Cannabis의 Entourage Effect: 증거가 보여주는 것

왜 entourage effect 가 cannabis 과학에서 가장 남발되는 문구가 되었는가

entourage effect 는 가짜도 아니고 사람들이 흔히 의미하는 넓은 범위에서 완전히 입증된 것도 아니다. 이 중간 위치는 중요하다. 왜냐하면 이 구절은 이제 심각한 endocannabinoid 약리학부터 “full-spectrum” 제품이면 정제된 화합물보다 무조건 우수하다는 모호한 주장까지 모든 것을 포괄하는 데 사용되기 때문이다. 이들은 동일한 주장들이 아니다.

이런 팽창이 중요한 이유는 cannabis 사용이 널리 퍼져 있기 때문이다. UNODC는 2022년에 전 세계 사용자 수를 2억 2,800만 명으로 추정했고, EMCDDA는 지난 해 약 2,400만 명의 유럽 성인이 cannabis 를 사용했다고 추정했다. 사용자가 이처럼 많으면 느슨한 언어는 더 이상 무해한 단축형이 아니다. 그것은 의료적 기대치, 제품 라벨링, 대중의 이해를 형성하기 시작한다.

또한 이 표현은 현대 소매 형태에서 획득하지 못한 과학적 권위를 수반한다. “entourage effect” 는 1998년 Ben-Shabat, Fride, Sheskin, Tamiri, Rhee, Vogel, Bisogno, De Petrocellis, Di Marzo 및 Mechoulam 이 발표한 논문에서 유래했으며, 그 논문은 내인성 지질과 2-arachidonoyl glycerol, 즉 2-AG 에 관한 European Journal of Pharmacology 논문이었다. 그 연구는 1995년에 Sugiura 등 연구진이 2-AG 를 내인성 카나비노이드 리간드로 규명한 것을 이어 수행된 것이다. 1998년 논문에서는 구조적으로 유사한 지방산 글리세롤 에스터들이 단독으로는 측정된 효능을 보이지 않았지만 2-AG 의 활성을 증강시켰다. 이것이 원래의 entourage effect 였다: 동반 분자가 내인성 리간드의 작용을 변화시키는 현상이다.

수공(artisanal) 꽃(플라워)이 아니다. 테르펜 메뉴가 아니다. 전(whole)-식물 cannabis 가 항상 분리된 카나비노이드보다 우수하다는 포괄적 주장도 아니다.

독자가 알고 있다고 생각하는 주장

대부분의 독자는 이제 entourage effect 를 훨씬 넓은 형태로 접한다: 특히 THC, CBD, 소수 카나비노이드 및 테르펜이 혼합될 때 cannabis 화합물이 단독보다 더 잘 작동한다는 식의 주장이다. 때로는 조심스럽게 서술되기도 한다. 그러나 종종 그렇지 않다. 대중적 버전은 화학적으로 더 복잡한 제품이 상호 보강을 통해 더 나은 결과를 낳는 일반 규칙을 암시한다.

그 하나의 레이블 아래에는 실제로 서로 다른 세 가지 주장들이 숨어 있다.

첫째, Ben-Shabat와 Mechoulam 1998의 원래 내인성 지질 주장이다. 이는 실제 약리학적 관찰이지만 상업적 cannabis 추출물과 직접적으로 동일한 맥락은 아니다.

둘째, 정의된 식물 추출물이 단일 분자 약물과 의미 있게 다를 수 있다는 추출물 수준의 주장이다. 이것은 그럴듯하며 때때로 지지되는 바 있고 진지하게 다룰 가치가 있다. GW Pharmaceuticals 가 개발한 Nabiximols(제품명 Sativex)가 분명한 예이다. 그것은 대략 동등한 양의 THC 와 CBD 를 포함하며 무작위화된 시험에서 특히 다발성 경화증의 경직(spasticity)에 대해 시험되었다. Novotna 등(2011)의 enriched-design 시험에서는 초기 단계에서 572명 중 272명(반응 기준을 충족)이 무작위화에 진입했고; 그 후 nabiximols 군은 스파스티시티 수치평가에서 위약 대비 통계적으로 유의한 우위를 보였지만 절대적 차이는 작았다. 이것은 특정 상태에서 특정 제형에 대한 실제 증거다. 식물의 우월성에 관한 보편적 법칙은 아니다.

셋째, 가장 강하면서도 가장 약한 주장이다: 일상 소비자 제품에 존재하는 테르펜 및 소수 화합물이 인간에서 예측 가능한 방식으로 카나비노이드의 효능을 안정적으로 증대시키거나 방향을 바꾼다는 주장. 이것이 바로 이 구절이 데이터로부터 가장 멀리 이탈한 영역이다.

일반 기사들이 보통 틀리는 점

가장 흔한 실수는 역사적 해석이다. 많은 기사들이 1998년 entourage 논문이 전(whole)-식물 cannabis 가 분리체보다 우수함을 확립했다고 암시한다. 그렇지 않다. 그 논문은 헴프(h보다) 추출물을 시험하지 않았고, full-spectrum 오일을 정제된 CBD 와 비교하지 않았으며, 일반적인 테르펜이 인간에서 THC 를 증폭한다는 것을 보이지도 않았다. 그 논문을 마치 현대 제품 논쟁을 결론지은 것처럼 인용하는 것은 범주 오류다.

두 번째 실수는 리뷰 논문을 증거로 취급하는 것이다. Ethan Russo 의 2006년 British Journal of Pharmacology 리뷰와 2011년 리뷰는 카나비노이드와 테르페노이드의 조합이 치료적 효과를 넓히거나 부작용을 줄일 수 있다는 그럴듯한 근거를 모았기 때문에 영향력이 컸다. 그것들은 가설 형성에 중요한 논문이었다. 그것들이 모든 혼합 화합물 추출물에 대한 임상적 평결을 내린 것은 아니다.

세 번째 실수는 분리체가 작동하지 않는다고 가장하는 것이다. 분리체는 명백히 작동할 수 있다. Dronabinol 은 합성 Delta-9-THC 이다. Nabilone 은 합성 카나비노이드 유사체다. Epidiolex 는 정제된 식물 유래 cannabidiol 이다. Epidiolex 단독으로는 “분리체는 효과가 없다”는 단순화된 이야기를 무너뜨리기에 충분하다. Devinsky 등(2017)이 New England Journal of Medicine 에 게재한 연구에서 Dravet 증후군의 월별 강직발작(convulsive-seizure) 빈도는 cannabidiol 군에서 38.9% 감소했고 위약은 13.3% 감소했다. CBD 군의 43%는 적어도 50% 이상의 강직발작 감소를 보였고 위약군은 27%였다. 이것은 entourage effect 가 아니다. 단일 분자가 작동한 사례다.

네 번째 실수는 관찰적 증거를 과대해석하는 것이다. Pamplona, da Silva, Coan(2018)은 CBD-풍부 추출물이 난치성 간질에서 정제된 CBD 보다 더 낮은 CBD 용량에서 개선과 더 적은 보고된 부작용과 연관된 것처럼 보였기 때문에 자주 인용된다. 그것은 시사적이다. 추출물 수준의 상호작용을 시사할 수 있다. 그러나 그것은 이질적이고 대부분 관찰적 데이터를 풀링했으며, 일대일 무작위 비교를 수행한 것은 아니다. 유용한 신호지만 인과관계 입증은 약하다.

동일한 주의가 Cuttler 등(2018)과 같은 소비자 증상 추적 연구에도 적용된다. 이러한 데이터셋은 가설을 생성할 수 있지만, 화학성분과 용량, 투여경로, 기대효과, 선택 편향, 불일치 라벨링을 분리하기 어렵다. 그들은 테르펜 프로파일이 특정 이점을 야기했다는 것을 입증할 수 없다.

그 다음은 테르펜 문제다. Beta-caryophyllene 이 가장 강한 예인데, Gertsch 등(2008)은 이 물질이 선택적 CB2 작용제로 작동함을 보였다. 그것은 진짜 수용체 약리학이다. 그럼에도 불구하고 CB2 에 직접 결합하는 화합물이 완성된 cannabis 제품에서의 광범위한 entourage effect 를 증명하는 것과 동일하지는 않다. Linalool 은 전임상 수준에서 불안 완화와 진정 효과에 관한 문헌이 많으며, 그 중 상당수는 cannabis 외부에서 수행되었다. Myrcene 은 오랫동안 진정 및 “소파에 붙박이는(couch-lock)” 효과와 연관되어 왔지만, cannabis 의 myrcene 함량과 인간의 진정 사이를 연결하는 통제된 인간 증거는 드물다. Santiago 등(2023)은 카나비노이드-테르페노이드 상호작용을 검토하고 증거는 제한적이며 종종 방법론적으로 약하다고 결론지었다. Finlay 가 2020~2021년경 수행한 연구도 흔한 cannabis 테르펜들이 생리학적으로 관련 있는 농도에서 직접적인 CB1/CB2 변조를 약하게 또는 일관되지 않게 보인다는 점을 발견했다. 이것은 많은 자신만만한 테르펜 서사를 약화시킨다.

이 글이 옹호할 좁은 논지

여기서의 입장은 슬로건보다 엄격하고, 전면적 부정보다는 관대하다.

어떤 상호작용 효과는 그럴듯하다. 어떤 것들은 지지되는 증거가 있다. 가장 강한 지지는 “모든 것이 함께 작동한다”는 주장보다 특정 조합이 단일 제제보다 다른 결과를 낳는 좁은 경우들에 있다. THC 와 CBD 가 가장 명확한 예다. Nabiximols 는 표준화된 식물성 혼합물이 특정 문맥, 특히 경직(spasticity)에서 임상적 가치를 가질 수 있음을 보여주는 증거를 제공하지만, 암 통증 및 다른 적응증에서는 결과가 종종 혼재하거나 실망스러웠다. Whiting 등(2015)의 JAMA 메타분석은 만성 통증 및 경직에 대해 중간 품질의 증거를 발견했으며 현기증과 구강 건조 같은 빈번한 부작용도 지적했다. 이것은 과장된 승리 서술이 아니다. 절제된 그림이다.

이 글은 또한 추출물 수준의 차이가 존재할 수 있음을 옹호하되, 모든 full-spectrum 제품이 우수하다고 인정하지는 않을 것이다. “Full-spectrum”, “broad-spectrum”, “isolate” 는 상업적 기술어일 뿐 안정된 약리학적 범주가 아니다. 다중 화합물 추출물이 더 도움이 되는지는 적응증, 용량, 투여경로, 제형, 그리고 추가된 화합물이 혜택을 더하는지, 부작용을 더하는지 혹은 약물상호작용을 일으키는지에 달려 있다.

동일하게 중요한 것은 이 글이 소매판의 최고버전(가장 강한 주장)을 거부할 것이라는 점이다. 테르펜과 소수 카나비노이드들이 일상적인 인간 사용 전반에서 예측 가능하고 임상적으로 의미 있는 방식으로 구별되는 효과를 안정적으로 만든다는 주장은 증거보다 앞서 있다. 방법론적 문제가 여기서 중심적이다. 진정한 조합 효과는 단지 A+B 가 A 를 이겼다는 이유만으로 입증되지 않는다. 약리학에는 Loewe additivity, Bliss independence, Chou-Talalay combination index 와 같은 상호작용을 테스트하는 형식적 방법이 있다. Cannabis 연구는 종종 그 수준에 못 미친다. 추출물은 다양하고, 테르펜은 휘발성이며, 라벨링은 일관되지 않고, 연구들은 가산성(additivity)을 적절히 모델링할 만큼 충분한 용량 조합을 시험하지 않는 경우가 많다.

따라서 더 나은 관점은 “신화”도 “확정적 사실”도 아니다. 그것은 분리 가능한 가설들의 집합이다. 어떤 것들은 근거가 괜찮다. 어떤 것들은 아직 열려 있다. 어떤 것들은 논문들이 실제로 보여준 것보다 훨씬 과장되었다. 이것이 1998년의 합법적 용어가 어떻게 cannabis 과학에서 가장 남발되는 문구가 되었는지 설명한다.

용어의 실제 출처: Ben-Shabat, Mechoulam 그리고 1998년 2-AG 논문

entourage effect 라는 표현은 라벨이 붙은 “full-spectrum” cannabis 추출물이 정제된 카나비노이드보다 낫다는 주장으로 시작된 것이 아니다. 그것은 매우 특정한 1990년대 후반의 endocannabinoid 논문에서, 매우 특정한 분석법에서, 내인성 지질을 대상으로 한 것이었다. 이는 소매 시대의 제품 범주와는 다른 맥락이었다.

그 구분은 중요하다. 많은 현대 글들이 Mechoulam 그룹이 이미 phytocannabinoids, terpenes, flavonoids 가 전반적으로 인간에서 서로를 강화한다고 보여주었다고 다루는 경향이 있다. 그렇지 않다. Ben-Shabat 등(1998)이 기술한 것은 더 좁고 기술적이었다: 실험 시스템에서 단독으로 비활성인 동반 내인성 분자들이 endocannabinoid 인 2-arachidonoylglycerol(2-AG)의 활성을 증강시켰다.

