Cannabis와 장내 마이크로바이옴: THC, CBD, CBG 데이터

목차

• 대부분의 기사들이 인정하는 것보다 더 복잡한 cannabis–미생물군집 이야기
• 장내 마이크로바이옴, 장장벽, 그리고 endocannabinoid계
• 어떻게 cannabinoids가 마이크로바이옴과 장장벽에 영향을 줄 수 있는가
• 장-뇌 축: cannabis, 스트레스, 기분, 장증상이 만나는 지점
• 전임상 연구들이 실제로 보여주는 것
• IBS, IBD, Crohn병, 궤양성대장염에서의 인간 증거
• Dysbiosis, 'leaky gut', 그리고 마이크로바이옴 다양성: 지지되는 것과 마케팅인 것
• 치료적 함의: cannabinoids가 들어맞을 수 있는 곳과 그렇지 않은 곳
• 장증상이 있는 cannabis 사용자들을 위한 실무적 고려사항
• 위험성, 부작용, 그리고 현재 문헌의 주요 맹점들

대부분의 기사들이 인정하는 것보다 더 복잡한 cannabis–미생물군집 이야기

가장 중요한 수정은 어떤 자극적인 주장보다 중요하다: 장내 마이크로바이옴, 장장벽, 면역계, 그리고 endocannabinoid계는 서로 연관되어 있지만 동일한 것은 아니다. 대중 기사는 종종 이들을 뒤섞어, 오심이나 복통을 완화하는 화합물이 곧 “장 치료”나 “마이크로바이옴 재균형”을 의미하는 것처럼 보도한다. 현재 인간 증거는 그 같은 비약을 지지하지 않는다.

여기에는 실제 생물학적 근거가 있다. Raphael Mechoulam의 endocannabinoid에 대한 기초적 작업은 CB1, CB2, anandamide, 2-AG, FAAH, MAGL이 위장관 생리에서 활발히 작동한다는 방대한 연구의 문을 열었다. Vincenzo Di Marzo, Keith Sharkey, Mauro Maccarrone, Angelo Izzo 등은 ECS가 운동성, 분비, 내장 통증, 상피 투과성, 염증 경향에 어떻게 영향을 미치는지 맵핑했다. 별개로, 마이크로바이옴은 면역 교정, 단쇄지방산 생산, 담즙산 대사, 장-뇌 신호전달을 형성한다. 이들 시스템은 서로 소통한다. 하나의 마스터 스위치로 통합되지는 않는다.

이 구분은 중요하다. 장 질환은 흔하고 심각하다. 2023년 Lancet Gastroenterology & Hepatology 위원회 종합은 2019년 전 세계적으로 490만 명 이상이 inflammatory bowel disease를 앓고 있다고 추정했다. IBS는 더 흔하다; American College of Gastroenterology는 전 세계 유병률을 약 10%~15%로 본다. 증상이 만성이면 환자들은 완화를 찾는다. 그래서 cannabis가 이런 대화에 자주 등장하는 것이다. 그렇다고 해서 모든 기전 주장이 사실이 되는 것은 아니다.

사람들이 계속 주장하는 것: cannabis가 장을 “균형”시킨다

“장 균형”은 모호하기 때문에 그럴듯하게 들린다. 팽만감 감소, 통증 경감, 설사 감소, 식욕 향상, 스트레스 감소, 염증 저하, 장장벽 기능 개선, 혹은 소위 “좋은 박테리아” 증가 등 매우 다른 결과를 가리킬 수 있다.

마이크로바이옴 자체는 거대하고 대사적으로 활발하다. NIH Human Microbiome Project 자료와 2016년 Sender, Fuchs, Milo의 업데이트 추정치는 미생물과 인간 세포 수가 동일한 규모 차원에 있음을 제시한다. 따라서 미생물 변화는 중요할 수 있다. 하지만 cannabis가 장에서 무언가를 바꾼다는 말은 THC, CBD, 또는 CBG가 사람들의 dysbiosis를 교정한다는 것을 입증한 것과 같지 않다.

직접적인 마이크로바이옴 영향에 대한 가장 강력한 증거는 여전히 전임상 연구와 관찰적 인간 연구에서 나온다. 고지방식이를 먹인 생쥐에서 만성 THC는 비만과 일반적으로 연관된 일부 미생물군 변화를 막고 장점막 관련 연구에서 자주 논의되는 Akkermansia muciniphila를 보존하는 데 도움을 주었다. 흥미롭고 기전적으로 풍부하지만 여전히 동물 데이터다.

인간 마이크로바이옴 연구는 훨씬 더 혼란스럽다. 일부 코호트 분석은 cannabis 노출을 Prevotella와 Bacteroides 같은 분류군의 차이 또는 단쇄지방산 대사와 연관된 박테리아와 연결시켰다. 이러한 발견은 가설 생성적이지 최종적이지 않다. 식단, 담배, 알코올, 운동, 비만, 다른 약물, 사회경제적 패턴이 모두 이러한 비교를 왜곡한다. 기사가 CBD나 THC가 “좋은 박테리아를 증가시킨다”고 말하면서 이러한 교란요인을 처리하지 않는다면 문헌을 과장하는 것이다.

사람들이 장 건강이라고 말할 때 실제로 논의되는 것

대부분의 “장 건강” 논의는 실제로 네 가지 범주를 뒤섞고 있다: 증상, 장장벽 기능, 염증, 마이크로바이옴 구성.

증상은 가장 직관적이다. 오심, 경련, 복통, 긴급 배변, 식욕 상실, 변비, 설사, 수면 장애는 환자가 느끼는 경험이다. Cannabinoid는 이러한 것들에 영향을 줄 수 있다. THC는 식욕 자극과 항구토 작용에서 가장 명확한 기록을 갖고 있다. CBD는 전임상에서 항염증 및 장장벽 관련 작용을 보였지만 인간 위장관 효능은 덜 설득력 있다. CBG는 동물 모델에서 유망하며, 특히 Borrelli 그룹의 실험적 대장염 연구에서 nitric oxide, 산화 스트레스, 염증 손상을 감소시켰다. CBG에 대한 인간 위장관 임상시험 데이터는 아직 부족하다.

장장벽 기능은 다르다. occludin과 claudins 같은 tight-junction 단백질, 점액층, 상피 세포 교체, 미생물 대사산물, 면역 신호전달이 모두 장 투과성을 형성한다. Gut, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, Frontiers의 리뷰는 이를 자세히 설명한다. ECS는 그 이야기의 일부다. CB1과 CB2 신호는 투과성과 염증에 영향을 줄 수 있다. 그래서 사람들이 “CBD가 leaky gut를 치료한다”고 서두르지만 그 주장은 데이터보다 앞선 것이다. 전임상 지지는 있으나 임상적 증거는 없다.

염증은 또 다른 별개의 문제다. Inflammatory bowel disease에서는 증상 완화만으로는 충분하지 않다. 내시경적 치유, 바이오마커 개선, 스테로이드 필요성 감소가 몇 시간 동안 환자가 더 잘 느끼는 것보다 더 중요하다. Timna Naftali의 2013년 Crohn병 무작위시험은 활동군에서 임상 반응이 더 많았기 때문에 자주 인용된다: 8주 후 활성군에서 21명 중 11명, 위약군에서 19명 중 4명. 관찰 코호트에서 관해는 분석된군에서 11명 중 5명 대 10명 중 1명이었다. 그 숫자는 주목할 만하다. 하지만 연구는 작고 검출력이 떨어졌으며 질병 변형의 증거는 아니다. Naftali의 경구 CBD-풍부 추출물을 사용한 별도 시험은 주요 결과에서 유의한 이득을 보이지 않았다. 궤양성 대장염에서는 Peter Irving 등의 2018년 연구가 목표 용량에서 CBD-풍부 식물 추출물이 내약성이 좋지 않았고 의도치역 분석에서 주요 종점을 유의하게 개선하지 못했다고 보고했다.

그런 다음 장-뇌 축이 있다. 스트레스, 미주신경 신호, 트립토판 대사, HPA축 활동, 신경면역 상호작용이 모두 장 기능에 영향을 준다. ECS는 이 축과 교차하여 통증 민감성, 오심, 식욕, 불안 연관 장증상을 바꿀 수 있다. 그것이 곧 마이크로바이옴 수리가 일어났다는 의미는 아니다. 단순히 신호 전달이 바뀌었을 수 있다.

핵심 편집적 입장: 증상 조절은 마이크로바이옴 수리가 아니다

대부분의 기사가 견지하려 하지 않는 선이지만, 그래야 한다.

ECS는 장 항상성에 명백히 관여한다. Cannabinoid는 GI 증상과 실험적 염증에 영향을 준다. THC, CBD, CBG가 인간에서 직접적으로 마이크로바이옴을 회복하거나 dysbiosis를 교정하거나 의미 있는 미생물 다양성 증가를 일으킨다는 증거는 약하다. 이론적으로 완전히 부재한 것은 아니다. 실무에서는 약하다.

그래서 IBS 주장에는 겸손함이 필요하다. Wong 등은 IBS에서 dronabinol을 연구했고 대장 운동성에 대해 유전형에 따른 작고 제한된 효과만을 발견했다. 이는 반응이 FAAH 또는 CNR1 관련 변이, 증상 아형, 용량, 투여 경로에 따라 달라질 수 있음을 보여주므로 유용한 과학이다. 또한 “cannabis는 IBS에 도움이 된다”는 일괄적 주장을 약화시킨다.

실용적 구분은 간단하다. Cannabis는 일부 사람들의 식사, 수면, 통증 경감, 오심 감소에 도움을 줄 수 있다. 점막을 치유하거나 염증을 역전시키거나 마이크로바이옴을 정상화할 가능성은 낮다. 이들은 별개의 종점이다.

그리고 위험은 이익과 같은 문장에 있어야 한다. 장기간 과도 사용은 반복적 구토, 복통, 강박적 뜨거운 목욕을 특징으로 하는 cannabinoid hyperemesis syndrome을 유발할 수 있다. CHS를 건너뛰는 장 건강 논의는 불완전하다. 투여 경로도 중요하다: 흡입 제품은 빠르게 작용하지만 지속시간이 짧고; 경구 cannabis는 발현이 지연되고 흡수 변동이 크며 강한 1차 통과 효과가 있어 운동성 장애나 활동성 염증이 있는 사람들에서는 모두 중요하다. CBD는 또한 CYP2C19와 CYP3A4에 영향을 주므로 GI 환자에서는 약물 검토가 선택사항이 아니다.

cannabis–마이크로바이옴 이야기의 정직한 버전은 인터넷이 선호하는 것보다 덜 깔끔하다. 시스템은 연결되어 있다. 증거는 불균형하다. 일부 환자에게는 증상 완화가 현실적이다. 인간에서 마이크로바이옴 수리는 아직 입증되지 않았다.

장내 마이크로바이옴, 장장벽, 그리고 endocannabinoid계

여기 생물학적 근거는 실제다. 과대선전은 종종 그렇지 않다.

사람들이 cannabis가 “장을 균형시킨다”고 말할 때 보통 세 개의 별개 시스템을 하나의 모호한 주장으로 합치는 것이다: 장내 마이크로바이옴, 장장벽, 그리고 endocannabinoid계(ECS). 이들 시스템은 상호작용한다. 서로 교환가능하지 않으며 각 시스템에 대한 증거는 매우 다르다. ECS는 장 항상성에 명백히 관여한다. 마이크로바이옴은 장과 면역 기능을 형성한다. Cannabinoid는 오심, 식욕, 운동성, 통증, 염증 신호를 변화시킬 수 있다. 통제된 인간 연구에서 CBD, THC, CBG가 신뢰성 있게 마이크로바이옴 다양성을 재구성하거나 “leaky gut”를 단순한 웰니스 용어처럼 치유한다는 것은 입증되지 않았다.

이 구분은 장 질환이 흔하기 때문에 중요하다. 2023년 Lancet Gastroenterology & Hepatology 위원회는 2019년에 전 세계적으로 490만 명 이상이 IBD를 앓고 있다고 추정했다. IBS는 더 흔하며 American College of Gastroenterology는 전 세계 유병률을 약 10%~15%로 본다. 따라서 증상 완화를 찾는 대규모 인구가 있다. 생물학적 근거는 관심을 지지한다. 과장을 지지하지는 않는다.

장내 마이크로바이옴이 소화 이상의 무엇을 하는가

장내 마이크로바이옴은 단순한 소화 보조제가 아니다. 기능적으로는 대사 및 면역 기관이라고 볼 수 있다.

인간 장내에는 거대한 미생물군집이 존재한다. 2016년 Sender, Fuchs, Milo의 업데이트 추정은 신체 내 박테리아 세포 수를 약 3.8×10^13으로 인간 세포 수와 대체로 같은 범위에 놓았다. NIH Human Microbiome Project 자료는 장을 수십조 마이크로브의 서식지로 설명한다. 이들 유기체는 우리가 스스로 완전히 처리할 수 없는 식이 성분을 분해하지만 그것은 시작에 불과하다.

그들의 대사산물은 중요하다. 섬유 발효로 주로 생성되는 부티레이트, 아세테이트, 프로피오네이트 같은 단쇄지방산은 결장 상피세포에 영양을 공급하고 점액 생산에 영향을 주며 상피 무결성을 지원하고 면역 관용을 형성한다. 미생물은 또한 담즙산을 변형시키고 트립토판 대사에 영향을 주며 국소 면역세포, 장내 신경세포, 뇌에 도달하는 신호를 내분비, 신경, 염증 경로를 통해 생성한다.

이것이 장-뇌 축이 심각하게 받아들여지는 이유 중 하나다. 미생물 산물은 미주신경 신호, 스트레스 반응성, 염증 경향을 바꿀 수 있다. 또한 간접적으로 오심, 식욕, 내장 감수성에 영향을 줄 수 있다. Vincenzo Di Marzo와 동료들은 대사 신호, 장 미생물, endocannabinoid 톤이 특히 비만과 염증 상태에서 연결되어 있다고 주장해 왔다. 그 생각은 상당한 기전적 지지를 받는다. 인간 인과성은 다른 문제다.

