben tanulmányozták, mint az epilepszia és az MS.
Az alapvető feltételezés: CBD blokkolja vagy módosítja a THC-t
Az egyik kora modellje az volt, hogy a CBD versenyesen gátol egy a THC CB1 kötésére. Ez alapvetően:
- THC a CB1-hez kötödik és aktiválja azt, így pszichotropikus hatásokat produkálva.
- CBD szintén kötödik a CB1-hez, de nem aktiválja azt, vagy sok gyengébben aktiválja.
- Ha CBD és THC együtt vannak, a CBD versenyesen "kiszoríthatja" a THC-t a CB1-ből, vagy alacsonyabbra csökkentni a THC-kötés affinitást.
- Az eredmény: kevesebb pszichotropikus hatás, az ugyanaz THC mennyisége.
Ez az ötlet támogatottan talál támogatottan az emberi megfigyelésekből: azok, akik CBD-gazdag kannabiszt használnak (úgy hogy a THC:CBD arány 1:1 vagy még több CBD), általában azt mondják, hogy az "magasabb" kevésbé intenzív, vagy kevésbé paranoia-indukáló, mint a THC-magas, CBD-szegény kannabisz. Ez erős megfigyelésen alapuló adatok.
Nabiximols (Sativex): A Támogatott Példa
A legjobban támogatott "szinergia" a Nabiximols, a GW Pharmaceuticals által kifejlesztett gyógyszer, amely egy 1:1 THC:CBD orális spray. A Novotna et al. 2011-es tanulmányban, amely az MS spasticitásra vizsgálta:
- 572 résztvevő az induláskor.
- Az egy dúsított futási fázis után 272 volt kezelésre jelölt (körülbelül a fele).
- A végleges elemzésben szignifikáns spasticitás-csökkentést mutatott a placebó csoportnak képest.
Ez egy legitim felfedezés: a 1:1 THC:CBD kombináció hatékony az MS spasticitására. De ez a találat azt nem ugyanaz, mint azt mondani, hogy az "entourage effect" működik. Az azt mondja, hogy egy adott THC:CBD arány egy adott betegségre hatékony.
Az Epidiolex Ellentmondás: Tiszta CBD is Működik
Azonban az az adatok azt nem mutatják, hogy a THC + CBD kombináció szükségszerűen jobb, mint az egyik vagy a másik egyedül, minden betegségnél.
2018-ban az FDA jóváhagyta az Epidiolex-et, amely 99% tiszta CBD (1% vagy annál kevesebb egyéb kannabisz-összetevővel) az Dravet szindrómás és Lennox-Gastaut szindrómás epilepsziához. A klinikai vizsgálatban:
- Dravet szindróma**: A CBD csoport 38,9%-os konvulzív roham-csökkentést mutatott, a placebó 13,3%-ához képest.
- Lennox-Gastaut szindróma**: A CBD csoport 37,2%-os roham-csökkentést mutatott, a placebó 13,9%-ához képest.
Ezek erős, nagy klinikai vizsgálatokból származó adatok. És Epidiolex tiszta CBD, nem egy kombináció. Az azt azt jelzi, hogy az CBD egyedül elég jó az epilepsziához, legalábbis ezekben az formákban.
Tehát: - Nabiximols: THC + CBD kombináció hatékony az MS spasticitására. - Epidiolex: Tiszta CBD hatékony az epilepsziához.
Ezek nem ellentmondanak, de azt sugallják, hogy az "entourage effect" nem egy általános szabály, amely minden betegségre érvényes. Az egyik betegségre lehet jó a kombináció, míg a másikra a tiszta CBD elégséges.
Sativex és a GW Pharmaceuticals Rekord: Bizonyítékok, Korlátok és Túlértelmezés
A Sativex (Nabiximols) a legtöbb támogatott "teljes spektrumú" Cannabis-termék a klinikai adatok alapján. GW Pharmaceuticals kifejlesztette, és nagyban támogatott az Európai Gyógyszerügynökség (EMA).
