증상별 근거: Cannabis와 다발성 경화증

다발성 경화증 환자들이 처음에 cannabis를 찾는 이유

다발성 경화증은 표준 치료가 이미 시작된 뒤에도 사람들이 계속 새로운 방법을 찾게 만드는 정도의 증상 부담을 만든다. 전 세계적으로는 Multiple Sclerosis International Federation의 Atlas of MS에 따르면 2020년에 약 290만 명이 MS와 함께 살고 있었다. 이 수치는 중요하지만, 일상적 현실이 더 중요하다. 통증, 경직, 경련, 수면 장애, 요절박, 피로, 이동 장애가 하나씩 따로 나타나는 것이 아니라 서로 겹쳐지는 경우가 많다.

이것이 MS에서 cannabis를 논의할 때의 출발점이다. MS는 하나의 증상이 아니다. cannabinoid도 하나의 중재가 아니다. THC 중심 제제, CBD가 많은 제품, 경구 추출물, 그리고 nabiximols는 서로 동일한 효과를 갖지 않으며, 연구 수준도 동일하지 않다. 환자들은 대개 막연한 웰빙 효과를 원하는 것이 아니다. 물리치료, baclofen, tizanidine, 선택적 경우의 gabapentinoid, 방광 약물, 수면 전략에도 불구하고 남아 있는 하나 또는 두 개의 난치성 증상을 가라앉히려는 것이다.

이 점은 특히 중요하다. cannabis 기반 의약품은 질병 조절 치료가 아니라 증상 치료 도구이다. 일부 사람에게 경직을 덜 느끼게 하거나, 수면을 조금 더 잘하게 하거나, 고통스러운 경련을 줄여줄 수는 있다. 그러나 일상적인 임상 진료에서 MS 진행을 멈춘다고 입증되지는 않았다. 이 구분이 끊임없이 흐려진다.

표준적인 MS 약물이 흔히 남겨두는 증상 군집

MS 치료에는 염증성 질환 조절을 위한 효과적인 질병 조절 치료가 이미 포함되어 있지만, 그 약물들이 하위 증상 부담까지 자동으로 해결해주지는 않는다. 현대적 DMT를 복용하는 환자라도 야간 다리 경직, 중추성 신경병성 통증, 방광 요절박, 분절된 수면을 계속 겪을 수 있다. UK MS Register와 다른 대규모 환자 데이터는 이러한 중복을 지속적으로 보여준다. 증상은 군집을 이룬다.

이 중복이 cannabis가 계속 진료실 대화에 오르는 이유 중 하나다. 경직이 수면을 악화시키고, 수면 부족이 피로를 악화시키며, 통증이 두 가지를 모두 악화시킨다면, 군집의 한 부분을 완화하는 치료가 더 넓은 주관적 이득을 만들 수 있다. 환자들은 이를 금방 알아차린다. 임상시험은 그것을 깔끔하게 포착하는 데 어려움을 겪는다.

여기서 기대치를 조정할 필요가 있다. cannabinoid는 보통 1차 치료가 충분하지 않거나 부작용 때문에 용량 증량이 제한될 때, 즉 난치성 증상에서 고려된다. 현재 지침에서 nabiximols는 1차 치료가 아니라 보조 치료로 위치한다. 영국 NICE는 다른 항경직 약물이 충분히 도움이 되지 않은 중등도에서 중증의 MS 경직에 한해 THC:CBD 스프레이를 4주간 시험할 것을 권고하며, 최소 20%의 개선이 있을 때만 치료를 계속하도록 한다. 이것은 모든 MS 환자에 대한 찬성이 아니라 실용적 기준이다.

증상 타깃 질문을 먼저 해야 한다. 문제는 난치성 경직인가, 통증성 경련인가, 중추성 통증인가, 야간뇨인가, 아니면 이런 증상들에 이차적인 수면 장애인가? “어떤 제품인가?”를 묻기 전에 “어떤 증상인가?”를 묻는 것이 맞다.

왜 spasticity가 cannabinoid 논의의 중심인지

여기서 근거가 가장 강하기 때문이다. 완벽하지는 않다. 가장 강하다.

American Academy of Neurology에서 Yadav와 동료들이 2014년에 발표한 지침은 경구 cannabis 추출물이 MS에서 환자 중심의 경직 증상과 통증을 줄이는 데 효과적이며, THC는 일부 환자 보고 결과에 대해 유효할 가능성이 높다고 결론지었다. 반대로 흡연 cannabis는 명확한 결론을 내리기에 근거가 충분하지 않았다. 이것만으로도 온라인에서 흔히 나오는 과장된 주장을 누그러뜨려야 한다.

경직이 중심이 되는 이유는 그것이 흔하고 괴롭고, 치료가 어렵기 때문이다. baclofen과 tizanidine은 많은 사람에게 도움이 되지만, 졸림, 근력 저하, 불완전한 완화가 흔하다. 경직이 계속 문제라면 환자와 임상의는 보조 치료를 찾게 된다.

John Zajicek이 주도하고 2003년 The Lancet에 발표된 landmark CAMS trial은 안정된 MS와 경직이 있는 630명을 cannabis extract, THC, placebo에 무작위 배정했다. 이 연구는 사람들이 생각하는 이유와 항상 같은 이유로 유명해진 것은 아니지만, 유명해질 만한 이유가 있었다. Ashworth scale의 객관적 개선은 제한적이었다. 그러나 환자 보고 경직과 통증은 더 좋아 보였다. 이 분리는 부차적 내용이 아니라, 이 분야 전체의 핵심 사실 중 하나다.

2012년 279명이 참여한 MUSEC도 같은 주제를 강화했다. 경구 cannabis extract는 12주 동안 placebo보다 환자 보고 근육 경직을 더 개선했다. 여기서도 신호가 가장 분명했던 것은 주관적 결과였다. 이후의 실제 진료 연구와 nabiximols 등록 연구, SAVANT 시대의 관찰 데이터는 치료 저항성 경직에서 의미 있는 반응률을 보였으며, 종종 20% 수치평가척도 기준으로 40%~50% 수준이었다. 유용한 결과이지만, 선택과 기대의 영향을 여전히 받는다.

일반적인 cannabis 글이 MS에 대해 자주 틀리게 말하는 것

모든 MS 증상을 cannabis에 대한 하나의 yes-or-no 판정으로 묶어버린다. 근거는 그렇게 읽히지 않는다.

경직은 가장 강한 지지를 받으며, 특히 nabiximols를 보조 치료로 사용하는 난치성 환자에서 환자 보고 경직에 대한 근거가 좋다. 중추성 신경병성 통증과 고통스러운 경련도 중등도의 지지가 있다. 수면은 좋아질 수 있는데, 종종 통증이나 경직이 줄어든 결과로 간접적으로 좋아진다. 방광 기능 장애는 많은 요약이 암시하는 것보다 약한 근거를 가진다. 일부 연구에서 요절박이나 야간뇨가 줄어들지만 결과는 혼재되어 있다. 신경보호는 인간에서는 여전히 가설이다.

마지막 점은 분명하게 말할 필요가 있다. David Baker 같은 연구자들이 논의한 전임상 연구를 포함하여 EAE 모델은 endocannabinoid system이 MS에서 중요하다는 생물학적 이유를 제시한다. CB1 수용체는 CNS에서 신경전달물질 방출을 조절한다. CB2 수용체는 면역 신호와 미세아교세포에 연결된다. 흥미로운 생물학이 곧 입증된 임상 질병 조절을 의미하는 것은 아니다. CUPID trial에서, 2013년 The Lancet Neurology에 발표된 연구에서 진행성 MS 환자 493명에게 경구 THC를 투여했지만 질병 진행을 늦추지 못했다.

대중적 글은 또한 환자가 느끼는 것과 객관적 척도가 보여주는 것 사이의 불일치를 무시한다. MS에서는 그 불일치가 실제다. 때로는 치료가 임상가가 매기는 척도는 거의 움직이지 않지만 환자의 삶의 경험은 개선된다. 때로는 기대가 체감 이득을 키운다. 둘 다 사실일 수 있다. 그래서 cannabinoid는 정의된 시험 기간과, 의미 있는 이득이 없으면 중단하는 명확한 규칙을 가진, 감독하의 증상별 보조 치료로 가장 잘 맞는다.

cannabinoid 치료와 관련하여 중요한 다발성 경화증의 질병 기전

다발성 경화증은 하나의 과정이 아니다. 면역 공격, myelin 손상, 전기 신호 장애, 그리고 뇌와 척수 내부의 서서히 진행되는 조직 소실이 겹쳐 있다. 이것이 중요한 이유는 cannabinoid가 이 모든 층에 똑같이 작용하지 않기 때문이다. 어떤 치료는 환자를 덜 뻣뻣하게 만들거나 수면을 더 좋게 만들 수 있지만, 병변 형성, 재발률, 장기 장애에는 영향을 주지 않을 수 있다. 이런 범주를 분리해 두어야 혼동이 줄어든다.

전 세계적으로 MS는 2020년 기준 약 290만 명에게 영향을 미쳤다(MSIF Atlas of MS). 임상 부담은 근력 저하와 보행 장애보다 넓다. UK MS Register를 포함한 등록 자료는 통증, 경직, 피로, 방광 문제, 수면 장애가 흔히 함께 존재하는 촘촘한 증상 군집을 보여준다. 이것이 바로 cannabinoid가 MS 치료에서 계속 언급되는 이유다. 그러나 증상 군집이 하나의 기전을 의미하는 것은 아니며, 하나의 치료 표적을 의미하는 것도 아니다.

생물학적 근거는 실제로 존재한다. CB1 수용체는 중추신경계 전반의 시냅스 전말단에 풍부하며, glutamate, GABA 및 다른 neurotransmitter의 방출을 조절한다. CB2 수용체는 면역세포와 microglia에 발현되어 endocannabinoid system을 염증과 연결한다. David Baker와 다른 연구자들은 MS의 표준 동물 모델인 experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)에서 cannabinoid가 떨림, 경직, 염증 신호, excitotoxic injury를 줄일 수 있음을 보였다. 그러나 실험실 신호에서 인간 질병 조절로 넘어가는 점프는 아직 이루어지지 않았다.

면역 조절 이상, 탈수초, 축삭 손상

MS는 말초 면역 활성화, 혈액-뇌 장벽 붕괴, 염증성 세포의 뇌와 척수 침윤에 의해 형성된 중추신경계 내 면역 매개 공격으로 시작된다. T 세포, B 세포, 대식세포, 활성화된 미세아교세포가 관여한다. 염증성 병변은 작은 정맥 주변에 형성되고, myelin이 분해되며, 영향을 받은 축삭을 따라 전도가 불안정해진다. 때로는 신호가 느려지고, 때로는 완전히 차단된다.

myelin 소실이 headline 병변이지만, 지속적 장애를 남기는 것은 종종 축삭 손상이다. 발병 초기에는 증상이 아직 구조적으로는 보존된 경로에서의 전도 차단을 반영할 수 있다. 이후 반복되는 염증, 미토콘드리아 스트레스, sodium channel 재분포, excitotoxic 손상이 축삭을 회복 불가능 상태로 밀어 넣을 수 있다. 그렇게 되면 증상의 가역성은 떨어진다.

이 구분은 cannabinoid의 위치를 설명하는 데 도움이 된다. 어떤 약물이 근육 과활성, 고통스러운 경련, 감각 증폭을 줄인다면, 그것은 원래의 염증성 병변을 멈추지 않더라도 기능을 개선할 수 있다. 증상 완화는 결코 사소하지 않다. 이동성, 수면, 삶의 질을 바꿀 수 있다. 그러나 그것은 질병 조절 효과와는 다르다.

임상적으로 병변 위치가 증상 지도를 결정한다. 경부 척수 병변은 하행 운동로, spinothalamic pathway, 자율신경 경로가 가까이 주행하기 때문에 다리 경직, 요절박, 신경병성 통증을 동시에 만들 수 있다. 뇌실주위 및 피질하 병변은 인지, 피로, 감각 증상에 더 기여할 수 있다. 뇌간 병변은 안구 운동, 발성, 연하, 수면 관련 조절에 영향을 줄 수 있다. 소뇌 침범은 운동실조와 떨림을 일으키는데, 이 영역에서의 cannabinoid 데이터는 대중적 요약이 암시하는 것보다 훨씬 덜 설득력 있다.

염증 활성과 장애 진행이 항상 같은 속도로 움직이지 않는 이유도 여기에 있다. 환자는 명백한 재발이 줄어든 것처럼 보이면서도, 저강도 염증, 시냅스 기능 장애, 느린 신경퇴행으로 계속 악화될 수 있다. cannabinoid가 “neuroprotective”라는 주장은 종종 glutamate excitotoxicity 감소나 microglia 조절 같은 전임상 기전에 의존한다. MS 환자에서 이것은 여전히 가설이다. 핵심적인 부정적 시험은 John Zajicek과 동료들이 주도하고 2013년 발표한 CUPID다. 진행성 MS 환자 493명을 포함했고, 경구 THC가 질병 진행을 늦춘다는 증거를 찾지 못했다. 이 결과는 중요하다. 증상 효과를 없애지는 않지만, 질병 조절 주장에는 한계를 둔다.

왜 경직, 통증, 방광 기능 장애, 수면 장애가 함께 움직이는가

MS는 독립된 선이 아니라 네트워크를 손상시키기 때문에 이러한 증상이 군집을 이룬다. 경직은 보통 하행 억제 운동 경로, 특히 corticospinal tract에 영향을 주는 병변을 반영한다. 억제 조절이 사라지면 신장 반사가 과활성화된다. 그 결과 환자는 뻣뻣함, 경련, 통증성 당김, 발가락 굽힘, 내전근 긴장, 야간 경련을 묘사한다. Ashworth scale은 이 중 일부만 측정하지만, 환자는 나머지를 산다. 침대에서 몸을 뒤집기, 이동, 옷 입기, 잠들기까지 얼마나 어려운지까지 포함된다.

MS의 통증도 매우 이질적이다. 일부 통증은 spinothalamic 또는 thalamocortical 경로의 병변에서 생기는 중추성 신경병성 통증이다. 일부는 운동 과활성으로 인한 통증성 경련이다. 일부는 보행 역학 저하, 고정 자세, 만성 경직으로 생기는 근골격계 이차 통증이다. 중추 감각 증폭을 억제하는 cannabinoid는 어떤 통증 표현형에는 더 잘 작용할 수 있다. 그래서 문헌이 고르지 않게 보인다.

Yadav와 동료들의 2014년 AAN 지침은 이를 대체로 올바르게 잡았다. 경구 cannabis extract는 환자 중심의 경직 증상과 통증에 효과적이고, THC는 일부 경직 지표에 대해 가능성이 높다고 보았으며, 흡연 cannabis에 대한 근거는 불충분하다고 했다. 이 표현은 많은 요약보다 덜 극적이지만 더 정확하다.

오래된 CAMS trial은 끝점 선택이 왜 중요한지 보여주는 고전적 예이다. 2003년 CAMS Study Group은 안정된 MS와 경직이 있는 630명을 cannabis extract, THC, placebo에 무작위 배정했다. primary objective measure인 Ashworth scale에서는 많은 사람들이 생각하는 만큼의 뚜렷한 이득이 없었다. 그러나 환자 보고 경직과 통증은 더 명확히 개선되었다. 2012년 279명이 참여한 MUSEC도 12주 동안 환자 보고 근육 경직에서 더 큰 이득을 보였다. 신호는 실제지만, 임상의가 본 tone의 극적인 감소보다는 환자가 보고한 증상에 중심이 있다.