마이크로바이옴 구성은 면역 훈련에도 도움을 준다. 건강한 미생물 생태계는 병원체에 대한 방어를 허용하면서도 일정 수준의 면역 관용을 장려한다. 감염, 저섬유질 식단, 항생제, 염증, 심한 스트레스 등으로 이 생태계를 교란하면 점액 품질 변화, 상피 수복 손상, 과도한 면역 활성화, 비정상적 감각 신호 전달 같은 다운스트림 효과가 발생할 수 있다. Dysbiosis는 유용한 기술적 용어다. 그것은 단일 의미를 가진 진단이 아니며 cannabinoids가 사람에서 이를 역전시킨다고 입증된 것은 아니다.

장장벽은 어떻게 작동하는가

장장벽은 벽돌담보다는 검문소와 더 비슷하다. 영양 흡수를 허용하면서 독소, 병원체, 불필요한 면역 노출을 차단해야 한다.

전선은 점액이다. 특히 결장에서 goblet 세포가 분비하는 점액은 미생물과 상피 사이에 물리적·생화학적 완충을 만든다. 그 아래에는 occludin, claudins, zonula occludens 관련 복합체를 포함한 tight junction 단백질로 연결된 단층 상피세포가 있다. 이들 접합부는 세포간 투과성을 조절한다. 고정된 것이 아니라 역동적이다. 식단, 사이토카인, 미생물 대사산물, 스트레스 매개체, 감염, 허혈이 모두 이를 변경할 수 있다.

상피 세포 교체는 또 다른 방어다. 장 상피세포는 빠르게 교체되어 손상된 세포의 지속을 제한하고 손상 후 수리를 지원한다. Paneth 세포는 항미생물 펩타이드를 분비한다. 분비성 IgA는 내강 내용을 순찰한다. 고유판의 선천성 면역세포는 항원을 샘플링하고 위험에 반응한다. 적응면역, 즉 염증을 억제하거나 증폭하는 T세포 집단은 장이 관용 상태를 유지할지 만성적으로 염증화될지를 결정하는 데 중요하다.

여기서 “leaky gut” 담론이 종종 빗나간다. 증가된 장 투과성은 실제 생리학적 현상이며 여러 질환에서 관련된다. 그러나 그것은 모든 소화 불만의 만병통치약이 아니다. 소비자용 cannabinoid 제품이 환자군 전반에서 투과성을 정상화한다고 주장할 임상적 근거는 없다. Gut, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, Frontiers의 리뷰는 장장벽 기능을 미생물, 점액, 상피세포, 접합단백질, 면역 교차대화가 포함된 다층 시스템으로 일관되게 구성한다. 단일 화합물로 해결되기 어렵다.

CB1, CB2, FAAH, MAGL, AEA, 2-AG는 장 생리에서 어디에 들어맞는가

ECS는 Raphael Mechoulam 같은 연구자의 작업을 통해 생물학에 들어왔고, 이후 Mauro Maccarrone, Keith A. Sharkey, Angelo A. Izzo 등 많은 기여로 확장되었다. 장에서 이 시스템은 우발적이지 않다. 정상 생리에 통합되어 있다.

CB1 수용체는 장내 신경에서 두드러지게 존재하며 상피 및 기타 장 관련 세포에서도 나타난다. CB1 신호는 운동성, 분비, 식욕 조절, 오심 경로와 강하게 연관된다. CB1을 활성화하면 보통 통과 시간이 느려지고 분비가 감소한다. 이는 일부 맥락에서 도움이 되고 다른 맥락에서는 악화시킬 수 있다. 경련과 긴급 배변이 있는 환자는 완화를 경험할 수 있지만 변비 성향 환자에게는 악화될 수 있다.

CB2 수용체는 대식세포 등 면역세포에 더 많이 발현되며 염증 중에 특히 관련성이 커진다. CB2 신호는 정신작용성이라기보다 면역조절적이라고 논의되는 경향이 있다. 실험적 대장염 등 염증 모델에서 CB2는 종종 염증 손상을 제한하려는 신체의 시도의 일부로 나타난다.

주요 내인성 리간드는 anandamide(AEA)와 2-arachidonoylglycerol(2-AG)이다. 이들은 정적인 배경 분자가 아니다. 생리 상태, 스트레스, 식사, 염증, 손상에 따라 오르내린다. AEA와 2-AG는 투과성, 운동성, 식욕, 구토 조절, 통증 신호에 영향을 줄 수 있다. 이들의 수치는 부분적으로 분해 효소에 의해 조절된다: FAAH는 주로 AEA를 분해하고 MAGL은 2-AG를 주로 분해한다.

그것이 왜 중요한가? 장 기능은 수용체 존재뿐 아니라 톤에 의존하기 때문이다. FAAH 활성도가 높으면 AEA 신호가 감소할 수 있다. 염증이 2-AG 생성이나 MAGL 활동을 변화시키면 지역 면역 신호가 이동할 수 있다. Sharkey, Storr, Di Patrizio, Izzo 등은 장 ECS를 운동성, 분비, 상피 투과성, 염증 반응의 조절자로 설명했다. 이는 강력한 기전적 입장이다. 그렇다고 해서 CBD나 THC를 복용하면 신체의 자체 신호 전달을 예측 가능한 방식으로 재현한다는 의미는 아니다.

또한 모든 식물성 카나비노이드가 CB1과 CB2만을 통해 작동하는 것은 아니다. CBD는 이 수용체들에 대한 직접 친화성이 상대적으로 약하며 TRPV1, PPAR-gamma, 아데노신 관련 경로, 가능하면 GPR55 관련 신호 등 장에서 관련될 수 있는 다른 표적을 통해 작용한다. CBG는 자체 약리학을 가지며 Borrelli와 동료들이 수행한 murine colitis 연구에서 nitric oxide와 산화 스트레스 표지자 감소를 포함한 항염증 효과를 보였다. 흥미롭지만 전임상 단계다.

ECS가 면역 신호와 내장 통증과 교차하는 방식

장은 면역기관이자 감각기관이다. ECS는 두 대화 모두에 관여한다.

선천 면역은 먼저 미생물 산물과 조직 손상에 반응한다. 적응 면역은 염증이 해소될지 만성화될지를 형성한다. Endocannabinoid 신호는 사이토카인 생산, 백혈구 이동, 상피 반응, 염증 활성화 역치에 영향을 준다. 동물 및 세포 연구에서 높은 endocannabinoid 톤은 종종 염증 손상 감소와 연관되지만 문맥이 중요하다. CBD는 전임상 모델에서 PPAR-gamma, TRPV1, 산화 스트레스 감소, 사이토카인 조절을 통해 항염증 및 장장벽 관련 효과를 보였다. 그러나 이러한 발견은 위장관 임상 효능으로 깔끔하게 번역되지 않았다. Peter Irving의 2018년 CBD-풍부 식물 추출물의 궤양성 대장염 무작위시험은 의도치역 분석에서 주요 종점을 유의하게 개선하지 못했고 내약성이 문제였다.

내장 통증은 또 다른 주요 교차점이다. 장에서의 통증은 단지 조직 손상만의 문제가 아니다. 그것은 감각신경 흥분성, 척수 처리, 스트레스 상태, 면역 매개체를 반영한다. 장내 및 감각 경로의 CB1 신호는 통각을 감쇄할 수 있다. 이것이 cannabinoids가 객관적 염증이 개선되지 않아도 일부 사람들의 경련, 복통, 오심을 완화할 수 있는 이유 중 하나다. Timna Naftali의 2013년 Crohn병 시험은 이 이유로 자주 인용된다: 8주 후 cannabis군에서 21명 중 11명이 임상 반응을 보였고 위약군에서는 19명 중 4명이었지만, 작은 시험에서의 증상 개선은 점막 치유나 장장벽 복구의 증거와 동일하지 않다.

장-뇌 축은 이를 더욱 복잡하게 한다. 스트레스는 endocannabinoid 톤을 변화시킨다. 마이크로바이오타는 스트레스 신호, 트립토판 경로, 신경면역 커뮤니케이션에 영향을 준다. 미주신경은 장 상태를 뇌로 전달하고 다시 되돌아온다. 실제로 이는 어떤 cannabinoid가 오심을 줄이고 식욕을 개선하며 통증을 둔화시키거나 불안 연관 장증상을 줄일 수 있음을 의미한다. 그러나 그것이 반드시 dysbiosis의 근본 원인을 바로잡았다는 뜻은 아니다. 이는 실패가 아니다. 마케팅 주장보다 좁은 효과일 뿐이다.

따라서 생물학적 기반은 견고하지만 그 함의는 불균등하다. 마이크로바이옴, 장장벽, 면역계, ECS는 대사산물, 점액, tight junction 조절, 상피 갱신, 사이토카인 신호, 감각 경로를 통해 연결되어 있다. CB1, CB2, AEA, 2-AG, FAAH, MAGL은 모두 장 생리에 속한다. 입증되지 않은 것은 그 네트워크에서 CBD, THC, CBG가 손상된 인간 마이크로바이옴을 신뢰성있게 복원하거나 “leaky gut”를 고친다는 도약이다. 문헌은 더 절제된 진술을 지지한다: ECS는 장 항상성을 조절하는 데 기여하며 cannabinoids는 장 증상과 실험적 염증 과정을 바꿀 수 있지만 인간에서의 마이크로바이옴 복원 증거는 여전히 예비적이다.

어떻게 cannabinoids가 마이크로바이옴과 장장벽에 영향을 줄 수 있는가

cannabinoid–장 상호작용에 대한 생물학적 논리는 실제다. 인간의 장은 수조 단위의 미생물 군집을 수용하고, Sender, Fuchs, Milo(2016)의 업데이트 추정은 박테리아와 인간 세포 수가 대체로 같은 범위에 있음을 보여준다. 이 규모는 마이크로브가 담즙산 대사, 단쇄지방산 생성, 점막 면역, 장장벽 무결성을 형성하기 때문에 중요하다. 동시에 장은 CB1, CB2 수용체, anandamide와 2-AG 같은 endocannabinoid, FAAH와 MAGL 같은 효소를 포함한 풍부한 endocannabinoid 신호 장비를 갖추고 있다. Keith Sharkey, Vincenzo Di Marzo, Angelo Izzo, Mauro Maccarrone 등의 작업은 이 시스템이 운동성, 분비, 통증, 식욕, 염증 경향에 영향을 준다는 것을 분명히 했다.

불명확한 것은 THC, CBD, CBG가 인간에서 직접적으로 dysbiosis를 “수리”하는지 여부다. 그 인기 있는 주장은 증거보다 앞선다. 더 방어 가능한 해석은 좁다: cannabinoids는 통과 시간, 음식 섭취, 면역 신호, 점액 생산, 투과성, 행동을 변경하여 간접적으로 미생물 환경을 바꿀 수 있다. 이들은 사소한 효과가 아니다. 그러나 그것은 미생물을 직접 복원한다는 것을 증명하는 것과 같지 않다.

THC: 식욕, 운동성, 염증, 그리고 미생물 간접 효과

THC는 위장 생리 내에서 배치하기 가장 쉬운 카나비노이드다; 고전적 CB1 활성은 장이 이미 ECS를 사용해 조절하는 기능들과 일치한다. CB1 신호는 장내 회로에서 아세틸콜린 방출을 줄여 운동성과 분비를 늦출 수 있다. 이것만으로도 미생물 서식지가 재구성될 수 있다. 장이 빠르면 한 생태계가 유리하고 느리면 다른 생태계가 유리하다. 통과 시간은 미생물 구성의 가장 강력한 비약물 결정 요인 중 하나이므로 이를 변화시키는 화합물은 박테리아에 직접 작용하지 않고도 마이크로바이옴에 영향을 줄 수 있다.

식욕은 또 다른 명백한 경로다. THC는 종종 음식 섭취를 증가시키고 식사 타이밍을 바꾸며 다량 영양소 선호를 변경할 수 있다. 미생물은 기질 가용성에 반응한다. 사람이 THC 노출 후 지방을 더 많이 먹거나 발효 가능한 탄수화물을 더 섭취하거나 단순히 더 많은 칼로리를 먹으면 미생물 산출이 변화한다. 그래서 “THC가 좋은 박테리아를 증가시킨다”는 포괄적 주장은 식단이 엄격히 통제되지 않는 한 회의적이어야 한다.

염증은 이야기의 중간에 있다. 전임상 모델에서 CB1과 CB2 신호는 장 염증의 일부 측면을 완화할 수 있지만 수용체-특이적 효과는 조직, 모델, 용량에 따라 다르다. IBD 환자에서 신호는 훨씬 덜 깨끗하다. Timna Naftali와 동료들의 2013년 Crohn병 무작위시험은 증상 이득을 보였기 때문에 자주 인용된다: 8주 후 cannabis군 임상 반응 21명 중 11명 versus 위약 19명 중 4명, 분석 코호트에서 관해 11명 중 5명 versus 10명 중 1명. 흥미롭지만 점막 치유, 마이크로바이옴 수리, 장장벽 복원을 증명하지는 않는다. 증상 개선과 질병 수정은 동일하지 않다.

동물 연구에는 대사-마이크로바이옴 교량도 있다. 고지방식이 생쥐 모델에서 만성 THC는 식이 유도 비만을 둔화시키고 점액층 건강 및 대사 상태와 자주 연관되는 Akkermansia muciniphila의 풍부도를 보존한 것으로 보고되었다. Vincenzo Di Marzo와 동료들이 이 연구를 전진시켰다. 그래도 그것은 생쥐 증거다. “THC가 인간 장 박테리아를 복원한다”로 바꿔 서술해서는 안 된다.

THC는 오심과 식욕을 더 신뢰성 있게 도울 수 있지만 장 병리 자체를 치료하는 데는 한계가 있다. 또 단점도 있다: 장기간 과도 사용은 반복적 구토, 복통, 강박적 뜨거운 목욕을 특징으로 하는 cannabinoid hyperemesis syndrome을 유발할 수 있다. THC와 장 건강에 관한 논의에서 CHS를 생략하는 것은 불완전하다.

CBD: 장장벽, 사이토카인, 산화 스트레스, 그리고 비-CB1 표적

CBD는 마치 leaky gut를 직접적으로 고치는 것처럼 마케팅되지만 인간 증거는 그 주장을 지지하지 않는다. 기전 문헌은 임상 문헌보다 강하고, 대부분의 기전 작업은 고전적 CB1 작용보다는 더 넓은 약리학을 가리킨다.