따라서 원래의 “entourage effect” 는 실제로 존재했다. 다만 원래 의도가 소매용 cannabis 제형에 관한 것이 아니었고, 모든 cannabis 화합물이 함께 있을 때 더 잘 작동한다는 증거가 아니었다.

1990년대 endocannabinoid 발견 연표

1998년 논문을 이해하려면 그 논문을 1990년대의 발견 경쟁 가운데로 되돌려 놓아야 한다. 이 분야를 연 핵심 사건은 cannabis 추출물 연구가 아니었다. 수용체 생물학이었다. CB1 이 1990년에 클로닝되면서 THC 에 대한 정의된 분자 표적이 생겼고, 다음 질문은 명확했다: 몸이 카나비노이드 수용체를 가지고 있다면, 자체적으로 카나비노이드 유사 리간드를 생성하는가?

첫 번째 주요 답은 1992년에 도착했다. Devane, Hanus, Breuer, Pertwee, Stevenson, Griffin, Gibson, Mandelbaum, Etinger 및 Mechoulam 은 카나비노이드 수용체에 대한 내인성 리간드인 arachidonoylethanolamide, 흔히 anandamide 로 불린 분자를 규명했다. 그 논문은 Science 에 실렸고 endocannabinoid 연구의 기반 중 하나다. Anandamide 는 단순한 지질이 아니었다. 그것은 신체가 THC 가 표적하는 동일한 수용체 시스템에 결합할 수 있는 분자를 생산함을 보여주었다.

그 다음 큰 진전은 1995년에 왔다. Sugiura 등은 2-arachidonoylglycerol, 즉 2-AG 를 또 다른 내인성 카나비노이드 리간드로 규명했다. 동시대 다른 그룹들도 2-AG 특성 규명에 기여했지만, Sugiura 의 1995년 작업은 표준 연표에서 중심적이다. 2-AG 는 anandamide 의 예비판 같은 존재가 아니었다. 일부 조직에서 더 높은 농도로 검출되었고 곧 주요 생리적 endocannabinoid 로서 중요하다고 여겨지게 되었다.

십 년대 후반이 되자 연구자들은 단일 리간드가 아니라 전체 신호 체계를 그리려 했다. 이들 지질이 어떻게 합성되고 분해되는지, CB1 혹은 CB2 에서 다르게 작동하는지, 인근의 내인성 지질들이 그 작용을 어떻게 형성하는지 등을 물었다. 그것이 1998년 Ben-Shabat 등 연구의 과학적 배경이었다.

이 역사는 대중적 재현에서 종종 평평하게 처리된다. 사람들은 “Mechoulam 이 entourage effect 를 명명했다”에서 “따라서 혼합 제품이 우수하다”로 곧장 뛰어넘는다. 그러나 그 두 주장 사이에는 범주 전환이 있다. 1990년대의 작업은 주로 내인성 카나비노이드 생물학에 관한 것이었다: 신체 내부에서 만들어지는 분자들, 최근에 그려진 수용체 체계에서 작동하는 것들. 그것은 아직 식물의 복잡성에 관한 광범위한 이론이 아니었다.

entourage 논문 이전의 2-AG

1998년 논문이 용어를 도입하기 전부터 2-AG 는 강한 관심의 대상이었다. 1995년 Sugiura 등은 그것을 카나비노이드 수용체의 내인성 리간드로 규명했다. 이것은 2-AG 를 수동적 막 지질이나 단순한 대사 산물과 구별했다. 그것은 생리학적으로 활성이고 수용체 관련성이 있으며 자체적으로 중요한 주요 내인성 카나비노이드일 가능성이 있었다.

연구자들은 곧 2-AG 가 고립되어 존재하지 않음을 발견하기 시작했다. 그것은 구조적으로 유사한 monoacylglycerols 및 다른 지질 동족체들과 함께 나타났다. 그 인접 분자들은 시스템의 스타처럼 보이지 않았다. 일부는 적어도 수용체 활성 헤드라인 분자에 비해 약리학적으로 조용해 보였다. 그러나 생물학적 시스템은 간접적으로 중요할 수 있는 분자들로 가득하다. 화합물은 혼자서 강한 수용체 작용제가 아니어도 다른 리간드의 지역적 거동을 바꿀 수 있다.

그것이 개념적 출구구였다.

1998년 논문은 2-AG 를 둘러싼 생화학적 “배경”이 배경이 아닐지도 모른다는 아이디어를 진지하게 받아들였다. 만약 2-AG 가 유사한 지질들과 함께 형성되어 방출된다면, 그 지질들이 2-AG 의 가용성, 지속시간, 작동 강도 또는 표적에 도달하는 효율성에 영향을 줄 수 있다. 평범한 말로 하면: 함께 있는 동료들이 그것이 하는 일을 바꿀 수 있다는 것이다.

이것이 원래의 entourage 의미에 훨씬 가깝다. 동반 분자를 생각하라, 모든 화합물이 함께 작동한다는 일반적 교리에 대한 것은 아니다.

이 점은 나중의 cannabis 문헌, 특히 Ethan Russo 의 영향력 있는 2006 및 2011년 리뷰로 인해 쉽게 놓치기 쉽다. 그 논문들은 endocannabinoids 에서 phytocannabinoids 와 terpenoids 로 대화를 확장했다. 그 논문들은 역사적으로 중요했고 약리학적으로 시사적이었다. 그러나 그것들은 더 넓은 가설을 구축하고 있었다. Ben-Shabat 등(1998)은 더 제한된 작업을 수행했다. 그들은 식물 꽃이 치료 결과를 개선하는지를 테스트한 것이 아니라, 비활성인 내인성 지질 유사체들이 활성 내인성 카나비노이드의 효과를 증폭시킬 수 있는지를 테스트했다.

그것은 더 좁고 더 명료한 주장이다.

Ben-Shabat 등(1998)이 실제로 테스트한 것

가장 자주 인용되는 entourage effect 의 기원 논문은 1998년 European Journal of Pharmacology 에 게재된 Ben-Shabat 등이다. 저자 목록에는 Ben-Shabat, Fride, Sheskin, Tamiri, Rhee, Vogel, Bisogno, De Petrocellis, Di Marzo 및 Mechoulam 이 포함되었다. 이 논문은 2-AG 와 구조적으로 유사한 내인성 지방산 글리세롤 에스터들의 집합에 초점을 맞추었다.

핵심 실험적 발견은 이 동반 분자들이 자체적으로 활성 카나비노이드임을 보여준 것이 아니었다. 오히려 그 반대였다. 개별적으로, 그들은 시험된 시스템에서 비활성 또는 훨씬 덜 활성이었다. 그러나 2-AG 와 함께 존재할 때, 그들은 2-AG 의 겉보기 활성을 증강시켰다.

한 문장으로 요약한 원래의 entourage effect 는 다음과 같다: 자체적으로 동일한 측정된 효과를 생성하지 않는 내인성 동반 분자들이 그럼에도 불구하고 활성 endocannabinoid 의 작용을 증강할 수 있다.

이 정의는 정확하며, 정밀성이 여기서 중요하다. 그것은 “모든 관련 화합물이 활성이다”를 의미하지 않는다. 그것은 “전체 추출물이 항상 분리체보다 낫다”를 의미하지 않는다. 그것은 “테르펜이 인간에서 THC 를 강화한다”를 의미하지 않는다. 그것은 저자들이 사용한 모델에서 특정 내인성 지질 동족체들이 2-AG 의 효과를 증폭시켰지만 그들 자신은 동등한 활동을 보이지 않았다는 점을 의미한다.

기전적으로 이 아이디어는 이러한 관련 분자들이 2-AG 를 효소적 불활성화로부터 보호하거나 다른 방식으로 작용 부위에서 유효한 존재를 증가시킬 수 있다는 것이었다. 당시 endocannabinoid 취급의 정확한 기전적 세부사항은 아직 매핑되는 중이었지만, 광범위한 추론은 지역적 분자 맥락이 신호 출력(signal output)을 바꿀 수 있다는 것이었다. 리간드의 작용은 그 자체 농도와 수용체 친화력으로만 결정되지 않을 수 있다. 분해, 운반 또는 접근성을 바꾸는 인근 분자들에 의해 좌우될 수 있다.

이것은 좋은 약리학적 통찰이다. 동시에 많은 후속 주장들로부터는 멀리 떨어져 있다.

1998년 연구는 THC+CBD 를 테스트하지 않았다. 그것은 myrcene, linalool, beta-caryophyllene 같은 테르펜을 테스트하지 않았다. 그것은 정제된 화합물과 “full-spectrum” 혹은 “broad-spectrum” 추출물을 비교하지 않았다. 이러한 상업적 범주들은 실험을 정의하지 않았다. 또한 연구는 모든 비활성 동반 분자가 모든 활성 카나비노이드를 도와줄 것이라는 것을 보여주지 않았다. 발견은 맥락 특정적이었다.

이것이 일부 작가들이 이후 원래의 내인성 지질 관찰을 식물-식물 사용법과 구별하기 위해 retinue effect 라는 용어를 사용한 이유다. 이 구별이 보편적으로 채택된 것은 아니지만, 실제 개념적 문제를 포착한다. 한 번 용어가 endocannabinoid 생화학에서 넓은 cannabis 문화와 마케팅으로 옮겨가면, 그 표현은 1998년 데이터가 지지할 수 있는 것보다 훨씬 더 많은 일을 하기 시작했다.

공정한 최강 해석은 이렇다: Ben-Shabat 등은 동반 분자가 주된 카나비노이드 신호를 조절할 수 있는 합당한 모델을 분야에 제공했다. 그 모델은 phytocannabinoids, 테르펜, 추출물에 대한 후속 가설들을 고안하게 할 수 있다. 그러나 영감은 확증이 아니다.

간단한 질문을 던져 보면 격차를 알 수 있다. 만약 1998년 논문이 “entourage effect” 라는 이름으로 대중화되지 않았다면, 그 논문을 읽는 사람이 그것이 현대의 CBD-풍부 추출물이 정제된 CBD 보다 난치성 간질에서 우월하다는 질문이나 테르펜이 THC 중독을 인간에서 증폭한다는 질문을 해결했다고 생각했을까? 그렇지 않았을 것이다. 그런 문제들은 각각 별도의 증거를 필요로 한다.

그 후속 증거는 혼재되어 있다. 일부 후속 연구는 nabiximols 같은 정의된 제형에서 특정 상호작용 주장을 지지한다. 다른 주장들, 특히 테르펜 중심의 주장들은 종종 과장된 경우가 많다. Santiago, Sachdev, Arnold, McGregor, Connor(2023)의 리뷰와 Finlay 등 연구는 이 점에서 유용한 교정 역할을 했는데, 그들은 많은 카나비노이드-테르펜 상호작용 주장의 직접 증거가 생리학적으로 현실적인 농도에서 제한적임을 지적했다.

따라서 역사적 결론은 간단하다. entourage effect 라는 용어는 슬로건 제조가 아니라 진지한 약리학에서 시작되었다. 그것은 2-AG 를 둘러싼 내인성 분자들을 가리켰지, cannabis 제품 전반에 대한 포괄적 규칙을 의미하지 않았다. Ben-Shabat, Mechoulam 및 동료들은 화학적으로 유사한 비활성 동반체가 활성 내인성 카나비노이드의 효과를 증폭할 수 있음을 보여주었다. 그것은 중요하고 아직도 유효한 관찰이다.

동시에 그것은 시작에 불과했다. 이 용어가 1998년 2-AG 맥락을 떠나 전(whole)-식물 cannabis 에 적용되는 순간, 그 주장은 원래의 증거보다 더 넓어졌다.

Entourage, retinue, ensemble: 용어가 중요한 이유

Cannabis 혼합물에 관한 언어는 소매점의 메뉴나 CBD 마케팅 카피에서 시작된 것이 아니다. 그것은 endocannabinoid 약리학에서 시작되었다. 그 역사는 사람들이 선택하는 단어가 이미 무엇이 입증되었는지에 대해 종종 주장을 은연중에 담기 때문에 중요하다.

1998년 Ben-Shabat, Fride, Sheskin, Tamiri, Rhee, Vogel, Bisogno, De Petrocellis, Di Marzo 및 Mechoulam 은 cannabis 문화에 인기 표현 중 하나인 “entourage effect” 를 부여한 논문을 발표했다. 그들의 연구는 full-spectrum 추출물, 장인적 품종(artisanal chemovars) 또는 테르펜이 풍부한 오일에 관한 것이 아니었다. 그것은 1995년 Sugiura 등 연구진이 규명한 내인성 카나비노이드 2-arachidonoyl glycerol, 즉 2-AG 를 조사했다. 1998년 분석에서 유사한 내인성 지방산 글리세롤 에스터들은 혼자서는 활성하지 않았지만 2-AG 의 생물학적 활성을 증강시켰다. 그것은 매우 특정한 약리학적 관찰이었다. 동반 분자가 시험 시스템에서 동일한 효과를 스스로 산출하지 않으면서도 생리활성 리간드의 작용을 증강시켰다.

원래 의미는 오늘날 “entourage effect” 가 사용되는 방식보다 좁다. 오늘날 이 구절은 종종 THC-CBD 상호작용에서 테르펜 주장, 심지어 어떤 전(whole)-식물 추출물이 무조건 단일 분자보다 뛰어나다는 생각까지 모든 것을 아우르는 우산 용어로 사용된다. 이들은 동등한 명제가 아니다. 어떤 것들은 상당한 지지를 받는다. 어떤 것들은 그럴듯하지만 입증되지 않았다. 어떤 것들은 주로 슬로건에 가깝다.