방광 기능 장애는 척수 병변이 배뇨근과 괄약근 조절을 지배하는 상위 중추 조절을 방해하기 때문에 이 증상 군집과 함께 온다. 환자는 요절박, 빈뇨, 야간뇨, 절박성 요실금, 잔뇨를 겪을 수 있다. 그러면 수면이 나빠진다. 때로 수면 장애는 야간뇨나 통증성 경련 때문에 직접 생긴다. 때로는 통증, 증상에 대한 불안, 약물 부작용을 통해 간접적으로 생긴다. 이것이 MS에서 cannabinoid가 “수면을 개선한다”는 인상을 주는 이유 중 하나이다. 실제로는 수면 구조 자체를 직접 표적으로 하지 않았더라도 그렇다.

문제는 경직에서 방광 결과로 갈수록 근거가 약해진다는 점이다. 일부 연구는 urgency나 nocturia 감소를 시사하지만, 결과는 일관되지 않고 광범위한 주장을 뒷받침할 만큼 강하지 않은 경우가 많다. 수면 결과도 종종 2차적이다. 야간 통증이나 경련이 줄어든 결과일 수 있다. 환자에게는 여전히 중요하지만, MS의 1차 수면 치료라고 오해해서는 안 된다.

제형도 중요하다. nabiximols는 표준화된 용량과 MS 특이적 근거를 가진 THC:CBD oromucosal spray이기 때문에 일반 THC 또는 CBD 제품과 다르게 작용한다. 각 100마이크로리터 스프레이에는 THC 2.7 mg과 CBD 2.5 mg이 들어 있으며, 적응도에 따라 하루 최대 12 sprays까지 적정하는 경우가 많다. NICE는 이를 다른 항경직 약물이 충분히 도움이 되지 않았을 때의 중등도에서 중증 MS 경직 보조 치료로 권고하며, 4주 시험 후 최소 20% 증상 개선이 있어야만 계속하도록 한다. 이 중단 규칙은 많은 사람들이 비표준 cannabis 제품을 다루는 방식보다 훨씬 엄격하다.

재발완화형과 진행형 질환의 차이가 왜 중요한가

재발완화형 MS와 진행형 MS는 병태생리가 공유되지만, 비중이 다르다. 재발완화형에서는 국소 염증 병변과 재발 활동이 더 두드러진다. 질병 조절 치료는 이 염증 생물학을 표적으로 한다. 진행형에서는 구획화된 염증, 만성 활성 병변, 피질 탈수초, 축삭 소실, 네트워크 실패가 더 큰 역할을 한다. cannabinoid 사용을 촉발하는 증상, 특히 경직, 경련, 통증, 방광 기능 장애는 진행형에서 더 고착되어 있는 경우가 많다.

그래서 cannabinoid는 진행형 질환에서 증상 보조제로 더 관련성이 있다. 진행을 늦추기 때문이 아니라, 증상 부담이 높고 표준 약물의 만족도가 낮기 때문이다. SAVANT와 유럽 등록 코호트 같은 실제 진료 연구는 치료 저항성 경직에서 의미 있는 반응률을 보여주며, 보통 4주 후 20% 수치평가척도 향상 기준으로 40%~50% 정도이다. 관찰 데이터는 맹검 시험처럼 인과를 증명할 수 없지만, 임상 상황에는 잘 들어맞는다. 일부 난치성 환자는 계속 복용할 만큼 좋아지고, 많은 환자는 그렇지 않으며, 조기 중단이 타당하다.

이 구분은 치료의 미끄러짐도 막아준다. 활동성 재발 질환 환자가 새로운 병변과 재발을 줄이기 위한 질병 조절 치료를 cannabinoid 증상 치료로 대체해서는 안 된다. 이 둘은 바꿔 쓸 수 있는 도구가 아니다. baclofen, tizanidine, 물리치료, 국소 botulinum toxin, 중증에서는 intrathecal baclofen이 여전히 표준 경직 치료이다. cannabinoid 의약품은 그 뒤나 옆에 위치하지, 그 앞에 있지 않다.

따라서 기전의 결론은 간단하다. cannabinoid는 MS에서 네트워크 과흥분성, 감각 증폭, 증상 발현을 조절할 가능성이 있다. 그러나 myelin을 복구하거나, 축삭 소실을 막거나, 인간의 장기 진행을 바꾸는 것으로는 입증되지 않았다. 표적이 난치성 경직, 특히 환자가 체감하는 경직과 통증성 경련이라면 근거와 생물학이 상당히 잘 맞아떨어진다. 신경보호라고 주장한다면 그렇지 않다.

MS에서의 endocannabinoid system: 그 자체로는 증거가 아니라 생물학적 개연성

다발성 경화증은 중추신경계의 면역 매개 질환이지만, 이 짧은 정의 뒤에는 실제 복잡성이 숨겨져 있다. 염증 병변, 혈액-뇌 장벽 파괴, 탈수초, 축삭 손상, 시냅스 기능 장애, 진행성 신경퇴행이 모두 공존할 수 있다. 이것은 endocannabinoid system이 한 번에 여러 과정에 닿기 때문에 cannabinoid 연구에 중요하다. 이 시스템은 신경전달물질 방출을 조절하고, 통증 경로에 영향을 주며, 운동 긴장도에 작용하고, 면역 신호와 상호작용한다. 종이 위에서는 MS와 매우 관련성이 높다.

그러나 생물학적 관련성이 임상적 증거와 같은 것은 아니다. 기전이 우아해도 환자에서는 실패할 수 있다. cannabis와 MS 요약이 자주 틀리는 지점이 바로 여기다.

중추신경계에서의 CB1 signaling

CB1 수용체는 특히 시냅스 전말단에서 뇌와 척수에 많이 발현된다. 핵심 역할은 시냅스 조절이다. 활성화되면 glutamate와 GABA 같은 neurotransmitter 방출이 줄어든다. MS에서는 탈수초와 축삭 스트레스가 신호망을 불안정하게 하여 비정상적 운동 출력, 통증성 경련, 감각 처리 이상을 유발할 수 있기 때문에 이것이 즉시 흥미롭다. 과도한 전달물질 방출을 둔화시킬 수 있는 시스템은 증상 조절에서 개연성이 있다.

이 이야기에서 가장 많이 주목받는 것은 glutamate 쪽이다. 과도한 glutamatergic signaling은 오래전부터 excitotoxic injury에 연관되어 왔다. 이는 과도한 excitatory pathway 활성화로 뉴런과 oligodendrocyte가 손상되는 과정이다. CB1 활성화는 실험적 조건에서 적어도 glutamate 방출을 줄일 수 있으며, 이것이 cannabinoid가 MS에서 잠재적으로 neuroprotective하다고 제안된 이유 중 하나다. 운동 조절 측면도 있다. CB1 수용체는 근긴장과 움직임 조정에 관여하는 basal ganglia, cerebellar circuit, 척수 경로에 존재한다. 이런 회로가 CNS 손상 후 과활성화되거나 조절 이상이 생기면 cannabinoid signaling이 경직이나 경련을 둔화시킬 수 있다.

통증 처리도 같은 틀에 들어간다. MS 통증은 하나가 아니다. 중추성 신경병성 통증, 통증성 경련, 보행과 긴장도 변화로 인한 근골격계 통증, 혼합 증후군이 모두 가능하다. CB1 수용체는 척수와 뇌에서 하행성 통증 조절과 감각 전달에 관여한다. 이것은 cannabinoid가 질병 조절의 하드 마커보다 환자 보고 통증, 경직, 경련 같은 주관적 영역에서 더 강한 신호를 보이는 이유를 설명한다.

이것이 임상 문헌이 이렇게 생긴 이유이기도 하다. Yadav와 동료들의 2014년 AAN 지침은 경구 cannabis extract가 MS의 환자 중심 경직 증상과 통증에 효과적이며, THC는 일부 경직 결과에 가능성이 높다고 결론지었다. 이는 CB1 기반의 증상 조절과 일치한다. 그렇다고 cannabinoid가 myelin을 복구하거나 축삭을 장기적으로 보존한다는 뜻은 아니다.

CB2, microglia, 그리고 신경염증

CB2 수용체는 건강한 중추신경계에서는 CB1보다 덜 두드러지지만, 염증이 들어오면 훨씬 중요해진다. 이들은 면역세포에 발현되며 CNS 내 microglia 활동과 연결된다. MS 병변에는 면역세포 이동, cytokine signaling, microglia 활성화가 관여하므로 CB2는 기전 연구에서 당연한 표적이었다.

microglia는 맥락에 따라 보호적일 수도, 유해할 수도 있다. 활동성 염증 상태에서는 cytokine, reactive oxygen species, 유용한 debris 제거를 넘어선 phagocytic activity를 통해 조직 손상을 증폭시킬 수 있다. 전임상 시스템에서 CB2 signaling은 염증 활성 감소와 면역세포 행동 변화와 연관되어 왔다. 이것은 특히 초기 병변 형성과 탈수초된 축삭 주변의 2차 손상에서 MS 모델에 대한 cannabinoid의 항염증 프로파일에 개연성을 부여한다.

David Baker의 연구 그룹은 이 문헌의 중심이었다. EAE와 관련 동물 연구 전반에서 Baker와 동료들은 cannabinoid 경로 조절이 떨림, 경직, 질병의 염증성 특징을 줄일 수 있음을 보여주었다. 이 연구들은 이 분야를 막연한 추측에서 특정 수용체 기반 가설로 이동시켰다. 또한 cannabinoid가 증상 억제 이상의 일을 할 수 있다는 주장을 형성했다.

그럼에도 한계는 있다. 동물 모델에서의 면역 조절은 인간 MS에서 의미 있는 질병 조절과 동일하지 않다. EAE의 면역 프로그램은 유도되고, 시간적으로 정해져 있으며, 임상에서 보는 이질적 질환보다 생물학적으로 좁다. 인간 MS는 재발형과 진행형, 구획화된 염증, 만성 microglia 활성화, 광범위한 신경퇴행, 복구 실패를 포함한다. CB2 생물학은 여전히 중요하지만, 중요하다고 해서 충분한 것은 아니다.

Anandamide, 2-AG, 그리고 동물 모델이 시사하는 것

체내 고유 cannabinoid인 anandamide와 2-arachidonoylglycerol(2-AG)은 역행성 signaling system의 일부이다. 필요할 때 합성되고, 시냅스 뒤에서 시냅스 전 전달물질 방출을 조절하기 위해 역방향으로 이동한다. 실용적으로는 내장된 브레이크처럼 작동한다. 신경 발화가 과도해지면 endocannabinoid가 그 활동을 둔화시킬 수 있다.

MS 모델에서는 이것이 여러 함의를 갖는다. anandamide와 2-AG는 excitotoxic stress를 줄이고, nociceptive signaling을 바꾸며, 경직과 떨림과 관련된 운동 경로에 영향을 줄 수 있다. 또한 CB2 관련 기전을 통해 면역 반응도 간접적으로 형성할 수 있다. 동물 연구에서는 일부 cannabinoid agonist로 EAE 임상 중증도가 감소하고, 염증 침윤이 줄며, 경직 유사 행동이 개선되었다고 보고했다. 이런 결과는 일관된 생물학적 서사를 만들었다. endocannabinoid tone은 CNS 손상에 대한 보상 반응으로 상승하고, 그 시스템을 강화하면 치료적일 수 있다는 것이다.

그 서사는 개연성이 있다. 그러나 불완전하다.

EAE는 특히 수용체 표적을 찾고 증상 가설을 만드는 데 유용했다. Baker의 전임상 연구는 좋은 예다. 이 모델들에서 cannabinoid는 종종 떨림과 경직을 줄이고, 통제된 조건에서 염증성 손상을 완화할 수 있다. 질문이 “endocannabinoid system이 MS 증상과 일부 손상 경로에 영향을 줄 가능성이 있는가?”라면 답은 그렇다.

질문이 “이 발견들이 cannabinoid가 인간 MS 뇌를 장기 장애로부터 보호한다는 것을 보여주었는가?”라면 답은 아니다.

전임상 MS 데이터가 임상적으로 신뢰되지 않는 지점

번역에는 여러 이유로 문제가 생긴다. 첫째, 동물 모델은 인간 MS가 아니다. EAE는 자가면역성 탈수초 염증을 포착하지만, 실제 환자에서 보는 만성적이고 이질적이며 연령과 치료 노출의 영향을 받는 질환을 완전히 재현하지는 못한다. 약물이 EAE에서 작동할 수 있는 이유는 인간 진행성 MS와 거의 닮지 않은 좁은 염증 창을 겨냥하기 때문일 수 있다.

둘째, 증상 효과는 질병 조절 효과보다 더 쉽게 감지된다. cannabinoid는 지각, 불편감, 근육 경직, 수면을 바꿀 수 있다. 이것들은 실제 결과이며 많은 환자에게 중요하다. 그러나 장애 누적을 늦추거나, 보행을 보존하거나, 뇌와 척수 위축을 예방하는 것과는 다르다.

인간 임상시험 기록은 이를 분명히 보여준다. John Zajicek이 주도하고 2003년 The Lancet에 발표된 CAMS에서 안정된 MS와 경직이 있는 630명을 cannabis extract, THC, placebo에 무작위 배정했다. primary objective measure인 Ashworth scale에서는 이득이 제한적이었다. 환자 보고 경직과 통증은 더 뚜렷이 개선되었다. 이 차이는 사소하지 않았고, 이 분야의 결정적 특징이 되었다. 2012년 279명이 참여한 MUSEC도 환자 보고 근육 경직 개선을 보였다. 이것이 MS에서 cannabinoid의 임상 신호가 실제이지만 좁은 이유다.

이제 neuroprotection 주장과 비교해 보자. 2013년 The Lancet Neurology에 발표된 CUPID 역시 Zajicek이 주도했으며, 진행성 MS 환자 493명에게 경구 THC와 placebo를 비교했다. THC가 질병 진행을 늦춘다는 증거는 없었다. 이 결과는 많은 기전 리뷰가 인정하는 것보다 더 중요하다. cannabinoid가 인간 MS에서 의미 있는 신경보호를 만든다면, CUPID는 적어도 그것을 암시해야 했다. 그렇지 않았다.

따라서 방어 가능한 입장은 분명하다. endocannabinoid system은 MS에서 cannabinoid를 연구할 생물학적으로 타당한 이유를 제공한다. CB1 signaling은 경직, 통증성 경련, 중추성 통증 같은 증상 영역과 잘 맞는다. CB2 생물학은 이 시스템을 microglia와 신경염증에 연결한다. anandamide, 2-AG, EAE 실험은 이러한 생각을 지지하고 David Baker 같은 연구자들이 이를 추적한 이유를 설명한다. 그러나 기전적 개연성이 인간 neuroprotection을 증명하는 것은 아니며, 전임상 성공은 MS 환자에서 확립된 질병 조절 이득으로 이어지지 않았다. 그것은 아직 가설이다.

경직에 대해 임상 근거가 실제로 보여주는 것

경직은 다발성 경화증에서 cannabinoid에 대한 임상 사례가 가장 강한 영역이다. 또한 부정확한 요약이 가장 큰 피해를 주는 곳이기도 하다. 근긴장도의 광범위한 객관적 정상화를 보여주는 것은 아니다. 더 좁지만 여전히 의미 있는 결과를 보여준다. 표준 항경직 약물에 반응하지 않는 일부 MS 환자, 특히 특정 cannabinoid 제제에서 경직, 경련, 일상적 불편감 감소를 보고한다. 이 구분이 중요하다.