세포 및 설치류 연구에서 CBD는 염증성 사이토카인 신호, 산화 스트레스, 상피 손상, 실험적 과운동성을 줄일 수 있다. 이러한 효과는 TRPV1, PPAR-gamma, 아데노신 신호(아데노신 재흡수 억제를 통한), 산화환원 민감 경로와 연결되어 왔다. PPAR-gamma는 상피 분화, 장벽 유지, 염증 조절과 교차하므로 특히 관련이 있다. 아데노신 신호는 염증 연쇄를 억제할 수 있기 때문에 중요하다. TRPV1은 통각, 신경성 염증, 내장 감수성의 교차점에 위치한다. 이러한 모든 것이 CBD가 실험 조건에서 장장벽 기능을 개선할 수 있는 그럴듯한 경로를 제공하지만, 이것이 임상적으로 “tight junction을 강화한다”는 것을 의미하지는 않는다.

산화 스트레스도 동일한 그림의 일부다. 염증성 점막은 반응성 산소·질소 종을 생성하여 상피세포를 손상하고 tight-junction 구조를 느슨하게 할 수 있다. 전임상 연구는 반복적으로 CBD가 이러한 신호를 낮춘다고 보였다. Angelo Izzo와 동료들은 이 영역을 광범위하게 리뷰했고 패턴은 항염증 및 항산화 신호가 연구실에서 실제로 존재한다고 말하기에 충분히 일관적이다.

그러나 번역은 지금까지 실망스러웠다. Naftali의 경구 CBD-풍부 추출물 Crohn 연구는 주요 종점에서 유의한 이득을 보이지 않았다. 궤양성 대장염에서는 Peter Irving 등이 2018년에 CBD-풍부 식물 추출물이 의도치역 분석에서 관해 유도에 유의한 효과가 없었고 목표 용량에서 내약성이 문제였다고 보고했다. 이는 전임상 데이터를 지우지 않는다. 그러나 환자의 장장벽을 재구성한다는 주장에는 가설적 성격을 부여해야 한다.

IBS에서는 근거가 더 빈약하다. Wong 등이 수행한 오래된 dronabinol 연구(THC 합성제)에선 대장 운동성에 대해 작고 유전형 의존적인 효과가 발견되었다. 이 발견은 cannabinoid의 GI 반응이 얼마나 가변적인지를 보여주므로 중요하다. 유전, 용량, 경로, 증상 아형, 기초 endocannabinoid 톤이 모두 중요할 가능성이 크다.

CBG: 전임상 항대장염 신호

CBG는 소규모지만 흥미로운 전임상 문헌의 강도로 인해 장 건강 논의에서 따로 다뤄질 가치가 있다. 주요 인용문은 Borrelli 등이다. 그들은 CBG가 murine colitis 모델에서 nitric oxide 생산, 반응성 산소종, 염증 손상을 줄였다고 보고했다. 이는 모호한 항염증 주장이 아니다. 대장염 동안 조직을 손상시키는 매개체와 연결된 특정 실험적 신호다.

기전적으로 CBG는 단순한 CB1/CB2 상자에 깔끔하게 들어맞지 않는다. PPAR 관련, TRP 관련 경로를 포함한 다중 표적을 관여시킬 수 있으며 염증 효소계에도 영향을 줄 수 있다. 동물에서의 결과는 과학적 관심을 정당화할 만큼 충분하다. 그러나 Crohn, 궤양성대장염, 또는 마이크로바이옴 복원을 위한 임상적 자신감을 정당화할 만큼 충분하지 않다. 인간 위장관 임상시험 데이터는 거의 없다.

이 격차는 중요하다. 전임상 대장염 모델은 종종 이득을 과대예측한다. 화학적으로 유발된 대장염을 감소시키는 많은 화합물이 환자에서는 실망을 주었다. CBG는 아직 유용할 가능성이 있지만 지금은 후보군으로 설명하는 것이 옳다.

간접 경로: 식단, 스트레스, 수면, 행동은 숨은 교란요인

여기서 많은 마이크로바이옴 주장이 무너진다. 누군가가 THC를 사용하고 식습관이 달라지고, 더 오래 자고, 오심이 줄어들고, 술을 덜 마시거나 식사 타이밍이 바뀌면 마이크로바이옴이 변화할 수 있다. 다른 사람이 과도하게 cannabis를 사용해 주기적 구토를 개발하고 식사가 불규칙해지며 수면이 나빠지고 CHS로 인해 잦은 뜨거운 샤워를 하면 마이크로바이옴도 변화할 수 있다. 어느 경우도 cannabinoids가 직접 항미생물 또는 마이크로바이옴 균형 효과를 가졌다는 것을 증명하지 않는다.

스트레스는 주요 숨은 변수다. 장-뇌 축은 마이크로바이오타 대사산물, 미주신경 신호, HPA 축 활동, 면역 톤을 연결한다. Endocannabinoid계는 이 모두와 교차한다. 지각된 스트레스 감소는 운동성, 통증 증폭, 투과성, 염증 산출을 변화시킬 수 있다. 수면 개선도 마찬가지다. Cannabinoid가 스트레스 반응성과 수면 구조를 바꿀 수 있으므로 관찰된 마이크로바이옴 연관성 중 일부는 직접적인 약물 효과에서 여러 단계 떨어져 있을 수 있다.

관찰적 인간 연구는 이 문제를 반영한다. cannabis 노출은 Prevotella:Bacteroides 균형과 같은 분류군 변화 또는 단쇄지방산 관련 유기체와의 연관성과 관련된 변화를 보였다. 그러나 식단 품질, 담배, 알코올, 체중, 동반 약물, 운동, 사회경제적 요인을 완전히 통제하기는 어렵다. 2021년 SAMHSA에 따르면 미국에서 12세 이상 인구의 18.7%가 과거 연도 마리화나 사용을 보고했으므로 노출은 충분히 흔하다. 대규모 데이터셋은 매력적이지만 여전히 교란되어 있다.

따라서 가장 명확한 입장은 또한 가장 근거 기반이다: 장내 마이크로바이옴, 장장벽, 면역 신호, endocannabinoid계는 연결되어 있다; cannabinoids는 GI 증상과 실험적 염증에 영향을 줄 수 있다; 그러나 THC, CBD, CBG가 dysbiosis를 정상화하거나 마이크로바이옴 다양성을 재구성한다는 직접적 인간 증거는 아직 없다.

장-뇌 축: cannabis, 스트레스, 기분, 장증상이 만나는 지점

장-뇌 축은 cannabis에 대한 많은 주장이 혼동되는 곳이다. 사람들은 덜 오심을 느끼고 덜 긴장하며 더 잘 먹을 수 있게 되면 자신의 마이크로바이옴이 “개선되었다”고 가정한다. 그 결론은 성립하지 않는다. Cannabis는 신경, 면역 신호, 호르몬, 수면, 불편감 인식을 통해 장증상을 변화시킬 수 있으며 그 자체로 마이크로바이옴 다양성을 직접 변경하거나 dysbiosis를 교정하는 것을 의미하지 않는다.

이 구분은 논의되는 질환들이 흔하고 증상이 많기 때문에 중요하다. Irritable bowel syndrome은 American College of Gastroenterology 추정으로 전 세계 약 10%~15%의 사람들에게 영향을 주며, inflammatory bowel disease는 2019년 전 세계적으로 490만 명 이상이 영향을 받았다고 2023년 Lancet Gastroenterology & Hepatology 위원회가 종합했다. 두 경우 모두 증상 완화는 가치가 있다. 단지 그것이 질병 변형과 동일하지는 않다.

장과 뇌 사이의 쌍방향 신호 전달

장은 여러 경로를 통해 뇌와 소통한다: 미주신경, 척수 구심성 신경, 면역 매개체, 미생물 대사산물, 내분비 신호. 뇌는 자율신경 출력, 스트레스 호르몬, 운동성·분비·식욕·통증 민감성 변화를 통해 응답한다. 이것은 은유가 아니라 생리학이다.

마이크로바이옴은 그 대화의 일부지만 단지 한 부분일 뿐이다. 장 미생물은 단쇄지방산을 생산하고 담즙산을 변형하며 트립토판 대사에 영향을 준다. 트립토판은 세로토닌 경로와 장 운동성, 오심 신호, 기분, 염증에 영향을 주는 다른 생물활성 화합물로 이어지기 때문에 중요하다. 장의 enterochromaffin 세포는 체내 세로토닌의 많은 부분을 만들며 미생물 활동은 그 시스템의 거동을 형성할 수 있다. 따라서 사람은 미생물 구성의 의미 있는 cannabinoid 유도 변화를 아무도 보여주지 않았더라도 신경화학과 면역 톤에 의해 구동되는 매우 실제적인 장-뇌 반응을 가질 수 있다.

Endocannabinoid계는 이 네트워크의 중간에 있다. Raphael Mechoulam, Vincenzo Di Marzo, Keith Sharkey, Mauro Maccarrone, Angelo Izzo 등은 CB1과 CB2 수용체, anandamide와 2-AG 같은 endocannabinoid, 그리고 이들의 효소가 위장관에서 활발하다는 것을 확립했다. CB1은 운동성, 분비, 오심 경로, 내장 감각과 밀접히 연결된다. CB2는 면역세포와 염증 신호에 강하게 나타난다. CBD와 CBG는 CB1과 CB2를 넘어 TRPV1, PPAR-gamma, GPR55 등 표적에 작용한다. 그래서 cannabinoids는 장 기능을 바꿀 수 있다. 그러나 그들이 신호 전달을 바꿔서 작동할 수는 있어도 마이크로바이옴을 “재구성”한다고 결론짓는 것은 성급하다.

스트레스, HPA 축, 그리고 endocannabinoid 톤

스트레스는 장을 악화시키는 가장 빠른 방법 중 하나다. hypothalamic-pituitary-adrenal(HPA) 축은 코르티솔을 높이고 자율신경 톤을 이동시킨다. 이는 어떤 사람에게는 통과를 빠르게, 다른 사람에게는 느리게 만들고, 장 투과성을 증가시키며 점액과 장장벽 기능을 변경하고 염증 매개체를 증폭시킬 수 있다. IBS가 있는 사람은 경험적으로 이를 알고 있다. 불안은 몇 시간 내에 경련, 긴급함, 팽만감, 묽은 변을 유발할 수 있다.

ECS는 스트레스 회복을 조절하는 데 도움을 준다. 동물 및 인간 연구는 endocannabinoid 톤이 HPA축 활성화를 완충하고 신체가 위협에 얼마나 강하게 반응하는지를 형성한다고 시사한다. 그 톤이 교란되면 스트레스 반응이 더 강하거나 덜 잘 통제될 수 있다. 이것이 cannabinoids가 장증상과 자주 연관되는 이유다: 스트레스 반응성을 줄이면 기저 장질환이 변하지 않더라도 장증상이 감소할 수 있다.

이것은 임상적으로 중요한 구분이다. Crohn병 환자가 THC-풍부 cannabis로 복통이 줄고 수면이 개선되며 식욕이 좋아졌다고 보고할 수 있지만 여전히 활동성 염증을 가질 수 있다. Timna Naftali의 2013 Crohn 무작위시험이 바로 이 이유로 자주 인용된다: 8주 후 cannabis군에서 21명 중 11명이 임상 반응을 보였고 위약군은 19명 중 4명이었지만 연구는 작았고 점막 치유의 증거는 아니었다. Naftali의 경구 CBD-풍부 추출물 시험은 훨씬 덜 고무적이었다. 궤양성 대장염에서 Peter Irving 등은 CBD-풍부 식물 추출물이 목표 용량에서 내약성이 나쁘고 의도치역 분석에서 주요 종점을 유의하게 개선하지 못했다고 발견했다. 패턴은 일관된다: 증상 이득은 심리적으로나 기능적으로 더 그럴듯하지만 심층적 항염증적 관해를 뜻하지는 않는다.

내장 과민, 오심, 식욕 조절

환자들이 “장 문제”라고 부르는 많은 것들은 실제로 장 감각의 변화다. 내장 과민은 정상적인 장 확장이나 움직임을 고통이나 긴급감으로 경험하는 것을 의미한다. 이것은 IBS의 주요 특징이며 스트레스, 과거 염증, 중추 통증 처리와 겹친다. Cannabinoid는 이러한 신호의 일부를 억제할 수 있다.

CB1 관련 경로는 구토, 위배출, 식이 행동에 영향을 준다. 이것이 THC가 오심 감소와 식욕 자극과 더 일관되게 연관되는 이유를 설명한다. 이러한 효과는 실제이며 마이크로바이옴 설명을 필요로 하지 않는다. 미주신경 신호도 여기에 일부다: 장 신호가 뇌간에 도달하면 오심과 포만감에 영향을 주며 cannabinoids는 이러한 회로를 수정할 수 있다.

CBD는 더 부드럽고 “장치유”적이라고 자주 마케팅되지만 근거는 광범위한 주장을 지지하지 않는다. 전임상 연구는 CBD가 세포 및 동물 모델에서 염증 손상, 산화 스트레스, 과운동성을 감소시킬 수 있음을 시사하며, 이는 PPAR-gamma, TRPV1, 아데노신 신호, 사이토카인 조절을 통해 작용할 가능성이 있다. CBG도 흥미로운 동물 데이터를 갖고 있다; Borrelli 등은 murine colitis에서 nitric oxide와 산화 스트레스 표지자의 감소를 포함한 항염증 효과를 보고했다. 그러나 CBG의 인간 위장관 임상시험은 부족하며 CBD의 인간 GI 결과는 여전히 실망스럽다.

여기서 반드시 포함해야 할 한계가 있다: 장기간 과다한 cannabis 노출은 정반대 효과를 일으켜 cannabinoid hyperemesis syndrome을 유발할 수 있다. 반복적 구토, 복통, 강박적 뜨거운 목욕을 특징으로 한다. 한 맥락에서는 오심을 줄이는 물질이 다른 맥락에서는 심한 구토를 유발할 수 있다.

불안 유발 장증상이 cannabis 이득의 해석을 복잡하게 하는 이유

해석이 난해해지는 지점이다. Cannabis가 불안을 줄이고 수면을 돕고 오심을 완화하며 통증 민감도를 낮추면 장증상이 크게 개선될 수 있다. 그 개선은 진짜이고 의미가 있을 수 있다. 그러나 그것이 장 염증 감소, 장장벽 무결성 회복, 마이크로바이옴 다양성 정상화를 입증하지는 않는다.