A Sativex Az Úgy: Nem Valójában Teljes Spektrumú
Egy fontos helyesítés: a Sativex nem egy teljes spektrumú kannabisz kivonat. Az egy standardizált 1:1 THC:CBD orális spray. Az megrendelnek a Cannabis sativa L. virágokból, és szabványosított koncentrációkra feldolgozódik.
Ez azt jelenti, hogy: - Az alkalmazott THC és CBD mennyisége pontosan ismert. - A terpén és egyéb kannabisz-összetevők tartalma szabályozatlan — lehet benne vagy nem. - Az nem egy "entourage" terméket a szó azon értelmen, amely azt sugalná, hogy az összes kannabisz-összetevő szinergiálnak.
A Sativex egy meghatározott kannabinoid-kombináció, amely történetesen kannabiszból származik, de nem egy teljes spektrumú szinergia-bizonyíték.
Az MS Spasticitási Adatok
A Sativex/Nabiximols alapvetően az MS spasticitás volt vizsgálva. A Novotna tanulmány 2011-ből ezt a legfontosabbnak mutatja:
- 272 beteg egy dúsított futási fázisban (amely jelenti, hogy csak azokat válogatták ki, akik a Sativex-hez kezdetben reagáltak).
- Az randomizálás után a Sativex-csoport szignifikáns spasticitás-csökkentést mutatott.
De ezt a tanulmányt gyakran túlértelmezik: - Az nem azt javaslatán, hogy a Sativex jobb, mint az alternatív terápiák, mint a baklófen vagy a tolperison — az csak a placebó ellen volt tesztelve. - A dúsított futási fázis azt jelenti, hogy az elemzésben szereplő betegek már tudott reagálni a Sativex-re (survivor bias). - Az nem azt bizonyítja, hogy a THC + CBD kombináció szükségszerűen jobb, mint a CBD egyedül vagy a THC egyedül az MS spasticitására — az csak azt bizonyítja, hogy az 1:1 arány működik.
Az "Entourage" Retorika a Sativex Körül
A Sativex marketingben és az online kannabisz-fórumokon gyakran idézik az "entourage effect" szót. De az megtévesztő. Az Sativex nem az entourage szinergia bizonyítéka — az egy meghatározott kannabinoid-kombináció bizonyítéka egy adott betegségre.
Miért Számítanak Még az Izolátumok: Dronabinol, Nabilone és Epidiolex
Az egyik gyakori marketing-szó az, hogy az "izolátumok" kevésbé hatékonyak, mert hiányzik az "entourage" egy teljes spektrumú termékhöz. De az adatok ez nem támogatja, a több tisztított kannabisz-gyógyszerek erős klinikai bizonyítékokat mutatatnak.
Dronabinol: Tiszta THC
A dronabinol (Marinol) egy tiszta szintetikus THC, amely az 1980-as évekből származik, az orvosi kannabisz-kutatás egyik első nagy támogatott terméke. Az vizsgálatokból tiszta THC-ből a hányinger és étvágycsökkentés ellen használják.
Az adatok: - Az nausea és hányás csökkentésében hatékony a kemoterápiát kapó betegekben. - Az étvágy-stimuláció az AIDS cachexiában. - Az nyom neuropátiás fájdalom-lehetősége.
Ez egy tiszta THC izolátum, és nélkülöz a terpének vagy a CBD vagy az egyéb kannabinoidok. Mégis, egy érvényes orvosi termék.
Nabilone: Szintén THC, De Szintetikus
A nabilone (Cesamet) egy szintetikus THC analóg, amely hasonlóan hatékony a dronabinolhoz a nausea ellen. Ő szintén egy izolátum — semmi entourage, csak a pharmakológiai céló molekula.
Epidiolex: A Modern Legalább Támogatott Izolátum
Az Epidiolex a 2018-ban FDA-jóváhagyott, tiszta CBD az epilepsziához. Korábban már azt említette a klinikai adatok:
- Dravet szindróma**: 38,9%-os roham-csökkentés.
- Lennox-Gastaut szindróma**: 37,2%-os roham-csökkentés.
Az egy CBD izolátum — semmi THC, semmi terpén, semmi "entourage". És mégis, az az egyik leghátterebb, legtöbb támogatott Cannabis-származék ma.