Retinue effect 와 entourage effect 의 구별

원래 1998년 논문이 내인성 지질을 다루었기 때문에, 일부 작가들은 그 구별을 보존하고자 할 때 “retinue effect” 를 선호한다. 아이디어는 간단하다: “entourage effect” 를 Ben-Shabat-Mechoulam 의 내인성 생물학적 발견과 결부시키고, 더 넓은 식물화학(phytochemical) 논쟁에는 다른 표기를 사용하자는 것이다.

“Retinue effect” 는 우세한 용어가 되지는 않았지만 유용하다. 그것은 독자에게 1998년 최초 논문이 CBD-풍부 추출물이 정제된 cannabidiol 보다 더 잘 작동한다는 것을 시험하지 않았고, myrcene 이 인간의 THC 중독을 변화시킨다는 것을 보여주지 않았으며, 상업 제품에서의 테르펜-카나비노이드 상호작용에 관한 광범위한 주장을 검증하지 않았다는 점을 상기시킨다. 그 논문은 2-AG 의 활성을 수정한 일련의 내인성 보조 분자를 기술했다.

이 구별은 많은 혼란을 정리할 수 있다. 논의가 2-AG 와 구조적으로 유사한 글리세롤 에스터에 관한 것이라면 “retinue” 는 원래 맥락을 유지시킨다. 논의가 phytocannabinoids, 테르펜, 플라보노이드가 포함된 cannabis 식물에 관한 것이라면 “entourage” 가 일반적인 레이블이 되었다. 문제는 한 용어가 여러 다른 기전을 포괄하게 되면 증거가 실제보다 강해 보일 수 있다는 점이다. 한 도메인에서 입증된 상호작용이 다른 도메인으로 수사적으로 과장되어 확장되는 것이다.

이것은 사람들이 1998년 논문을 full-spectrum 대 isolate 논쟁을 결론지은 것처럼 인용할 때 문제가 된다. 그 논문은 실재하고 중요하지만 종종 오용된다.

Russo 의 ensemble-effect 재구성

Ethan Russo 는 그의 2006년과 2011년 리뷰에서 현대적 cannabis 버전의 entourage 아이디어를 대중화하는 데 기여했으며, 특히 phytocannabinoids 와 terpenoids 가 치료적으로 의미 있는 방식으로 상호작용할 수 있다는 개념을 강조했다. 그 논문들은 약리학적 그럴듯함과 분산된 증거를 하나의 일관된 모델로 조립했기 때문에 영향력이 컸다. 그러나 그것들은 리뷰이자 가설 형성 작업이지, 모든 혼합 cannabis 제형이 분리체보다 우수하다는 직접적인 임상적 증거는 아니었다.

Russo 는 이후 더 나은 용어로 “ensemble effect” 를 제안했다. 이 재구성은 유용하다. 왜냐하면 모든 상호작용이 하나의 유형이라는 숨은 가정을 제거하기 때문이다. 실제 약리학에서 화합물은 여러 방식으로 상호작용할 수 있다. 그들은 가산적일 수 있고(합산), 기대값을 초과할 수 있고(시너지), 길항적일 수 있으며(한 쪽이 다른 쪽을 약화), 또한 약동학적으로 상호작용하여 흡수, 대사, 분포 또는 지속시간을 바꿀 수 있다.

이 더 넓은 틀은 “모든 것이 함께 일하면 더 낫다”라는 한 단어의 약속보다 증거에 훨씬 잘 맞는다. THC 와 CBD 는 가장 명확한 예다. 이 쌍은 정의된 제형에서 단일 성분과 다르게 작동할 수 있다는 믿을 만한 증거가 있다. Nabiximols(제품명 Sativex)는 대략 동등한 양의 THC 와 CBD 를 포함하는 표준화된 추출물로, 다발성 경화증의 경직과 통증에 대해 무작위 시험에서 연구되었다. Novotna 등(2011)의 enriched-design 시험에서는 초기 단계에서 572명 중 272명(47.6%)이 미리 정의된 반응 기준을 만족하여 무작위화에 진입했고, nabiximols 는 스파스티시티 수치평가에서 위약보다 통계적으로 유의한 이점을 보였다. 유용성은 있으나 전(whole)-식물 우월성의 보편적 증명은 아니다.

동일한 주의는 분리체 측에도 적용된다. 정제된 카나비노이드는 매우 잘 작동할 수 있다. Epidiolex 는 정제된 식물 유래 CBD 제품으로서, 분리체가 본질적으로 약하다는 단순한 주장의 가장 뚜렷한 반례다. Devinsky 등(2017)은 New England Journal of Medicine 에서 수행한 Dravet 증후군의 무작위 시험에서 월별 강직발작 빈도가 cannabidiol 군에서 38.9% 감소했고 위약은 13.3% 감소했다고 보고했다. 이것은 이론적 효과가 아니라 고도로 정제된 단일 분자가 실제로 작동한 명확한 치료 신호다.

따라서 “ensemble effect” 라는 용어는 서로 다른 결과를 수용할 수 있기 때문에 타당하다. 일부 조합은 도움이 될 수 있다. 일부는 아무 것도 하지 않을 수 있다. 일부는 부작용을 증가시킬 수 있다.

왜 언어가 증거 주장에 영향을 미치는가

여기서 단어는 단지 과학을 기술하는 데 그치지 않는다. 그것들은 종종 과장한다.

“Entourage effect” 는 유익한 상호작용이 이미 확립되어 일반화된 것처럼 들린다. 그것은 몇 가지 별개의 질문을 흐리게 할 수 있다: 두 화합물이 동일한 수용체에서 상호작용하는가? 하나가 다른 것의 대사를 바꾸는가? 조합이 단순히 가산적인가? 효과가 쥐에서만 보이는가, 비현실적 농도에서만 보이는가, 혹은 회고적 자가보고 데이터에서만 보이는가? 이들은 매우 다른 증거 기준을 요구한다.

테르펜 주장은 이런 미끄러짐이 가장 쉽게 드러나는 부분이다. Beta-caryophyllene 는 Gertsch 등(2008)이 CB2 수용체에 선택적으로 결합한다고 보여주었기 때문에 강한 기전적 근거를 가진다. 그러나 이것이 곧 광범위한 entourage 모델을 입증하지는 않는다. Linalool 은 전임상적으로 불안완화와 진정 관련 증거가 있지만, 현실적 용량에서 cannabis 유래 linalool 이 인간에게 일관된 임상적 효과를 준다는 직접적 증거는 빈약하다. Myrcene 의 “couch-lock” 평판은 대중 가이드의 전언을 뛰어넘는 근거가 적다.

최근 리뷰들은 과도한 주장에 강하게 반박해 왔다. Santiago, Sachdev, Arnold, McGregor, Connor(2023)은 직접적인 카나비노이드-테르페노이드 상호작용의 증거가 제한적이고 방법론적으로 약한 경우가 많다고 썼다. Finlay 및 동료들의 연구 역시 일반적 테르펜들이 생리학적으로 관련 있는 농도에서 CB1 또는 CB2 를 직접 변조한다는 약한 또는 일관되지 않은 지지를 발견했다. 이것은 모든 상호작용을 배제하지는 않지만 확신을 어렵게 한다.

방법론이 많은 entourage 주장에 빠진 핵심 조각이다. 진짜 약리학적 상호작용은 A+B 가 A 단독보다 잘되었다고 말하는 것으로 입증되지 않는다. 그것은 Loewe additivity, Bliss independence, Chou-Talalay combination index 와 같은 프레임워크를 사용하여 기대되는 가산성을 명시적으로 비교해야 한다. 전(whole)-식물 연구는 그 기준을 충족하지 못하는 경우가 많다. 추출물은 다양하다. 라벨은 일관되지 않다. 테르펜은 휘발성이며 용량 매트릭스는 적절한 상호작용 모델을 계산하기에는 너무 빈약한 경우가 많다.

이것이 왜 용어를 신중하게 쓰는 것이 도움이 되는지다. “Retinue” 는 원래의 내인성 지질 발견으로 되돌아가게 한다. “Entourage” 는 더 넓은 식물화학 가설을 명명하지만 확정적 사실로 대해야 하지 않는다. “Ensemble” 은 아마도 가장 정직한 용어로, 가산적, 길항적, 약동학적 및 맥락 특이적 효과를 위한 여지를 남기며 모든 추가 화합물이 결과를 개선한다고 가장하지 않는다.

증거는 대중적 슬로건보다 더 좁고 엄밀한 주장을 지지한다: 일부 cannabis 화합물은 의미 있게 상호작용하지만, entourage 이야기가 가장 강하게 주장하는 버전은 여전히 증거보다 앞서 있다.

약리학에서 무엇이 상승작용에 해당하고 무엇이 그렇지 않은가

entourage-effect 논의에서 가장 큰 문제 중 하나는 그 단어 자체가 지나치게 느슨하게 사용된다는 점이다. 약리학에서 synergy(상승작용)는 “이 화합물들이 같이 잘 작동한다”는 시적 표현이 아니다. 그것은 더 좁은 의미를 가진다. 조합의 관찰된 효과를 화합물들이 단순히 가산적이라면 발생했을 기대치와 비교해야 한다. 그 단계가 없으면 주장은 확립되지 않는다.

이 구별은 cannabis 에 특히 중요하다. 만약 THC+CBD 제품이 THC 단독보다 더 잘 작동한다면, 그것은 상승작용을 반영할 수 있다. 또한 가산성, 투약량 절감 효과(dose-sparing), 흡수 변화, 부작용 완화, 또는 단순히 비교군이 과소투약된 결과일 수도 있다. 만약 full-spectrum 추출물이 관찰적 데이터에서 CBD 분리체보다 우수한 것으로 나타난다면, 흥미롭다. 그러나 그것은 형식적 약리학적 상승작용을 증명하지 않는다.

1998년 Ben-Shabat 등은 특정 endocannabinoid 맥락에서 “entourage effect” 를 사용했다: 자신만으로는 비활성인 내인성 지방산 글리세롤 에스터들이 2-AG 의 효과를 증강했다. 이것은 실제 약리학적 관찰이다. 그러나 그것은 모든 화학적으로 복잡한 cannabis 추출물이 인간에서 모든 분리체보다 우수하다고 말하는 것과 동일하지는 않다.

가산성(additivity), 상승작용(synergy) 및 길항작용(antagonism)

세 가지 기본 가능성으로 시작하자.

가산성(Additivity): 두 약물의 결합 효과가 각자의 개별 효과에서 예상되는 것과 대략 일치한다. 특별한 일이 일어나지 않았다. 두 약물은 서로 간섭하지 않았고, 또한 관련 가산성 기준을 초과하지 않았다.

상승작용(Synergy): 결합이 가산적 기대를 능가한다. 간단히 말해, 조합이 수학적 예측을 초과한다.

길항작용(Antagonism): 결합이 그 기대에 비해 저조하다. 한 화합물이 다른 화합물을 약화시키거나 그들의 메커니즘이 충돌하여 순효과를 감소시킨다.

함정은 분명하다. 많은 논문들이 A 단독, B 단독, A+B 를 비교한다. 만약 A+B 가 A 보다 낫다면, 저자나 이후 해설자는 이를 상승작용이라고 부를 수 있다. 그러나 그 비교는 불완전하다. 물론 혼합물은 하나의 성분만으로보다 우수할 수 있다. 각 화합물이 독립적인 활동을 가지고 있다면, 더 강한 결합 효과는 보통 가산성이 예측하는 바일 수 있다.

간단한 예가 이것을 더 분명히 한다. 가령 약물 A 가 주어진 용량에서 통증척도를 20% 감소시키고 약물 B 가 그 용량에서 15% 감소시킨다면, A+B 가 30% 감소를 보일 경우 그것이 특별한지 여부는 가산 모델에 따라 달라진다. 단순히 30이 20나 15보다 크다고 말하는 것은 충분하지 않다. 실제 질문은 각 성분의 용량-반응 곡선을 고려한 후 30이 기대되는 결합 효과를 초과하는지 여부다.

이것이 바로 “혼합물이 가장 높은 단일 성분을 능가했다”는 표현이 입증된 상승작용 주장과 같지 않은 이유다. 그것은 임상적으로 유용할 수 있다. 그러나 형식적 상승작용 입증보다는 약하다.

Cannabis 연구는 종종 그 약한 단계에서 멈춘다. 어떤 연구는 식물 추출물이 정제된 CBD 와 다르다는 것을 보이거나 THC 가 CBD 존재 하에서 다르게 행동한다는 것을 보일 수 있지만, 만약 그것이 각 성분 단독 및 조합에서의 용량-반응 관계를 맵핑하지 않으면 기전적 명칭은 잠정적이다. 상호작용은 시사적일 수 있다. 보통은 입증되었다고 말할 수 없다.