제형도 중요하다. 경구 cannabis extract, 경구 THC, nabiximols는 근거 기반에서 서로 대체 가능하지 않다. 서로 다른 집단에서, 서로 다른 용량 패턴과 종료점, 서로 다른 실제 사용 목적으로 연구되었다. 이들을 모두 “cannabis”로 평평하게 만들면 임상 그림을 잃게 된다.

CAMS trial과 경직의 주관적-객관적 문제

출발점은 John Zajicek이 주도하고 2003년 The Lancet에 발표된 CAMS trial이다. CAMS는 안정된 MS와 경직이 있는 630명을 경구 cannabis extract, 경구 THC, placebo로 무작위 배정했다. 이 분야에서 가장 큰 무작위 시험 중 하나로 남아 있으며, 후속 지침이 자료를 더 깨끗하게 포장하지 않으면서도 cannabinoid를 진지하게 보기 시작한 이유다.

CAMS는 흔히 cannabinoid가 경직을 줄인다고 단순히 입증한 시험처럼 인용된다. 실제로는 그렇지 않다. primary endpoint는 의사가 평가하는 passive movement 저항 측정인 Ashworth scale 변화였다. 그 주요 endpoint에서는 유의한 치료 효과가 나타나지 않았다. 많은 요약이 건너뛰는 불편한 사실이다.

그렇다고 CAMS가 일상적 의미에서 음성 시험은 아니었다. cannabis extract 또는 THC를 받은 환자들은 경직 증상 개선을 보고했고, 통증과 수면에서도 신호가 있었다. 즉, 주요 객관적 척도에서는 약하거나 없는 이득, 환자 보고 결과에서는 더 분명한 이득이라는 분리된 결과를 만들었다.

이 분리는 사소하지 않다. MS 경직 연구에서 오래 지속된 문제를 드러냈다. 임상의가 “spasticity”라고 말할 때 정확히 무엇을 측정하는가? Ashworth scale은 진찰실에서 수동적 사지 움직임 동안의 저항을 측정한다. 환자는 그와 관련은 있지만 같지는 않은 것을 신경 쓴다. 다리가 풀려 이동할 수 있는지, 야간 경련이 줄었는지, 움직일 때 통증이 감소했는지, 저녁 내내 편안히 앉을 수 있는지, 다리가 밤에 “굳는”지 등을 본다.

Ashworth scale에는 이미 알려진 한계도 있다. 평가자 간 변동성에 취약하다. MS의 확산되고 변동성 있는 증상에서는 성능이 좋지 않을 수 있다. tone, pain, 경련이 피로, 자세, 스트레스, 방광 자극에 따라 달라질 때, 하루 전체의 환자 부담을 반영하지 못할 수 있다. 즉, 측정 도구가 실제 증상 효과를 놓칠 수 있고, 그것이 치료가 쓸모없다는 증거는 아니다.

그래서 2014년 Yadav와 동료들이 발표한 AAN 지침은 CAMS가 primary endpoint를 놓쳤다고 해서 cannabinoid를 배제하지 않았다. AAN은 경구 cannabis extract가 MS에서 환자 중심의 경직 증상과 통증에 효과적이라고 결론지었고, THC는 환자 보고 경직에 유효할 가능성이 높다고 보았다. 이 표현은 신중하다. 과장을 하지 않는다. 객관적 척도가 불완전하더라도 증상 이득은 임상적으로 유효할 수 있음을 인정한다.

12개월 CAMS 추적 연구는 일부 분석에서 객관적 경직 지표를 포함한 장기적 이득을 조금 강화했지만, 핵심 교훈은 사라지지 않았다. MS 경직에서 cannabinoid 신호는 Ashworth scale보다 환자 보고가 더 강하다.

MUSEC와 경구 cannabis extract의 후속 시험들

CAMS가 질문을 던졌다면, MUSEC는 더 직접적으로 답했다. 2012년 Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry에 발표된 MUSEC trial은 MS 관련 근육 경직이 있는 279명을 12주 동안 경구 cannabis extract 또는 placebo에 무작위 배정했다. CAMS와 달리, MUSEC는 clinician-rated tone scale보다는 환자의 경직 경험을 더 중심에 두었다.

그것이 올바른 방향이었다. MUSEC에서 cannabis extract는 placebo보다 환자 보고 근육 경직을 더 개선했다. 치료군은 신체 통증과 수면 장애 지표에서도 이득을 보였다. 이 연구가 객관적 측정 문제를 마법처럼 해결한 것은 아니지만, endpoint를 환자가 실제로 도움을 원하는 증상에 맞췄다.

이 때문에 MUSEC가 해석에서 매우 중요하다. cannabinoid가 순수한 실험실적 의미에서 경직의 신경생리를 되돌린다는 것을 입증하지는 않았다. 경구 cannabis extract가 MS 환자 일부에서 경직의 체감 부담을 줄일 수 있음을 보여주었다. 환자에게는 대개 이것이 가장 중요한 결과다.

경구 THC 단독은 더 혼합된 양상이다. CAMS에는 THC 군이 포함되었고 일부 증상 이득이 관찰되었지만, THC 단독요법은 많은 환자에서 용량 제한적 중추신경계 효과를 더 쉽게 만든다. 어지러움, 졸림, 집중력 저하, 주관적 취한 느낌이 그것이다. 이것이 THC가 비효과적이라는 뜻은 아니다. 이미 피로, 보행 불안정, 인지 부담을 겪는 집단에서 증상 조절에 충분한 용량까지 올리기 어렵게 만든다는 뜻이다.

이 지점에서 이후 문헌이 종종 과해석되었다. Whiting 등이 2015년 JAMA 메타분석에서 포함시킨 리뷰와 메타분석은 cannabinoid가 단기 경직 증상을 개선하는 중등도 수준의 근거를 찾았다. 타당하다. 그러나 “cannabinoids”라는 pooled category에는 이질적인 제품과 endpoint가 들어 있었다. 모든 THC 또는 CBD 제품이 동등한 지지를 받는다는 뜻은 아니다. 객관적 근긴장도가 꾸준히 좋아진다는 뜻도 아니다. 재현 가능한 단기 증상 신호가 있으며, 그것도 환자 보고 척도에서 가장 강하다는 뜻이다.

CUPID trial 역시 여기서 관련이 있다. 주로 과잉 일반화를 경고하는 의미에서 그렇다. 2013년 The Lancet Neurology에 발표된 CUPID는 진행성 MS 환자 493명에게 가능한 질병 조절 효과를 보기 위해 경구 THC를 시험했다. 질병 진행을 늦춘다는 증거는 없었다. CUPID는 경직 trial은 아니었지만, 증상 이득을 질병 경과 변화로 잘못 추론하는 독자를 경계하게 한다. 현재의 인간 근거에 따르면 그렇지 않다.

난치성 경직에 대한 보조 치료로서의 nabiximols

경구 추출물과 경구 THC 시대가 cannabinoid 반응성 경직 증상이 존재한다는 점을 확립했다면, nabiximols는 근거를 더 실용적으로 만들었다. 많은 나라에서 Sativex로 판매되는 nabiximols는 1:1에 가까운 THC:CBD 비율의 oromucosal spray이다. 100마이크로리터 스프레이마다 THC 2.7 mg과 CBD 2.5 mg이 들어 있다. 일반적인 “cannabis”를 의미하는 것이 아니다. 고정 조성을 가진 표준화된 의약품이며, 용량 적정 지침과 MS 특이 trial base가 있다.

중요한 이유는 nabiximols가 매우 특정한 임상 틈새를 위해 개발되었기 때문이다. 중등도에서 중증의 MS 경직에 대한 보조 치료로, 다른 항경직 약물에 충분히 반응하지 않을 때 쓰인다. 이것은 1차 치료가 아니다. 표준 치료는 여전히 stretching, 물리치료, baclofen, tizanidine, 선택적 통증 약물, 그리고 중증에서는 botulinum toxin이나 intrathecal baclofen 같은 더 침습적 옵션으로 시작한다. nabiximols는 그 뒤에 놓인다. 그 앞이 아니다.

이 보조 치료라는 프레이밍이 nabiximols가 임상에서 일반 oral 제품보다 다르게 수행되는 이유 중 하나다. 시험은 난치성 증상이 있는 환자를 모집했고, 표준화된 제형을 사용했으며, Ashworth 같은 취약한 진료실 전용 측정 대신 경직 수치평가척도에 의존한 경우가 많았다. 이는 질환에 더 잘 맞는다. 난치성 환자들은 또한 어지러움이나 피로라는 절충을 받아들일 가능성이 높다. 그 대신 경직과 경련이 의미 있게 줄어들기 때문이다.

위약 대조 연구와 enriched-design trial 전반에서 nabiximols는 환자 평가 경직 중증도에서 반복 가능한 이득을 보여주었다. 효과 크기가 모든 사람에게 극적이지는 않다. 반응하지 않는 환자도 있다. 그러나 충분히 많은 환자가 반응하기 때문에 규제기관과 지침 그룹은 trial-based prescribing model을 받아들였다.

NICE는 영국에서 정확히 그렇게 했다. 2019년 지침은 다른 항경직 약물이 충분히 도움이 되지 않은 중등도에서 중증의 MS 경직 성인에게 THC:CBD spray의 4주 시험을 권고하고, 그 후 경직이 최소 20% 개선될 때만 치료를 계속하도록 한다. 그 기준은 임상적으로 합리적이다. 이질성을 인정하고, 불필요한 노출을 줄이며, 지속 여부를 희망이 아니라 실제 이득에 연결한다.

이 때문에 nabiximols는 가장 실용적인 MS 특이 근거를 갖는다. 데이터가 지원하는 것보다 더 많은 것을 증명했기 때문이 아니라, 실제 임상 질문에 맞춰 근거가 형성되었기 때문이다. 표준화된 THC:CBD spray가 치료 저항성 MS 경직 환자에게 충분히 더 나은 체감과 기능을 주어 계속 사용할 가치를 만드는가?

실제 진료 등록 데이터와 반응 기준

무작위 시험은 통제된 조건에서 효능을 확립한다. 등록 데이터는 약물이 일상 신경과 진료에 들어갔을 때의 모습을 보여준다. nabiximols에서는 이러한 실세계 데이터가 평균적 시험 효과가 크지 않아도 임상적으로 계속 의미가 있는 이유 중 하나다.

유럽의 관찰 연구와 치료 저항성 MS 경직 등록 연구는 반복적으로 초기 반응자 기준을 충족하는 환자가 약 40%~50%임을 보여주었다. 반응은 보통 0~10 경직 수치평가척도에서 trial period 후 최소 20% 개선으로 정의된다. 일부 코호트는 임상적으로 중요한 반응을 정의하기 위해 더 엄격한 30% 기준을 사용한다. 비율은 국가, 연구 설계, 추적 기간에 따라 다르므로 고정된 상수로 취급해서는 안 된다. 그래도 패턴은 일관된다. 상당수는 반응하고, 상당수는 반응하지 않으며, 초기 반응이 장기 지속을 예측한다.

SAVANT 프로그램과 더 이전의 등록 연구가 이 관점을 뒷받침한다. 그 가치가 무작위 trial처럼 인과를 깔끔하게 증명하기 때문은 아니다. 그렇지 않다. 그 가치가 신경과 의사가 실제로 보는 집단, 즉 다약제 복용, 긴 병력, 실패한 baclofen 또는 tizanidine, 통증과 경직이 섞인 표현형, 이동 제한, 증상 변동을 반영하기 때문이다. 이런 환경에서는 균일한 이득을 가정하기보다 반응 기반 trial model이 더 합리적이다.

반응 기준은 CAMS가 드러낸 측정 문제의 일부를 해결한다. 전체 trial 집단에서 평균 Ashworth score가 충분히 바뀌는지 묻는 대신, 임상의는 더 단순한 질문을 할 수 있다. 이 환자가 수치평가척도에서 의미 있는 경직 감소를 경험했는가? 그렇지 않다면 중단한다. 그렇다면 계속하고 모니터링한다.

그것이 실용적 기준이며, 지침 기관이 불완전한 객관적 측정에도 불구하고 이득을 인정한 이유를 설명한다. 결함을 무시한 것이 아니라, MS 경직에서 환자 보고 중증도가 이차적 결과가 아니라고 인정한 것이다. 그것이 종종 그 결과다.

그래서 임상 근거는 실제로 무엇을 보여주는가? 추상적으로 cannabinoid가 MS 경직을 광범위하게 “치료한다”는 것은 아니다. 경구 cannabis extract는 환자 보고 경직 개선에 대한 신뢰할 만한 근거가 있고, 경구 THC는 내약성 한계 때문에 더 약하고 덜 실용적인 프로파일이며, nabiximols는 명확한 반응 기준을 사용하는 난치성 경직의 보조 치료로 가장 강한 실제 진료와 시험 근거를 갖는다. 그것은 과장보다 좁은 주장이다. 하지만 데이터가 지지할 수 있는 주장이다.

통증, 방광 기능 장애, 수면, 떨림: 증상별 근거

MS 증상은 함께 오르내리지 않으며, cannabinoid 데이터도 그렇게 읽어서는 안 된다. 어떤 사람은 방광 이득 없이 통증성 경련만 줄어들고, 어떤 사람은 cannabinoid가 primary sleep treatment이어서가 아니라 야간 경직이 줄어들어 수면이 좋아진다. 그 차이가 중요하다. 2020년 전 세계 약 290만 명에게 영향을 미치는 질환에서 넓은 주장보다 증상별 근거가 낫다.

중추성 신경병성 통증과 통증성 경련

경직 다음으로, MS에서 cannabinoid에 대한 임상 사례가 가장 믿을 만한 곳은 통증이다. 모든 통증 증후군이 똑같이 반응하는 것은 아니다. 일반적인 “MS pain”보다 중추성 신경병성 통증과 통증성 경련에 대한 신호가 더 강하다. 일반 통증에는 보행 장애, 비활동성, 관절 부담으로 인한 근골격계 통증도 포함될 수 있기 때문이다.

Yadav와 동료들의 2014년 AAN 지침은 경구 cannabis extract와 THC가 MS에서 환자 보고 통증 감소에 효과적이라고 판단했다. 이 표현은 이유가 있어 신중하다. 근거의 상당 부분이 통증을 primary endpoint로 설계한 시험이 아니라 경직을 주된 목표로 한 시험에서 수집된 환자 보고 결과에 의존한다. 이득은 실제지만, 다른 일부 의학 분야에서 보는 것 같은 깔끔한 증상별 시험 기반에 의해 뒷받침되지는 않는다.

John Zajicek이 주도하고 2003년 The Lancet에 발표된 CAMS는 세부를 읽는 것이 왜 중요한지 보여주는 핵심 사례다. 이 시험은 안정된 MS와 경직이 있는 630명을 cannabis extract, THC, placebo에 무작위 배정했다. 흔히 cannabinoid가 MS 증상 전반에 광범위하게 작용한다는 증거로 인용된다. 그건 너무 느슨하다. 객관적 Ashworth 경직 결과는 대체로 음성이었지만, 환자는 경직 관련 증상과 통증의 개선을 보고했다. 통증성 경련에서는 이런 주관적 완화도 임상적으로 의미가 있을 수 있다. 약이 신경학적 진찰을 정상화하지 않아도 고통을 줄일 수 있다. 그래도 증상 완화와 객관적 운동 변화의 차이는 지워서는 안 된다.

nabiximols는 표준화된 용량과 정의된 보조 역할을 가진 MS 집단에서 실제로 연구되었기 때문에 많은 일반 THC/CBD 제품보다 더 나은 성과를 보이는 듯하다. 각 100마이크로리터 스프레이는 THC 2.7 mg과 CBD 2.5 mg을 전달하며, 점진적으로 적정한다. 이 표준화는 경직과 피로 위에 얹힌 변동성 통증이 대상 증상일 때 중요하다. 반대로 비표준 제품은 cannabinoid 함량, 흡수, 내약성이 달라 근거를 전달하기 어렵다.