Az "Izolátum" Narracía Néhol Hiba
Az a gyakori állítás az, hogy az izolátumok kevésbé hatékonyak, mert hiányzik az entourage, egyszerűen az adatok alapján nem igaz. Epidiolex, Dronabinol és Nabilone mind tisztított szingularitások, és mindegyiknek vannak valós klinikai előnyei.
Egy érdekes megkülönböztetés: az bizonyos betegségekre egy izolátum elég (epilepszia, a fájdalom, a nausea), míg másokra egy kombináció jobban működhet (MS spasticity, amely a Sativex megmutatta). De az nem az entourage efecttől függ — az az adott betegség és az adott dózis-arányok függ.
Teljes Spektrum, Széles Spektrum és Izolátum: A Valódi Vita a Címkék Mögött
A Cannabis termékcímkékben három fő kategória van:
1. Izolátum
Egy izolátum egy tisztított, egyetlen kannabinoid — általában CBD vagy THC. Nem tartalmaz más kannabinoidokat, terpéneket vagy zsírt.
Előny: Pontos dózisozás, konzisztencia, hosszú-tartózási idő. Hátrány: Az emberek azt feltételezik, hogy az entourage hiányában kevésbé hatékony, bár az adatok ezt nem támogatják minden betegségre.
2. Széles Spektrumú
Széles spektrumú általában azt jelent, hogy egy kannabisz-kivonat, amely tartalmaz több kannabinoidot és terpént, de az adatokat THC eltávolítódik (vagy nulláig csökkentődik). Az azt jelzi, hogy az emberek szeretnék az entourage előnyöket elkerülni a THC nélkül.
Előny: Több összetevő, de nincs THC-magas risk. Hátrány: Az "széles spektrumú entourage" valójában egy marketing-kategória — az támogatottsága az adatok alapján szegényes.
3. Teljes Spektrumú
Teljes spektrumú azt jelenti, hogy egy kannabisz-kivonat, amely tartalmazza az összes főbb kannabinoidot (THC, CBD, CBG, CBN, stb.), a terpéneket, és az egyéb növényi összetevőket az eredeti virághoz képest.
Előny: Az elmélet az, hogy az összes összetevő szinergiálnak. Az emberek gyakran azt mondják, hogy jobban érzik magukat, mint az izolátumokkal. Hátrány: Az pontos dózisozás nehéz (az összetétel változik a virág szerint), és az "szinergia" az adatok alapján nem bizonyított.
Az Igazi Vita: Szabályozás Kontra Sokoldalúság
Az igazi vita nem az "entourage" — az a szabályozás kontra a sokoldalúság:
- Az izolátumok könnyebben szabályozhatók, mivel ismert a dózis.
- A teljes spektrumú termékek összetételé variábilis, amely azt nem könnyű tenni az úgy szabályozottá, az ahol a gyógyszeripar szokásos.
Így az USA-ban az Epidiolex (izolátum) könnyebb volt FDA-jóváhagyottá, mint egy teljes spektrumú CBD-gazdag kivonat volna. Az nem azért, mert az izolátum jobb — az azért, mert az Szabályozás könnyebbé.
Pamplona 2018 és az Eseti Kivonat-Szintű Előnyök az Epilepsziában
Az egyik közvetlenebb bizonyíték az "entourage" sízenció az a Pamplona, da Silva és Coan 2018-as tanulmánya, az egy összehasonlító elemzés, amely azt fedezte fel, hogy a CBD-gazdag kannabisz-kivonatoknak kevesebb CBD szükségük van az azonos antiepileptikus hatáshoz, mint az Epidiolex tiszta CBD.
Mit Talált az Tanulmány
A kutatók retrospektíven nézték meg az epilepsziai betegek irodalmát, akik vagy CBD-gazdag kannabisz-kivonatot vagy tiszta CBD (Epidiolex) voltak adva. Mikor néztek az átlagos CBD-dózis a hasonló roham-csökkentési szint:
- Az CBD-gazdag kivonatú betegek átlagos CBD-dózisa alacsonyabb volt.
- Az tiszta CBD betegek átlagos CBD-dózisa magasabb volt, az azonos antiepileptikus hatáshoz.