이것이 분리체의 효능이 이 논쟁에서 중요한 이유이기도 하다. 정제된 cannabidiol 은 비활성이지 않다; Devinsky 등(2017)은 Dravet 증후군에서 cannabidiol 이 월별 강직발작 빈도를 38.9% 감소시켰고 위약은 13.3% 감소시켰다고 보였다. Dronabinol 과 nabilone 도 임상적 효과를 가진다. 이러한 사실들은 조합 효과를 반박하지는 않는다. 그러나 “분리체는 본질적으로 비기능적이며 전체 식물 매트릭스가 있어야만 작동한다”는 느슨한 생각을 반박한다.

Loewe 가산성과 Bliss 독립성

상승작용을 제대로 테스트하려면 가산성 모델이 필요하다. 가장 일반적인 두 가지는 Loewe 가산성(Loewe additivity)과 Bliss 독립성(Bliss independence)이다. 이들은 서로 다른 방식으로 유사한 질문을 제기한다.

Loewe 가산성은 용량 등가(dose equivalence)에 기초한다. 두 약물이 유사하거나 부분적으로 겹치는 효과를 가질 때 가장 잘 작동한다. 핵심 아이디어는 간단하다: 약물 A 와 B 가 각각 동일한 종단점을 생성할 수 있다면, 효과적인 A 의 일부 용량은 동등한 B 의 일부로 대체될 수 있어야 한다. 순수한 가산성 하에서 조합의 용량은 예측 가능한 선 위에 놓여야 한다.

여기서 이소볼로그램(isobologram)이 등장한다. 이소볼로그램은 특정 효과 수준(종종 최대효과의 50%)에 대해 한 축에는 약물 A 의 용량, 다른 축에는 약물 B 의 용량을 표시한다. 먼저 A 단독으로 그 효과를 주는 용량과 B 단독으로 그 효과를 주는 용량을 찾는다. 그 점들을 연결한 선이 가산성 선이다.

선 위의 조합 점은 가산성을 시사한다.
선 아래의 점은 시너지를 시사한다(예상보다 적은 용량으로 동일 효과 달성).
선 위의 점은 길항작용을 시사한다.

Cannabis 주장은 실제로 이 점에서 중요하다. 유효한 이소볼로그램을 만들려면 실제 용량-반응 작업이 필요하다. 하나의 추출물 용량과 하나의 분리체 용량으로는 이것을 구축할 수 없다. 예측 곡선을 추정하려면 충분한 조합 비율과 용량이 필요하다.

Bliss 독립성은 다른 관점을 취한다. 두 약물이 독립적으로 작동한다고 가정하여 결합 기대 효과를 각 약물이 단독으로 작동할 확률로부터 계산한다. 만약 약물 A 가 효과 Ea 를, 약물 B 가 효과 Eb 를 생성한다면 Bliss 에 따른 예상 결합 효과는:

Eab=Ea + Eb - EaEb

이다.

예를 들어 A 단독이 30% 효과, B 단독이 20% 효과라면 Bliss 는 결합에서 44% 를 예측한다(단순 합산 50% 가 아니라). Bliss 는 화합물들이 별개의 메커니즘을 통해 작동할 때 더 자연스럽다. Loewe 는 유사한 엔드포인트에 대해 용량 대체로 간주될 때 선호된다. 실제 데이터에서 동일한 약물 쌍이 어떤 기준을 선택하느냐에 따라 더 또는 덜 상호작용적으로 보일 수 있다. 이것은 속임수가 아니다; 이는 다른 생물학적 가정의 반영이다.

Cannabis 의 경우 모델 선택은 사소하지 않다. THC 와 CBD 는 동일한 약물처럼 행동하지 않는다. 그들은 일부 문맥에서 하위 경로의 결과가 겹치지만 직접적 약리학은 매우 다르다. 테르펜-카나비노이드 주장은 훨씬 더 복잡하다. 테르펜은 수용체 신호, 막 영향, 혈액-뇌 투과, 대사, 주관적 내약성 또는 현실적 농도에서 측정 가능한 아무 것도 바꾸지 않을 수 있다. 이유를 밝히지 않고 모델을 선택하는 것은 나쁜 방법론이다.

Chou-Talalay 조합 지수를 평이한 말로

Chou-Talalay 방법은 약물 병용 분석에서 가장 많이 인용되는 형식적 접근법 중 하나다. 그것은 질량행동 법칙에서 발전했으며 특정 효과 수준에서 조합이 가산적인지, 상승작용인지, 길항인지에 대한 수치적 단서를 제공한다.

주요 수치는 조합 지수(combination index, CI)다.

CI < 1 은 상승작용을 시사한다.
CI=1 은 가산성을 시사한다.
CI > 1 은 길항작용을 시사한다.

평이한 말로, 이 방법은 묻는다: 특정 효과를 얻기 위해 조합에서 각 약물이 얼마나 필요했는가, 그리고 그것은 각 약물이 단독으로 작용했을 때 필요했을 양과 어떻게 비교되는가?

예를 들면 약물 A 가 50% 효과를 내기 위해 단독으로 10 mg 필요하고 약물 B 는 20 mg 필요하다고 하자. 만약 조합에서 50% 효과를 3 mg A + 6 mg B 로 얻을 수 있다면, 조합은 가산적 기대보다 적은 양을 사용했다. CI 는 1 미만이 될 것이다. 조합이 5 mg A + 10 mg B 를 필요로 한다면 가산성에 가까울 것이다. 더 많은 용량이 필요하면 길항 쪽으로 흐른다.

Chou-Talalay 가 유용한 점은 그것이 하나의 지점이 아니라 여러 효과 수준에 걸쳐 적용될 수 있다는 점이다. 한 쌍의 화합물은 낮은 효과 수준에서는 가산적으로 보일 수 있고, 중간 수준에서는 상승적으로 보이며, 최대 효과 근처에서는 길항적으로 보일 수 있다. 이러한 패턴은 흔해서 단일 용량의 cannabis 연구는 거의 의미가 없게 만든다.

이 방법은 또한 용량비 설계(dose-ratio design)와 자연스럽게 짝을 이룬다. 연구자들은 1:1, 1:5, 5:1 같은 고정 비율의 A:B 를 선택하고 각 비율에 대해 완전한 용량-반응 곡선을 생성한다. 이는 반응 범위 전반에 걸쳐 CI 값을 계산할 수 있게 한다. 고정비 혹은 잘 구조화된 매트릭스 설계가 없으면 조합 주장은 매우 약해진다.

바로 이 점에서 많은 cannabis 문헌이 부족하다. 연구들은 종종 세포 내(in vitro)에서 하나의 테르펜 농도와 하나의 THC 농도만을 테스트한다. 혹은 하나의 CBD-풍부 추출물을 이질적인 임상 샘플의 정제된 CBD 와 비교한다. 혹은 라벨링 정확성, 용량, 투여경로, 기대효과, 제품 구성 등이 통제되지 않는 관찰적 자가보고 데이터에 의존한다. 이러한 연구들은 가설을 생성할 수 있다. 통상적으로 Chou-Talalay 스타일의 추론을 지지하지 못한다.

논문이 “시너지”라 보고할 때는 세부를 확인하라. 저자들이 각 화합물에 대해 완전한 용량-반응 곡선을 측정했는가? 충분한 조합 점들을 테스트했는가? Loewe, Bliss 또는 Chou-Talalay 중 어느 가정 하에서 분석을 수행했는가? 현실적 농도를 사용했는가? Finlay 의 2020–2021 시대 수용체 신호 연구와 Santiago 등(2023)은 이 점에서 중요하다. 이들은 약한 설계나 불가능한 농도에 기초한 테르펜 주장을 반박하는 작업을 수행했다.

이것이 의미하는 바는 cannabis 조합이 의미 있게 상호작용할 수 있다는 가능성을 완전히 배제하지는 않는다. THC 와 CBD 는 상호작용할 가능성이 높으며, nabiximols 는 정의된 카나비노이드 혼합물이 일부 적응증, 예를 들어 선택된 MS 경직 환자에서 임상적으로 관련 있는 특성을 가질 수 있음을 보여준다. 그러나 여기서도 효과는 온건하고 보편적으로 우월하지는 않다.

독자가 이 섹션에서 한 가지 규칙을 기억해야 한다면 다음이어야 한다: 조합이 한 구성요소보다 더 잘되었다고 해서 그것이 상승작용의 증거는 아니다. 명시적 가산성 모델, 적절한 용량-반응 데이터, 관찰된 효과가 그 모델을 능가하는지 테스트하기 위한 충분한 조합점이 필요하다. 그 뼈대가 없으면 entourage effect 는 가설로 남는다, 측정된 약리학적 결과가 아니다.

인간에서 가장 강한 증거: THC 와 CBD 의 병용

entourage-effect 논의를 전(whole)-식물에 대한 광범위한 주장으로부터 한 구체적 병용으로 좁히면, 인간 증거가 가장 강한 곳은 THC 와 CBD 의 병용이다. 완전히 결론난 것은 아니다. 일관된 것도 아니다. 그럼에도 가장 강한 사례다.

이 점은 중요하다. 왜냐하면 “entourage effect” 라는 표현은 종종 자료보다 훨씬 확장되어 사용되기 때문이다. 원래 1998년 Ben-Shabat 및 Mechoulam 논문은 내인성 지질이 2-AG 활성을 조절한다는 것이지, 어떤 전(whole)-식물 추출물이 더 많은 화합물을 포함하면 무조건 단일 분자보다 우수하다고 말하지 않았다. 실제 세계에서 인간 상호작용을 찾을 때, THC-CBD 쌍은 가장 명백한 출발점이다: 두 화합물 모두 풍부한 phytocannabinoid 이고, 모두 약리학적으로 활성이며, 많은 소수 카나비노이드나 테르펜과 달리 두 물질은 표준화된 제품과 통제된 시험에서 반복적으로 테스트되었다.

왜 THC 와 CBD 가 가장 잘 연구된 상호작용인가

THC 와 CBD 가 가장 잘 연구된 쌍인 이유는 간단하다: 그들은 의약품으로 개발되었다. Nabiximols(제품명 Sativex) 가 가장 명확한 예다. GW Pharmaceuticals 가 개발한 이 제품은 대략 동등한 양의 THC 와 CBD 를 포함하는 표준화된 식물성 추출물로, 오로무코살(구강점막) 분무 형태로 제공된다. 그 제형은 보다 넓은 “full-spectrum” 논쟁이 보통 결여하는 것을 제공했다: 고정 조성, 정의된 용량, 무작위 시험 데이터.

nabiximols 의 가장 좋은 증거는 다발성 경화증의 경직(spasticity)에서 나오며, 사람들이 cannabis 가 뻣뻣함, 경련, 수면 장애 및 통증을 개선한다는 보고를 했지만 이러한 보고는 통제된 시험이 필요하다는 점에서 개발되었다. Novotna 등(2011)의 enriched-design 시험에서 572명의 환자 중 272명(47.6%)이 미리 정의된 반응 기준을 충족하여 무작위화에 진입했다. 무작위화된 이중맹검 단계에서 nabiximols 는 스파스티시티 수치평가에서 위약보다 우위를 보였으나 절대 차이는 작았다: 12주 시점에서 평균 변화가 위약보다 0.19 포인트 더 컸다. 이것은 기적적인 효과는 아니지만 무시할 수 없는 결과다. 정의된 THC-CBD 조합이 선택된 인구에서 위약을 능가할 수 있음을 보여준다.

통증 데이터는 덜 일관적이다. Nabiximols 는 암 통증 및 만성 통증 시험에서 혼재된 결과를 보였고, 일부는 2차적 양성 결과를 보였고 일부는 ITT(의도치료) 분석의 주요 종점에서 실패했다. 이러한 불일치는 조합이 자동으로 모든 결과를 개선한다는 느슨한 주장을 차단한다. Whiting 등(2015)은 JAMA 메타분석에서 만성 통증 및 경직에 대해 중간 품질의 증거를 보고했지만, 현기증과 구강건조 같은 빈번한 부작용을 강조했다. 가장 강한 주장이 성립하는 영역에서도 이득은 조건부적이며, 트레이드오프가 존재한다.

THC 와 CBD 가 이 논쟁을 지배하는 또 다른 이유는 비교 약리학 때문이다. 분리된 카나비노이드는 단독으로 분명히 작동할 수 있다. Dronabinol 과 nabilone 은 THC 유사 작용제를 임상적으로 활성화함을 보여준다. 정제된 CBD 도 작동한다. Devinsky 등(2017)은 Dravet 증후군의 중요한 무작위 시험에서 convulsive-seizure 빈도가 cannabidiol 군에서 38.9% 감소했다고 보고했다. 이 결과는 entourage 논쟁에 중요하다. 왜냐하면 그것은 분리체가 본질적으로 약하거나 효과가 없다는 슬로건형 주장을 반박하기 때문이다.

그렇다면 왜 THC+CBD 가 여전히 주목받는가? 그것은 인간에서 의미 있는 상호작용의 실제 증거가 존재하는 조합이기 때문이다. 다만 그 상호작용은 항상 동일한 방향으로 나타나지는 않는다. CBD 는 THC 의 효과를 바꿀 수 있다. 때로는 유리하게 보일 수 있고, 때로는 중립적일 수 있다. 때로는 용량, 투여경로, 타이밍, 평가 변수에 매우 의존하여 한 문장으로 요약하기 어려운 결과를 낳는다.