더 넓은 cannabinoid 통증 문헌도 극적인 효과보다는 보통 수준의 효과를 지지한다. 2015년 JAMA 메타분석은 만성 통증과 경직에서 cannabinoid에 대한 중등도 수준 근거를 찾았지만, 어지러움, 졸림, 구강 건조, 방향감 상실 같은 부작용이 placebo보다 더 흔했다. MS에서는 이런 부작용이 사소하지 않다. 졸림은 균형을 악화시킬 수 있고, 인지 저하는 기존 장애를 더할 수 있다.

따라서 여기의 입장은 비교적 분명하다. 중추성 신경병성 통증과 통증성 경련에서는 cannabinoid가 일부 환자에게 도움이 될 수 있으며, 특히 통증이 난치성 경직과 연결될 때 그렇다. 이는 cannabinoid가 일반적으로 “MS pain”을 치료한다는 주장보다 훨씬 좁고 방어 가능한 주장이다.

요절박, 빈뇨, 야간뇨, 그리고 방광 결과

방광 증상은 MS에서 흔하고 매우 괴롭다. 요절박, 빈뇨, 야간뇨, 배뇨 지연, 절박성 요실금이 일상 전체를 지배할 수 있다. 또한 cannabis에 대한 가장 부풀려진 주장 중 일부를 낳기도 한다. 근거는 그 정도의 자신감을 지지하지 않는다.

초기 연구와 2차 분석의 일부는 bladder 증상에서 이득을 시사했으며, 특히 urgency episode 감소, nocturia 감소, 혹은 방광 조절에 대한 환자 인식 개선이 있었다. CAMS에도 방광 관련 증상 측정이 포함되었고 일부 cannabinoid 치료 환자는 개선을 보고했다. 그러나 MS cannabinoid 문헌 전반에서 보이는 패턴이 여기서도 나타난다. 주관적 이득이 객관적 변화보다 더 일관되다.

연구자들이 하드한 비뇨기과 결과를 보면, 결과는 혼재되어 있다. 요실금 횟수, 배뇨량, urodynamic parameter는 연구 전반에서 안정적이고 반복 가능한 cannabinoid 효과를 보이지 않았다. 이것이 방광 기능 장애가 MS cannabinoid 의약품의 주요 승인 적응증이 된 적이 없는 이유 중 하나다. 효과가 강하고 재현 가능했다면 지침은 달라졌을 것이다.

기전적으로도 이해가 된다. MS 방광 기능 장애는 하나가 아니다. detrusor overactivity, detrusor-sphincter dyssynergia, 배뇨 장애, 또는 이들의 조합일 수 있다. 전반적 증상 고통을 줄이는 치료가 근본적인 신경-비뇨기 패턴을 바로잡지 못할 수도 있다. 일부 환자에서는 밤에 졸려서 야간뇨가 덜 괴롭다고 느낄 수 있지만, 방광 생리를 실제로 바꾸지는 못할 수 있다.

그렇다고 환자 보고를 무시할 수는 없다. 밤에 덜 깨거나 요절박이 줄어들면 그것은 중요하다. 그러나 임상의는 특히 방광 치료가 이미 다약제에 기대고 있을 때 이러한 결과를 과해석하지 않도록 주의해야 한다. 많은 MS 환자가 anticholinergic, beta-3 agonist, 간헐적 도뇨 전략을 사용한다. 이런 약물 위에 THC 포함 치료를 얹는 것은 구강 건조, 변비, 흐린 시야, 인지 혼탁이 이미 있는 상태에서 좋지 않은 교환일 수 있다.

실용적 결론은 분명하다. 방광 근거는 혼재되어 있고 통증 근거보다 덜 설득력 있다. cannabinoid는 일부 환자의 요절박이나 야간뇨에 도움이 될 수 있지만, 믿을 수 있는 방광 치료로 제시해서는 안 되며, 적절한 신경-비뇨기 평가의 대체물도 아니다.

수면의 질: 직접 효과인가, 증상 완화의 이차적 결과인가

수면은 환자 경험과 시험 해석이 자주 어긋나는 영역이다. 많은 MS 환자가 cannabinoid 치료로 수면이 좋아졌다고 보고한다. 이 발견은 개연성이 있다. 그러나 쉽게 오해될 수도 있다.

MS에서 수면 부족은 보통 다인성이다. 통증, 경직, 야간뇨, 하지불안, 기분 증상, 약물 효과, 수면무호흡증이 모두 기여할 수 있다. cannabinoid가 밤의 통증성 경련을 줄이고, 진정 효과로 잠드는 시간을 단축시키고, 경직으로 인한 각성 횟수를 줄인다면, 수면 점수는 개선될 수 있다. 그것이 primary sleep-regulating effect가 아니더라도 그렇다. 여전히 유용하지만 간접 경로다.

임상 데이터도 그 해석에 맞는다. 경구 cannabis extract와 nabiximols의 경직 시험 전반에서 수면 장애는 종종 2차 결과로 좋아진다. 2012년 279명이 참여한 MUSEC는 12주 동안 oral cannabis extract가 MS 관련 근육 경직에서 placebo보다 더 나은 환자 보고 결과를 보였고, 수면 이득은 관련 증상 영역에서 보고되었다. 다만 수면이 중심 단독 표적은 아니었다. nabiximols 연구와 등록 자료에서도 비슷한 양상이 보인다. 야간 경련 부담이 줄면 사람들이 더 잘 잔다고 말하는 경우가 많다.

부족한 것은 cannabinoid가 다른 증상과 독립적으로 불면증을 직접 치료한다는 강력한 MS 특이 시험이다. 이 구분이 중요한 이유는 THC가 낮보다 주의력을 떨어뜨리고, 다음날 멍함을 악화시키며, 야간 화장실 이동 중 낙상 위험을 높일 수 있기 때문이다. 보행 불안정과 야간뇨가 있는 고령 환자에게 “수면을 돕는다”는 말은 그 표현보다 더 큰 위험을 포함할 수 있다.

즉, 수면은 좋아질 수 있다. 하지만 더 깔끔한 해석은 cannabinoid가 통증, 경직, 야간 불편을 줄임으로써 이차적으로 수면을 개선할 수 있다는 것이다. MS에서 primary sleep medicine이라고 부르는 것은 근거를 과장하는 것이다.

떨림과 근거가 약한 다른 증상들

떨림은 cannabinoid 낙관론이 완강한 음성 데이터와 부딪히는 영역이다. David Baker 같은 연구자들의 영향을 받은 전임상 연구는 cannabinoid signaling이 experimental autoimmune encephalomyelitis 모델에서 떨림과 관련 운동 현상에 영향을 줄 수 있다고 시사했다. 인간 시험은 훨씬 덜 고무적이었다.

MS에서 떨림은 일반적으로 치료가 어렵고, cannabinoid는 그 현실을 바꾸지 못했다. 작은 연구들은 일관되고 임상적으로 중요한 떨림 감소를 보여주지 못했다. 일부 환자는 주관적으로 완화되었다고 느끼지만, 객관적 떨림 결과는 대개 실망스러웠다. 졸림은 실제 운동 조절 개선 없이도 이득처럼 보이게 만들 수 있다.

이 패턴은 주장보다 근거가 약한 다른 증상 영역으로도 이어진다. 피로가 좋은 예이다. 어떤 환자는 통증과 경련이 좋아지면 전반적으로 기분이 나아지지만, THC는 피로를 악화시키고, 인지를 느리게 하며, 동기를 낮출 수도 있다. 순효과는 예측하기 어렵다. 증상과 관련한 기분 및 불안에는 일부 개인에서 단기 완화가 있을 수 있지만, 정신의학적 취약성은 반대로 작용한다. THC는 불안을 악화시킬 수 있고, 소인 있는 환자에서는 편집이나 정신병적 증상을 유발할 수 있다.

더 큰 교훈은 단순하다. cannabinoid는 광범위한 MS 증상 교정제가 아니다. 근거 지도가 들쭉날쭉한 보조 증상 치료이다. 통증성 경련과 중추성 신경병성 통증은 “고려할 만한” 범주에 있다. 방광 증상은 근거가 혼재되어 있고 객관적 이득은 불확실하다. 수면은 좋아질 수 있지만 주로 다른 증상이 좋아져서 그렇다. 떨림은 실망스럽다. 이는 대중적 이야기보다 덜 깔끔하지만, 시험 기록에는 훨씬 가깝다.

THC, CBD, nabiximols는 서로 대체 가능한 중재가 아니다

MS 논의에서 반복되는 실수는 “cannabis”를 하나의 치료군으로 취급하면서 제품을 서로 대체 가능하다고 가정하는 것이다. 그렇지 않다. 표준화된 oromucosal spray, 경구 CBD oil, THC 중심 edible, 흡입 flower는 약리, 흡수, 용량 정확성, 부작용 프로파일, 시험 근거가 다르다. 이것은 MS 데이터가 증상별이고 제형별이기 때문에 중요하다. 가장 강한 임상 신호는 “모든 cannabis가 MS에 좋다”가 아니다. 더 좁다. 특히 nabiximols와 같은 THC 포함 cannabinoid 의약품이 일부 치료 저항성 경직 환자, 주로 환자 보고 결과에서 도움이 될 수 있다.

THC 중심, CBD 중심, 균형형 제품의 약리 차이

THC는 주요 psychoactive cannabinoid이며 경직 완화와 가장 그럴듯하게 연결된다. 주로 CB1과 CB2 수용체의 부분 효현제로 작용하며, 중추신경계에서의 CB1 활동이 근육 경직, 통증성 경련, 일부 중추성 통증 증상의 상당 부분을 담당할 가능성이 높다. 그 같은 중심 작용이 어지러움, 졸림, 주의력 저하, 반응 시간 지연, 용량 제한적 인지 효과 같은 절충도 설명한다. MS에서는 피로, 보행 불안정, 인지 기능 장애가 이미 흔하기 때문에 이런 부작용은 사소하지 않다.

CBD는 다르게 작용한다. CB1과 CB2에 대한 직접 친화도는 낮고, serotonin signaling, TRPV channel, adenosine pathway, enzyme modulation을 포함한 더 넓은 표적에 작용한다. CBD는 일부 상황에서 불안을 줄일 수 있고 THC의 내약성을 바꿀 수 있지만, CBD 단독의 MS 특이 근거는 약하다. CBD를 지지하는 분위기는 많지만, 독립적 경직 치료로 뒷받침하는 좋은 MS 시험은 그보다 적다. 대상 증상이 근육 경직이라면, 근거는 CBD-only 제품을 THC 포함 약물과 같은 범주에 두지 않는다.

균형형 THC:CBD 제품은 적어도 이론상 그 중간에 있다. 많은 나라에서 Sativex로 판매되는 nabiximols는 표준화된 1:1에 가까운 비율을 제공한다. 각 100마이크로리터 스프레이에는 THC 2.7 mg, CBD 2.5 mg이 들어 있다. 아이디어는 CBD가 MS 경직을 THC만큼 강하게 독립적으로 치료한다는 것이 아니다. 일부 환자에서 THC 단독보다 symptom benefit을 유지하면서 내약성을 개선할 수 있는 균형 제형이라는 것이다. 약리적으로 개연성이 있고, nabiximols의 임상 사용 방식과도 일치하지만, 이 비율이 모든 cannabinoid 제품에서 보편적으로 고유 치료적이라는 뜻으로 과장해서는 안 된다.

오래된 trial 문헌은 이런 효과를 구분하는 데 도움이 된다. 2003년 The Lancet에 발표된 Zajicek과 동료들의 CAMS는 stable MS와 경직이 있는 630명을 cannabis extract, THC, placebo로 무작위 배정했다. trial은 강한 객관적 Ashworth-scale 승리를 보여주지 않았지만, 환자 보고 경직과 통증은 더 명확히 개선되었다. 그 차이는 중요하다. cannabinoid가 검사자가 평가한 tone이 크게 변하지 않아도 증상 인식과 고통성 경련 부담을 바꿀 수 있음을 시사한다. 또한 이득의 활성 주도체가 THC일 수 있음을 가리킨다. 반대로 CBD 단독이 경직을 안정적으로 줄인다는 MS trial 기반은 없다.

왜 nabiximols가 장인 오일이나 flower보다 근거가 나은가

nabiximols가 근거 기반에서 다르게 작동하는 이유는 단순하다. 의약품으로 연구된 허가된 약이기 때문이다. 조성이 표준화되어 있고, 스프레이당 용량이 알려져 있으며, 투여 경로가 고정되어 있고, 적정 일정이 정의되어 있으며, 표적 집단도 명확하다. 중등도에서 중증의 MS 경직 환자로, 다른 항경직 약물로 충분히 조절되지 않는 성인이다.

이것은 장인 오일이나 flower와 매우 다르다. 그런 제품은 라벨과 실제 cannabinoid 함량, terpene profile, THC:CBD 비율, 배치 일관성이 종종 다르다. 두 병 모두 “1:1”이라고 써 있어도 밀리리터당 용량, 생체이용률, 임상 효과가 같지 않을 수 있다. flower는 흡입 기술, 연소 온도, 흡입 길이가 노출을 바꾸기 때문에 변동성이 더 크다. 표준화된 spray에서의 근거를 거의 모든 약리 변수에서 다른 제품에 깨끗하게 옮길 수는 없다.

지침도 이 차이를 반영한다. 2014년 Yadav와 동료들의 AAN 지침은 경구 cannabis extract가 MS에서 환자 중심 경직 증상과 통증에 효과적이며, THC는 일부 결과에 가능성이 높다고 결론지었다. 흡연 cannabis에 대해서는 권고할 만큼 근거가 충분하지 않았다. NICE는 더 실용적으로 나아가 중등도에서 중증의 MS 경직 성인에게 다른 항경직 치료가 충분히 도움이 되지 않을 때만 THC:CBD spray, nabiximols의 4주 시험을 권고하고, 증상이 최소 20% 개선될 때만 계속하도록 했다. 그것은 규율 있는 측정 가능한 사용 사례다. 전면적 승인 선언이 아니다.

실제 진료 등록 연구도 같은 틀을 지지한다. resistant spasticity 집단에서의 유럽 관찰 연구는 종종 초기 반응자 비율이 20% 수치평가척도 기준으로 40%~50%라고 보고한다. SAVANT 같은 연구는 일부 난치성 환자에서 임상적으로 의미 있는 이득을 시사하지만, 관찰 연구는 placebo effect, 회귀, 선택적 지속을 지울 수 없다. 그래도 trial 시대의 메시지와는 맞는다. nabiximols는 이미 표준 치료를 시도한 일부 환자를 위한 보조 옵션이다.