“leaky gut” 주장에도 같은 주의가 적용된다. 장장벽 생물학은 실재한다: occludin과 claudins 같은 tight-junction 단백질, 점액층 무결성, 면역 활성화, 미생물 대사산물이 모두 중요하다. ECS는 장장벽 조절에 관여한다. 전임상 연구는 이를 지지한다. 확립된 것은 아니지만 그렇다. 소비자 CBD, THC, CBG 제품이 IBS나 IBD 환자의 증가된 장 투과성을 신뢰성 있게 역전시킨다고 입증된 것은 아니다.

불안 유발 증상은 또한 관찰연구에서 교란을 만든다. Cannabis 사용자가 스트레스 부담, 수면, 식단, 알코올 사용, 흡연 노출, 체중, 약물 사용에서 차이가 있다면 어떤 마이크로바이옴 연관성도 이러한 요인들을 반영할 수 있다. 그래서 cannabis가 “좋은 박테리아를 증가시킨다”는 주장은 임상 적용에 적합하지 않다. 인간 마이크로바이옴 연구는 흥미로울 뿐 최종적이지 않다.

근거 있는 관점은 좁지만 강하다: 장 마이크로바이옴, 장장벽, 면역계, ECS는 생물학적으로 연결되어 있다; cannabinoids는 오심, 식욕, 통증, 운동성, 스트레스 반응성에 영향을 줄 수 있다; 그리고 이 변화들은 질병 활동이 변하지 않았더라도 장-뇌 축을 통해 장증상을 완화할 수 있다. 이것은 실제 효과다. 다만 마이크로바이옴 수리 증명과 동일하지 않다.

전임상 연구들이 실제로 보여주는 것

전임상 연구는 cannabinoid–장 이야기가 가장 유망해 보이면서 동시에 과장에 가장 취약한 곳이다. 마우스, 랫드, 배양 장 세포에서 cannabinoids는 염증 신호를 줄이고 산화 스트레스를 억제하며 투과성을 변경하고 일부 설정에서는 장내 미생물군을 이동시킬 수 있다. 이들은 실제 발견이다. 그러나 이것이 CBD, THC, CBG가 사람의 dysbiosis를 “치유”한다는 증거로 연결되지는 않는다.

이 구분은 중요하다. 생물학적 연결은 그럴듯하다. 장은 CB1과 CB2 수용체, anandamide와 2-AG 같은 국소 endocannabinoid, FAAH와 MAGL 같은 효소를 발현한다. Vincenzo Di Marzo, Keith Sharkey, Angelo Izzo, Mauro Maccarrone 등 연구자들은 이 시스템이 운동성, 분비, 통각, 상피 무결성, 면역 톤에 어떻게 영향을 미치는지 수년간 매핑해 왔다. 마이크로바이옴은 같은 이웃에 있다. 점액, tight junctions, 담즙산, 단쇄지방산, 염증 세트포인트를 형성한다. 그래서 시스템은 상호작용한다. 그러나 분리된 카나비노이드가 임상적으로 마이크로바이옴을 직접 수리한다는 증거는 여전히 얇다.

대장염 및 장장벽 손상의 동물 모델

많은 장 중심의 cannabinoid 연구는 자발적 인간 유사 질환보다는 화학적으로 유발된 대장염을 사용한다. 두 가지 고전 모델은 DSS와 TNBS다. DSS(dextran sulfate sodium)는 상피 장벽을 손상시키고 특히 장장벽 붕괴와 선천성 면역 활성화의 일부 특징을 닮은 궤양성 대장염 유사한 대장염을 유발한다. TNBS(trinitrobenzene sulfonic acid)는 보다 장벽을 관통하는 T세포 연관 염증을 생성하여 대체로 Crohn 유사 모델로 사용된다.

이들은 유용한 도구이지만 인간 IBD의 축소판은 아니다.

이 모델들에서 cannabinoids는 종종 표준 지표를 개선한다: 체중 감소 감소, 낮은 질병활성점수, 긴 결장 길이 유지, 조직학적 손상 감소, 낮은 myeloperoxidase 활동, TNF-α, IL-1β, IL-6 같은 염증성 사이토카인 감소. 일부 실험에서는 장장벽 표지자도 개선된다. 연구자들은 투과성을 fluorescein 추적자, 세포층에서의 transepithelial electrical resistance, 또는 occludin, claudin-1, ZO-1 같은 tight-junction 단백질 발현으로 측정한다. Cannabinoid가 이러한 표지자를 보존하면 결과는 실험적 의미에서 “leaky gut 감소”로 번역되는 경우가 많다. 그 표현은 실험적 관점에서 방향성으로 공정하지만 종종 데이터가 지탱할 수 있는 범위를 넘어 확장된다.

세포 연구는 동물 발견을 설명하는 데 도움을 준다. 장 상피 모델에서 염증성 손상은 tight junction을 붕괴시키고 투과성을 증가시킨다. Cannabinoid 신호는 때때로 CB1, CB2, PPAR-γ, TRPV1, 아데노신 경로, 또는 산화 스트레스에 대한 2차 효과를 통해 그 손상을 반대한다. 그러나 배양 세포는 살아있는 장의 전체 현실을 갖지 못한다: 점액 구조, 식단, 운동성, 마이크로바이옴 경쟁, 숙주 유전, 층화된 면역 시스템이 없다. 메커니즘 질문에는 더 잘 답하지만 임상적 질문에는 제한적이다.

고지방식이, 비만, 마이크로바이옴 변동 실험

가장 흥미로운 마이크로바이옴 발견 중 일부는 대장염 연구가 아니라 비만 모델에서 나왔다. 이 연구 라인은 어떤 역설에서 시작되었다: 일부 인간 관찰 연구에서 만성 cannabis 노출이 식욕 자극에도 불구하고 낮은 비만 유병률과 연관되었다. 연구자들은 THC가 마이크로바이옴을 통해 숙주 대사를 일부 변경할 수 있는지 물었다.

마우스 고지방식이 실험에서 만성 THC는 체중 증가를 둔화시키고 식이 유도 비만에 수반되는 마이크로바이옴 구성을 수정한 것으로 보고되었다. 널리 인용되는 발견은 점액 관련 박테리아인 Akkermansia muciniphila의 보존이다. 이 종은 종종 더 나은 대사 건강과 장벽 기능과 연관된다. 이러한 모델에서 고지방식이는 Akkermansia를 감소시키고 Firmicutes/Bacteroidetes 패턴을 바꾸며 대사 염증을 촉진하는 경향이 있다. THC 노출은 일부 변화를 부분적으로 예방했다.

그것은 흥미롭지만 통제된 동물 결과에 불과하다. 마우스는 표준화된 식단을 먹고 통제된 환경에 살며 정해진 용량을 받는다. 인간의 식습관, 체성분, 수면, 알코올 사용, 약물, 흡연 노출, 사회경제적 요인은 모두 마이크로바이옴을 재형성한다. 그래서 “THC가 Akkermansia를 증가시킨다”는 인간 주장은 너무 강하다. 정직한 버전은 좁다: 특정 마우스 고지방식이 모델에서 만성 THC는 Akkermansia 풍부도를 보존하고 비만 관련 마이크로바이옴 변화를 바꿨다.

동물 연구 내에서도 해석은 혼란스럽다. 마이크로바이옴 구성 변화는 원인일 수도, 결과일 수도, 둘 다일 수도 있다. Cannabinoid가 음식 섭취, 장 통과, 체지방, 염증을 변경하면 마이크로바이옴은 하류에서 변할 수 있다. 그 자체로도 생물학적으로 의미가 있지만 표적화된 마이크로바이옴 복원과 동일하지는 않다.

실험적 장 염증에서의 CBD

CBD는 비정신작용 카나비노이드 중 장에 관한 전임상 문헌이 가장 깊다. 패턴은 비교적 일관적이다: 동물 및 세포에서 항염증 신호가 강하지만 인간 IBD에서의 임상 이득 증거는 약하다.

Borrelli와 동료들의 2009년 핵심 논문은 CBD가 murine colitis에서 장 염증을 줄였다고 보고했다. 그 실험에서 CBD는 결장 손상을 낮추고 반응성 산소종을 줄이며 염증 매개체를 감소시켰다. 기전은 단순한 CB1 또는 CB2 작용처럼 보이지 않았다. 이는 CBD의 광범위한 약리학과 일치한다: CB1/CB2에 대한 직접 친화성은 낮지만 PPAR-γ, TRPV1, 아데노신 재흡수 억제, 산화환원 경로, 사이토카인 조절을 통해 효과를 보였다.

다른 전임상 연구도 유사한 주제를 발견했다. CBD는 유도성 nitric oxide synthase 활성, TNF-α 및 IL-1β 방출을 줄이고 결장 조직의 산화 손상 표지를 감소시킬 수 있다. 일부 보고서는 염증성 손상 후 과운동 감소와 투과성 개선도 보였다. 상피 및 면역세포 시스템에서 CBD는 염증 스트레스를 낮춤으로써 간접적으로 장장벽 기능을 보존할 수 있다.

여기서 대중 요약이 종종 빗나간다. 마우스에서 DSS로 유발된 투과성 감소는 인간이 장장벽 기능 장애를 겪는 다양한 이유를 치료한다는 증거가 아니다. 인간의 장장벽 문제는 감염, 셀리악병, 활동성 IBD, NSAID, 알코올, 식단, 스트레스, 대사 질환 등과 관련된다. 단일 설치류 대장염 모델이 그것들을 대표할 수는 없다.

번역 격차는 임상에서 이미 드러났다. Irving 등(2018)은 궤양성 대장염에서 CBD-풍부 식물 추출물을 시험했으나 의도치역 분석에서 유의한 관해 유도 효과를 찾지 못했고 목표 용량에서의 내약성이 문제였다. 이는 동물 데이터를 지우지 않지만, 마우스의 항염증 효과가 사람에서 사용 가능한 효능을 보장하지는 않는다는 것을 보여준다.

murine colitis에서의 CBG

CBG는 증거 기반이 더 작지만 과학적으로 흥미롭다. Borrelli 등(2013)은 CBG가 murine colitis에서 nitric oxide 생산, 반응성 산소종, 염증 손상을 줄였다고 보고했다. 이 논문은 CBG가 CBD처럼 단순한 THC 스타일 수용체 이야기로 깔끔하게 들어맞지 않는다는 점에서 주목을 받았다. 그 작용은 CB2 관련 경로, 항산화 효과, 기타 비전형적 표적을 포함할 수 있다.

실용적으로 CBG는 동물에서 여러 표준 대장염 결과를 개선했다: 거시적 손상 감소, 염증 침윤 감소, 질산화 및 산화 스트레스 표지자 감소. 이는 의미 있는 신호다. CBG가 장표적 항염증 카나비노이드 후보로 타당함을 시사한다.

그럼에도 불구하고 “가능한 후보”와 “입증된 치료제” 사이의 격차는 크다. CBG가 Crohn이나 UC, 또는 마이크로바이옴 정의 질환에서 관해를 유도한다는 대규모 무작위 인간 시험은 없다. 현재 CBG 장 이야기는 대부분 전임상 유망성이다.

동물 데이터가 인간 dysbiosis에 대해 말할 수 있는 것과 없는 것

동물 연구는 이 시스템들이 연결되어 있음을 보여주는 데 좋다. 이들은 ECS가 장 항상성을 조절하고 cannabinoids가 실험적 염증 손상을 줄일 수 있으며 특정 모델에서 cannabinoid 노출 하에 마이크로바이옴 구성이 변할 수 있음을 보여준다. 또한 후보 기전들을 보여준다: 낮은 사이토카인, 낮은 산화 스트레스, 변경된 투과성, 점액 관련 분류군의 변화, 운동성 및 섭식에 대한 영향 등.

그러나 동물 연구만으로 카나비노이드가 IBS, IBD, 팽만감, 변비, 혹은 모호한 “장 불균형”을 앓는 사람의 dysbiosis를 정상화한다고 확신할 수는 없다. 그 도약은 너무 크다.

그 이유는 여러 가지다. 첫째는 종 간 차이다. 마우스의 면역계, 담즙산 프로필, 마이크로바이옴 생태, 카나비노이드 대사는 인간과 다르다. 용량도 문제다. 전임상 연구는 흔히 인간 섭취에 비해 상대적으로 높은 용량을 사용하며 투여 경로도 실제 사용과 직결되지 않을 수 있다. 통제된 식단은 동물에서 해석을 단순화한다; 인간은 혼합 식단을 먹어 미세한 마이크로바이옴 효과를 압도할 수 있다. 질병 모델도 좁다. DSS 대장염은 이질적 궤양성 대장염이 아니다. TNBS는 Crohn병이 아니다. 어느 모델도 IBS에서 보이는 변동성, 다요인적 증상 패턴을 포착하지 못한다.

그 다음은 마이크로바이옴 종결점 문제다. 하나의 분류군 상대적 풍부도의 변화가 자동으로 “더 건강하다”는 것은 아니다. 더 큰 다양성이 보편적인 이익의 동의어도 아니다. 문맥이 중요하다: 숙주 염증, 대사산물 생산, 점액 무결성, 증상 결과가 과도하게 단순한 좋은-나쁜 박테리아 프레임보다 더 중요하다.

따라서 전임상 문헌의 방어 가능한 해석은 이렇다: 특히 CBD와 CBG는 동물에서 실험적 장 염증과 장장벽 손상을 줄일 수 있고; THC는 마우스에서 비만 연관 마이크로바이옴 패턴을 변경할 수 있으며 Akkermansia 관련 발견을 포함한다; ECS는 장 생리와 명백히 결부되어 있다. 그러나 어떤 동물 데이터도 소비자 카나비노이드가 인간 장 마이크로바이옴을 복원하거나 dysbiosis를 신뢰성 있게 수리한다는 주장을 정당화하지 않는다. 그 주장은 증거보다 앞선다.

IBS, IBD, Crohn병, 궤양성대장염에서의 인간 증거

여기가 증거의 핵심이며, 대중 주장이 암시하는 것보다 훨씬 좁다. 인간 연구는 CBD, THC, CBG가 사람의 dysbiosis를 신뢰성 있게 “수리”하거나 마이크로바이옴 다양성을 회복하거나 손상된 장장벽을 치유한다는 것을 보여주지 않는다. 대신 이들은 강도는 다양하지만 더 겸손하고 여전히 임상적으로 의미 있는 것을 보여준다: 일부 환자가 복통 감소, 식욕 개선, 오심 감소, 수면 개선, 삶의 질 향상을 보고한다. 그것은 염증성 장질환의 진행을 바꾸는 것과 동일하지 않다.