CBD: 단순 차단자가 아니라 조절자로서의 역할

CBD 가 THC 를 “차단한다”고 단순화하는 것은 지나치게 조잡하다.

CBD 는 종종 온오프 형태의 길항제라기보다 조절자(modulator)처럼 행동한다. 특정 환경에서는 불안, 빈맥, 일시적 정신병 양상 반응과 같은 특정 THC 효과를 완화할 수 있다. 다른 환경에서는 중독감을 거의 그대로 두거나 시간 경과를 바꾸거나 심지어 대사학적 상호작용을 통해 THC 노출을 증가시킬 수도 있다. 세부 사항이 중요하다.

하나의 기전적 가설은 약력학적 관점이다. THC 는 CB1 수용체에서 부분 작용제이며, 그로 인한 중독성 및 인지 효과의 많은 부분이 CB1 활성화와 연관된다. CBD 는 CB1 에 대한 직접 친화력이 THC 보다 낮지만, 일부 전임상 모델은 CBD 가 CB1 의 음성 알로스테릭 변조자(negative allosteric modulator)로 작동할 수 있음을 시사한다. 이는 CBD 가 orthosteric 부위(주 결합 부위)를 점유하지 않고 THC 가 수용체를 얼마나 강하게 또는 효율적으로 활성화하는지를 변화시킬 수 있다는 뜻이다. 이러한 기전이 인간에서 적절한 농도 수준에서 작동한다면 일부 연구에서 CBD 가 특정 THC 효과를 약화시키면서 완전히 제거하지는 않는 이유를 설명할 수 있다.

그러나 CB1 은 전부가 아니다. CBD 는 “비중독성 카나비노이드” 라벨이 함의하는 것보다 더 넓은 표적을 치며, 5-HT1A 신호와 연관되어 불안완화 가설에서 자주 언급되고 TRP 채널(예: TRPV1)에도 작용한다. 이러한 경로들은 중요할 수 있다. 일부 원치 않는 THC 반응은 단순히 CB1 활성화만으로 환원되지 않는다. 불안, 감각 증폭, 자율신경 각성 및 주관적 불쾌감은 복잡한 상태다. 세로토닌 관련 또는 바닐로이드 관련 신호를 변화시키는 화합물은 단순한 THC 해독제 역할을 하지 않으면서 THC 경험의 정서적 질감을 바꿀 수 있다.

약동학적 경로도 있다. CBD 는 카나비노이드 대사에 관여하는 CYP 매개 경로를 포함한 약물 대사 효소에 영향을 줄 수 있다. 이것은 덜 직관적인 가능성을 연다: 어떤 조건에서는 CBD 가 THC 노출을 줄이지 않을 수도 있고, 오히려 지속시키거나 11-hydroxy-THC 와 같은 활성 대사물의 비율을 바꿀 수도 있다. 경구(oral) THC 는 이미 상당한 1차 통과(first-pass) 대사를 겪기 때문에 투여경로가 중심이 된다. 경구 THC-CBD 제형은 흡입된 THC 뒤에 흡입된 CBD 를 투여하는 상황과 같지 않으며, 또한 oromucosal nabiximols 와도 동일하지 않다.

이것이 인간 문헌이 뒤죽박죽으로 보이는 이유다. 흡입된 THC 후의 급성 불안을 측정한 연구는 경구 THC+CBD 후의 기억 손상을 측정한 연구와 일치하지 않을 수 있고, 둘 다 만성 증상을 가진 환자들의 장기간 치료 연구와 다를 수 있다. 이것은 반드시 모순이 아니다. 이는 다른 조건에서 다른 기전이 지배적일 수 있음을 반영할 수 있다.

Russo 의 2006 및 2011 리뷰는 이러한 가능성들을 일관된 phytocannabinoid 상호작용 프레임워크로 조직했기 때문에 영향력이 컸다. 그는 CBD 가 THC 의 치료 지수를 확장하여 유용한 효과를 연장하고 일부 부작용을 줄일 수 있다고 주장했다. 그 틀은 유용하고 역사적으로 중요했다. 그러나 그 자체로 증거는 아니었다. 이후 인간 증거는 더 좁은 주장을 지지한다: CBD 는 THC 를 조절할 수 있지만 고정된 단일 방식은 아니다.

더 나은 요약은 이렇다: CBD 는 단순한 제동장치가 아니다. 그것은 상황에 따라 달라지는 조정자다.

비율(ratio)이 바뀔 때 어떤 결과들이 변하는가

많은 entourage 논의에서의 중심적 실수는 “THC+CBD” 를 단일 개입처럼 다루는 것이다. 그렇지 않다. 1:1 oromucosal 추출물, 소량의 CBD 를 포함한 고-THC 꽃, 소량의 THC 가 섞인 고-CBD 제품은 약리학적으로 서로 다른 노출들이다.

비율 변화는 최소 네 가지 넓은 결과 영역을 바꿀 수 있다: 치료 효능, 급성 부작용, 인지 손상, 주관적 중독감(inebriation).

효능부터 시작하자. nabiximols 에 사용된 1:1 THC:CBD 비율은 임의가 아니다. CBD 가 특정 THC 부작용을 완화하면서 통증이나 경직 같은 관련 이득을 유지할 수 있다는 생각에서 나온 것이다. MS 경직에서는 그 비율의 근거가 있어 진지하게 받아들여진다. 그러나 1:1 이 보편적으로 최적이라는 의미는 아니다. 어떤 적응증은 주로 THC 주도 효과에 반응할 수 있고, 다른 적응증에서는 THC 관련 인지 또는 정신의학적 부작용을 감당할 수 없어 CBD-우세 제형이 바람직할 수 있다.

통증은 비율 민감도의 좋은 예다. 일부 진통 효과는 상당 부분 THC 에 의존할 수 있으며, 따라서 CBD 를 더한다고 해서 강력한 통증 완화가 자동적으로 증가하지는 않는다. 그것은 어떤 환자에게는 내약성을 넓힐 수도 있고, 다른 경우에는 이득을 약화시킬 수도 있다. 시험들은 깨끗한 일관성을 보여주지 않았다. 그것이 “균형 잡힌 카나비노이드”에 대한 넓은 주장이 자주 증거를 초과하는 이유 중 하나다.

급성 부작용은 비율 변화가 가장 크게 영향을 미칠 수 있는 영역이다. 여러 실험 연구와 리뷰는 일정 조건에서 CBD 가 특정 THC-유발 불안 또는 정신증 유사 효과를 완화할 수 있음을 시사한다. 특히 CBD 용량이 THC 대비 충분히 높을 때 그러하다. 그러나 소량의 CBD 가 고-THC 제품에 포함된 경우 이를 보호한다고 가정해서는 안 된다. “CBD 포함”이라는 라벨은 비율, 절대 밀리그램 용량, 투여 경로 없이는 거의 아무것도 말해주지 않는다.

인지 효과는 더욱 일관성이 없다. CBD 가 THC-관련 기억 손상이나 주의력 저하를 일관되게 구제한다는 신뢰할 만한 규칙은 없다. 일부 인간 연구는 선택적 측정에서 보호를 시사하고 다른 연구는 차이를 찾지 못했다. 다시 말하지만, 타이밍이 설명의 일부일 수 있다. 동시 투여는 CBD 전처리와 같지 않으며 경구 대사는 또 다른 층을 추가한다.

주관적 중독감은 일반화하기 가장 어려운 평가항목이다. CBD 는 THC 의 느껴지는 효과를 일관되게 지우지 않는다. 사람들은 여전히 용량과 상황에 따라 술 취한 느낌, 진정, 불쾌, 차분함, 흥분 또는 불안을 느낄 수 있다. 높은 CBD:THC 비율은 프로필을 이동시킬 수 있지만, 더 많은 CBD=항상 덜한 손상이라는 단순한 뺄셈 방정식을 만들지는 않는다.

투여 경로도 매우 중요하다. 흡입 제품은 빠른 최고농도(peaks)와 강한 신호-유발 주관적 효과를 일으킨다. 경구 제품은 더 느리고 변이가 크며 1차 통과 대사에 의해 크게 좌우된다. Oromucosal 스프레이(nabiximols) 는 그 중간 어딘가에 위치한다. 동일한 명목상의 비율도 경로에 따라 다르게 행동할 수 있는데, 이는 혈중 수준과 대사물 패턴이 달라지기 때문이다.

비율 문제는 또한 관찰적 주장들이 오해를 일으키는 이유를 설명한다. Pamplona, da Silva, Coan(2018)은 난치성 간질에서 CBD-풍부 추출물이 정제된 CBD 보다 더 낮은 평균 CBD 용량에서 개선과 더 적은 보고 부작용과 연관된 것처럼 보였다는 점에서 자주 인용된다. 흥미롭다. 동반 화합물이 CBD 의 효과 크기나 내약성에 영향을 미칠 수 있음을 시사할 수 있다. 그러나 그것은 표준화된 비율과 조성으로 일대일 무작위 비교를 한 것은 아니어서 정확히 어떤 성분이 무엇을 했는지 알려주지 못한다. Cuttler 등(2018)과 같은 앱 기반 자가보고 데이터에도 동일한 주의가 적용된다: 패턴은 찾을 수 있지만 인과적 상호작용을 증명하기에는 약하다.

가장 명확한 결론은 마케팅 버전보다 좁고 방어 가능한 것이다. THC+CBD 는 인간에서 의미 있는 cannabis 화합물 상호작용의 가장 잘 지지된 사례다. Nabiximols 와 같은 정의된 조합은 이 쌍이 단일 성분과 임상적으로 다른 양상을 보일 수 있음을 보여준다. 기전적으로 CBD 는 일부 모델에서 CB1 알로스테릭 효과, 5-HT1A 및 TRPV 관련 경로, 카나비노이드 분포에 대한 대사학적 영향 등을 통해 THC 를 변경할 수 있다. 그러나 여기서도 일률적인 규칙은 없다. 용량, 비율, 경로, 타이밍 또는 평가변수를 바꾸면 상호작용은 다르게 보일 수 있다.

이것은 증거의 약점이 아니다. 그것이 바로 실제 약리학의 모습이다.

Sativex 와 GW Pharmaceuticals 기록: 증거, 한계 및 과잉해석

Nabiximols(제품명 Sativex) 는 의학에서 entourage-effect 주장을 테스트하기 위한 가장 명확한 사례이다. 그것이 소매판 전체 이야기를 입증하기 때문이 아니라 모호함을 많이 제거하기 때문이다. 이것은 라벨이 없는 “full-spectrum” 오일처럼 불확실한 화학성을 가진 것이 아니다. 그것은 GW Pharmaceuticals 가 개발한 표준화된 식물성 약물로, 무작위 대조 시험에서 연구되었으며 전통적 민간요법보다는 정의된 카나비노이드 프로필을 중심으로 구축되었다.

이점 때문에 그것은 비정상적으로 유익한 정보를 준다. 동시에 과대해석하기도 쉽다.

질문이 “다중 화합물 식물 추출물이 인간에서 치료적 가치를 보여줄 수 있는가?”라면 nabiximols 는 신중한 의미의 ‘예’를 지지한다. 질문이 “그렇다면 모든 다중 화합물 cannabis 제품이 분리체보다 우수한가?” 라면 임상 기록은 ‘아니오’를 말한다.

nabiximols 의 제형과 그 중요성

Nabiximols 는 전-식물 추출물에서 얻은 오로무코살(구강점막) 스프레이로, 대략 동등한 양의 delta-9-THC 와 CBD 를 표준화하여 포함하며 소량의 다른 카나비노이드 및 식물 성분도 포함한다. 정확한 조성은 “full-spectrum” 또는 “broad-spectrum” 같은 소매 카테고리보다 훨씬 통제되어 있다. 이런 카테고리들은 마케팅 기술어지 엄밀한 규제된 약리학적 범주가 아니다.

그 구별은 중요하다. 정의된 추출물은 연구자들이 실제 질문을 물을 수 있게 한다: 재현 가능한 THC:CBD 제형이 시험에서 성능을 보이는가? 그 효과 프로필은 위약이나 일부 연구에서 THC-우세 제형과 어떻게 다른가? 이것은 “식물이 함께 작동한다”라는 일화적 주장이 제공하지 못하는 증거에 훨씬 가깝다.

제형은 또한 중요하다. THC 와 CBD 는 동일한 일을 하지 않는다. THC 는 주요 중독성 카나비노이드이며 CB1 및 CB2 수용체에서 부분 작용제다. CBD 는 이들 수용체에 대한 직접 친화력은 약하지만 endocannabinoid 톤, 이온 채널, 세로토닌 신호 및 THC 의 약동학과 주관적 효과에 영향을 줄 수 있다. Ethan Russo 의 2006 및 2011 리뷰는 카나비노이드 결합이 효능과 내약성을 변경함으로써 치료 지수를 넓힐 수 있다고 주장했다. Nabiximols 는 그 가설이 심각한 개발 프로그램에서 시험된 몇 안 되는 제품 중 하나다.

그럼에도 이것은 1998년 Ben-Shabat 및 Mechoulam 의 엄밀한 의미에서 “entourage” 를 순수하게 테스트한 것은 아니다. 원래 논문은 자체적으로 동일한 효과를 생성하지 않는 내인성 지질이 2-AG 의 효과를 증강한다는 것이었다. Nabiximols 는 대신 두 개의 활성 카나비노이드, 특히 THC 와 CBD 를 축으로 한 식물성 혼합물을 시험한다. 그것은 특정 카나비노이드 결합 효과에 대한 증거로 이해하는 것이 더 적절하며, 전(whole)-식물 교리의 일반적 증명으로 보아서는 안 된다.