반대편도 중요하다. 허가된 THC:CBD spray의 근거는 모든 약국 tincture, edible, vape를 검증하지 않는다. 또한 질병 조절도 증명하지 않는다. 2013년 Lancet Neurology의 CUPID는 진행성 MS 환자 493명에서 경구 THC가 진행을 늦추지 못했다고 했다. 이 실패는 중요하다. cannabinoid 열정이 종종 증상 조절에서 근거 없는 신경보호 주장으로 미끄러지기 때문이다.

투여 경로, 발현 시간, 지속 시간, 증상 표적화

경로가 모든 것을 바꾼다. oromucosal nabiximols는 입안에 분무하고, 일부는 점막으로, 일부는 삼켜서 흡수된다. 그래서 흡입보다 발현은 느리지만, 중독과 tachycardia를 유발하는 극적인 peak는 보통 더 적다. homemade edible보다 적정이 쉽고, 흡연이나 vaporizing flower보다 재현 가능하다. 많은 관할권에서 라벨은 하루 최대 12 sprays까지 적정을 허용하지만, 부작용이 그 한계에 도달하기 전에 나타나므로 많은 환자는 그보다 적게 쓴다.

경구 오일과 capsule은 더 느리고 예측이 어렵다. 간의 first-pass metabolism은 THC를 11-hydroxy-THC로 바꿔 예상보다 강하고 오래 가는 느낌을 줄 수 있다. 이것은 저녁 경련을 목표로 하되 다음날 아침 멍함을 원치 않는 환자에게 불리할 수 있다. 흡입 제품은 수분 내로 빠르게 작용해 간헐적 증상에 도움이 될 수 있지만, 더 뚜렷한 psychoactive peak를 만들고 용량을 일관되게 맞추기 훨씬 어렵다. AAN이 MS에서 smoked cannabis 근거가 불충분하다고 한 것은 문화적 판단만이 아니라 표준화 부족과 데이터 질 때문이었다.

증상 표적에 따라 제형이 달라져야 한다. 난치성 경직과 통증성 경련은 THC 포함 약물의 지지가 가장 강한 곳이다. 중추성 신경병성 통증도 일부 환자에서 좋아질 수 있다. 수면은 때때로 좋아지지만 대개 통증과 경련이 덜 괴롭기 때문이지 primary sleep effect 때문이 아니다. 방광 증상은 더 약한 선택이다. 환자의 주된 문제가 야간뇨나 요절박이라면, cannabinoid 치료는 대중적 요약보다 훨씬 덜 믿을 만하다.

따라서 실질적 질문은 “cannabis가 MS에 듣느냐”가 아니다. 어떤 증상을, 어떤 molecule로, 어떤 제형으로, 어떤 용량에서, 어떤 중단 규칙으로 표적화하느냐이다. MS에서는 이런 세부가 근거 기반 증상 관리와 희망적 추측을 가른다.

승인된 치료와 현재 MS 치료에서 cannabinoid의 위치

다발성 경화증은 전 세계 약 290만 명에게 영향을 미치며, 염증성 질환이 치료되고 있어도 증상 부담이 크다. 이것이 중요한 이유는 cannabinoid가 MS 치료 경로의 전면에 있지 않기 때문이다. 더 뒤쪽, 더 좁은 자리를 차지한다. 주로 난치성 경직을 위한 증상 표적 보조 치료이며, 때때로 통증에 쓰이지만 질병 조절 치료는 아니다.

cannabis가 고려되기 전의 표준 항경직 및 통증 치료

경직 치료는 여전히 기본적인 것에서 시작한다. physiotherapy, stretching, 감염, 변비, 나쁜 착석, 통증, 방광 문제 같은 악화 요인을 점검하는 일이다. 약물치료는 보통 경구 baclofen 또는 tizanidine에서 시작한다. baclofen은 임상의가 익숙하고, 저렴하며, 척수 반사 과활성을 직접 겨냥하기 때문에 종종 첫 선택이다. tizanidine도 표준 옵션이지만, 졸림, 근력 저하, 저혈압이 사용을 제한할 수 있다. 일부 환자는 둘 중 하나를 따로 또는 신중하게 병합해 시도한다.

국소 경직은 광범위한 경직과 다른 문제다. 소수의 근육군이 통증, 자세 문제, 위생 어려움을 주도한다면, systemic drug을 올리기보다 botulinum toxin이 더 적절할 수 있다. 매우 심한 경우, 특히 경구 치료가 실패하거나 졸림이 너무 심할 때 intrathecal baclofen은 잘 확립된 옵션이다. 이것은 전문적 중재이지만, 적절한 환자에서는 cannabis 기반 의약품보다 훨씬 더 큰 효과를 낼 수 있다.

통증 관리도 표현형에 따라 다르다. 신경병성 통증이나 통증성 경련에는 증상 패턴과 동반 질환에 따라 gabapentin, pregabalin, duloxetine, amitriptyline, carbamazepine이 선택될 수 있다. 비활동성, 구축, 보행 이상으로 인한 근골격계 통증은 다른 접근이 필요하다. trigeminal neuralgia도 마찬가지다. 그래서 “MS 통증에 cannabis”는 너무 넓어서 쓸모가 없다.

질병 조절 치료는 염증 활동, 재발, 병변 형성을 표적으로 하기 때문에 중심적이다. cannabinoid는 그렇지 않다. David Baker와 다른 연구자들이 논의한 전임상 연구는 experimental autoimmune encephalomyelitis 모델에서 항염증 및 신경보호 가능성을 시사했다. 그러나 인간 시험은 의미 있는 질병 조절을 확인하지 못했다. John Zajicek이 주도하고 2013년에 발표된 CUPID trial은 진행성 MS 환자 493명을 경구 THC 또는 placebo에 무작위 배정했고, THC가 진행을 늦춘다는 증거를 찾지 못했다. 이 결과는 cannabinoid에게 기대할 수 있는 바에 분명한 한계를 둔다.

NICE, AAN 및 기타 지침 기관의 권고

지침은 대중적 요약보다 훨씬 신중하다. Yadav et al.의 2014년 AAN 지침은 경구 cannabis extract가 MS에서 환자 중심 경직 증상과 통증에 효과적이며, THC는 환자 보고 경직에 가능성이 높다고 결론지었다. 흡연 cannabis는 권고할 근거가 충분하지 않았다. 표현이 중요하다. 신호는 객관적 검사자 평가 척도의 일관된 대폭 개선보다 환자가 느끼고 보고하는 것에 더 강하다.

그 구분은 CAMS로 거슬러 올라간다. 2003년 CAMS trial에서 안정된 MS와 경직이 있는 630명이 cannabis extract, THC, placebo에 무작위 배정되었다. 주요 객관적 경직 결과인 Ashworth scale은 많이 좋아지지 않았다. 그러나 환자는 경직과 통증이 줄었다고 보고했다. 2012년 279명이 참여한 MUSEC도 비슷한 양상을 보였고, 12주 동안 경구 cannabis extract가 환자 보고 근육 경직을 개선했다. 이것은 실제 근거이지만, cannabinoid가 1차 항경직 치료라는 근거는 아니다.

NICE는 치료 위치를 더 명확하게 말한다. 2019년 지침은 다른 항경직 약물이 충분히 도움이 되지 않은 중등도에서 중증의 MS 경직 성인에게만 nabiximols의 4주 시험을 권고한다. 그 뒤 경직이 0~10 척도에서 최소 20% 개선될 때만 계속한다. 그 중단 규칙은 이 분야에서 가장 명확한 실용 기준 중 하나다.

유럽의 symptomatic-treatment statements와 ECTRIMS 관련 문헌도 비슷한 입장을 취했다. nabiximols는 resistant spasticity에 대한 보조 옵션이지 baclofen, tizanidine, rehabilitation, specialist intervention의 대체물이 아니다. 통증과 수면 근거는 더 약하고, 대개 경직 완화에 부차적이다. 방광 결과는 혼재되어 있다. 신경보호는 아직 입증되지 않았다.

관할권 차이: Sativex가 승인된 곳과 아닌 곳

nabiximols가 MS 치료 논의에서 다르게 취급되는 이유는 단순히 “THC plus CBD”가 아니기 때문이다. 표준화된 처방용 oromucosal spray이며, 정의된 비율과 MS 경직에 특화된 trial base를 가진다. 각 100마이크로리터 스프레이는 THC 2.7 mg과 CBD 2.5 mg을 전달하며, 많은 제품 라벨은 하루 최대 12 sprays까지 적정을 허용한다. SAVANT와 다른 유럽 등록 연구 같은 실제 데이터는 난치성 경직 환자 약 40%~50%가 정의된 trial 후 초기 반응 기준을 충족한다고 시사한다. 관찰 자료이므로 무작위 trial처럼 인과는 확정하지 못하지만, RCT 신호와 대체로 잘 맞는다.

승인은 고르지 않다. Sativex는 영국과 여러 유럽 관할권을 포함한 여러 나라에서 다른 약으로 충분히 조절되지 않는 중등도에서 중증의 MS 경직에 허가되어 있다. 미국에서는 승인되지 않았다. 이 차이는 실제로 무엇이 “cannabinoid treatment”인지를 바꾼다. nabiximols가 가능한 나라에서는 임상의가 스프레이당 용량이 알려진 규제된 제형과 지속 기준을 처방할 수 있다. 승인되지 않은 곳에서는 환자와 임상의가 종종 경구 제품, dispensary product, 혹은 근거 기반과 맞지 않는 주별 의료 cannabis 시스템에 의존하게 된다.

그렇다면 cannabinoid는 어디에 위치하는가? 표준 치료가 먼저 시도된 뒤, 표적 증상이 명확히 정의된 뒤, 대개 대체가 아니라 보조 치료로. MS 경직에서는 특히 baclofen, tizanidine, rehabilitation에도 계속 불편한 경우 nabiximols가 정당한 자리를 가진다. 그 밖에는 기대를 낮추고 근거에 맞춰야 한다.

용량, 증량, 그리고 합리적인 cannabis 임상시험의 모습

MS에서 cannabinoid는 임상 판단이 목적이라면 “아무거나 시도해 보고 보자”는 범주가 아니다. 근거는 증상별이고, 제형별이며, 종종 환자 보고 결과에 의해 좌우된다. 즉, 용량도 마찬가지로 엄격해야 한다. 합리적인 trial은 하나의 목표 증상을 정하고, 내용이 알려진 제형을 선택하며, 이득과 부작용을 모두 감지할 수 있을 만큼 천천히 적정하고, 첫 용량 전에 중단 규칙을 정하는 것으로 시작한다.

낮게 시작하고, 천천히 올리고, 하나의 목표 증상을 정의하기

첫 질문은 어떤 strain이나 subtype을 선호하느냐가 아니다. 어떤 증상을 겨냥하느냐이다. 난치성 경직이 가장 분명한 사용 사례다. 중추성 신경병성 통증이나 통증성 경련도 monitored trial의 이유가 될 수 있다. 요절박, 야간뇨, 수면 장애는 근거가 혼재되어 있고, 이득이 직접적 방광 효과가 아니라 야간 경련 감소 같은 간접 효과일 수 있으므로 덜 명확하다.

하나의 증상. 하나의 primary outcome. 그것이 trial을 해석 가능하게 유지하는 방법이다.

경직에는 매일, 가능하면 매일 저녁 같은 시간에 기록하는 0~10 수치평가척도가 실용적이다. 통증성 경련에는 하루 또는 밤당 episode 수를 센다. 수면에는 잠드는 데 걸리는 시간, 각성 횟수, 총 각성 시간을 기록한다. “조금 나아진 것 같다”는 졸림, 진정, 균형 악화를 동반한다면 충분하지 않다.

낮게 시작하는 것이 중요한 이유는 MS 환자가 이미 피로, 보행 불안정, 방광 약물, baclofen, tizanidine, gabapentinoid, antidepressant, 또는 다른 졸림/인지 저하 약물을 가지고 있는 경우가 많기 때문이다. THC는 주의력과 반응 시간을 떨어뜨릴 수 있다. CBD는 CYP2C19와 CYP3A4를 통해 약물 대사에 영향을 줄 수 있다. THC는 CYP2C9와 CYP3A4의 영향을 받는다. warfarin, clobazam, 다수의 anticholinergic이 들어가면 위험 그림은 빠르게 바뀐다.

그래서 임상 원칙은 단순하다. 가능한 가장 낮은 용량에서 시작하고, 천천히 늘리며, 의미 있는 이득이 나오기 전에 부작용이 나타나면 증량을 멈춘다. 야간 경직, 통증성 경련, 수면 장애가 표적일 때는 야간 우선 투약이 종종 합리적이다. 그때는 졸림이 덜 방해되기 때문이다. 용량이 다음날 아침 멍함, 기립성 증상, 균형 악화를 지속적으로 만든다면, MS에서는 사소한 문제가 아니다. 낙상 위험일 수 있다.

성공의 기준도 미리 정한다. NICE는 MS 경직에 대한 nabiximols에서 매우 실용적인 기준을 사용한다. 4주 trial 후 최소 20% 개선이 있을 때만 계속한다. 그것은 이 제형 밖에서도 좋은 모델이다. baseline 경직이 8/10이라면 6/10으로 떨어지는 것은 계속할 만할 수 있다. 8에서 7.5로만 내려가고 어지러움과 구강 건조가 생겼다면 대개 그렇지 않다.

이것은 엄격하게 들린다. 그래야 한다. Yadav et al.의 2014년 AAN 지침은 경구 cannabis extract가 환자 중심 경직 증상과 통증에 효과적이라고 지지했지만, 그것이 모든 환자가 이득을 본다는 뜻은 아니며, 측정 가능한 변화 없이 용량을 무한히 올려도 된다는 뜻도 아니다.

nabiximols의 용량 패턴과 4주 반응 시험

nabiximols는 표준화된 용량과 가장 강한 MS 특이 trial base를 가지고 있기 때문에 일반 THC/CBD 제품과 다르다. 이는 delta-9-THC 2.7 mg과 CBD 2.5 mg이 들어 있는 oromucosal spray이다. 많은 관할권에서 라벨은 하루 12 sprays까지 적정을 허용하지만, 많은 환자는 그보다 적게 사용한다.

실제 패턴은 처음부터 전량 복용이 아니라 며칠에 걸친 점진적 자기 적정이다. 흔한 임상 접근은 저녁에 1 spray로 시작한 뒤, 반응과 내약성에 따라 단계적으로 늘리고, 낮 증상이 필요하고 낮 졸림이 관리 가능할 때만 하루 동안 분산시키는 것이다. 야간 경직을 목표로 하는 환자는 초기 용량을 저녁에 모으는 경우가 많다. 낮 경직이 있는 환자는 나눠 쓸 수 있지만, 그 제품이 자신을 얼마나 떨어뜨리는지 알 때만 그렇다.

nabiximols가 homemade preparation이나 대충 표시된 oil과 다르게 취급되는 이유는 마케팅이 아니다. trial design이다. 치료 저항성 MS 경직에서 표준 항경직 약물이 충분하지 않을 때 보조 치료로 연구되었다. NICE는 성인 MS의 중등도에서 중증 경직에 대해 4주 trial을 권고하고, 최소 20% 개선이 있을 때만 계속하도록 한다. 그것은 cannabinoid medicine에서 가장 명확한 중단/계속 규칙 중 하나이다.

SAVANT 같은 실제 등록 연구와 post-authorization cohort는 일반적으로 치료 저항성 환자의 약 40%~50%가 초기 반응 기준을 충족한다고 보고한다. 다만 관찰 자료는 무작위 trial처럼 인과를 입증하지 못한다. 그럼에도 반응자 모델은 임상적으로 유용하다. 이득을 조기에 찾아내고, 반응자만 계속한다.