Ez azt sugallná, hogy a CBD-gazdag kivonatnak a CBD egy része "entourage" által potenciáltan erősíteni szinergia által — az azt jelenti, hogy kevesebb CBD szükséges.
Az Interpretáció Problémái
De vannak nagy módszertani jellegű kérdések:
1. Retrospektív, nem prospektív: Az tanulmány nem volt egy randomizált ellenőrzött vizsgálat (RCT). Az az volt, hogy az irodalom-nézet, amely azt azt jelenti, hogy az összevetéseket különböző forrásokok között végezték, különböző diagnosztikai kritériumokkal, különböző beteg-populációkkal, különböző kezelési-sémákkal.
2. Heterogenitás: Az különböző tanulmányok különböző epilepszia-típusokat tanulmányoztak (Dravet, Lennox-Gastaut, általános epilepszia, stb.). Az dózis-arányt közvetlenül összevetni közülük rossz.
3. Publikáció-bias: Az irodalom, amelyet az tanulmány nézett, abból állt, hogy az publikáló tanulmányok — az azt jelenti, hogy az "működik" tanulmányok nagyobb valószínűséggel voltak publikálva, mint az nem működik tanulmányok, vagy az vegyes eredmények.
4. Alternatív magyarázat: Az alacsonyabb CBD-dózis a kivonatban az azt lehetne, hogy az emberek, akiknek a CBD-gazdag kivonatnak voltak, az jobban voltak motiválva vagy az egy másik terápiás kezelés (nem az entourage) az adat-eltérésből felelőse.
Az Végkövetkeztetés: Érdekes, De nem Biztos
Az Pamplona tanulmány egy érdekes megfigyelés, de az nem olyan, hogy a tiszta szinergia-bizonyíték. Az azt sugallja, hogy az lehet egy szinergia, de szükséges azt egy prospektív randomizált vizsgálattal demonstrálni, az azonos betegeknek, az azonos dózisokkal, az ugyanazon diagnosztikai kritériumokkal.
Az még nem látódott az irodalom.
Terpének: Ahol a Farmakológiai Plauzibilitás Vékony Emberi Bizonyítékkal Találkozik
Az egyik legnagyobb "szinergia" hipotézis a kannabiszban a terpénekre támaszkodik. Az elmélet: a terpének, az illóolajok, amelyek a kannabiszban és sok más növényben megtalálhatók, modulálhatják a THC vagy CBD hatásait, vagy a saját farmakológiai hatásokkal járulhatnak.
Mi az a Terpén?
A terpének szerves vegyületek, amelyek az esszenciális olajokban találhatók. Az ő név származik a "terpentin"-ből (az fa-rezi). Nekik több száz változata van a természetben, és a kannabiszban körülbelül 100-120 ismert terpén fordul elő.
Néhány közös kannabisz-terpén: - Myrcene: Mangó, citrom illata, az egyik leggyakoribb kannabisz-terpén. Az úgy felsoroltként segít "a CBD-vel kezdést". - Limonene: Citrom illata. Az felsoroltként antidepresszánsként vagy energizálóként. - Linalool: Levendula illata. Az felsoroltként relaxánsként vagy alvásként segítőként. - Pinene: Fenyő illata. Az felsoroltként agyélesítésként vagy bronchitis-enyhítésként. - Beta-caryophyllene: Fűszeres illata. Az CBD-hez közel az összes terpén-kannabinoid szinergia-história.
A kannabusz virágban az összes e terpén százaléka millimágnyi — körülbelül 0,1% - 3% súlyban. A termékcímkékben az az "myrcene-gazdag" vagy "limonene-gazdag" azt jelenti, hogy az terpén nagyobb hányada az átlagnál.