투여 경로도 중요하다. 오로무코살 전달은 흡입보다 느린 흡수를 일으키고 경구 캡슐보다 다른 최고-저점(peak-trough) 프로파일을 만든다. Nabiximols 에서 관찰된 어떤 이점은 조성뿐만 아니라 약동학에도 기인할 수 있다. 이것이 제품이 유익한 정보를 주지만 모든 흡연 꽃, 기화된 추출물, 식용 오일 또는 구미류에 보편적으로 일반화될 수 없는 이유다.

표준화가 진짜 강점이다. 사람들이 Sativex 를 entourage effect 의 지지로 인용할 때, 그들은 적어도 알려진 화학, 알려진 용량 증분, 시험 데이터를 가진 제형을 지목한다. 이것은 불안정하거나 오탐 라벨이 붙은 테르펜 함량이 임상적으로 무관한 소매용 수공 추출물보다 훨씬 높은 기준이다.

다발성 경화증(spasticity) 임상 시험들

nabiximols 에 대한 가장 강력한 근거는 다발성 경화증의 경직이지만, 이 경우에도 증거에는 주의할 점들이 있다.

MS 경직은 치료하기 어렵고 측정하기 어렵다. 객관적 근육 긴장 측정과 환자가 보고하는 증상 완화는 항상 일치하지 않는다. Nabiximols 는 많은 MS 환자가 cannabis 가 뻣뻣함, 경련, 수면 방해 및 통증에 도움이 된다고 보고했지만, 이러한 보고들은 통제된 시험이 필요했다.

초기 연구들은 확실함보다는 신호(signal)를 시사했다. 일부 시험은 환자 평가 스파스티시티 척도에서 개선을 발견했지만 객관적 의사 평정 지표는 덜 인상적이었다. 이러한 패턴은 문헌 전반에서 지속되었고 이는 리뷰들이 종종 증거를 명확하게 하기보다는 ‘중간 수준’으로 기술하는 이유를 설명한다. Whiting 등(2015) JAMA 메타분석에서는 카나비노이드가 만성 통증 및 경직에 대해 중간 품질의 증거를 보였지만 현기증, 구강 건조, 메스꺼움, 피로, 졸음 같은 부작용이 흔했다고 지적했다. 치료적 그림은 실재하지만 깔끔하지는 않다.

가장 중추적인 nabiximols spasticity 시험은 종종 Novotna 등(2011)으로 인용된다. 이 연구는 치료저항성 MS 경직에서 enriched design 을 사용했다. 환자들은 먼저 nabiximols 로 단일맹검 초기단계에 들어갔다. 초기 단계에 진입한 572명 중 272명(47.6%)이 미리 정의된 개선 기준을 충족하여 무작위화되었다.

그 설계는 중요하다. 그것은 이미 반응을 보이는 사람들에서 유지되는 이득을 감지할 확률을 높인다. 다시 말해, 그것은 좁고 임상적으로 실용적인 질문에 답한다: 초기 반응자들 중에서 계속 nabiximols 를 투여하는 것이 위약으로 전환하는 것보다 더 도움이 되는가? 답은 ‘그렇다’ 이다. 그러나 그것은 무선택 MS 경직 인구에서 약물이 얼마나 잘 작동하는가에 대한 더 넓은 질문에는 답하지 않는다.

그 풍부화(enriched) 반응자 그룹 내에서, 이 시험은 0–10 스파스티시티 수치평가에서 nabiximols 가 위약보다 통계적으로 우위에 있음을 발견했다. 12주 후 기준선 대비 평균 변화가 위약보다 단지 0.19 포인트 더 컸지만, 설계가 초기 반응자를 선택했기 때문에 그 결과는 특정 환자군에서 이득이 실제임을 시사했다.

비평가들은 이것이 효과를 평행군(parallel-group) 설계에 비해 더 인상적으로 보이게 만들 수 있다고 지적하는 것이 타당하다. 지지자들은 반응자 풍부화가 실제 임상에서의 실천을 반영한다고 주장하는데, 그 주장도 옳다: 시작하고 반응을 평가하여 반응자에게 계속 투여하고 비반응자에게는 중단하는 것이 실제 임상 관행과 맞닿아 있다. 두 관점 모두 진실이다.

공정한 판단은 이렇다. Nabiximols 는 저항성 경직 환자 일부에게 도움이 되는 것으로 보이며 그 근거는 몇몇 관할구에서 허가를 지지할 만큼 충분히 강력하다. 그러나 이것은 만병통치약이 아니다. 평균 효과 크기는 온건하다. 이 제품은 표적화된 옵션으로서 더 유용하며 전(whole)-식물 추출물들이 일반적으로 우수하다는 증거로 사용되기에는 부족하다.

또한 간과되는 점 하나: 긍정적 MS 데이터는 소수 카나비노이드나 테르펜의 역할을 분리하지 못한다. 이 시험들은 대략 1:1 THC:CBD 의 정의된 식물성 추출물이 일부 환자에게 도움이 될 수 있음을 보여줄 뿐이다. 그것이 미량 식물성 성분들이 결정적 요인이라는 것을 보여주지는 않는다. 또 다른 잘 설계된 THC+CBD 제형으로 비슷한 결과를 얻을 수 없다는 것을 입증하지도 않는다.

암 통증 시험들과 엇갈린 기록

MS 경직이 nabiximols 의 가장 강한 임상 영역이라면, 암 통증은 과잉해석이 엄격한 한계에 부딪히는 영역이다.

특히 오피오이드에 반응하지 않는 암 통증은 GW Pharmaceuticals 의 주요 목표였다. 논리는 이해할 만했다: 카나비노이드가 진통을 더할 수 있고, 수면을 개선하며, 고통을 줄이고 아마도 오피오이드 부담을 낮출 수 있다는 것이었다. 초기 신호는 더 큰 시험을 정당화할 만큼 유망해 보였다. 그러나 이후의 기록은 혼재되어 있었고, 몇몇 연구에서는 실망스러운 결과가 나왔다.

초기 무작위 연구들은 nabiximols 또는 THC/CBD 추출물이 오피오이드에도 불구하고 통증 조절이 불충분한 진행성 암 환자의 통증 점수를 개선할 수 있다는 것을 시사했다. 이러한 발견들은 가설을 지속시키기에 충분했다. 그러나 후기 3상 프로그램들은 종종 ITT 분석의 주요 종점에서 성공하지 못했다. 이것은 긍정적 부분집단 결과보다 더 중요하다.

여기서 Sativex 는 과도한 과대광고에 대한 교정 역할을 특히 잘 수행한다. 만약 제약회사가 개발한, 표준화된 식물성 추출물이 어려운 적응증에서 일관되게 이득을 보이지 못한다면, “전(whole)-식물 혼합물이 더 잘 작동한다”는 광범위한 주장은 유지하기 어렵다.

암 통증 문헌에는 반복되는 여러 문제가 있다. 하나는 이질성이다: 암 통증은 단일한 현상이 아니다. 신경병성 통증, 골통, 내장성 통증, 염증성 통증 및 치료 관련 통증은 카나비노이드에 동일하게 반응하지 않을 수 있다. 또 다른 문제는 내약성이다. 진행성 암 환자들은 의학적으로 취약하고 다약제 복용 상태인 경우가 많다. 현기증, 진정, 인지 부작용, 메스꺼움 및 구강 건조는 유효 용량까지의 증량을 제한하여 명백한 효능을 드러내기 어렵게 만든다. 세 번째 문제는 위약 반응(placebo response)인데, 통증 연구에서는 흔히 크며 약-위약 분리를 어렵게 한다.

THC 가 잠재적 진통 신호와 부작용을 동시에 기여할 수 있다는 가능성이 있다. CBD 를 추가하면 일부 환자에서 내약성이 개선될 수 있지만, 그것이 모든 환경에서 임상적으로 의미 있는 순이득을 보장하지는 않는다. 이것이 바로 “THC+CBD 가 더 잘 작동한다”는 주장에 수식이 필요한 이유다. 무엇에 대해, 어떻게 측정했는가, 어떤 환자에서, 어떤 용량에서인가? Nabiximols 는 이러한 질문들에 대해 균일한 답을 제공하지 않는다.

일부 지지자들은 암 통증 이야기를 부분반응자 또는 2차 결과에 초점을 맞춰 구제하려 했다. 이는 가설 생성에 유용할 수 있지만, 부정적 주요 종점들을 지울 수는 없다. 약물 개발은 부분집단에서 흥미로워 보였으나 전체 집단 수준에서 신뢰할 수 있는 효과를 생산하지 못한 화합물들로 가득하다. Nabiximols 는 그 범주에서 예외적이지 않다.

더 넓은 교훈은 간결하다. 표준화된 식물성 추출물이 임상적으로 유용할 수 있고, 동시에 특정 적응증 전반에 걸쳐 일반화되지 않을 수도 있다. Nabiximols 는 절제된 주장을 지지한다: 정의된 카나비노이드 조합은 일부 상태에서 이득을 줄 수 있다. 그러나 그것이 모든 “full-spectrum” 제품이 소수 카나비노이드, 플라보노이드 또는 테르펜으로부터 이점을 얻는다는 것을 증명하지는 않는다. 통제된 인간 증거가 거의 없는 테르펜 중심 서사를 검증하지도 않는다. 그리고 당연히 모든 식물 혼합물이 정제된 약물보다 우수하다는 것을 보여주지도 않는다.

사례 연구로서 Sativex 는 양쪽 극단의 캐리커처를 반박하는 강력한 증거 역할을 한다. 식물-의학 전위주의적 관점은 너무 광범위하다. 오직 분리체만 중요하다는 폄하적 관점도 지나치게 단순하다. 시험 기록은 보다 절제되고 신뢰할 수 있는 주장으로 이끈다: 정의된 조합은 중요할 수 있으며, 그 지위를 획득하려면 적응증별로, 제형별로, 시험별로 근거를 쌓아야 한다.

왜 분리체(isolate)도 여전히 중요하게 다뤄져야 하는가: dronabinol, nabilone 및 Epidiolex

entourage-effect 담론에서 가장 약한 주장 중 하나이자 가장 흔한 주장은 다음이다: 분리된 카나비노이드는 본질적으로 열등하며 cannabis 화합물은 “full-spectrum” 매트릭스에 함께 있을 때만 치료적으로 의미가 있다는 주장이다. 실제 의학과 마주하면 이 생각은 살아남지 못한다.

원래 1998년 Ben-Shabat 및 Mechoulam 논문은 정제된 카나비노이드가 임상적으로 쓸모없다는 것을 보여주지 않았다. 그것은 특정 실험 설정에서 유사한 내인성 지질들이 2-AG 의 활성을 증강했다는 “entourage effect” 를 설명했다. 그것은 실제 약리학적 발견이다. 그러나 그것은 모든 단일분자 카나비노이드 약물이 식물 추출물보다 자동으로 성능이 낮다는 것을 증명하지 않는다.

세 가지 승인된 카나비노이드 의약품이 이 점을 분명히 보여준다: dronabinol, nabilone 및 Epidiolex. 이들은 모호한 웰빙 제품이 아니다. 화학적으로 혼합된 추출물이 아니다. 이들은 한 활성 카나비노이드 또는 카나비노이드 유사 분자를 중심으로 만들어진 정의된 약물이다. 그들의 성공은 조합 효과에 관한 모든 논쟁을 결론짓지는 못한다. 그러나 한 가지 논쟁을 명확히 한다. 분리체는 작동할 수 있으며, 때로는 매우 잘 작동할 수 있다.

단일 분자 카나비노이드 의약품의 예시

Dronabinol 은 합성 Delta-9-THC 이다. Nabilone 은 THC 유사 약리학을 가진 합성 카나비노이드 유사체다. 두 약물 모두 주로 화학요법 유발 구토와 구역(chemotherapy-induced nausea and vomiting)에 사용되어 온 긴 임상 역사를 가지고 있으며, dronabinol 은 AIDS 관련 체중감소에 따른 식욕부진 치료에도 사용된다.

이 점은 중요하다. 왜냐하면 이 약물들은 카나비노이드가 식물의 동반 성분 없이도 치료적 가치를 가질 수 있다는 직접적 반례를 제공하기 때문이다. Dronabinol 은 식욕 자극을 위해 테르펜을 필요로 하지 않는다. Nabilone 은 분리된 완전한 추출물을 필요로 하지 않는다. 이 약물들은 한계와 부작용, 그리고 좁은 적응증을 가질 수 있지만 규제 승인을 받고 지속적인 임상 사용을 하는 정도로 충분히 효과적이다.