이것이 오래된 문헌을 신중히 읽어야 하는 이유이기도 하다. 2003년 Zajicek이 주도한 CAMS에서 630명이 cannabis extract, THC, placebo에 무작위 배정되었다. 많은 사람이 기억하는 headline은 “cannabis가 경직을 도왔다”이지만, 실제 발견은 더 복잡했다. 환자 보고 경직과 통증은 Ashworth scale보다 더 분명히 개선되었다. 2012년 279명이 참여한 MUSEC도 환자 보고 근육 경직 개선을 지지했다. 이것은 사소하지 않다. 객관적 검사자 평가 변화가 작더라도 일상 기능에서 느끼는 경직을 줄일 수 있다는 뜻이다. 하지만 치료 전 설정한 outcome이 매우 중요하다는 뜻이기도 하다.

homemade 제품으로의 자기 실험이 해석하기 어려운 이유

homemade oil, edible, 흡연 flower, 즉석 추출물은 세 가지 문제를 동시에 만든다. 용량 불확실성, 비율 불확실성, 그리고 날마다 일관성 불확실성이다. THC 함량이 알려지지 않고 CBD는 추정이며, 투여는 흡입 깊이나 배치 조제에 따라 달라진다면, 증상 변화가 제품 때문인지, 우연한 변동인지, 기대 효과인지, 단순 진정인지 알 수 있는 깨끗한 방법이 없다.

MS 증상은 원래 변동한다. 수면도 변한다. 경직은 감염, 열, 스트레스, 변비, 활동 수준, 시간대에 따라 달라진다. 환자가 같은 주에 baclofen 시간을 바꾸고, 방광 약을 시작하고, homemade cannabis oil을 시작하면 그 실험은 망한다.

endpoint drift 문제도 있다. 많은 자기 trial은 “경직용”으로 시작해 결국 산만한 목록으로 끝난다. 수면은 좋아졌을지도, 통증은 낮아졌을지도, 피로는 나빠졌을지도, 집중은 떨어졌을지도 모른다. 이것은 계속 복용의 근거가 아니다. 잡음이다.

합리적인 trial은 변수를 좁게 유지한다. 내용이 알려진 하나의 제품, 하나의 주요 증상, 하나의 용량 로그, 하나의 증상 일지, 하나의 재평가 시점. 측정 가능한 이득이 있고 허용할 수 없는 부작용이 없다면 계속할 수 있다. 정의된 trial 후 명확한 개선이 없으면 계속할 이유가 거의 없다. THC 포함 제품에서는 특히 그렇다. 누적된 단점에는 어지러움, 구강 건조, 졸림, 인지 저하, 운전 장애, 낙상이 포함될 수 있다.

cannabinoid는 MS에서 질병 조절 치료가 아니라 보조 증상 치료이다. 2013년에 발표되고 역시 Zajicek이 주도한 CUPID는 진행성 MS 환자 493명을 포함했으며, 경구 THC가 진행을 늦춘다는 것을 보여주지 못했다. 따라서 한 사람에서의 임상 trial 기준도 겸손하고 구체적이어야 한다. cannabinoid가 실제로 도울 수 있는 증상을 고르고, 정직하게 측정하며, 조심스럽게 적정하고, 데이터가 중단하라고 하면 중단한다.

MS 환자에서의 안전성 프로파일: 이득은 실제이지만, 절충도 실제이다

cannabinoid는 일부 다발성 경화증 환자에게 도움이 될 수 있지만, 안전성 이야기는 부차적 내용이 아니다. 치료 결정의 일부다. MS 자체가 보행, 균형, 방광 조절, 주의력, 처리 속도, 에너지를 손상시키기 때문이다. 평균적인 환자에게 어지러움이나 졸림을 주는 약은, MS 환자에게는 낙상, 자동차 사고, 일상 기능의 급격한 저하를 초래할 수 있다.

시험에서 보이는 기본 패턴은 상당히 일관적이다. 이득이 있을 때 그 이득은 대체로 극적이기보다 증상별이고 보통 정도다. 부작용도 흔하다. 특히 치료 초기에, 특히 THC 포함 제품에서 그렇다. 이것이 nabiximols가 1차 치료가 아니라 난치성 경직에 대한 보조 선택지로 지침에 위치하는 이유 중 하나다. 예를 들어 NICE는 다른 약물로 충분히 조절되지 않는 중등도에서 중증 MS 경직에 대해 4주 동안의 THC:CBD spray 시험만 권고하고, 최소 20% 개선이 있을 때만 계속하도록 한다. 그 중단 규칙은 이유가 있다. 이득이 작고 부작용이 실제라면 계속하는 것은 의미가 없다.

시험에서 흔히 보이는 부작용

무작위 연구와 메타분석 전반에서 반복적으로 나오는 것은 어지러움, 졸림, 구강 건조, 피로, 방향감 상실, 오심이다. 이것들은 오래된 경구 THC와 cannabis extract 연구, nabiximols 문헌, 그리고 더 넓은 cannabinoid 리뷰에서 관찰되었다. 2014년 JAMA 메타분석도 마찬가지다. 부작용이 신비로운 것은 아니다. THC는 중추 CB1 수용체를 활성화하여 반응 시간 저하, 주의력 변화, 공간 인지 변화, 졸림을 유발한다. CBD는 더 온화한 성분으로 제시되지만, 부작용이 없다는 뜻은 아니다. 졸림, 위장 불편, 약물 상호작용에 기여할 수 있다.

MS 시험은 이 절충을 분명하게 보여준다. John Zajicek과 동료들이 2003년에 발표한 CAMS에서 안정된 MS와 경직이 있는 630명을 cannabis extract, THC, placebo에 무작위 배정했다. 이 시험은 증상 완화로 자주 인용되지만, 안전성 결과도 중요하다. 환자 보고 경직과 통증은 객관적 Ashworth 점수보다 더 좋아졌지만, 활성 치료군에서 부작용이 더 흔했다. 2012년 MS 관련 근육 경직이 있는 279명을 대상으로 한 MUSEC도 비슷한 양상을 보였고, placebo보다 더 많은 부작용을 동반하면서 일부 증상 이득을 보였다.

nabiximols는 표준화되고 천천히 적정되기 때문에 일반 경구 THC보다 약간 더 관리하기 쉽다. 100마이크로리터 스프레이마다 THC 2.7 mg과 CBD 2.5 mg이 들어 있고, 환자는 보통 처음부터 큰 경구 용량을 먹기보다 며칠에서 몇 주에 걸쳐 용량을 올린다. 이것이 부작용을 없애는 것은 아니다. 인지하고 때로는 피하는 데 도움을 줄 수 있다. 실제 사용에서는 어지러움, 졸림, “멍함”이 제한 요소가 되어 많은 환자가 라벨 최대치까지 올리기 전에 중단한다.

구강 건조는 다약제에 더해질 때 사소하지 않다. 많은 환자는 이미 방광 증상 때문에 anticholinergic drug, antidepressant, muscle relaxant, neuropathic pain drug을 복용하며, 이것들 자체도 구강 건조와 변비를 유발한다. cannabinoid를 추가하면 누적 부담이 임상적으로 의미 있어질 수 있다. 피로도 같은 논리다. MS 자체가 핵심 증상으로 피로를 만든다. baclofen, tizanidine, gabapentinoid, benzodiazepine, THC가 모두 이를 악화시킬 수 있다. 환자가 “경직은 덜한데 너무 피곤하다”고 말한다면 드문 일이 아니다. 그것이 평이한 언어로 말한 절충이다.

기립성 증상도 언급해야 한다. 일부 사람은 특히 적정 초기에 서 있을 때 어지러움을 호소한다. 다리 약화와 고유감각 장애가 흔한 질환에서, 일시적인 혈압 저하도 중요할 수 있다.

MS 특이적 위험: 인지, 균형, 피로, 낙상

MS는 신경학적으로 빈 상태가 아니다. 이것이 안전성을 건강한 젊은 사람과 다르게 판단해야 하는 이유다.

인지 장애는 MS에서 흔하며, 질병 초기에 이미 나타날 수 있다. 처리 속도, 작업 기억, 분할 주의, 실행 기능이 감소할 수 있다. THC는 바로 그 영역들을 악화시킬 수 있다. 결과는 처음엔 미묘하다. 멀티태스킹이 느려지고, routine steps를 놓치고, 반응 시간이 늦어지고, 피곤할 때 대화를 따라가기 어려워진다. 기존 인지 장애가 있는 사람에게는 치료가 견딜 만한 것과 견딜 수 없는 것의 차이가 될 수 있다. 이 집단은 약물이 한 증상에는 도움이 되지만 전체 기능은 덜하게 만든다고 말할 가능성이 가장 높다.

주의력 저하는 특히 중요하다. MS에서 cannabinoid 이득은 보통 증상 지향이지 질병 조절이 아니기 때문이다. 환자는 경직이 약간 줄어도 혼자 밖에서 걷는 자신감이나 작업 능력을 잃을 수 있다. 그 증상을 치료할 정도로 심하지 않다면 좋은 교환이 아니다.

균형도 MS의 핵심 위험점이다. 소뇌 침범, 감각성 운동실조, 근력 저하, spastic paraparesis, 시각 장애, 전정 증상은 모두 흔하다. THC로 인한 어지러움과 방향감 상실은 이런 기저 결손을 더 악화시킬 수 있다. 낙상은 이론이 아니라 실제 우려다. 시험 보고와 시판 후 경험 모두 이를 뒷받침한다.

THC를 잘 못 견디는 환자는 식별하기 어렵지 않다. 이미 보행 불안정, 과거 낙상, 심한 피로, 기립성 증상, 인지 불평이 있는 사람들이다. 하루 끝에 지팡이가 필요한 사람이나, 피곤할 때 정신이 느려지는 사람은 종종 공격적 THC 적정에 적합하지 않다. 이 환경에서 낮게 시작하고 천천히 올리는 것은 상투어가 아니다. 기본 위험 관리다.

낮 사용으로 주간 부작용을 줄이자고 제안되기도 한다. 그 방법은 치료 목표가 야간 경련이나 수면 장애일 때 도움이 될 수 있다. 하지만 다음날 아침 졸림이나 주의력 저하를 없애지는 못한다. 특히 흡입형보다 발현이 느리고 꼬리가 긴 경구 제품에서는 더 그렇다. 밤에 화장실을 가기 위해 일어나는 환자는 특별한 위험에 놓일 수 있다. 어둠, 요절박, 어지러움, 약한 다리가 결합되면 낙상 위험은 명백하다.

약물 상호작용도 이런 MS 특이적 위험을 악화시킬 수 있다. THC와 CBD는 CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 경로를 통해 대사된다. 중추신경계 억제 효과는 baclofen, tizanidine, benzodiazepine, 진정성 antidepressant, opioid, antihistamine, gabapentinoid와 중첩된다. CBD는 다른 약물 농도에 영향을 주는 효소도 억제할 수 있다. warfarin은 특히 주의해야 한다. case report에서 cannabinoid와 함께 INR 상승이 기술되었다. 이미 방광 약, 수면제, 통증 약, 경직 치료를 병행하는 환자에서는 단일 성분보다 전체 부담이 더 중요하다.

정신과적 위험, 의존, 운전 장애

정신과적 부작용은 어지러움이나 구강 건조보다 덜 흔하지만, 심각할 수 있기 때문에 중요하다. THC는 특히 고용량이나 정신과 병력이 있는 사람에서 불안, 공황, 편집, 불쾌감을 증가시킬 수 있다. 개인 또는 가족력의 정신병은 큰 경고 신호다. 그 경우 THC 포함 치료는 매우 신중하게, 혹은 아예 피해야 한다. MS에서는 우울증도 흔하며, cannabinoid가 기분을 일관되게 악화시키는 것은 아니지만 신뢰할 만한 항우울제도 아니다. 일부 환자는 더 둔하거나, 동기가 떨어지거나, 감정적으로 불안정해질 수 있다.

의존성도 균형 있게 논의해야 한다. 위험은 실제지만 의료 논의에서 과장되거나, 가벼운 대화에서 축소되곤 한다. 규제된 THC:CBD 의약품을 특정 증상에 대해 감독하에 사용하는 대부분의 MS 환자가 심한 cannabis 사용장애로 발전하는 것은 아니다. 그래도 반복적 THC 노출은 내성, 일부 사용자의 craving, 중단 후 금단, 소수의 사용 증가를 초래할 수 있다. 경고 신호는 의도보다 더 많이 복용하기, 인지 저하나 낙상이 악화되어도 계속하기, 증상 완화보다 진정감을 쫓기, 줄이기 어려워지기이다. 해법은 공포가 아니라 모니터링이다.

운전은 법적·안전적 문제가 타협 불가능한 곳이다. THC는 반응 시간, 주의력, 추적 능력, 이중과제 수행을 손상시킨다. MS도 이미 같은 기능을 손상시킬 수 있다. 둘이 겹치면 운전 위험은 명백하다. 환자에게 분명히 말해야 한다. THC 포함 제품으로 졸리거나 느려지거나 어지럽거나 정신이 바뀌면 운전하지 말라. 많은 관할권에서는 처방 여부가 아니라 THC 존재 자체가 운전법의 기준이 된다. 법적 보호는 나라와 지역마다 크게 다르며, 일부는 엄격한 per se rule을 적용한다. 즉, 환자가 치료 계획을 지키고 있어도 검출 가능한 THC로 운전하면 법적 결과가 있을 수 있다.

결론은 분명하다. cannabinoid가 특별히 위험한 것은 아니지만, MS에서는 증상 부담이 크고 표준 약물이 종종 완벽하지 않기 때문에 쉽게 낭만화된다. 이득은 일부 환자, 특히 난치성 경직에서 실제다. 부작용도 실제다. 그리고 MS에서는 건강한 집단보다 더 강하게 나타날 수 있다. 올바른 질문은 cannabis가 추상적으로 “안전한가”가 아니라, 특정 증상에 대해 특정 제형과 특정 용량이 삶을 더 개선하는지, 아니면 더 방해하는지이다.

임상의가 실제로 우려하는 약물 상호작용과 금기사항

많은 MS 환자에게 더 큰 안전 문제는 cannabis 단독이 아니다. 이미 복잡한 약물 목록에 cannabis를 더하는 것이다. THC:CBD spray, 경구 THC, 혹은 규제되지 않은 THC/CBD 제품을 고려하는 환자는 이미 경직에 대한 baclofen, 신경병성 통증에 대한 gabapentin, 요절박에 대한 oxybutynin, 우울증에 대한 SSRI, 때로는 수면이나 불안을 위한 benzodiazepine을 복용하고 있을 수 있다. 여기서 낙상, 혼란, 기립성 저혈압, INR 변동이 중요해진다.

임상의는 또한 표준화된 제품과 나머지를 구분한다. nabiximols는 고정된 THC:CBD 함량과 trial 기반 적정 model을 가진다. 상호작용을 제거하지는 않지만, 변동성 큰 oil이나 edible보다 예측하기 쉽다. MS 진료에서 cannabinoid는 질병 조절 치료나 표준 증상 약물의 대체물이 아니라 보조제이다.

CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 상호작용 경로

THC와 CBD는 모두 대사적으로 활발하다. THC는 일부 CYP2C9과 CYP3A4에 의해 처리된다. CBD는 CYP2C19와 CYP3A4에 영향을 주며, 다약제 복용에서 임상적으로 의미 있는 정도로 억제할 수 있다. 실제 결과는 단순하다. 이런 효소를 억제하는 약물은 cannabinoid 노출을 높일 수 있고, 효소 유도제는 낮출 수 있다. 반대도 중요하며, 특히 CBD에서 그렇다.