이 구분은 중요하다. 이 섹션의 질환들은 서로 호환 가능한 것이 아니다. IBS는 증상 정의적이고 이질적이다. Crohn병과 궤양성 대장염은 증상이 개선되어도 염증이 지속될 수 있는 염증성 질환이다. 2019년 전 세계적으로 490만 명 이상이 IBD를 앓고 있다는 2023년 Lancet Gastroenterology & Hepatology 위원회 보고와 IBS가 전 세계적으로 약 10%~15% 영향을 준다는 American College of Gastroenterology 추정 때문에 cannabinoids가 장을 표적으로 하는 치료제로 관심을 받는 것은 당연하다. 그러나 관심은 증거를 앞질렀다.

IBS: 데이터 희박, 아형별 불확실성, dronabinol 연구

IBS는 과장이 쉬운 장소 중 하나다. 질환이 흔하고 증상이 변동하며 많은 환자가 스스로 실험하기 때문이다. 그러나 IBS에 대한 통제된 카나비노이드 증거는 희박하고 주로 오래된 것이다.

가장 많이 인용되는 인간 연구는 Michael Wong 등이 수행한 dronabinol(합성 Delta-9-THC) 연구다. 2011년 Neurogastroenterology & Motility에 실린 논문에서 Wong 등은 dronabinol이 대장 운동성과 감각에 미치는 영향을 조사했다. 결과는 미미했다. Dronabinol은 일부 대장 완충 및 운동성 지표를 변화시켰지만 그 효과는 극적이지 않았고 일관되지 않아 THC가 IBS를 치료한다고 일반화하기 어렵다. 더 흥미로운 것은 반응이 FAAH 및 CNR1 관련 변이를 포함한 유전형에 따라 달라지는 것으로 보였다는 점이다. 이 세부사항은 놓치기 쉽지만 중요하다. 이것은 IBS에서 카나비노이드 효과가 유전적 차이에 따라 달라질 수 있음을 시사한다.

이것이 “cannabis for IBS”에 대한 일괄적 주장이 약한 이유다. IBS는 하나의 질환이 아니다. IBS-D, IBS-C, 혼합형 IBS는 운동성 패턴, 변 형태, 통증 기전, 불안이나 수면 장애와의 중복에서 다르다. CB1 매개 통과 시간 지연은 긴급성과 설사가 있는 환자에게는 도움이 될 수 있으나 팽만감이나 변비가 있는 다른 환자에게는 악화시킬 수 있다. 동일한 약물이 경련을 줄이면서도 배변 패턴은 그대로 둘 수 있다. 인간 시험은 이를 분류하지 못했다.

투여 경로 문제도 있다. 경구 dronabinol은 발현이 지연되고 흡수가 변동적이어서 증상이 에피소드성이거나 식사로 유발될 때 이상적이지 않다. 흡입 THC는 더 빠르게 작용하지만 약동학이 매우 달라지고 정신작용 효과가 있어 정식 IBS 시험에서는 거의 테스트되지 않았다. CBD는 dronabinol보다 IBS에 대한 직접적인 임상시험 증거가 더 적다.

정직한 입장은 간단하다: IBS 데이터는 제한적이고 아형별 효능은 불확실하며 가장 통제된 연구는 명확한 치료 신호라기보다 작은 생리적 효과를 가리킨다. 일부 환자는 여전히 더 나아질 수 있다. 그것을 배제할 수는 없다. 다만 표준 IBS 관리를 바꿀 만큼 확정된 근거는 아니다.

Crohn병: Naftali의 cannabis 시험과 그것이 증명하지 못한 것

Crohn병은 cannabis 연구가 가장 자주 인용되는 곳이다. 주로 Timna Naftali의 2013년 무작위대조시험 때문이다. 이를 자세히 읽을 필요가 있다.

그 연구에서 활동성 Crohn병 환자들은 8주 동안 THC-풍부 cannabis 담배 또는 위약 담배에 무작위 배정되었다. 활성 치료는 하루 두 번 90 mg의 THC-풍부 cannabis를 제공했다. 임상 반응은 cannabis군에서 21명 중 11명, 위약군에서 19명 중 4명이었다. 분석된 환자군에서 완전 관해는 활성군이 11명 중 5명, 위약군이 10명 중 1명이었다. 이 숫자들은 주목할 만하고 cannabis가 일부 Crohn 환자의 증상을 개선할 수 있음을 지지한다.

그러나 이 시험은 질병 변형을 증명하지 못했다. 연구는 작고 기간이 짧았으며 cannabis가 장 염증을 장기적으로 감소시키거나 합병증을 예방하거나 입원 위험을 낮추거나 수술 필요를 변화시키는지 답하도록 설계되지 않았다. 가장 중요한 것은 Crohn병에서 증상 개선은 점막 치유 없이도 발생할 수 있다는 점이다.

후자(증상 개선 대 점막 치유)는 환자와 헤드라인이 종종 혼동하는 부분이다. THC는 통증 지각을 줄이고 수면을 개선하며 식욕을 자극하고 장 운동성을 변경할 수 있다. 환자가 이러한 이유로 상당히 더 나아졌다고 느낄 수 있다. 증상 중심의 질환에서 그것은 중요하다. 그러나 이것이 장벽을 억제하는 횡단 염증을 제어한다는 증거는 아니다.

Naftali와 동료들은 이후 경구 CBD-풍부 추출물을 사용한 Crohn 연구를 수행했는데 그 시험은 주요 종점에서 유의한 이득을 보이지 않았다. 이 대조는 교훈적이다. 이것은 CBD가 Crohn에서 쓸모없다는 것을 의미하지도, 흡입 THC가 모든 결과에서 우수하다는 것을 증명하지도 않는다. 다만 하나의 카나비노이드, 하나의 경로, 하나의 제형에서 관찰된 긍정적 일화를 모든 “cannabis” 제품으로 일반화할 수 없다는 것을 보여준다.

관찰 연구는 또 다른 층을 더한다. 많은 보고서가 환자들이 복통, 식욕부진, 오심, 설사, 수면 문제로 cannabis를 사용하며 많은 경우 도움이 된다고 말한다고 보고한다. 이러한 보고는 신뢰할 만하다. 그러나 그것들은 장 염증 조절을 확립하지 못한다. 일부 관찰 코호트는 증상 마스킹이 여전히 활동성 질환이 있는 환자에서 효과적인 IBD 치료의 단계적 상향을 지연시킬 수 있다는 우려를 제기하기도 했다.

궤양성대장염: CBD 추출물 시험과 내약성 문제

궤양성대장염은 유사한 패턴을 보였지만 공식 CBD 시험에서 더 명확한 실패가 관찰되었다. 핵심 연구는 Irving 등(2018)이다. 이는 관해 유도를 위해 CBD-풍부 식물 추출물을 무작위 대조한 시험이었다.

결과는 의도치역 분석에서 음성이었다. CBD-풍부 추출물은 관해 유도에 유의한 효과가 없었고 내약성 문제가 실제로 관찰되어 목표 용량을 지속하기 어려웠다. 이는 사소한 문제가 아니다. 연구 약물이 견디기 어렵다면 일부 참가자에게는 생물학적 신호가 있어도 효능을 입증하기 어려워진다.

사후 분석(per-protocol)에서는 치료를 계속할 수 있었던 사람들에서 일부 지표 개선을 시사했지만 이는 전체 무작위군에서의 양성 주요 결과보다 약한 증거다. UC에 대해 CBD가 치료한다고 주장하기에는 충분치 않다.

THC 포함 cannabis를 사용한 작은 연구와 환자 보고서는 삶의 질 향상, 증상 점수 개선, 수면 또는 식욕 개선을 시사했다. 다시 말하지만 그럴듯하다. THC는 알려진 항구토, 진통, 식욕촉진 효과가 있다. 그러나 객관적 염증 결과는 훨씬 덜 설득력 있다. 내시경 치유, fecal calprotectin 감량, 지속적 스테로이드-프리 관해는 카나비노이드가 확립된 IBD 치료제와 같은 수준으로 입증되지 않았다.

여기서 전임상과 임상 증거가 갈리는 지점이 있다. Angelo Izzo, Teresa Borrelli 등은 동물 모델에서 카나비노이드가 실험적으로 유발된 대장염과 염증 신호를 줄인다는 것을 보였다. 예를 들어 Borrelli 등은 murine colitis에서 CBG가 nitric oxide 생산, 산화 손상, 조직 손상을 줄였다고 보고했다. 이것은 CBG를 과학적으로 흥미롭게 만든다. 그러나 그것이 UC에 대해 임상적으로 입증되었다는 의미는 아니다.

증상 개선 대 바이오마커, 내시경, 점막 치유

이 문헌에서 반복되는 실수는 모든 종점을 동등하게 취급하는 것이다. 동등하지 않다.

복통, 식욕, 배변 빈도, 수면 질, 오심, 전반적 삶의 질은 환자 중심 종점이다. 중요하며 종종 큰 의미를 가진다. 사람이 더 잘 먹고 밤새 자며 경련이 적다면 그것은 실제 이득이다.

CRP, fecal calprotectin, 내시경 소견, 조직학, 입원율, 스테로이드 사용, 생물학적 치료 실패, 수술 위험은 다른 질문에 답한다. 이들은 기저 염증성 질환이 통제되는지 여부를 알려준다.

현재 인간 카나비노이드 증거는 첫 번째 범주에 대해 더 강하다. 그것이 중심 요지다. 환자가 주관적으로 증상이 개선되었지만 CRP는 상승하고 fecal calprotectin은 높게 유지되며 내시경은 여전히 활동성 질환을 보일 수 있다. Crohn과 UC에서 이러한 객관적 지표는 학문적 세부사항이 아니다; 장기 결과와 연관된다.

이것이 cannabis가 “항염증”이라고 주장할 때 절제가 필요한 이유다. 세포 연구와 동물 모델에서 카나비노이드는 실제로 염증 경로를 억제할 수 있다. CBD는 PPAR-gamma, 아데노신 신호, TRPV1, 산화 스트레스 감소, 사이토카인 조절과 관련된 기전을 통해 전임상에서 항염증 및 장장벽 관련 효과를 보였다. Endocannabinoid계 자체는 Vincenzo Di Marzo, Keith Sharkey, Mauro Maccarrone 같은 연구자들에 의해 장 항상성에 관여한다고 명확히 연구되었다. 그러나 메커니즘에서 인간 IBD의 임상적 통제까지의 번역은 아직 확립되지 않았다.

현재로서는 선택된 환자에서 증상 지향 보조제로서의 역할이 있을 수 있다. 그러나 corticosteroids, immunomodulators, biologics, 또는 입증된 IBD 소분자 약물과 동등한 질병 수정 증거는 없다.

환자 보고 이득이 염증성 종점 실패와 함께 현실일 수 있는 이유

논쟁의 양측 모두 옳을 수 있다. 환자는 진정한 이득을 경험할 수 있고 임상시험은 염증성 종점에서 실패할 수 있다.

첫째 이유는 신경위장학이다. Cannabinoid는 통증 신호, 오심 경로, 식욕, 스트레스 반응성, 수면에 작용한다. CB1 신호와 관련 경로를 통해 THC는 내장 감각을 변화시키고 장 조직이 여전히 염증 상태이더라도 불쾌감을 줄일 수 있다. 그것은 가짜 완화가 아니다. 진짜 완화다.

둘째 이유는 장-뇌 축이다. 많은 GI 증상은 수면 부족, 과경계성, 스트레스, 자율신경 각성에 의해 증폭된다. Cannabinoid는 증상 경험을 바꿀 수 있고 특히 통증 및 긴급성이 불안이나 수면 장애와 긴밀히 연결된 환자에서 효과적일 수 있다. 이것은 일상 기능을 개선할 수 있지만 점막 생물학을 바꾸지는 못한다.

셋째 이유는 종점 불일치다. 치료가 통증, 식욕, 수면에 주로 도움이 된다면 염증 기준에 초점을 맞춘 시험은 환자가 더 잘 느껴도 음성으로 읽힐 수 있다. 이것은 치료를 항염증제로 복권시켜주지는 않지만 괴리를 설명하는 데 도움이 된다.

여기에는 경고도 있다. 증상 마스킹은 IBD에서 위험할 수 있다. 통증이 완화되었지만 염증이 조용히 지속되면 환자는 치료의 상향을 지연시켜 장 손상을 쌓을 수 있다. 그래서 cannabinoid는 객관적 모니터링을 대신할 수 없다.

또 하나의 주의: 장 관련 부작용도 실제다. 장기간 과도한 cannabis 노출은 CHS를 유발할 수 있다. 반복적 구토, 복통, 강박적 뜨거운 목욕이 특징이다. cannabis와 GI 건강 논의에서 CHS를 생략하면 불완전하다.

요약하면 인간 증거의 결론은 확고하다. IBS에서는 데이터가 제한적이고 일관되지 않다. Crohn병과 궤양성대장염에서는 cannabinoids가 일부 환자의 통증, 식욕, 수면, 전반적 안녕을 개선할 수 있다. 그러나 염증의 신뢰성 있는 통제, 점막 치유, 장기 IBD 위험 감소는 아직 증명되지 않았다. 이는 많은 주장보다 의미는 있으나 범위는 더 좁다.

Dysbiosis, 'leaky gut', 그리고 마이크로바이옴 다양성: 지지되는 것과 마케팅인 것

장내 마이크로바이옴, 장장벽, 면역계, endocannabinoid계는 연결되어 있다. 이것은 추측이 아니다. Vincenzo Di Marzo, Keith A. Sharkey, Angelo A. Izzo, Mauro Maccarrone 등의 연구는 CB1, CB2, anandamide와 2-AG 같은 endocannabinoid, 그리고 관련 신호 경로가 장의 운동성, 분비, 통증, 염증 경향을 형성한다는 것을 보여주는 데 기여했다. 문제는 그 생물학이 소비자 주장으로 팽창될 때 시작된다: CBD나 cannabis가 인간에서 “leaky gut를 수리”하거나 “장 박테리아를 복원”한다고 하는 주장이다. 이러한 진술은 증거를 훨씬 넘어선다.

이 구분은 장 질환이 흔하고 심각하기 때문에 중요하다. 2023년 Lancet Gastroenterology & Hepatology 위원회는 2019년에 전 세계적으로 490만 명 이상이 IBD를 앓고 있다고 추정했다. IBS는 더 흔하며 American College of Gastroenterology는 전 세계 유병률을 약 10%~15%로 본다. 따라서 증상 완화 수요는 실제로 크다. 또한 과도하게 단순화된 마이크로바이옴 언어의 큰 시장도 존재한다.