Az Terpén-Kannabinoid Szinergia Hipotézis
Az elmélet az, hogy a terpének:
1. A kannabinoid-felszívódást fokozzák: A terpének potenciálisan megváltoztathatják az epitelium permeabilitást, lehetővé téve több THC vagy CBD felszívódásáyt. 2. Közvetlen farmakológiai hatások: A terpének saját farmakológiai hatások lehetnek a receptorokon, mint a CB1, CB2, vagy más célokat (a serotonin, dopamin rendszerek). 3. Enzim-moduláció: A terpének potenciálisan módosíthatják az enzimeket, amelyek a kannabinoidokat metabolizálják, például a CYP3A4, így megváltoztatva a kannabinoid-szint a szervezetben. 4. Monoamin-interakció: Az olyan terpének, mint a linalool vagy a limonene potenciálisan a serotonin vagy dopamin-receptorokhoz kötődnek, amely az THC vagy CBD pszichológiai hatásainak módosítása.
Az összes ezek az elméletek plauzibilis. Az a kérdés: van-e erős emberi klinikai bizonyíték?
Az Valós Adatok: Hiányosan
Az a válasz röviden: nem sok.
Az in vitro tanulmányok azt mutatják, hogy az olyan terpének, mint a myrcene, linalool vagy beta-caryophyllene kötődnek az emberi kannabinoid-receptorokhoz, vagy az módosítják az enzim-aktivitást. De az in vitro tanulmányok nem ugyanazok, mint az embereken.
Az embereken végzett tanulmányok szinte teljesen hiányzanak. Az nem volt egyetlen nagyméretű randomizált ellenőrzött vizsgálat sem, amely az terpén-gazdag kannabisz-virágot közvetlenül összehasonlított volna az azonos dózisú THC-vel vagy CBD-vel terpén-szegény izolátumokkal vagy kivonatokkal.
Így az a gyakorlati kérdés: "A myrcene javítja-e a CBD-hatást az emberekben?" az továbbra is nyílt marad.
Myrcene, Linalool és Beta-Caryophyllene: Három Terpén, Három Nagyon Eltérő Bizonyítékbázis
Az három terpén az a leggyakrabban hivatkozott a kannabisz-szinergia-hátterjében. De az adatokak szintjei különbözőek.
Myrcene
Az myrcene az egyik leggyakoribb kannabisz-terpén. Az számos "myrcene-gazdag" fajta vannak, amely állítólag a "body high" vagy az "couch-lock" hatást okozzák.
Az in vitro tanulmányok azt mutatják, hogy a myrcene: - Valamennyire kötődik a CB2 receptorhoz (de sokkal gyengébben, mint a béta-kariofillén). - Potenciálisan a monoamin-receptorokhoz kötődik. - Az felszívódást fokozhatja az epithelium-permeabilitás módosítása révén.
Az embereken végzett tanulmányok: Szinte nulla. Az nincs egyetlen nagy klinikai vizsgálat sem, amely közvetlenül az myrcene hatásait vagy az myrcene + THC/CBD szinergiát tesztelte volna.
Az "myrcene-gazdag kannabisz több body-high-et okoz" azn populáris megfigyelés, de az nem bizonyíthatható klinikai tanulmányokból.
Linalool
A linalool egy levendula-illata terpén, amely az olyan aromaterápiás termékekben is fordul elő, mint a levendula-illóolaj. Az úgy felsoroltként egy relaxáns vagy alvás-segítő.
Az in vitro tanulmányok azt mutatják, hogy a linalool: - Az monoamin-receptorokhoz (különösen a serotonin) kötődik. - Az potenciálisan az GABA-receptorokhoz kötődik (amely azt magyarázhatná az alvás-hatást). - Az az potenciálisan az neuropátiás fájdalom ellen.
Az embereken végzett tanulmányok: Az találhatók néhány kicsi tanulmány az linalool levendula-olajáról, mint az egy kutatási pszichés betegségekre vagy az alvásra, de az az cannabisztől függetlenek. Az nincsen a linalool + CBD/THC kölcsönhatást tesztelő tanulmány.
Beta-Caryophyllene
A béta-kariofillén (BCP) az a terpén, amelynek az legtöbb közvetlen bizonyítéka van az állat-tanulmányokból és az in vitro testekből a kannabinoid-szinergiára. Az az legfontosabb, mert az közvetlenül a CB2 receptorhoz kötődik.