강한 CYP3A4 억제제인 clarithromycin, 일부 azole antifungal, 특정 protease inhibitor는 THC 또는 CBD 농도를 높여 어지러움, 졸림, 인지 저하를 더 쉽게 만든다. carbamazepine, phenytoin, rifampin, St. John’s wort 같은 강한 유도제는 노출을 낮춰 환자가 “아무 효과도 없다”고 느끼게 만들 수 있는데, 실제 문제는 대사다.

CYP2C9는 THC의 주요 경로 중 하나이기 때문에 중요하다. 유전적 차이나 상호작용 약물로 CYP2C9 활성이 낮은 환자는 THC 효과가 더 강하고 오래갈 수 있다. MS 관련 보행 불안정 환자에서는 사소한 문제가 아니다. 졸림이 조금만 더 늘어도 낙상이 될 수 있다.

CBD의 CYP2C19 효과는 MS보다 epilepsy clinic에서 더 자주 논의되지만, 여전히 중요하다. CNS 효과가 있는 CYP2C19 기질 약물을 복용 중이라면 농도 상승으로 졸림이나 인지 장애가 악화될 수 있다. 그렇다고 cannabinoid가 금기라는 뜻은 아니다. 첫 어지러움 전에 medication review가 먼저 이루어져야 한다는 뜻이다.

진정제, 항경직 약물, 항우울제, 항응고제

가장 흔한 실제 상호작용은 약동학적 상호작용이 아니라 약력학적 상호작용, 즉 중추신경계 억제의 누적이다. THC는, 그리고 일부 제형에서는 CBD도, 다른 진정 약물과 겹칠 수 있다.

baclofen이 흔한 예다. baclofen 자체가 근력 저하, 졸림, 어지러움을 일으킬 수 있다. THC를 더하면 경련은 덜 성가실 수 있지만 걷기는 더 나빠진다고 환자가 말할 수 있다. tizanidine도 같은 패턴이며, 혈압을 더 낮출 수 있다. tizanidine과 THC 포함 제품을 함께 쓰는 환자는 적정 중 기립성 증상, 실신 직전, 낙상 위험이 더 높다.

benzodiazepine은 더 조심해야 한다. diazepam, clonazepam 같은 약은 cannabinoid와 결합하면 주의력, 반응 시간, 균형을 어느 하나만 복용할 때보다 훨씬 더 손상시킬 수 있다. 운전, 이동, 야간 화장실, 기저 소뇌 기능 장애가 있는 사람에게 중요하다.

gabapentin과 pregabalin도 MS에서 흔한 병용이다. 여기에는 유명한 CYP 상호작용은 없다. 문제는 졸림, 생각의 흐림, 균형 감퇴다. 신경병성 통증과 경직이 있는 환자에서는 조합이 합리적일 수 있지만, 천천히 적정하고 명확한 증상 목표가 있어야 한다.

항우울제는 덜 극적이지만 여전히 중요하다. SSRI와 SNRI는 cannabinoid와의 단일 “절대 병용 금지” 규칙이 없지만, 임상의는 더 심한 어지러움, 피로, 불안을 본다. THC는 소인 있는 환자에서 tachycardia와 주관적 공황을 유발할 수 있어, 항우울제 실패로 오인될 수 있다. pain이나 방광 증상에 쓰는 tricyclic은 anticholinergic과 진정 부담을 더 크게 만든다.

그 anticholinergic burden은 많은 MS 환자가 oxybutynin, solifenacin, tolterodine 같은 방광 약을 쓰기 때문에 중요하다. 구강 건조, 변비, 흐린 시야, 인지 혼탁은 이미 흔하다. THC를 더하면 특히 고령이거나 이미 MS로 인지 영향을 받은 환자에서 더 둔해질 수 있다.

warfarin은 임상의가 진짜로 걱정하는 항응고제 상호작용이다. case report는 cannabinoid 노출 후 INR 상승을 기술하는데, CYP2C9 관련 효과와 다른 기전 때문일 수 있다. 대규모 MS 특이 시험에 기반한 것은 아니지만, 실무를 바꿀 정도로 강하다. 즉, warfarin이 있으면 cannabinoid 시작, 중단, 큰 변경 시 INR 모니터링을 강화해야 한다.

THC 포함 제품에 특히 주의하거나 피해야 할 사람

THC 포함 제품은 일부 환자에게 맞지 않는다. 개인 또는 가족력의 정신병은 큰 경고 신호다. 불안정한 양극성 장애도 마찬가지다. THC는 취약한 사람에서 편집, 불안, 지각 이상, 혼란을 악화시킬 수 있다. 이 경우 증상 절충은 대개 받아들이기 어렵다.

임신도 피하는 것이 더 안전한 영역이다. 인간 자료는 완벽하지 않지만, 어떤 MS 증상 적응증도 THC의 태아 노출을 정당화하지 않는다. 수유 중에도 같은 주의가 필요하다.

불안정한 심혈관 질환 환자는 THC를 조심하거나 피해야 한다. tachycardia, 혈압 변화, 기립성 효과는 최근 협심증, 부정맥, 실신, 조절되지 않는 허혈성 질환이 있는 사람에게 문제가 될 수 있다. 심한 인지 장애도 강한 주의 대상이다. 기억, 판단, 주의가 이미 크게 손상되어 있다면 THC가 환자를 “관리 가능한 상태”에서 “unsafe”로 밀어낼 수 있다.

기본 문제가 해결될 때까지 trial 하지 말아야 할 사람도 있다. 반복되는 낙상, 활동성 섬망, 다른 진정제에 의한 intoxication, 적정 계획을 따를 수 없는 경우가 그것이다. MS에서 진짜 임상 틀은 이것이다. cannabis가 이론상 도움이 되는지가 아니라, 이 환자가 이 약들과 이 위험들을 안고서도 치료하려는 증상보다 더 큰 문제를 만들지 않고 쓸 수 있는가이다.

환자 설문 데이터, 실제 경험, 그리고 이를 무시해서는 안 되는 이유

무작위 시험은 중요하다. 하지만 매일 MS와 함께 사는 사람들도 중요하다.

이것은 감상적인 말이 아니다. 임상적 말이다. 2020년 Multiple Sclerosis International Federation의 Atlas of MS에 따르면 MS는 전 세계 약 290만 명에게 영향을 미치며, 질병 부담의 상당 부분은 깔끔하게 측정되지 않는 증상에 있다. 경직, 통증성 경련, 불면, 방광 요절박, 피로, 그리고 이것들이 일, 이동성, 기분, 관계에 미치는 연쇄 영향이다. 환자들이 시험 결과가 들쭉날쭉함에도 cannabinoid에서 이득을 계속 보고한다면, 그 간극은 무시가 아니라 설명이 필요하다.

MS 환자 등록 자료와 설문이 보고하는 것

등록 및 설문 데이터는 cannabinoid 치료에 대한 관심이 왜 지속되는지 일관되게 보여준다. UK MS Register와 유사한 대규모 환자 보고 데이터는 경직, 통증, 수면 문제, 피로, 방광 기능 장애 전반에 걸친 높은 증상 부담을 문서화했다. 이 패턴은 중요하다. 환자들이 추상적인 “MS 치료”를 찾는 것이 아니기 때문이다. 대개는 baclofen이 도움이 되지만 근력 저하를 유발하고, tizanidine이 졸리게 하며, 야간 경련이 잠을 깨우고, 어두워지면 요절박이 심해지고, 신경병성 burning pain이 모든 것을 덮는 그런 stubborn symptom 하나나 둘을 위해 시도한다.

이 상황에서 환자 수요는 이해된다.

표준화된 THC:CBD oromucosal spray인 nabiximols, 즉 Sativex의 실제 진료 연구는 특히 유용하다. 치료 저항성 경직 집단에 초점을 맞추기 때문이다. 유럽 등록과 post-authorization observational study, SAVANT와 초기 국가별 데이터는 경직 수치평가척도에서 최소 20% 개선으로 반응을 정의할 때 초기 반응자 비율이 40%~50% 정도라고 자주 보고한다. 이것은 맹검 RCT 수준의 인과 증명은 아니다. 그래도 임상적으로 의미가 있다. 이미 표준 항경직 약물로 충분히 잘 되지 않던 환자들이기 때문이다.

이 실제 진료 패턴은 정책과도 맞아떨어진다. 영국 NICE는 다른 약물이 충분히 도움이 되지 않은 중등도에서 중증의 MS 경직 성인에게 nabiximols 4주 trial을 권고하고, 최소 20% 개선이 있을 때만 계속하도록 한다. 이 중단 규칙은 이례적으로 구체적이다. 환자 보고 변화가 의미 있지만, 실무에서 중요할 정도로 커야 한다는 관점을 반영한다.

설문 문헌에는 한계가 있다. cannabis를 써본 사람이 cannabis 설문에 답할 가능성이 더 높다. 증상 중증도, 접근성, 합법성, 이전 신념 모두 누가 데이터에 나타나는지를 좌우한다. 그래도 등록 자료가 MS 환자들이 같은 몇 가지 증상 군집을 위해 계속 도움을 찾고 있음을 반복해서 보여줄 때, 그것은 시험만으로는 알 수 없는 것을 말한다. 충족되지 않은 필요가 행동을 이끈다는 것이다.

환자 보고 이득이 객관적 trial 지표를 넘어설 수 있는 이유

고전적 예는 John Zajicek과 동료들이 2003년에 수행한 CAMS이다. 안정된 MS와 경직이 있는 630명을 cannabis extract, THC, placebo에 무작위 배정했다. 주요 객관적 측정인 Ashworth scale은 강한 치료 효과를 보이지 않았다. 그러나 환자 보고 경직과 통증 결과는 더 좋았다. 2012년 279명이 참여한 MUSEC는 12주 동안 경구 cannabis extract가 placebo보다 환자 보고 경직을 더 분명히 개선했다고 밝혔다.

이 분리는 cannabinoid 문헌의 수치가 아닌 오점처럼 취급되곤 한다. 먼저 측정 문제로 봐야 한다.

Ashworth scale은 거친 도구다. 진찰에서 수동적 움직임에 대한 저항을 잡는다. 환자는 그와 관련 있으나 같지는 않은 것을 신경 쓴다. 다리가 풀려서 이동이 가능한지, 야간 경련이 줄었는지, 움직일 때 통증이 감소했는지, 저녁 내내 편안히 앉을 수 있는지, 수면이 덜 분절되는지 등이다. 치료가 삶에서 느끼는 경직 부담을 개선하면서도 단기 진료실 평가에서 검사자 평가 tone은 크게 바꾸지 않을 수 있다.

그래서 Yadav와 동료들이 주도한 2014년 AAN 지침은 환자 중심 결과를 진지하게 다루었다. 경구 cannabis extract가 MS에서 환자 보고 경직 증상과 통증 감소에 효과적이라고 결론지었고, 객관적 소견은 더 약하고 변동성이 크다고 보았다. 그것은 근거에 대한 공정한 해석이다. 환자에게 중요한 모든 이득이 오래된 신경학 척도에 잘 잡히는 것은 아니다.

주관적 결과가 더 좋아 보이는 또 다른 이유가 있다. cannabinoid는 종종 isolated endpoint가 아니라 증상 네트워크에 영향을 주기 때문이다. 통증의 약간 감소, 경련 빈도의 약간 감소, 야간의 약간 진정이 결합되면 단일 생리적 지표가 크게 움직이지 않아도 큰 체감 개선이 생길 수 있다. 환자는 그 묶음을 경험한다. 시험은 종종 부분을 분해한다.

기대 효과와 증상 복잡성이 해석을 어떻게 어렵게 만드는가

이것이 환자 보고가 비판을 넘는다는 뜻은 아니다.

기대 효과는 실제다. 특히 dizziness, dry mouth, somnolence, feeling “different” 같은 눈에 띄는 psychoactive·sedative effect가 있는 THC 제품에서 그렇다. 맹검 연구에서 참가자는 어지러움, 구강 건조, 졸림, 혹은 느낌의 차이로 자신이 어느 군인지 추측할 수 있어, 맹검이 약해지고 체감 이득이 부풀 수 있다. 2015년 JAMA 메타분석은 cannabinoid가 단기 경직 증상과 만성 통증을 개선한다고 했지만, 어지러움, 구강 건조, 졸림, 방향감 상실 같은 부작용도 더 흔했다. 같은 효과들이 참가자에게 활성 약물 복용을 알리는 신호가 될 수 있다.

MS 자체도 층을 더한다. 증상은 시간대, 기온, 스트레스, 감염, 월경 주기, 수면 부족, 배경 약물 사용에 따라 달라진다. 경직은 경직 하나가 아니다. 통증, 근력 저하, 구축, 불안, 나쁜 수면과 겹친다. 방광 요절박은 경련이 밤에 더 잘 조절되어 좋아질 수도 있고, 진정 때문에 수분 습관이 바뀌어 나빠질 수도 있다. 피로는 통증이 줄어들어 좋아질 수도 있고, THC가 다음날 인지 저하를 일으켜 나빠질 수도 있다. 이런 이유로 설문 데이터는 종종 초록보다 더 어수선하다. 실제 삶에 더 가깝기 때문이다.

올바른 입장은 순진도 냉소도 아니다. 환자 보고 결과는 증상 치료, 특히 MS에서 매우 중요하다. 목표가 바이오마커가 아니라 편안함, 기능, 수면인 경우가 많기 때문이다. 그러나 환자 보고는 편향, 회귀, placebo response, 선택 효과에 면역이 아니다. 그래서 MS에서 cannabinoid의 가장 강한 사례는 특정하다. 난치성 경직에 대한 보조 치료이며, 환자 보고 개선이 주요 신호이고, nabiximols가 표준화되지 않은 일반 제품보다 우수한 이유는 명확한 용량과 MS 특이 근거가 있기 때문이다. 그 범위를 벗어나면 확신은 빠르게 떨어진다.

신경보호와 질병 조절: 근거보다 앞서 나간 주장

다발성 경화증처럼 장애가 크고 생물학적으로 복잡한 질환에서 신경보호 치료의 매력은 분명하다. MS는 전 세계 약 290만 명에게 영향을 미치며, 환자들이 가장 두려워하는 것은 종종 경직이나 통증이 심한 나쁜 한 주가 아니라 수년에 걸친 장애 누적이다. 그 두려움이 MS에서 cannabinoid 연구가 너무 관대하게 해석되어 온 이유 중 하나다. 증상 이야기는 실제지만 제한적이다. 질병 조절 이야기는 확립되지 않았다.

이 구분이 중요하다. 치료가 통증성 경련을 줄이고, 수면을 개선하며, 경직을 더 견딜 수 있게 만들어도, 축삭 소실, 뇌 위축, 보행 저하, 장애 진행의 속도를 바꾸지 않을 수 있다. MS에서는 이 주장이 매우 다르다. 너무 많은 요약이 이를 섞는다.

왜 cannabinoid 신경보호가 이론상 유망해 보였는가

이론은 허황되게 나온 것이 아니었다. 실제 생물학에서 나왔다.