임상 연구에서 dysbiosis가 실제로 의미하는 것

“Dysbiosis”는 “나쁜 박테리아”를 의미하지 않으며, 다채로운 그래프가 있는 대변 검사와 모든 장 증상을 연결 짓는 것을 의미하지도 않는다. 연구에서 dysbiosis는 보통 질환과 연관된 미생물 군집의 구성, 다양성, 안정성 또는 기능적 출력의 변화로 정의된다. 이 정의는 여러 가지 다른 방식으로 마이크로바이옴이 비정상일 수 있음을 의미하므로 중요하다.

하나는 구성적 변화다(compositional shift): 어떤 분류군이 상대적으로 더 풍부해지고 다른 것은 감소하는 경우다. 예를 들어 IBD에서는 butyrate를 생성하는 유기체의 고갈과 염증 연관 분류군의 확장이 보고된다. 또 다른 것은 기능적 변화이다: 표면상 다양성 수치가 크게 움직이지 않더라도 마이크로바이옴이 다른 대사산물을 생산할 수 있다. 단쇄지방산 출력, 담즙산 전환, mucin 분해, 트립토판 대사는 모두 변할 수 있다. 이러한 기능은 단순한 종 수보다 더 중요할 때가 많다.

세 번째 문제는 시간에 따른 불안정성이다. 극단적으로 변동하는 마이크로바이옴은 단일 샘플이 비슷해 보이더라도 상대적으로 안정한 미생물계와 다르게 행동할 수 있다.

이것이 cannabis가 “dysbiosis를 균형시킨다”고 주장하는 것이 약한 이유다. 그것이 무엇이 변했는지, 누구에게서 변했는지, 그 변화가 의미 있는 임상 결과와 연관되었는지를 명시하지 않으면 주장은 약하다. 인간 증거는 희박하다. 일부 관찰 연구는 cannabis 노출과 마이크로바이옴 구성 변화(예: Prevotella:Bacteroides 균형) 또는 단쇄지방산 관련 분류군과의 연관을 보고했다. 그러나 이러한 연구는 다수의 교란요인(식단, 흡연, 알코올, 운동, 비만, 다른 약물 사용, 사회경제적 요인)의 영향을 받는다. 연관은 치료 효과를 증명하지 못한다.

동물 연구는 인간 연구보다 더 자극적이다. 고지방식이 마우스 모델에서 만성 THC는 마이크로바이옴을 변경하고 Akkermansia muciniphila 풍부도를 보존한 것으로 보고되었다. 이 발견은 마이크로바이옴 매개 cannabinoid 효과에 대한 관심을 촉발했다. 여전히 마우스 증거이며 흡입 cannabis, 경구 CBD, CBG가 환자의 dysbiosis를 재현성 있게 교정한다는 것을 확립하지는 못한다.

'leaky gut'는 실제 생리학적 개념이지만 소비자 용어로 악용된다

“증가된 장 투과성”은 실제다. 측정 가능하다. 위장병학 연구는 이를 부정하지 않는다. 장장벽 기능은 상피세포, 점액, 면역 감시, 마이크로바이오타 대사산물, tight-junction 단백질(occludin, claudins 등)에 의존한다. 시스템이 붕괴되면 내강 내용물이 더 쉽게 장벽을 통과하여 면역 활성화를 유발할 수 있다.

연구자들은 lactulose-mannitol 검사, 혈청이나 조직 바이오마커, 실험 시스템에서의 transepithelial 저항, 조직학, tight-junction 조절의 분자적 측정으로 투과성을 평가할 수 있다. IBD, 셀리악병, 일부 감염, 특정 대사 및 염증 상태에서 투과성 변화는 그림의 일부다.

남용되는 것은 “leaky gut”라는 포괄적 구절이다. 연구 환경 밖에서는 이것이 팽만감, 피로, 두통, 피부 증상, 불안, 자가면역 질환 등 거의 모든 것을 설명하는 만능 용어로 사용되는 일이 흔하다. 대개 표준 진단 기준 없이, 검증된 측정 없이. 그것은 마케팅 언어이지 임상적 정밀성은 아니다.

Cannabinoid 과학은 어색한 위치에 있다. endocannabinoid계가 장장벽 무결성에 영향을 준다는 기전적 이유는 타당하다. Gut, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology 등의 리뷰는 ECS가 상피 투과성, 염증, 신경면역 신호에 관여함을 기술한다. CBD는 PPAR-gamma, TRPV1, 아데노신 신호, 사이토카인 조절을 포함하는 기전을 통해 실험적으로 유발된 장 염증과 장장벽 파괴를 감소시키는 전임상 증거가 있다. CBG는 murine colitis에서 nitric oxide 생산, 산화 스트레스, 염증 손상을 감소시켰다( Borrelli 등). 그러나 그 어떤 것도 소매용 cannabis 제품이 인간에서 “leaky gut”를 치료한다고 증명하지는 않는다. 인간 위장관 시험들은 대부분 증상과 질병 활동을 측정했을 뿐 장장벽 복원을 1차 종점으로 검증하지 않았다. Timna Naftali의 2013 Crohn 무작위시험은 cannabis군에서 8주 후 임상 반응이 더 많았음을 보였지만 그것은 점막 치유, 투과성 정상화, 또는 마이크로바이옴 복원을 증명하지 않는다. 궤양성 대장염에서도 Peter Irving의 2018년 무작위시험은 의도치역 분석에서 CBD-풍부 추출물이 유의한 개선을 보이지 않았고 내약성이 문제였음을 보여주었다.

마이크로바이옴 다양성 지표와 그것들이 오용되기 쉬운 이유

“마이크로바이옴 다양성”은 간단해 보이지만 간단하지 않다.

Alpha 다양성은 단일 샘플 내의 다양성을 말한다. 메트릭에 따라 풍부성, 균등성 또는 둘 다를 포착할 수 있다. 많은 분류군이 비교적 고르게 존재하는 변의 샘플은 소수가 지배하는 샘플보다 alpha 다양성이 높다. Beta 다양성은 샘플 또는 그룹 간의 구성적 차이를 비교한다. 이는 한 사람의 마이크로바이옴이 다른 사람과 어떻게 다른지, 또는 치료군이 대조군과 얼마나 다르게 군집되는지를 말해준다.

어떤 메트릭도 본질적으로 “좋다”는 의미를 갖지 않는다. 높은 alpha 다양성은 종종 더 건강하다고 프레이밍되지만 그 단축키는 실패할 수 있다. 어떤 질환 상태는 다양성 저하와 연관되지만 다른 상태는 그렇지 않다. 치료가 다양성을 높이면서 바람직하지 않은 유기체를 증가시킬 수 있고, 다양성을 낮추면서 병원성 유기체를 억제하고 기능을 개선할 수도 있다. 다양성은 묘사 통계이지 도덕적 점수표가 아니다.

또한 구성성(compositionality) 문제가 있다. 마이크로바이옴 시퀀싱은 보통 상대적 풍부도를 보고하므로 한 분류군이 증가하면 다른 분류군은 절대 수가 변하지 않았더라도 감소한 것처럼 보일 수 있다. 절대 정량화나 대사체학 데이터 없이 극적인 주장들이 불안정한 근거 위에 세워질 수 있다.

가장 간과되는 층은 기능적 출력이다. 두 사람이 다른 분류학적 프로파일을 가질 수 있지만 대사 기능은 유사할 수 있고, 반대도 가능하다. 부티레이트 생산, 담즙산 전환, 염증 신호가 개선되지 않으면 예쁜 다양성 차트는 별 의미가 없을 수 있다.

이 점에서 cannabis 마케팅은 기본 과학 기준을 종종 실패한다. 소수 분류군의 작은 변화나 사용자들이 “더 다양한 장 박테리아를 가졌다”는 넓은 진술이 CBD가 마이크로바이옴 건강을 지원한다고 바꿔 말해진다. 그 도약은 복제되고 주요 교란요인을 통제하며 임상적 이익과 연관되지 않는 한 정당화될 수 없다.

cannabis 제품이 인간에서 '좋은 박테리아'를 증가시킬 수 있는가?

문헌이 지지하는 가장 분명한 답은 이렇다: cannabis 제품, CBD 분리물, 또는 CBG가 임상적으로 증명된 방식으로 “좋은 박테리아”를 재현성 있게 증가시킨다는 강한 인간 증거는 없다.

이것이 문헌이 지지하는 가장 명확한 답이다.

힌트는 있다. 관찰 코호트와 횡단 분석은 cannabis 사용자와 비사용자 간 마이크로바이옴 차이를 발견했다. 일부 패턴은 대사적으로 유리해 보였다. 일부는 단쇄지방산 관련 유기체의 변화와 연관되었다. 그러나 이들은 무작위화된 치료연구가 아니며 cannabis가 변화를 일으켰는지, 그 변화가 유익했는지, 식단과 생활습관이 대부분을 설명했는지 알 수 없다.

분리된 카나비노이드에 대해서는 근거가 더 약하다. CBD는 상당한 항염증 전임상 데이터를 갖지만 인간 위장관 시험은 일관된 질병 수정 성공을 보여주지 못했다. Irving 등(궤양성 대장염)은 관해 유도에 유의한 이득을 보이지 않았다. Naftali의 경구 CBD-풍부 Crohn 연구도 주요 종점에서 유의한 이득을 보이지 못했다. CBG는 아직 더 초기 단계다: 마우스에서 흥미롭지만 환자에서 입증되지 않았다.

증거는 증상 조절에 대해 더 강하다. Cannabis와 카나비노이드는 오심을 감소시키고 식욕을 개선하며 일부 사람의 복통을 둔화시키고 운동성 또는 내장 감수성을 변경할 수 있다. Wong 등은 dronabinol이 IBS에서 용량 및 유전형 의존적으로 대장 운동성에 작용한다고 발견했다. 이것은 생물학적으로 흥미롭다. 또한 왜 광범위한 주장이 실패하는지를 보여준다. 반응은 용량, 경로, 유전형, 증상 아형, 질환 맥락에 따라 달라진다.

한 가지 더 정정이 필요하다: 증상 완화는 기반 장 생태계를 고친다는 것과 동일하지 않다. 환자는 더 잘 먹고 더 잘 자고 통증이 덜한 동안 염증 신호, 장장벽 기능 장애, dysbiosis가 거의 변하지 않을 수 있다. 증상 완화가 중요하지 않다는 말은 아니다. 단지 기전을 과장해서는 안 된다.

그리고 장 건강 논의에서 위험을 생략하면 불완전하다. 장기간 과다한 cannabis 사용은 반복적 구토, 복통, 강박적 뜨거운 목욕을 특징으로 하는 cannabinoid hyperemesis syndrome을 유발할 수 있다. 따라서 “cannabis가 단순히 장에 좋다”는 생각은 임상 현실과 충돌하면 붕괴된다.

방어 가능한 입장은 더 좁고 훨씬 강하다: ECS는 장 항상성에 관여하며; cannabinoids는 GI 증상과 실험적 염증에 영향을 줄 수 있다; 인간에서 이들이 dysbiosis를 정상화하거나 “leaky gut”를 복구하거나 마이크로바이옴 다양성을 재구성한다는 증거는 아직 예비적이다.

치료적 함의: cannabinoids가 들어맞을 수 있는 곳과 그렇지 않은 곳

치료적 그림은 많은 장 건강 주장이 시사하는 것보다 좁다. Endocannabinoid계는 분명히 장 운동성, 분비, 내장 통증, 식욕, 오심 신호, 상피 투과성, 면역 톤에 참여한다; 이것은 Raphael Mechoulam, Vincenzo Di Marzo, Keith Sharkey, Mauro Maccarrone, Angelo Izzo 등의 작업에 의해 잘 지지된다. 그로부터 바로 따르는 것은 소비자 대상의 강한 주장, 즉 THC, CBD, CBG가 인간에서 “leaky gut”를 수리하거나 교란된 마이크로바이옴을 복원한다고 입증되었다는 것이다. 그렇지 않다.

임상적 현실은 실제 질환에서 시작해야 한다. IBD는 2019년 전 세계적으로 약 4.9만 명(=490만 명?)이 영향을 받는 것으로 추정되었다(2023 Lancet Gastroenterology & Hepatology). IBS는 더 흔하여 전 세계 약 10%~15%의 사람들에게 영향을 미친다. 이러한 규모는 cannabinoids에 대한 관심을 설명한다. 그러나 증거 기준을 낮추지는 않는다.

오심, 식욕상실, 복통, 수면장애에서의 잠재적 역할

여기가 cannabinoids가 임상적으로 가장 합리적인 곳이다: 질병 변형이 아니라 증상 조절.

오심과 식욕상실에 대해서는 생물학적 근거가 강하고 오래되었다. CB1 신호는 섭식 행동, 구토 경로, 감각 처리에 영향을 준다. 실무적으로 환자들은 통증, 염증, 스트레스, 약물 부작용으로 식사를 못할 때 cannabis가 식사를 도와준다고 보고하는 경우가 많다. 이것은 장 질환 자체를 치료한다고 말하는 것보다 방어 가능하다. Crohn 환자가 식사를 견딜 수 없어 체중이 감소하는 경우, 식욕 개선은 염증 마커가 개선되지 않더라도 매우 중요할 수 있다.

복통도 또 다른 현실적 표적이다. 장 ECS는 통각과 내장 과민을 조절하고 THC와 비-THC 카나비노이드 모두 TRPV1, PPAR-gamma 등을 포함한 통증 신호 경로와 상호작용한다. 다만 통증 완화는 항염증 통제와 같지 않다. 점막 염증이 계속되더라도 환자가 더 나아질 수 있다. 이 구분은 IBD에서 가장 중요하다.

수면 장애도 일부 환자에서 개선될 수 있다. 특히 통증, 경련, 야간 긴급함, 불안이 불면을 유발하는 경우에 그렇다. 수면 개선은 대처와 삶의 질을 간접적으로 개선할 수 있다. 그러나 수면 이득은 장 치유나 마이크로바이옴 수리의 증거가 아니다.