Az 2008-as Gertsch tanulmányban azt találták, hogy a béta-kariofillén egy szelektív CB2 agonista — azaz, az közvetlen aktiválja a CB2 receptort, hasonlóan az endogén kannabinoidoknak.
Ez azt jelenti, hogy a béta-kariofillén önmagában farmakológiailag aktív az CB2 recepto rendszerre. Ez legitimebb azt mutatja, mint az myrcene vagy linalool, amely elsősorban az nem-kannabinoid receptorokhoz kötődnek.
De az embereken végzett tanulmányok még mindig szinte nincsenek. Az nincs egyetlen RCT sem, amely azt tesztelte volna, hogy a béta-kariofillén + CBD vagy a béta-kariofillén + THC szinergiál-e az emberekben egy adott betegségre.
Kisebb Kannabinoidok a THC és CBD Mellett: CBG, CBN, THCV és CBC
A kannabiszban 100+ ismert kannabinoid fordul elő, de az legtöbb csak nyomokban fordul elő. A THC és CBD után a leggyakoribb az CBG, CBN, THCV, CBC és mások. Az elmélet: az mivel az összes ezt közre járul az entourage-hoz, az teljes spektrumú termékek jobban működnek.
De az adatok minden egyes korai kannabinoidra szegényes.
CBG (Kannabigerol)
A CBG az a prekurzor-kannabinoid, amelyből a THC és CBD szintetizálódnak a növényi fejlődésben. A nyers kannabiszban a CBGA alakban van, amely a hőre vagy UV-re történő kezelésből a CBG-vé alakul.
Az in vitro tanulmányok azt mutatják, hogy a CBG: - Az alfa-2A adrenerg receptorhoz kötődik. - Az potenciálisan az GABA-receptorokhoz kötődik (amely azt az egy relaxáns hatást magyarázhatná). - Az antiszeptikus és antibaktérium lehetne.
Az embereken végzett klinikai tanulmányok: Szinte nullázódnak. Nincs FDA-jóváhagyott CBG-termék, és az nagy randomizált tanulmányok hiányzanak.
CBN (Kannabinol)
A CBN a THC oxidációs terméke. Az akkor jelenik meg, amikor az a THC idővel vagy magas hőn téve szétzül. Az öreg vagy helytelenül tárolt kannabisz magasabb CBN-tartalmat mutat.
Az in vitro tanulmányok azt mutatják, hogy a CBN: - Az enyhe CB1 és CB2 agonista (de sokkal gyengébb, mint a THC vagy a 2-AG). - Az potenciálisan az alvást segítő vagy analgetikus.
Az embereken végzett tanulmányok: Az nincsenek. Az a populáris mondás az, hogy az "öregedett kannabisz szedatívabb, mivel a CBN az alvást jelzi" — de ez valószínűleg az, hogy a THC degradálódik a CBN-re, így az össz-THC szint alacsonyabb, és az CBN szint végigmegy marginális az alvás-hatástól.
THCV (Tetrahidrokannabivarin)
A THCV az a THC-szerű kannabinoid, de egy rövidebb szénlánc. Az in vitro tanulmányok azt mutatják, hogy a THCV: - Az CB2 agonista, nem az CB1 agonista (vagy gyengén). - Az potenciálisan az antidiabétesz (az inzulin-szenzitivitás javítása). - Az potenciálisan az szorongás ellen alacsony dózisban, de az szorongást okozhat magas dózisban.
Az embereken végzett tanulmányok: Az nincsenek. Az nincsen THCV-alapú FDA-jóváhagyott gyógyszer.
Az Kis Kannabinoid Összefoglalása
Az az minden kis kannabinoidra:
- In vitro** adatok azt mutatják, hogy az érdekes farmakológiai célokat találnak.
- Állat-modell** adatok azt mutatják, hogy az potenciális biológiai hatások lehetnek.
- Emberi klinikai tanulmányok**: Szinte nincsenek.
Az úgy hogy az "az kleine kannabinoidok hozzájárulnak az entourage" az egy okos elmélet. De az a tanulmány — az emberi bizonyíték — az még hiányzanak.
Flavonoidok és Kannflavinok: A Teljes Növényi Érv Elhanyagolt Része
Az az egy további összetevő-kategória, amely az "entourage effect" alatt lehet: flavonoidok.