이들 오래된 제제의 근거 기반은 현대 무작위 시험 기준으로 완벽하지 않을 수 있다. 그들 중 많은 연구는 현대적 시험 설계가 표준이 되기 이전 시대의 것이다. 그럼에도 체계적 고찰들은 카나비노이드가 항암제 관련 구역질 및 구토에 대해 효과를 보이며, 동시에 현기증, 구강 건조, 진정 및 인지 영향 같은 빈번한 부작용을 초래한다고 지속적으로 판단해 왔다. Whiting 등(2015)은 일부 적응증에 대해 카나비노이드를 지지하는 중간 품질의 증거를 발견했으며, 많은 항구토 관련 증거는 dronabinol 과 nabilone 시대로까지 거슬러 올라간다고 했다. 이것은 분리체가 약하다는 평결이 아니다. 그것은 분리체가 임상적으로 유용할 수 있지만 적응증, 용량, 내약성 및 비교군에 따라 판단되어야 한다는 주장이다.

핵심적 구별은 “효과가 있다(works)” 와 “모든 대안보다 더 잘 작동한다(works better than every alternative)” 사이다. Dronabinol 과 nabilone 은 분명히 전자를 충족한다. 그들이 모든 비-카나비노이드 항구토제보다 우수할 필요는 없다. 여기서의 점은 좁고 강하다: 단일 카나비노이드 분자는 인간에서 의미 있는 치료 효과를 낼 수 있다.

이것은 논쟁에서 논란이 되어서는 안 된다. 그러나 대중적 cannabis 글쓰기는 종종 그렇게 다룬다. full-spectrum 제형에 대한 수사학은 정제된 카나비노이드가 마치 식물의 나머지를 제거하면 약이 없어지는 것처럼 암시하는 경향이 있다. dronabinol 과 nabilone 의 존재는 이것이 사실이 아님을 보여준다. 순수한 제형이 비효능과 동일하지는 않다.

또한 실용적 교훈이 있다. 단일분자 약물은 정밀 투약이 더 쉽고, 연구하기 더 쉽고, 배치 간 표준화가 더 쉽고, 이득과 부작용을 하나의 분자에 귀속시키기가 더 쉽다. 이것들은 사소한 편의가 아니다. 현대 약물 개발의 기반이다. 만약 환자가 dronabinol 에서 개선되었다면, 임상의는 어떤 분자를 다루고 있는지 알고 있다. 환자가 부작용을 경험하면 인과 관계를 밝히기 쉬운 편이다. 전-식물 혹은 광범위 추출물은 때로 이점을 제공할 수 있지만 약리학, 대사 및 상호작용 분석을 복잡하게 만든다.

Epidiolex: 반(反)분리체 교리에 대한 가장 강력한 반박

Dronabinol 과 nabilone 이 분리체가 작동할 수 있다는 좋은 증거라면, Epidiolex 는 반분리체 교리를 설명하기 가장 어려운 사례다.

Epidiolex 는 정제된 식물 유래 cannabidiol 이다. 느슨하게 규정된 CBD-풍부 추출물이 아니다. broad-spectrum 오일도 아니다. 정제된 CBD 다. 그리고 이것은 카나비노이드 의학 중 가장 강한 무작위 시험 증거를 가진 경우들 중 하나다.

Devinsky 등(2017)이 New England Journal of Medicine 에 게재한 Dravet 증후군 시험은 결정적 연구다. 그 시험에서 월별 강직발작(convulsive seizure) 중위수 빈도는 cannabidiol 군에서 12.4에서 5.9로 감소했고, 위약 군에서는 14.9에서 14.1로 감소했다. 백분율 감소로 표현하면 cannabidiol 은 38.9% 감소, 위약은 13.3% 감소였다. 더 중요한 것은 cannabidiol 군의 43% 가 convulsive seizure 빈도에서 적어도 50% 이상 감소를 보였고 위약 군은 27% 였다.

이것들은 미미한 신호가 아니다. 이는 치료 옵션이 제한되고 발작 부담이 심각한 중증 소아 간질에서 임상적으로 유의한 결과다.

사례는 한 번의 시험으로 끝나지 않았다. 정제된 CBD 는 Lennox-Gastaut 증후군과 이후 결절성 경화 복합체(tuberous sclerosis complex)에서도 효능을 보였고, 여러 중증 간질에 대한 규제 승인을 이끌어냈다. Thiele 등 연구는 이것이 일회성 결과가 아니며 특정 증후군에 제한된 통계적 우연이 아니라고 강화했다.

따라서 Epidiolex 는 CBD 가 단지 생물학적 활성이 있다는 것을 넘어서, THC, myrcene, linalool, beta-caryophyllene 또는 어떤 미지의 “full-spectrum” 매트릭스를 필요로 하지 않고도 정제된 CBD 가 무작위 대조 시험에서 단단한 임상적 종단점을 변화시킬 수 있음을 보여준다. 이것은 많은 entourage 효과 수사가 결여한 바로 그 종류의 증거다.

이것은 Epidiolex 가 사용하기 단순하다는 의미는 아니다. 그것은 졸음, 설사, 식욕감소 및 간 효소(transaminase) 상승 같은 부작용을 가지며, 특히 valproate 와 병용 시 문제가 되기도 한다. 또한 임상적으로 관련 있는 약물-약물 상호작용이 있다. 그러나 이러한 사실들은 오히려 요점을 강화한다. 효능과 부작용이 측정 가능한 약물이 자체적으로 존재한다는 것은 그 자체로 분명한 약리학적 활동을 의미한다.

Epidiolex 는 또한 반-분리체 주장들에서 반복되는 모순을 드러낸다. 일부 작가들은 Pamplona, da Silva, Coan(2018) 같은 관찰적 연구를 인용하는데, 이 연구는 난치성 간질에서 CBD-풍부 추출물이 정제된 CBD 보다 낮은 평균 CBD 용량에서 보고상 개선과 더 적은 부작용을 보였다고 제시했다. 그 논문은 흥미롭고 논의할 가치가 있다. 그러나 그것은 이질적이고 주로 관찰적 보고서를 풀링한 것이지 일대일 무작위 비교를 수행한 것은 아니다. 가설 생성은 가능하지만 결정적이지 않다. 정제된 CBD 가 Devinsky(2017) 및 이후의 시험 수준의 무작위 증거를 보인 지금, 분리체가 본질적으로 치료적으로 열등하다고 주장하는 사람들에게 책임은 바뀌었다. 그들은 정제된 CBD 가 심각한 간질에서 위약보다 반복적으로 우수한 이유를 설명해야 한다.

대부분의 경우 그들은 설명하지 못한다. 대신 그들은 “어쩌면 추출물이 때때로 내약성을 개선하거나 효과를 넓히거나 용량-반응 곡선을 이동시킬 수 있다”는 부드러운 입장으로 후퇴한다. 그 부드러운 입장은 적어도 논쟁의 여지가 있다. 그러나 강경한 반-분리체 입장은 유지되기 어렵다.

분리체의 성공이 반박하지 않는 것들

한쪽 극단에서 다른 쪽으로 급격히 이동하는 것은 경솔하다. Dronabinol, nabilone, Epidiolex 의 성공은 다중 성분 상호작용이 완전히 허구임을 반증하지 않는다. 그것은 더 제한적이지만 중요한 것을 증명한다.

첫째, 분리체의 성공은 “cannabis 화합물은 같이 있어야만 치료적으로 의미가 있다”는 단순화된 주장을 반박한다. 그 주장은 틀렸다. 우리는 의미 있는 임상적 효능을 가진 단일 분자 카나비노이드 의약품을 가지고 있다.

둘째, 분리체의 성공은 조합이 일부 결과에서 분리체보다 우수할 수 있다는 가능성을 배제하지 않는다. 약리학의 많은 영역에서 두 진술이 모두 참인 경우가 있다: 한 분자가 작동하고, 조합이 때때로 다르거나 더 나을 수 있다. Nabiximols 는 이 가능성의 가장 진지한 임상적 예다. 그 증거 기반은 승리적이라기보다 혼재되어 있지만, MS 경직에서는 선택된 환자에서 이득을 보여주었다. 이것은 THC+CBD 에 대한 조합 가설을 살아 있게 한다.

셋째, 분리체의 성공은 테르펜에 관해서는 거의 아무 것도 말해주지 않는다. “CBD 분리체가 작동한다”에서 “테르펜은 아무 것도 하지 않는다”로의 도약은 “full-spectrum 가 때때로 도움이 된다”에서 “분리체는 무용지물이다”로의 도약만큼 정당화될 수 없다. 테르펜 문헌은 불균형하다. Beta-caryophyllene 은 Gertsch 등(2008)이 CB2 작용제로서의 실질적 기전을 보여주었기 때문에 약리학적으로 연관성이 있다. Linalool 은 cannabis 외부의 전임상 불안완화/진정 문헌이 있다. Myrcene 은 대중 설화로 둘러싸여 있으며 증거는 약하다. 이러한 사실들은 정제된 카나비노이드가 테르펜 없이도 작동할 수 있다는 임상적 사실을 바꾸지 않는다.

여기서 방법론이 중요하다. 진정한 조합 이득을 보여주려면 일화나 앱 기반 추적 데이터 이상이 필요하다. 기대효과, 투여경로, 부정확한 라벨링, 자기선택성, 화학형(chemotype) 혼란 등을 풀어낼 수 있는 통제된 비교가 필요하다. Cannabis 연구는 그 기준을 거의 충족하지 못한다. Cuttler 등과 같은 관찰 데이터는 가설을 생성할 수는 있지만 인과적 상호작용을 증명하기에는 적합하지 않다.

따라서 옳은 입장은 과도한 entourage 찬양도 아니고 반대의 절대주의도 아니다. 그것은 둘 다보다 더 엄격한 요구를 하는 위치다.

Dronabinol, nabilone, Epidiolex 는 분리체가 약리학적으로 미완성 산물이 아니라 독립적인 의약품으로서 설 수 있음을 보여준다. 동시에 그들의 성공은 다른 환경에서 조합 효과가 존재할 수 있음을 배제하지 않으며, 분리체가 항상 더 나은 도구라는 것을 증명하지도 않는다. 대신 토론의 틀을 재정렬하도록 강제한다.

중요한 질문은 “분리체냐 full-spectrum 이냐?”가 아니다. 마치 한 범주가 원칙적으로 승리해야 하는 것처럼 묻는 질문이 아니다. 더 진지한 질문은 적응증별, 화합물별, 시험별이다: 어떤 제형이 어떤 용량, 어떤 부작용 프로파일로, 어떤 환자에게 더 나은 증거를 가지는가? 이 기준에서 분리체는 여전히 매우 중요하다.

Full-spectrum, broad-spectrum 및 isolate: 라벨 뒤의 실제 논쟁

“Full-spectrum 이 isolate 를 이긴다”는 주장은 CBD 문화에서 가장 반복되는 주장들 중 하나다. 또한 지나치게 일반적이어서 그대로 신뢰하기에는 무리가 있다. 일부 적응증은 다중 성분 추출물에 다르게 반응할 수 있다. 일부는 그렇지 않을 수 있다. 일부 환자는 단일 정의된 분자의 단순성이 더 잘 맞을 수도 있다.

먼저 개념적 표류를 정리하자. entourage effect 라는 용어는 1998년 Ben-Shabat, Fride, Sheskin, Tamiri, Rhee, Vogel, Bisogno, De Petrocellis, Di Marzo 및 Mechoulam 이 2-arachidonoylglycerol 과 내인성 지질에 관해 발표한 논문에서 유래했다. 그 원래 European Journal of Pharmacology 맥락에서, 자체적으로 활성하지 않는 유사한 내인성 화합물들이 2-AG 의 활성을 증강했다. 이것은 특정 약리학적 관찰이다. 그것은 모든 화학적으로 복잡한 cannabis 추출물이 인간에서 분리체보다 우수하다는 포괄적 증거는 아니다.

그 구별은 중요하다. 왜냐하면 CBD 제품의 라벨은 약리학보다 훨씬 느슨하기 때문이다.

이러한 제품 용어들이 보통 의미하는 것

일반 산업 사용에서, full-spectrum 은 CBD 외에 여러 다른 cannabis 구성성분을 포함하는 추출물을 의미하는 경우가 많다. 보통 소수 카나비노이드, 테르펜 및 때때로 플라보노이드를 포함하며, 지역 법이 허용하는 경우 법적으로 허용된 미량의 THC 를 포함할 수 있다. “미량”은 약리학적 무(無)가 아니다. 일부 사람들, 특히 고용량 또는 반복 투여 시에는 낮은 THC 노출이라도 중독, 불안, 졸음, 약물 검사 문제 등에 영향을 미칠 수 있다.

Broad-spectrum 은 일반적으로 THC 가 제거되었거나 특정 기준 이하로 감소된 다중 성분 추출물을 의미한다. 의도는 명확하다: 화학적 복잡성은 유지하되 THC 문제는 제거하겠다. 실제로 broad-spectrum 은 매우 다양한 제형을 포함할 수 있다. 어떤 제품은 의미 있는 수준의 소수 카나비노이드와 테르펜을 보존할 수 있고, 다른 제품은 대부분 CBD 만 있고 약간의 추가 성분만 포함할 수 있다.

Isolate 는 보통 98–99% 이상의 고도로 정제된 단일 화합물, 일반적으로 CBD 를 의미한다. 이것은 분석적으로 가장 명확한 범주다. 환자가 50 mg 의 CBD isolate 를 복용한다면 활성 성분이 무엇인지 불분명하지 않다. 이는 투약, 시험 설계, 부작용 귀속 및 상호작용 추적을 훨씬 용이하게 만든다.