주의사항이 있다. 투여 경로는 경험을 크게 바꾼다. 흡입 제품은 빠르게 작용하고 급성 오심이나 경련에 대한 용량 조절이 쉬우나 지속시간이 짧다. 경구 카나비노이드는 발현이 느리고 흡수가 불규칙하여 구토, 빠른 통과, 지연된 위배출, 활동성 장 염증이 있는 사람에서는 문제가 된다. 장기간 과다 사용은 또 반대 효과인 CHS를 유발할 수 있다. CHS는 반복적 구토, 복통, 강박적 뜨거운 목욕을 특징으로 한다. 장 관련 치료 논의에서 CHS를 생략하면 불완전하다.

cannabinoids가 표준 IBD 치료를 대체하기 어려운 곳

그들은 확실히 biologics, corticosteroids, immunomodulators, aminosalicylates, 영양 치료, 필요한 경우 수술을 대체하기 어려울 것이다. 이유는 간단하다: 증상 이득이 점막 치유, 바이오마커 정상화, 또는 지속적 염증 통제의 신뢰성 있는 증거로 번역되지 않았다.

가장 잘 알려진 Crohn 시험은 Timna Naftali의 2013년 THC-풍부 cannabis 담배 무작위 연구다. 8주 후 임상 반응은 활성군 21명 중 11명 대 위약군 19명 중 4명이었다. 분석 코호트에서 관해는 11명 중 5명 대 10명 중 1명이었다. 이 숫자는 흥미롭지만 작고 질병 변형 여부를 결정하지 못한다. 이 연구는 cannabis가 표준 항염증 치료를 대체할 수 있다는 것을 증명한 것은 아니다.

경구 CBD 이야기는 임상적으로 더욱 설득력이 없다. Naftali의 CBD-풍부 추출물 Crohn 연구는 주요 종점에서 유의한 이득을 보이지 않았다. 궤양성 대장염에서 Peter Irving 등은 2018년에 CBD-풍부 식물 추출물이 의도치역 분석에서 유의한 관해 유도 효과가 없었고 목표 용량에서 내약성이 나빴다고 보고했다. 이것은 “CBD가 장 염증에 좋다”는 내러티브를 확장하는 데 한계가 된다.

전임상 연구는 인간 시험 데이터보다 훨씬 더 우호적이다. CBD는 동물 및 세포 모델에서 실험적 장 염증을 감소시킨다. CBG도 과학적으로 흥미롭다: Borrelli 등은 murine colitis에서 nitric oxide 및 산화 손상을 감소시키는 보호 효과를 보고했다. 그러나 마우스 대장염은 인간 IBD 관리가 아니다. 환자들에게 유의미한 입증된 치료 대체로 유망한 기전만을 근거로 권고해서는 안 된다.

보조적 사용 대 일차 치료

보조적 사용이 방어 가능한 프레임이다.

선택된 환자에게 cannabinoids는 표준 치료에도 불구하고 오심, 식욕부진, 복통, 경련, 수면 장애가 지속될 때 추가적인 증상 관리로 들어맞을 수 있다. 이것은 IBD, 기능성 GI 장애, 암 관련 장 증상, 또는 치료 관련 오심에서 사실일 수 있다. 또한 IBS에서도 관련될 수 있다. IBS는 증상이 자주 고통스러우나 생물학적으로 이질적이다.

그럼에도 불구하고 여기서도 증거는 공공 논의만큼 강하지 않다. IBS 데이터는 희박하고 현대적 연구가 드물다. Wong 등은 dronabinol을 IBS에서 연구했고 대장 운동성에 대해 FAAH 및 CNR1 관련 생물학과 연결된 작고 유전형 의존적 효과를 발견했다. 이 결과는 보통보다 더 중요한데, 증상 아형과 유전자형을 전향적으로 분석하는 스마트한 설계의 필요성을 시사한다.

일차 치료는 다른 기준이다. 치료 목표가 장 염증을 통제하고 점막을 치유하며 재발을 예방하고 fecal calprotectin을 정상화하고 dysbiosis를 교정하는 것이라면 cannabinoids는 아직 그 기준에 미치지 못한다. 또한 cannabinoids는 가이드라인 기반의 IBS 관리(식이 접근, 심리치료, 항경련제, 신경조절제, 필요 시 분비촉진제나 지사제 등 아형별 치료)를 대체해서는 안 된다.

약물 상호작용 검토도 중요하다. CBD는 CYP2C19와 CYP3A4를 억제할 수 있어 항우울제, 프로톤펌프억제제, 항경련제, 코르티코스테로이드, 면역조절제 등과 상호작용 위험이 있다. biologics와의 직접적 데이터는 제한적이다. “제한적”은 “문제가 없다”는 의미가 아니다.

다음으로 진지하게 다뤄야 할 연구 질문

다음 물결의 연구는 모호한 웰니스 주장을 쫓는 것을 멈추고 임상적으로 유용한 질문을 해야 한다.

첫째: 제형. 시험은 성분이 정의되고 THC, CBD, CBG 함량이 검증된 strain-독립적 화합물을 사용해야 한다. 그렇지 않으면 재현성이 약하고 용량-반응 분석이 추측이 된다.

둘째: 용량 탐색. 많은 연구가 저용량, 내약성 문제, 또는 경로와 카나비노이드 비율이 너무 다양해 비교 불가 상태다. 장 질환은 적응증별 용량 연구가 필요하다.

셋째: 객관적 종점. 만약 항염증 이득을 주장한다면 fecal calprotectin, C-reactive protein, 내시경, 조직학, 스테로이드 절감 효과를 측정하라. 증상 점수만으로는 충분치 않다. Naftali와 Irving의 연구가 그 이유를 보여준다.

넷째: 해석 가능한 마이크로바이옴 종점. 인간 연구는 식단, 알코올, 담배, 항생제, 비만, 동반 약물을 추적하고 시퀀싱을 대사체학과 장장벽 표지자와 결합해야 한다. 지금은 “cannabinoids가 좋은 박테리아를 늘린다”는 주장이 데이터보다 앞선다.

다섯째: 유전형 층별 IBS 시험. Wong의 dronabinol 작업은 FAAH, CNR1, 증상 아형, 스트레스 표현형을 전향적으로 분석하는 더 똑똑한 설계의 방향을 가리킨다.

그것이 cannabinoids가 들어맞을 수 있는 곳이다: 일부 환자에서 표적화된 증상 보조제로, 입증된 마이크로바이옴 치료나 증거 기반 GI 치료의 대체로는 아니다.

장증상이 있는 cannabis 사용자들을 위한 실무적 고려사항

사람들은 이해할 만한 이유로 장 질환에서 cannabis를 찾는다. IBS는 전 세계 약 10%~15%의 사람들에게 영향을 주며, IBD는 2019년 전 세계적으로 약 490만 명 이상이 영향을 받았다. 오심, 경련, 식욕부진, 긴급함, 통증, 수면 장애, 스트레스는 모두 즉각적으로 느껴진다. 마이크로바이옴 수리와 점막 치유는 더 느리고 어려운 목표다. 그 격차는 중요하다. cannabis는 기저 질환을 바꾸기 전에 또는 전혀 바꾸지 않고 사람을 더 편하게 만들 수 있다.

실용적 규칙은 단순하다: 증상 완화와 질병 통제를 분리된 질문으로 취급하라.

투여 경로와 장이 경험을 바꾸는 이유

투여 경로는 위장병학에서 많은 사람들이 예상하는 것보다 경험을 더 크게 바꾼다.

흡입 cannabis는 폐를 통해 혈류로 들어가고 위장과 간의 1차 통과를 거치지 않기 때문에 보통 수 분 내에 작용한다. 그 빠른 발현은 오심, 갑작스런 경련, 돌파 통증에 대해 흡입을 더 쉽게 조절하게 해준다. 단점은 지속 시간이 짧다는 것이다. 효과는 종종 몇 시간 내에 사라져 반복 복용을 유발할 수 있다.

경구 제품은 느리고 훨씬 예측 불가능하다. 캡슐, 오일, 식용 제품, 팅크는 섭취 후 30분~2시간 또는 그 이상 걸려 최고치에 도달할 수 있고 효과는 흡입보다 훨씬 오래 지속될 수 있다. 경구 THC는 1차 간 통과 대사로 인해 11-hydroxy-THC를 생성하며, 이는 예상보다 더 강하고 오래 지속될 수 있다. 사람들이 너무 일찍 재투여하면 과다복용으로 이어진다.

장 질환은 이 변동성을 악화시킬 수 있다. 위 배출 지연, 설사, 활동성 장 염증, 지방 흡수 장애, 구토, 불규칙한 음식 섭취는 모두 흡수를 바꾼다. 어느 날 약한 것처럼 느껴진 용량이 다음 날은 강하게 작용할 수 있다. Crohn의 격퇴기, 수술 후 장 변화, 심한 IBS, 오심으로 인한 섭식 불량이 있는 사람에서는 경구 카나비노이드는 예측하기 특히 어렵다. 이것은 작은 세부사항이 아니다. 광고성 에피소드들이 환자 간에 번역되지 않는 이유 중 하나다.

CBD도 동일한 경로 문제를 가진다. 섭취한 CBD는 생체이용률이 크게 변동할 수 있고 음식과 함께 복용하면 흡수가 크게 달라질 수 있다. 장 운동성이 불안정하면 일관성을 유지하기 어렵다.

한 가지 더 경고: 과도한 장기간 사용 후 반복적 구토가 발생하면 CHS를 의심해야 한다. 이 패턴은 장기 악화, 식중독, 주기적 구토나 “내 위가 모든 것을 싫어함”으로 오인될 수 있다. 뜨거운 샤워가 일시적으로 증상을 완화하는 패턴이 있으면 CHS를 의심하라.

THC:CBD 비율, 용량 변동성, 내성

비율은 THC와 CBD가 동일한 역할을 하지 않기 때문에 중요하다.

THC는 오심을 더 잘 줄이고 식욕을 자극하며 빠르게 진통을 제공할 가능성이 크다. 또한 취함, 일부 사람에서 불안 악화, 반응 시간 및 사고력 저하를 일으킬 수 있다. CBD는 정신작용이 적지만 사람들이 그것이 예측 가능하다고 과대평가하는 경우가 많다. 장 질환에서 CBD 단독 치료제로서의 인간 증거는 기껏해야 미미하다. Irving의 2018년 궤양성 대장염 무작위시험은 CBD-풍부 식물 추출물이 의도치역 분석에서 주요 종점을 유의하게 개선하지 못했고 목표 용량에서 내약성이 문제였음을 보여주었다. Naftali의 경구 CBD-풍부 Crohn 연구도 주요 종점에서 명확한 이득을 보이지 않았다.

그렇다고 CBD가 아무 효과가 없다는 뜻은 아니다. Izzo, Borrelli 등의 전임상 작업은 세포 및 동물 모델에서 항염증 및 장장벽 관련 효과를 보여주었다. 그러나 고농도의 CBD 제품이 환자의 장 염증을 자동으로 치료한다고 가정해서는 안 된다.

“적게 시작하라(Start low)”는 표준 조언이지만 장 증상에서는 한 가지를 더 추가해야 한다: 각 용량의 효과를 충분히 관찰하라. 빠른 용량 상승은 이미 변동성이 큰 시스템을 추측으로 만들 수 있다. 특히 지연 발현을 가진 경구 THC에서는 참을성이 비용이 될 수 있다.

내성도 중요하다. 식욕이나 복통 완화를 목적으로 THC를 매일 사용하는 사람은 같은 용량이 시간이 지나면서 덜 느껴질 수 있고 더 높은 용량이나 더 빈번한 투여로 밀려날 수 있다. 이것은 전체 노출을 증가시키고 CHS, 인지 부작용, 진정, 불안, 빈맥 위험을 높일 수 있다. 경구 제품은 발현 지연으로 인해 과다복용이 쉬워진다.

IBS는 일괄적 주장이 실패하는 이유를 보여주는 좋은 예다. Wong 등은 dronabinol이 대장 운동성에 대해 작고 유전형-의존적 영향을 미친다고 발견했다. 효과는 아형에 따라 다르다. 변비 우세형 IBS는 설사 우세형 IBS와 같지 않다. 통증 우세형, 스트레스 반응형 IBS도 임상적으로 다르다.

위장병학 환자의 약물 상호작용

CBD는 여기서 특별한 주의를 필요로 한다. CBD는 CYP2C19와 CYP3A4를 억제할 수 있으며, 이는 많은 일반 약물의 대사에 관여한다. 위장병학 환자들은 흔히 항우울제, 프로톤펌프억제제, 항구토제, 항경련제, 코르티코스테로이드, 수면제, 때로는 면역조절제를 복용한다. 모든 조합이 위험을 일으키는 것은 아니지만 “자연적”이라는 이유로 면제되는 것은 아니다.

진정은 실무적 문제다. THC나 CBD를 benzodiazepines, 진정 작용 항히스타민제, 특정 수면제, 오피오이드 또는 알코올과 병용하면 졸음과 기능 저하가 증폭될 수 있다. 또 다른 문제는 약물 노출이다. CBD는 관련 경로에 따라 동반 약물의 수치를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 간질환 환자는 간 기능 및 부작용 위험이 변경될 수 있으므로 추가 주의가 필요하다.

Biologics와의 직접적 상호작용 데이터는 제한적이다. 그 불확실성을 “안전함”으로 해석해서는 안 된다. 의미는 근거가 부족하다는 것이다. 복수 약물을 복용 중이거나 활동성 염증이 있거나 간수치가 비정상인 경우 전문가(임상의 또는 약사)와의 약물 검토가 합리적이다.

증상 완화가 질병 악화를 가릴 수 있을 때

가장 중요한 실무적 경고다.

통증 감소가 염증 감소를 의미하지는 않는다. 식욕 개선이 점막 치유를 의미하지는 않는다. 며칠간 화장실 횟수가 줄었다고 해서 Crohn병이나 궤양성 대장염이 통제된 것은 아니다.

2013년 Naftali Crohn 시험은 종종 인용된다. cannabis군에서 8주 후 임상 반응을 보인 환자가 21명 중 11명이었고 위약군은 19명 중 4명이었다. 그러나 이 연구조차 cannabis가 질병 자체를 치료한다고 말할 근거가 아니다. 객관적 염증 활동과 치유에 대한 증거는 증상 개선보다 훨씬 덜 설득력이 있었다. 이 격차는 환자가 주관적으로 더 나아졌음에도 불구하고 활동성 염증이 지속되어 치료 상향을 지연할 수 있는 위험을 낳는다.