A flavonoidok egy nagy, szerkezeti-sokféle vegyület-család, amely az gyümölcsökben, a zöld teában, a vörös borban és az sok más növényzetben fordul elő. Az kannabiszban az "kannflavinok" — a kannabisz-specifikus flavonoidok — találhatók.
Az in vitro tanulmányok azt mutatják, hogy az bizonyos kannflavinok: - Az antioxidánsak. - Az potenciálisan az CB1 és CB2 receptorokat modulálhatják. - Az potenciálisan az antiszeptikusak vagy az antibaktériumok.
De az embereken végzett tanulmányok: Szinte nullázódnak. Az nincsen egyetlen nagy klinikai vizsgálat sem, amely az kannflavinok hatásait vagy az az entourage-szinergiáját tesztelte volna.
Az flavonoidokak viszonylag "elhanyagolt" az az entourage-beszélgetésben, valószínűleg azért, mert az THC és CBD — és a terpének, a glamour-összetevőknek — az nagyobb figyelmét kapnak.
Mit Érnek el a Kritikusok: Gyenge Bizonyítékok, Zajos Termékek és Megfigyelési Torzítás
Az nem minden kannabisz-kutató hisz az "entourage effect" elképzelésben a szó széles értelmen. A kritikusok jogos pontokat emelnek fel.
Az Erős Klinikai Bizonyítékok Hiánya
Az a legerősebb kritika az, hogy az nincsen egyetlen nagy, jól-végrehajtott randomizált ellenőrzött vizsgálat sem, amely az teljes spektrumú kannabisz-kivonatot közvetlenül az azt izolátumokkal összehasonlítja az azonos betegek, az azonos dózisok és az azonos diagnózisok között.
Az legtöbb az adat vagy: - In vitro: Petri-edény-kísérletek, amelyek alapvetően az nem-emberi modelleknek. - Állatmodell: Az egerek vagy az pókok-tanulmányok, amelyek az nem feltétlenül az emberek közvetítik az adatokat. - Retrospektív: Az az már publikálta tanulmányok nézete, amely az nem azt az ugyanaz, mint az új prospektív tanulmány. - Kicsi-mintájú: Az az tanulmányok, amelyekben az kevés beteg volt, így az az statisztikai teljesítménye nem elég az az a valódi hatást megtalálni.
Az az hogy az entourage effect "plauzibilis" nem ugyanaz, mint az azt hogy az "bizonyított".
Az Indukciós Torzítás Problémája
A kannabisz-kutatás egy terület, amelyben az sok iparági érdek és az ideológiai vágy az, hogy az kannabisz-támogatást jól állj. Az azt jelenti:
- Az olyan vállalkozások, amelyek az teljes spektrumú kannabiszt vagy az virágot értékesítik, az egy belső motivációja van az "entourage effect" támogatásához.
- Az az olyan online-fórumok és az közösségek, amelyekben az az emberek az kannabisz-támogatást vitatják meg, az az "entourage" előnyt az gyakran feltételezik.
- Az az olyan kutatók, akiknek az az az iparágban való érdeke van, az az az lehet, hogy az az az entourage-hipotézist támogatott tanulmányok publikálása nagyobb valószínűséggel.
Ez nem azt jelenti, hogy az összes entourage-kutatás hamis. Az azt jelenti, hogy az az eredmények gyakran az egy szűrőn keresztül nézhetők az előfeltevésből.
Az "Entourage" Az Vég-Nélkül Rugalmas Magyarázat
Az az egy kritika az az, hogy az "entourage effect" mint az az egy általános fogalom az úgy hogy az rugalmas, hogy az úgy hogy az az szinte mindig igaz lehet, függetlenül az az az eredménytől.
Ha az egy teljes spektrumú termék működik jobban, mint az egy izolátum — ez az entourage effect. Ha az egy teljes spektrumú termék még mindig az ugyanaz vagy rosszabbul működik, mint az egy izolátum — azt lehet azt mondani, hogy az az az entourage-arányok az "nem optimálisak" vagy az az "a specifikus terpén hiányzik".