MS는 염증 병변, 혈액-뇌 장벽 파괴, 탈수초, 축삭 손상, 시냅스 기능 장애, 진행성 신경퇴행을 포함한다. endocannabinoid system은 이들 여러 과정과 교차한다. CB1 수용체는 중추신경계 시냅스 전말단에 밀집되어 neurotransmitter 방출, 특히 glutamate와 GABA를 조절한다. CB2 수용체는 면역세포와 활성 microglia와 더 강하게 연결되어 있어 신경염증을 조절하는 매력적 표적이 되었다.

이것이 연구자들에게 적어도 두 가지 개연성 있는 이득 경로를 제공했다. 첫째, cannabinoid가 과도한 glutamatergic signaling을 둔화시켜 excitotoxicity를 줄일 수 있다. 둘째, 조직 손상을 줄이는 방향으로 염증 활동을 이동시킬 수 있다. David Baker와 다른 연구자들은 MS 연구의 표준 동물 모델인 EAE에서 이 사례를 구축하는 데 도움을 주었다. 그 모델들에서 cannabinoid signaling은 떨림, 경직, 염증, 신경 스트레스 지표와 연관되었다.

그러나 그 생물학에서 인간 신경보호로의 도약은 항상 보이는 것보다 더 컸다.

EAE는 유용하지만 진행성 MS는 아니다. 동물 모델이나 배양접시에서 염증 신호를 억제하는 치료가 사람의 mobility, cognition, hand function, independence를 수년에 걸쳐 보존한다는 것을 보여주지는 못했다. 이론적으로 excitotoxicity를 줄여도 임상 집단에서 Expanded Disability Status Scale trajectory가 느려진다는 뜻은 아니다.

여기서 이 분야는 종종 규율을 잃었다. cannabinoid는 분명 CNS 효과가 있다. 그중 일부는 증상 완화다. 그렇다고 myelination agent, anti-degenerative therapy, 임상적으로 의미 있는 disease modifier라는 뜻은 아니다. Yadav와 동료들의 2014년 AAN 지침은 증상 조절, 특히 경구 cannabis extract를 통한 환자 보고 경직과 일부 통증 결과에서 근거를 찾았다. 질병 조절은 확립하지 않았다. NICE도 실제로 더 명확하다. nabiximols는 난치성 경직에 대한 보조 치료이며, 4주 시험 후 최소 20% 증상 개선이 있을 때만 계속한다. 그것은 증상 관리이지 MS 자체를 늦추는 전략이 아니다.

CUPID trial이 발견한 것

이 논점의 핵심 연구는 CUPID, 즉 Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease이다. John Zajicek과 동료들이 주도하고 2013년 The Lancet Neurology에 발표했다.

CUPID는 진행성 MS 환자 493명을 포함했고 경구 THC와 placebo를 비교했다. 이것이 바로 이 분야가 필요로 하던 시험이었다. 경직 점수의 짧은 시험이 아니라, 증상 혼합 endpoint도 아니라, 신경보호가 가장 중요할 집단에서 진행 중심 trial이었다.

결과는 음성이었다.

CUPID는 경구 THC가 진행성 MS에서 질병 진행을 늦춘다는 증거를 찾지 못했다. 이것이 핵심 사실이다. 기전이 아무리 매력적으로 보여도 임상 번역은 나타나지 않았다. 일부 하위군 분석에서 더 이른 단계의 사람들이 다르게 반응할 수 있다는 논의가 있었지만, 그것들은 탐색적이었고 효능 주장 근거가 아니었다. 주요 결과는 이득을 보여주지 못한 것이었다.

이 실패는 특히 중요하다. CUPID는 이전의 cannabinoid-MS trial보다 더 어렵고 임상적으로 의미 있는 질문을 했기 때문이다. 630명을 cannabis extract, THC, placebo에 무작위 배정한 2003년 CAMS를 비교해 보라. CAMS는 광범위한 치료 효과를 입증한 것처럼 자주 인용되지만, 양상은 더 복잡했다. 환자 보고 경직과 통증 결과가 객관적 Ashworth scale 결과보다 좋아 보였다. 2012년 279명이 참여한 MUSEC도 환자 보고 경직 개선을 보였다. 이들은 타당한 증상적 발견이다. cannabinoid가 신경 조직을 보존하거나 장애 누적을 늦춘다는 증거는 아니다.

CUPID는 그 구분을 드러냈다. 경구 THC가 인간 MS에서 의미 있게 neuroprotective하다면, 잘 설계된 진행성 MS trial은 적어도 그 신호를 보여야 했다. 보이지 않았다.

따라서 올바른 입장은 분명하다. MS에서 neuroprotection은 인간에서 입증되지 않았다. 대충 불확실한 것이 아니라, 임상적으로 입증되지 않았다.

미래에 설득력 있는 증거가 되려면 무엇이 필요한가

또 다른 이론 논문이 아니다. 작은 open-label series도 아니다. 몇 주 동안 경직이 덜하다고 느끼는 것만으로는 충분하지 않다.

설득력 있는 증거는 명확히 정의된 MS 집단에서 충분한 규모의 무작위 trial, 전향적으로 정한 progression endpoint, 그리고 실제 장애 trajectory 변화를 감지할 만큼 긴 추적을 의미할 것이다. 여기에는 confirmed disability progression, timed walking, 상지 기능, 인지 결과, brain volume loss 같은 MRI 지표, 그리고 가능하면 serum neurofilament light 같은 axonal injury biomarker가 포함되어야 한다. 반복 검증도 중요하다.

제형도 중요하다. nabiximols는 표준화된 THC:CBD 조성과 난치성 경직에서의 신뢰할 만한 증상 근거를 갖는다. 장인식 혹은 덜 특성화된 THC/CBD 제품은 그렇지 않다. 어떤 cannabinoid 제형이 훗날 신경보호 가능성을 보인다고 해도, 그 결과를 전체 범주로 일반화할 수는 없다.

기준은 진행성 MS에서 증상 연구보다 더 높아야 한다. 진행은 느리고 이질적이며 잡음에 쉽게 가려진다. 향후 질병 조절 주장은 그 어려움을 피하지 않고 견뎌야 한다.

그때까지 cannabinoid는 질병 조절 치료 칸이 아니라 증상 치료 대화에 속한다. 그것은 배제적이 아니라 정확한 말이다.

cannabis를 고려하는 MS 환자를 위한 실용적 지침

다발성 경화증은 전 세계 약 290만 명에게 영향을 미치며, 증상 부담은 크다. 경직, 경련, 신경병성 통증, 불면, 방광 요절박, 피로가 서로 겹친다. 이것이 진료실과 환자 포럼에서 cannabis가 계속 언급되는 이유다. 그러나 실용적 질문은 cannabinoid가 MS에서 무엇을 할 수 있느냐가 아니다. 일부 사람에게는 할 수 있다. 진짜 질문은 그것이 당신의 증상에 충분히 도움이 되어 절충을 정당화할 가능성이 있느냐이다.

근거는 실제지만 좁다. 가장 강한 신호는 환자 보고 경직이며, 특히 nabiximols를 표준 항경직 약물로 충분히 조절되지 않은 뒤 보조 치료로 사용할 때 그렇다. Yadav와 동료들의 2014년 AAN 지침은 경구 cannabis extract가 MS에서 환자 중심 경직 증상과 통증에 효과적이라고 보았고, 흡연 cannabis의 근거는 불충분하다고 했다. 이것이 좋은 기준점이다. John Zajicek의 2013년 CUPID trial의 반대 결과도 기준점이다. 경구 THC는 진행성 MS를 늦추지 않았다. 여기서 cannabinoid는 증상 약물이지, 질병 조절 치료가 아니다.

cannabinoid 의약품을 시도하기 전에 물어볼 질문

하나의 증상부터 시작하라. 다섯 개가 아니라.

표적이 “MS 전반”이라면 trial은 이미 실패하도록 설계된 것이다. 훨씬 나은 질문은 이렇다. 난치성 경직을 줄이려는가, 통증성 경련을 줄이려는가, 중추성 신경병성 통증을 줄이려는가, 야간뇨를 줄이려는가, 아니면 통증과 경직 때문에 생기는 수면 장애를 줄이려는가? 근거는 증상마다 다르다. 경직이 가장 강한 임상 지지를 받는다. 통증은 중등도의 지지가 있다. 방광 증상은 혼재되어 있다. 수면은 간접적으로 좋아질 수 있다. 신경보호는 David Baker 같은 연구자들의 전임상 연구가 생물학적 개연성을 보여주었음에도 인간에서는 입증되지 않았다.

그다음에는 표준 옵션이 제대로 시도되었는지 묻는다. 경직에서는 보통 physiotherapy와 stretching, 그리고 baclofen이나 tizanidine 같은 약물이 포함되며, 선택적 경우 botulinum toxin이나 intrathecal baclofen이 고려된다. cannabinoid 의약품은 대개 보조 치료이지 1차 치료가 아니다. NICE도 이 점을 분명히 한다. 영국에서는 다른 항경직 약물로 충분히 완화되지 않은 중등도에서 중증 MS 경직에 대해 THC:CBD spray를 고려한다.

그다음은 제형이다. 이것은 strain 이름이나 인터넷 속설보다 더 중요하다. nabiximols는 정의된 THC:CBD 비율, 표준화된 전달, 가장 강한 MS 특이 trial base를 갖는다. Sativex product information은 각 100마이크로리터 스프레이를 THC 2.7 mg과 CBD 2.5 mg으로 제시하며, 많은 관할권에서 하루 12 sprays까지 적정을 허용한다. 이는 불안정한 cannabinoid 함량을 가진 규제되지 않은 제품과 매우 다르다. 거주 지역에서 cannabinoid가 합법이라면, 규제된 제품이 더 안전하고 근거에 부합하는 경로다.

첫 용량 전에 진짜 위험 점검도 필요하다. THC 포함 제품은 어지러움, 졸림, 사고력 저하, 주의력 감소, 기립성 증상을 악화시킬 수 있다. MS에서는 이것이 사소한 불편이 아니다. 낙상, 발 헛디딤, 균형 악화, 안전하지 않은 운전으로 이어질 수 있다. 정신과 병력도 중요하다. 특히 과거 정신병, 심한 불안, 공황, 불안정한 우울증이 그렇다. 다약제 복용도 마찬가지다. THC는 CYP3A4와 CYP2C9 경로의 영향을 받는다. CBD는 CYP2C19와 CYP3A4를 억제할 수 있다. 그러면 진정제, 항경련제, 일부 psychotropic, warfarin과의 상호작용 문제가 생긴다. 이미 항콜린성 효과가 있는 방광 약을 복용 중이라면 인지 부작용을 더하는 것은 사소하지 않다.

이 때문에 MS 팀과 상의하는 것이 장식이 아니다. 신경과 전문의, MS 간호사, 재활의학 임상의, 약사가 표적 증상이 실제로 cannabinoid가 도움이 되는 것인지, 먼저 다른 치료가 더 나은지, 현재 약물 목록이 trial을 생각보다 더 위험하게 만드는지 판단하는 데 도움을 줄 수 있다.

자신을 속이지 않고 이득을 추적하는 방법

기대 효과는 강하다. 특히 증상이 주마다 변할 때 그렇다. MS 환자들은 누구보다 잘 안다. trial에는 구조가 필요하다.

시작 전에 하나의 primary outcome과 하나 또는 두 개의 secondary outcome에 대한 baseline을 적는다. 간단하고 숫자로 하라. 경직은 매일 저녁 0~10 점수로 적는다. 통증성 경련은 하루나 밤당 횟수를 센다. 수면은 각성 횟수나 총 수면 시간을 적는다. 방광 증상은 nocturia episode를 기록한다. 가능하면 시작 전 최소 7일간 한다.

그다음 정의된 trial 길이를 정한다. 4주는 실용적 기준이다. NICE가 nabiximols 4주 시험을 권고하고, 경직이 최소 20% 개선될 때만 계속하기 때문이다. 이 기준은 영국 밖에서도 유용하다. 변화가 단지 알아차릴 수 있는 수준이 아니라 의미 있는지 묻도록 강제하기 때문이다. 치료 저항성 경직 집단의 많은 실제 등록 연구가 같은 20% 수치평가척도 기준을 사용하며, 초기 반응자 비율이 40%~50% 정도라고 하지만, 관찰 연구는 무작위 시험처럼 인과를 증명하지는 못한다.

가능하면 trial 동안 나머지 치료를 안정적으로 유지하라. 새로운 stretching program을 시작하고, baclofen 용량을 바꾸고, 수면 약을 바꾸면서 개선을 cannabis 덕분이라고 하면 안 된다. 그렇게 자기기만이 생긴다.

천천히 적정하라. 졸림과 어지러움은 이득보다 먼저 나타나는 경우가 많다. THC:CBD spray나 다른 규제된 경구 제품을 사용한다면 점진적 적정이 최저 유효 용량을 찾는 데 도움이 된다. 여기서는 빠른 것이 현명한 것이 아니다. 많은 MS 환자는 균형, 피로, 인지 여유 면에서 이미 한계에 가깝다.

주요 trial들이 실제로 무엇을 보였는지 아는 것도 도움이 된다. 2003년 The Lancet의 CAMS는 630명을 무작위 배정했고, 주관적 결과와 객관적 결과가 어긋났다. 환자는 경직과 통증이 줄었다고 자주 보고했지만, Ashworth-scale 변화는 제한적이었다. 2012년 279명이 참여한 MUSEC도 환자 보고 근육 경직 개선을 보였다. 이것들은 사소한 발견이 아니다. 하지만 당신의 tracking은 “모든 것이 좋아질 것”이라는 막연한 희망이 아니라, 실제로 당신에게 중요한 증상에 집중해야 한다는 뜻이다.

언제 중단하고, 언제 임상의에게 연락하고, 법적 현실은 무엇인가

정의된 충분한 trial 후 의미 있는 이득이 없으면 중단하라. “아마 조금” 정도로는 안 된다. 의미 있어야 한다. 표적이 야간 경련이었고 밤에 6회에서 2회로 줄었다면 의미 있다. spasticity score가 8/10에서 7/10으로만 내려갔는데 이제 멍하고 불안정하다면 좋은 교환이 아니다.

심한 어지러움, 실신, 혼란, 현저한 졸림, 기분 악화, 공황, 환각, 심계항진, 반복 낙상, 새로운 기능 저하가 생기면 더 일찍 중단하고 임상의에게 연락하라. 운전에 영향이 있거나, 보호자가 인지 변화를 알아차리거나, 약물 상호작용이 가능할 때도 빨리 상의하라. warfarin 복용자, 여러 CNS depressant를 쓰는 사람, 과거 정신병이 있는 사람은 특히 면밀한 감독이 필요하다.

더 큰 틀도 잊지 말라. cannabinoid 의약품은 염증성 MS에서 질병 조절 치료를 대체하지 않는다. 인간에서 입증된 신경보호 이점도 없다. CUPID가 그 아이디어를 시험했고 음성으로 끝났기 때문이다.

마지막으로, 법은 관할권마다 크게 다르다. nabiximols는 여러 나라에서 MS 경직에 승인되어 있지만 미국에서는 아니다. 다른 THC- 또는 CBD-containing 제품은 거주지에 따라 합법, 제한, 금지일 수 있으며, 의료용이 허용되어도 운전법은 엄격할 수 있다. 사용 전 지역 법을 확인하라.

합리적인 경로는 이렇다. 하나의 증상을 고르고, MS 팀과 상의하고, 현재 약물과 낙상 위험을 검토하고, 합법적인 곳에서는 규제된 제품을 선택하고, baseline과 follow-up을 기록하고, 그 결과가 분명히 가치 없으면 중단한다. 그것이 실용적 표준이다.

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