IBD 외에서도 동일한 주의가 적용된다. 만성 설사가 있는 사람이 THC를 사용하고 “긴급함이 줄었다”고 보고하면 실제로는 식사량이 줄었거나 수면이 더 좋아졌거나 통증 지각이 바뀐 결과일 수 있다. 완화는 실제다. 다만 그것이 장기적 장 기능 개선을 의미하지는 않는다.

cannabis를 사용하면서 장 건강을 모니터링할 때 추적할 항목

cannabis가 그림의 일부라면 증상 완화와 질병 통제를 구분하는 데이터를 추적하라.

간단한 기록을 유지하라: 날짜, 제품 유형, 투여 경로, 대략적 THC 및 CBD 용량, 복용 시간. 그런 다음 대변 빈도, 대변 형태, 긴급함, 가시적 혈변, 야간 배변 각성, 복통, 오심, 구토, 식욕, 체중을 추적하라. 부작용도 기록하라: 어지러움, 진정, 불안, 심계항진, 변비 악화, CHS를 의심하게 하는 반복적 구토 패턴 등.

염증성 질환의 경우 발병 빈도, 결근(또는 결석), 스테로이드 사용, cannabis가 표준 치료를 대체하는지 보조하는지 여부를 포함하라. 객관적 표지자가 가장 중요하다: fecal calprotectin, C-reactive protein, 그리고 필요시 내시경 또는 영상 검사 결과. 만약 이러한 표지자가 증상이 좋아졌음에도 악화된다면 cannabis는 질병을 통제하는 것이 아니라 마스킹하고 있을 가능성이 높다.

실용적 결론은 이것이다. ECS는 장 생리에 관여하고 cannabinoids는 오심, 식욕, 통증, 스트레스 연관 증상에 의미 있게 영향을 줄 수 있다. 그러나 인간에서 이들이 dysbiosis를 신뢰성 있게 “고친다”, “leaky gut”를 복구한다, 또는 마이크로바이옴 다양성을 임상적으로 확립된 방식으로 재구성한다는 증거는 아직 예비적이다. 개선되는 항목과 악화되는 항목을 추적하라. 편안함만으로 질병 모니터링을 대체하지 마라.

위험성, 부작용, 그리고 현재 문헌의 주요 맹점들

이 주제의 주의적 측면은 종종 사후 사고로 취급된다. 그래서는 안 된다. 장 증상은 사람들이 cannabis나 CBD를 시도하는 주요 이유 중 하나이며, 특히 IBS나 IBD 환자에서 그렇다. 그러나 동일한 약물군이 일부 맥락에서는 오심, 통증, 식욕부진을 줄일 수 있지만 다른 맥락에서는 장 결과를 악화시키고 질병 활동을 가릴 수 있으며 약물 처방 체계를 복잡하게 하고 환자와 연구자 모두를 오도할 수 있다.

마지막 점은 중요하다. Endocannabinoid계는 위장관 생리학에 명백히 관여한다; Mechoulam, Di Marzo, Sharkey, Izzo, Maccarrone 등의 연구는 CB1, CB2, anandamide, 2-AG, FAAH, MAGL이 운동성, 분비, 통각, 투과성, 면역 톤에 관여함을 확립했다. 그러나 “ECS가 장에서 중요하다”는 주장은 “CBD가 leaky gut를 치유한다”거나 “cannabis가 장 박테리아를 복원한다”는 주장과 동일하지 않다. 후자의 강한 주장은 인간에서 확립되지 않았다.

Cannabinoid hyperemesis syndrome

Cannabinoid hyperemesis syndrome(CHS)은 과도한 cannabis 노출과 직접적으로 연관된 가장 장 특이적 해악이며, 마이크로바이옴 논의에서 보통보다 훨씬 더 많은 주의를 받아야 한다. CHS는 주기적 오심, 반복 구토, 복통, 그리고 눈에 띄는 학습된 행동(깊은 뜨거운 샤워나 목욕이 일시적으로 증상을 완화하는 것)을 특징으로 한다. 응급 진료 환경에서 이 패턴이 단서가 되는 경우가 많다.

이 증후군은 역설적이다. Cannabis는 중앙 및 말초 경로를 통해 오심을 급성으로 억제할 수 있지만, 장기적이고 빈번한 노출이 일부 취약 사용자에서는 반대 양상을 초래할 수 있다. 정확한 기전은 아직 불확실하다. 제안된 설명에는 CB1 관련 위 배출 및 운동성 영향, 시상하부 열조절 변화, 만성 자극에 따른 수용체 하향조절, TRPV1 관여 등이 포함된다. 이들 기전은 완전히 증명되지 않았고 단일 경로가 아닐 수도 있다.

임상적 패턴은 명확하다. CHS는 장기간 빈번한 사용자가 주로 발생하며 종종 수년 후에 발생하지만 타임라인은 다양하다. 환자와 임상의 모두 cannabis가 오직 오심을 돕기만 한다고 가정하기 때문에 CHS는 반복적으로 과소인식된다. 그 결과 진단 지연, 반복적 영상 검사, 반복적 항구토제 투여, 탈수, 전해질 이상, 예방 가능한 응급 방문이 발생한다. 합법화 시대의 데이터 셋과 청구 분석에서 cannabis 관련 구토로 인한 응급실 방문은 특히 젊은 성인에서 크게 증가했다.

이것이 장 건강 주장과 관련된 이유는 CHS가 다른 GI 질환을 모방하거나 혼란스럽게 만들 수 있기 때문이다. “IBS 악화”, “스트레스 구토”, “위염”, 또는 불응성 IBD 증상으로 추정된 환자에 CHS가 겹쳐 있을 수 있다. 뜨거운 목욕으로 일시 완화되는 패턴, 아침에 증상이 두드러지는 양상, 반복적 구토 에피소드, 지속적 금단 후 개선은 의심을 불러야 한다. 지속적 사용은 주기 반복을 유지하는 경향이 있다.

CBD가 이 문제를 제거하지는 않는다. 많은 CHS 사례는 고THC 제품과 관련이 있지만 실제 사용은 청정한 THC 대 CBD로 잘 구분되지 않는다. 사람들은 종종 혼합 제품, 라벨이 잘못된 추출물, 또는 여러 투여 경로를 사용한다. 만약 누군가가 cannabis가 오심을 치료한다고 믿는 동안 사실은 오심을 유발하고 있다면 자기 증량화가 일어날 수 있다. 이것이 함정이다.

실무적 임상 요점은 단도직입적이다: 지속적 중단이 주요 효과적 치료다. 지지적 치료는 급성 에피소드를 돕지만 cannabis 노출이 지속되면 재발이 흔하다. CHS를 생략하는 어떤 장 중심 기사도 불완전하고 과도히 안심시키는 그림을 제시한다.

의존성, 내성, 금단증상: 만성 증상 유발 사용에서

증상 유발 사용은 표면적으로 의학적으로 정돈되어 보일 수 있다. 어떤 사람은 “오락적”으로 cannabis를 사용하지 않고 통증, 오심, 경련, 수면 문제, 식욕부진 때문에 사용한다. 이 프레이밍은 의존 위험을 가릴 수 있다.

내성은 THC 포함 제품의 여러 효과에 대해 발생할 수 있지만 균일하지 않고 모든 사용자에게 일어나지는 않는다. 처음 복용으로 복통이나 오심 완화를 얻은 사람은 시간이 지남에 따라 같은 효과를 얻기 위해 더 높은 용량이나 더 빈번한 투여가 필요할 수 있다. 이는 전체 노출을 증가시키고 CHS, 인지 부작용, 진정, 불안, 심박수 증가, 기능 저하 위험을 높일 수 있다. 경구 제품의 경우 발현 지연은 사람들로 하여금 첫 투여가 최고점에 도달하기 전에 재투여하게 만들어 과다복용을 쉽게 만든다.

금단은 GI 설정에서 과소평가되는 경우가 많다. 일부 증상은 기저 질환과 겹친다. 과민성, 불면, 과민성, 식욕 감소, 오심, 복부 불편감, 변습관 변화는 만성 사용 중단 후 나타날 수 있어 질환 악화로 오해될 수 있다. 그 결과는 잘못된 내러티브다: “내 장 때문에 cannabis가 필요하다”는 주장 뒤에 일부 재bound가 금단으로 인한 것일 수 있다.

CBD는 사회적으로 이것이 문제에서 벗어난 것처럼 마케팅되지만 지나치게 단순화다. CBD 자체는 THC와 동일한 취함 프로파일과 연관되지 않지만 실제 제품에는 측정 가능한 THC가 포함되는 경우가 많고 많은 현실적 사용은 혼합 제품 패턴이다. CBD 또한 의료 인구에서 중요한 약리학을 가지며 특히 CYP2C19와 CYP3A4 억제를 통해 상호작용을 일으킬 수 있다. 위장병 환자는 이미 코르티코스테로이드, 항우울제, PPI, 항경련제, 면역조절제 등을 복용하는 경우가 많다. 상호작용 위험은 이론적 계산이 아니라 실제로 이득과 해를 해석하는 데 복잡성을 더한다.

마이크로바이옴 연구의 교란: 식단, 담배, 알코올, 비만

마이크로바이옴 문헌은 생물학적 연결이 그럴듯하고 장에 미생물 세포 수가 인간 세포 수와 같은 차원에 있다는 사실 때문에 과대포장되기 쉽다. Sender, Fuchs, Milo(2016)의 추정은 박테리아 세포를 약 3.8×10^13, 인간 세포를 약 3.0×10^13으로 보고했다. 큰 시스템이고 간단한 이야기를 들려주기 쉬운 유혹이 있다.

그 간단한 이야기는 보통 틀리다.

Cannabis 노출과 장내 마이크로바이옴 구성 변화를 연관짓는 인간 연구는 거의 항상 교란에 취약하다. 식단이 가장 큰 문제다. 섬유 섭취량, 포화지방 섭취, 알코올 사용, 초가공식품 섭취, 체중 상태의 변화는 어떤 가능한 카나비노이드 신호보다 마이크로바이옴 구성과 대사산물을 더 강하게 바꿀 수 있다. 담배도 주요 교란요인이다, 특히 흡연 행동이 군집화되기 때문에. 알코올 사용도 그렇다. 비만도 대사 염증 및 마이크로바이옴 구성과 밀접히 연관되어 있다.

이것이 “CBD가 좋은 박테리아를 증가시킨다” 또는 “cannabis가 마이크로바이옴을 균형시킨다”는 진술이 면밀한 검토를 견디지 못하는 이유다. 최대한으로 말하면 일부 관찰 코호트와 소규모 사용자 연구는 특정 분류군과의 연관성(때로는 Prevotella:Bacteroides 차이 또는 단쇄지방산 관련 유기체)을 보고했다. 그러나 연관은 기전이 아니며 기전은 임상적 이득이 아니다. 마우스 작업은 더 통제되어 있고 종종 더 흥미롭다. 예를 들어 고지방식이 마우스 모델에서 만성 THC는 식이 유도 비만을 예방하고 Akkermansia muciniphila를 보존한 것으로 연결되었다. 이것은 실제 전임상 신호다. 인간 마이크로바이옴 복원의 증거는 아니다.

현재 cannabis 제품들이 과학적으로 연구하기 어려운 이유

문헌이 혼란스러운 주요 이유 중 하나는 “cannabis 노출”이 하나의 단일 행위가 아니라는 것이다. 그것은 흡입 꽃, 기화된 오일, 경구 추출물, 합성 THC, 전성분 식물 제제, 분리된 CBD, 혼합 카나비노이드, 혹은 확인되지 않은 테르펜 및 오염물질이 포함된 제품을 의미할 수 있다. 투여 경로가 중요하고 용량이 중요하며 빈도가 중요하다. 음식 효과가 중요하다. 기존의 운동성 문제와 염증이 영향을 준다.

라벨 정확성도 심각한 문제다. 독립 검사 연구는 상업적 카나비노이드 제품이 표기된 것보다 더 많거나 적은 CBD나 THC를 포함할 수 있고 표기되지 않은 검출 가능한 카나비노이드를 포함할 수 있음을 반복적으로 발견했다. 이는 환자 경험과 연구 추론 모두를 약화시킨다. 연구 참가자가 CBD 제품을 사용한다고 기록되었는데 사실 의미 있는 THC에 노출되었다면 GI 효과에 대한 결론은 빠르게 흐려진다.

마이크로바이옴 방법론은 또 다른 불안정층을 추가한다. 연구들은 표준화된 종점을 사용하지 않는다. 한 논문은 alpha 다양성에 초점을 맞추고, 다른 하나는 beta 다양성, 다른 하나는 선택된 분류군, 또 다른 하나는 추론된 대사경로, 또 다른 하나는 대변 단쇄지방산에 초점을 맞춘다. 대변 샘플은 장의 지역적 생태계를 대변하는 프록시로 취급되는데, 대변은 점막 군집, 장장벽 무결성, 내시경적 염증, 증상 생성 등을 직접 포착하지 못한다. 다양성 점수의 변화는 자동으로 건강 개선을 의미하지 않는다. 검출되지 않는 변화가 생물학적 작용이 없음을 의미하지도 않는다.

이러한 배경에서 가장 강력한 인간 증거는 많은 헤드라인이 암시하는 것보다 좁다. Naftali의 2013 Crohn 시험은 8주 후 THC-풍부 cannabis 담배를 받은 21명 중 11명이 임상 반응을 보였고 위약군은 19명 중 4명이었지만 연구는 작았고 증상 개선이 점막 치유를 증명하지는 않는다. Irving의 2018년 궤양성 대장염 CBD-풍부 추출물 시험은 의도치역 분석에서 주요 종점을 유의하게 개선하지 못했고 내약성 문제가 있었다. 이것이 이 분야 전반에 걸친 패턴이다: 증상 신호, 기전적 타당성, 질병 변형의 약한 증거, 마이크로바이옴 수리의 더욱 약한 증거.

가장 강력한 주의는 여기에서 있어야 한다. 사람들은 더 잘 느낄 수 있고 여전히 활동성 질환을 가질 수 있다. 그들은 “장 치유”로 변화를 귀인할 수 있지만 실제로 변한 것은 통증 지각, 오심, 식욕, 스트레스 반응, 수면일 수 있다. 그리고 과도한 만성 사용으로 일부는 기대와 정반대의 결과—반복적 구토, 응급 치료 반복, 자신들이 문제를 치료한다고 생각한 동일 물질이 문제를 유발하는 증후군—에 이르기도 한다.