Az a tudomány azt szereti, hogy az az elméletek tesztelhetőek és az cáfolhatóak. Az az "entourage effect" az olyan közvetítő és az a rugalmas, hogy az az szinte az úgy hogy az az cáfolhatatlan.
Módszertani Szűk Keresztmetszetek, Amelyek a Kannabisz Szinergiát Rendkívül Nehézzé Teszik Bizonyítani
Az még ha az az entourage-szinergia valódi is az, az még így is az nagyon nehéz lenne az bizonyítani az az emberekben klinikai tanulmányokból:
1. Az Termék Variabilitás
A kannabisz-virág nagy természetes variabilitása az összetételben. Az az azonos tenyészet azonos fajta eltérő lehet a THC, CBD, terpén-arányban az az különböző betakarítási időjében, az tárolásban, az feldolgozásban. Az azt az azt jelenti, hogy az az az nem könnyű az egy "standardizált" teljes spektrumú terméket készíteni az az az úgy hogy az az a reprodukálható.
2. Az Dózisozási Kihívás
Az az az amikor az az egy ellenőrzött klinikai tanulmányt végeznek, az az az az egyik fő pont az az az hogy az az az emberek az egy pontosan ismert dózist kapnak. Az az az az egy kapszula vagy az egy injekció egy ismert mennyiségű orvosság.
A kannabisz-virágokkal vagy az a hozzátájékoztatlan kivonatokkal az az az az közönséges felhasználó az az nem tudja, hogy az mennyi THC vagy CBD van az jó-jó az mű vagy az az az virág. Az az az az az azt jelenti, hogy az az az az egy tanulmány az az nagy varianciát és az az nagy szórást mutat az az az az eredményekben.
3. Az Mögöttes Betegség Heterogenitás
Az még ha az az például az epilepsziát vagy az az az MS-t tanulmányozzák, az az az az eltérő betegek az eltérő súlyosságot, az eltérő terápiás történetet, az eltérő genetikai alapot mutat. Az azt az azt jelenti, hogy az az az egy nagy mintájú tanulmány is nagy zajnyal bírhat, amely az az az az entourage-effektus általános hatást rejthet.
4. Az Etikai És Az Politikai Korlátozások
Az az az mivel az kannabisz-kutatás az olyan helyeken, ahol az az az még mindig illegális vagy az az az szigorú, az az az az az azt jelenti, hogy az az az az nagy randomizált tanulmányok az az a hosszú etikai felülvizsgálati folyamat vagy az az az az az illegális korlátozások miatt a rossz kivitelezésű tud.
Mit Tenné Az Egyidejű Kutatás Valójában a Terület Előre
Az hogy az az az az entourage-szinergia az az valódi vagy az az nem, az az olyan módszeres kutatásnak lenne szüksége:
1. Az Prospektív Randomizált Ellenőrzött Vizsgálatok
Az első lépés az az, hogy az az az egyes meghatározott kannabinoid-kombinációkat (például 1:1 THC:CBD, vagy az az egy adott terpén-profillal) az az az összehasonlít az az azonos CBD-dózisú tiszta CBD vagy az az az az THC-nak az azonos betegcsoportokkal az az az azonos diagnózisokkal.
2. Az Standardizált Termékek
Az azt jelenti, hogy az az az olyan kivonatoknak vagy az virágoknak, amelyeknek az az az összetétele pontosan ismert és az az az az reprodukálható az az az minden köteten keresztül.
3. Az Nagy Mintaméretek
Az azt jelenti, hogy az az az az olyan tanulmányoknak, amelyeknek az az az elég az erő az ahhoz, hogy az az az az egy statisztikailag szignifikáns entourage-szinergiát észleljenek, ha az az az az valóban létezik.
4. Az Többszörösen Végzett Helyek
Az azt jelenti, hogy az az az az azonos tanulmányt több intézményen keresztül végzi az az az az ugyanaz az protokoll szerint, az a felfedezések az az az reprodukálhatóak.
Az az az ez az az az még nem történt meg az az az kannabiszban az az olyan módon, ahogyan az azt az az egy tradicionális orvosságban elvárják.