이 정의들은 일반적이지 절대적이지 않다. 제조사들은 동일한 라벨을 물질적으로 다른 제품에 사용한다. 관할구도 마찬가지다. 한 나라의 “full-spectrum” 헴프 추출물은 THC 함량 때문에 다른 나라에서는 불법일 수 있다. 어떤 “THC-free” broad-spectrum 제품은 한 분석법에서는 검출 불가로 표시될 수 있지만 더 민감한 분석법에서는 아주 작은 잔류량이 검출될 수 있다. 이들은 과학적 분류라기보다 라벨 패밀리다.

이것들이 상업적 기술어이지 정밀한 약리학이 아닌 이유

여기서 논쟁이 잘못 가는 지점이 있다. Full-spectrum, broad-spectrum, isolate 는 과학적으로 들리지만 대부분 상업적 약칭이다. 그들은 추출 선택과 법적 임계값에 기반한 마케팅 범주를 설명하지, 표준화된 약리학적 실체를 설명하지 않는다.

두 제품이 모두 full-spectrum 으로 판매될 수 있지만 CBD:THC 비율, 테르펜 보존 수준, 소수 카나비노이드 함량, 산화 상태, 운반유(oil) 및 배치 일관성에서 크게 다를 수 있다. 하나가 의미 있는 수준의 CBG 와 beta-caryophyllene 을 포함할 수 있지만 다른 하나는 거의 포함하지 않을 수 있다. 공유 라벨은 그들이 실제로 얼마나 유사한지 거의 알려주지 않는다.

이것이 증거를 정의된 제형과 적응증 별로 읽어야 하는 이유다. Nabiximols 는 GW Pharmaceuticals 가 개발한 것으로 종종 full-spectrum 우월성의 증거로 인용된다. 그러나 nabiximols 는 모든 전-식물 추출물을 대표하는 일반 대체물이 아니다. 그것은 대략 1:1 THC:CBD 의 표준화된 식물성 제제이며 통제된 시험에서 연구되었다. MS 경직에서 그 증거는 의미가 있지만 기적적이지는 않다. Novotna 등(2011) 연구에서 초기 단계에 572명 중 272명(47.6%)이 반응 기준을 충족하여 무작위화에 진입했고; 12주 후 스파스티시티 수치평가는 nabiximols 가 위약보다 0.19 포인트 더 나았다. 통계적으로 유의하지만 전반적인 전(whole)-식물 우월성에 대한 보편적 법칙은 아니다.

반대 방향의 수정보정도 동일하게 필요하다. Isolate 는 때때로 그 자체로 무력하다고 무시된다. 이것은 명백히 틀렸다. 정제된 카나비노이드는 효과적인 약이 될 수 있다. Dronabinol 과 nabilone 은 THC 유사 약리의 오래된 예다. 가장 명확한 CBD 사례는 Epidiolex 다. Devinsky 등(2017) New England Journal of Medicine 에서 Dravet 증후군 환자들이 cannabidiol 을 투여받았을 때 convulsive-seizure 빈도가 38.9% 감소했고 위약은 13.3% 감소했다. 43% 가 적어도 50% 감소를 보였고 위약군은 27% 였다. 추출물 복잡성에 대해 어떤 주장을 하던, isolate 기반의 CBD 는 실제 임상적 이득을 생성할 수 있다.

따라서 질문은 추상적으로 “full-spectrum 아니면 isolate?” 가 아니다. 더 나은 질문은 다음과 같다: 어떤 상태에 대해, 어떤 용량에서, 어떤 제형으로, 어떤 트레이드오프와 함께인가?

관찰적 증거는 때때로 추출물의 이점을 가리키기도 한다. 그러나 신중함이 필요하다. Pamplona, da Silva, Coan(2018)은 난치성 간질 보고들을 검토하면서 CBD-풍부 추출물이 정제된 CBD 보다 평균 CBD 용량이 낮은 상태에서 유사한 개선을 달성하고 더 적은 부작용을 보고한 것으로 보인다는 점을 발견했다. 흥미롭다. 그러나 결정적이지는 않다. 이들은 이질적이고 주로 관찰적 데이터였으며, 일대일 무작위 시험은 아니었다. 가설을 지지하지만 결론을 내리기에는 부족하다.

Cuttler(2018) 같은 앱 기반 자가추적 연구에도 동일한 주의가 적용된다. 이러한 데이터셋은 패턴을 생성할 수 있지만 기대효과, 투여경로, 부정확한 라벨링, 자기선택성 및 화학형 혼동을 충분히 분리하여 “스펙트럼” 자체가 원인이라고 증명하기에 약하다.

추가 화합물이 도움을 줄 수 있는 경우와 해를 끼칠 수 있는 경우

추가 화합물이 결과를 개선할 수 있는 그럴듯한 경로가 있다. CBD 는 약동학적 또는 약력학적 메커니즘을 통해 일부 THC 효과를 변경할 수 있다. 소수 카나비노이드는 자체 수용체 활성을 더할 수 있다. Beta-caryophyllene 은 Gertsch 등(2008)이 이를 CB2 선택적 작용제로 규명했기 때문에 약리학적으로 관련성이 있다. Ethan Russo 의 2006 및 2011 리뷰는 카나비노이드와 테르페노이드의 조합이 치료 효과를 확장하거나 내약성을 개선할 수 있다는 주장을 제시했다. 역사적으로 중요한 논문들이다. 그러나 그들은 배송된 직접적 증거는 아니다.

문제는 가능성이 확실성으로 승격될 때 시작된다.

추가 화합물은 또한 문제를 일으킬 수 있다. 첫째는 배치 변동성(batch variability)이다. 정제된 CBD 는 좁은 규격으로 제조할 수 있는 반면, 화학적으로 복잡한 추출물은 특히 휘발성인 테르펜이 포함될 때 안정성과 일관성을 유지하기 어렵다. 둘째는 약물상호작용이다. CBD 단독도 이미 간 효소에 의한 상호작용 우려를 일으키며; THC 와 여러 소수 성분을 추가하면 상황은 더 복잡해진다. 셋째는 정신활성(pschoactivity)이다. 안정감이나 수면을 위해 판매된 제품이 민감한 환자에게는 불안, 현기증, 조정장애 또는 약물 검사 실패를 유발할 충분한 THC 를 노출시킬 수 있다. 마지막으로 해석적 혼란이 있다: 만약 환자가 full-spectrum 제형에서 좋아지거나 나빠진다면 어떤 성분이 책임인가?

테르펜 중심의 이득 주장은 특별한 회의론의 대상이다. Linalool 은 cannabis 특이적 인간 시험보다는 주로 전임상 불안완화/진정 문헌을 가진다. Myrcene 의 “couch-lock” 평판은 대중적 내러티브가 뒷받침하는 것보다 약하다. Santiago 등(2023) 같은 리뷰는 직접적인 카나비노이드-테르펜 상호작용에 대한 증거가 제한적이고 방법론적으로 약하다고 주장했고, Finlay 의 연구는 생리학적으로 타당한 농도에서 흔한 테르펜들이 CB1/CB2 를 직접 변조한다는 약하거나 일관되지 않은 지지를 발견했다. 이것이 의미하는 바는 테르펜이 아무 것도 하지 않는다는 것이 아니라, 테르펜이 예측 가능하고 일관되게 full-spectrum 제품을 우월하게 만든다는 임상 증거는 아직 충분하지 않다는 것이다.

실용적 프레임은 적응증별 증거에 따른다. 일부 발작 장애에서는 정제된 CBD 가 우수한 데이터가 있다. 일부 스파스티시티 결과에서는 정의된 THC:CBD 식물성 추출물이 유용한 데이터를 가진다. 많은 다른 CBD 사용 사례에서는 증거가 너무 조잡하여 이데올로기를 정당화하지 못한다. 때로는 화학적 복잡성이 도움이 될 수 있다. 때로는 단순성이 더 안전하고 명확하며 투약하기 쉬울 수 있다.

라벨들은 현실적이다. 그 뒤의 약리학은 종종 훨씬 덜 확정적이다.

Pamplona 2018 과 간질에서 추출물 수준의 이점에 대한 주장

Pamplona, da Silva 및 Coan(2018)의 Frontiers in Neurology 논문은 CBD-풍부 추출물이 난치성 간질 치료에서 정제된 CBD 보다 때때로 더 나을 수 있다는 주장에 자주 인용되는 자료 중 하나다. 이 논문이 중요한 이유는 그것이 단순히 “전(whole)-식물이 더 낫다”는 슬로건을 반복하지 않았다는 점이다. 그것은 발표된 보고들을 비교하여 더 좁은 질문을 했다: 난치성 간질 환자들이 CBD-풍부 추출물을 사용할 때 정제된 cannabidiol 로 치료받은 환자들보다 더 낮은 CBD 용량에서 개선되는 것으로 보이고 보고된 부작용이 더 적은가?

이것은 진지한 질문이다. 또한 이 논문이 완전히 답할 수 없는 질문이기도 하다.

논문이 발견한 것

Pamplona 등은 난치성 간질에 관한 관찰 보고들을 검토하고 이를 대체로 두 범주로 구분했다: 정제된 CBD 로 치료받은 환자들과 CBD-풍부 추출물로 치료받은 환자들. 그들의 핵심 발견은 눈에 띄었다. 풀링된 문헌 전반에 걸쳐, “개선됨”으로 보고된 환자 비율은 두 그룹 간에 대체로 유사했으나, 추출물 그룹에서는 평균 보고 CBD 용량이 훨씬 낮았다. 이 논문은 또한 추출물 사용자들 사이에서 보고된 경미 및 중증 부작용이 더 적었다고 보고했다.

이것은 정확히 추출물 수준의 상호작용 주장이 그럴듯하게 보이게 한 유형의 패턴이다. 두 그룹이 대체로 유사한 개선률에 도달했지만 하나가 훨씬 적은 CBD 로 그러한 개선을 달성했다면, 그 추출물 내 다른 성분들이 CBD 의 효과를 수정하고 있을 가능성을 떠올리게 한다. 그러나 그것을 증명하지는 못한다. 제안은 할 수 있다.

부작용 패턴도 주목을 끌었다. 정제된 CBD 연구들은 졸음, 설사, 식욕 변화 같은 더 많은 부작용을 보고한 반면, 추출물 보고들은 다소 더 깨끗하게 보였다. 다시 말하지만, 추론은 명백하다: 어쩌면 추출물 매트릭스가 내약성을 개선했을 수도 있고, 어쩌면

효능이 낮은 CBD 용량이 부작용을 줄였거나, 어쩌면 둘 다였다.

그런 분명한 신호는 entourage effect에 관한 더 큰 논쟁의 일부가 되었지만, 해당 논문 자체는 이후 많은 인용문들보다 더 절제된 표현을 사용했다. 그 논문은 수공예적인 “full-spectrum” 제품이 일반적으로 우수하다는 것을 보여주지 않았다. 어떤 동시 존재 화합물이 문제가 되는지 규명하지도 못했다. 테르펜 작용을 입증하지도 못했고, 물론 메커니즘을 결론 내리지도 못했다. 그 대신 제시한 것은, CBD가 풍부한 추출물이 간질에서 추출물 수준의 이점을 가질 가능성과 일치하는 풀링된 관찰 패턴이었다.

그 가능성은 진지하게 받아들여져야 한다. 특히 간질은 카나비노이드 치료가 임상적으로 강한 관련성을 가지는 몇 안 되는 분야 중 하나이기 때문이다. 반대되는 관점도 똑같이 중요하다: 정제된 CBD는 약한 비교대상이 아니다. 2017년까지 Devinsky 등은 뉴잉글랜드 의학 저널에 무작위 대조시험을 보고했으며, 정제된 cannabidiol은 Dravet 증후군의 강직-발작(convulsive seizures)을 위약의 13.3% 대비 38.9%로 감소시켰다. 이후 Epidiolex 시험들(예: Lennox-Gastaut 증후군과 tuberous sclerosis complex)도 그 점을 강화했다. 따라서 실제 질문은 분리된 CBD가 효과가 있는가가 아니다. 그것은 명백히 가능하다. 질문은 어떤 추출물이 특정 조건에서 유사한 발작 감소 효과를 더 낮은 CBD 노출이나 더 나은 허용성으로 제공할 수 있는가이다.

Pamplona 2018은 그럴 가능성이 있다고 시사했다. “시사적(suggestive)”이라는 표현이 적절하다.

왜 더 낮아 보이는 용량이 주목을 받았는가

더 낮은 용량 발견은 간질 치료에서는 용량이 중요하기 때문에 논문의 가장 도발적인 결과였다. 더 높은 CBD 용량은 더 많은 이상반응, 간효소 문제, 더 심한 진정, 그리고 특히 clobazam이나 valproate 같은 항경련제와의 임상적으로 중요한 약물상호작용을 초래할 수 있다. 만약 어떤 추출물이 더 적은 CBD로 비교할 만한 발작 조절을 이룰 수 있다면, 메커니즘이 확정되기 전이라도 의학적으로 의미가 있다.

그래서 이 논문은 entourage-effect 논쟁에서 강하게 받아들여졌다. 그것은 단지 추상적인 약리학적 그럴듯함보다 더 강한 증거를 제공하는 것처럼 보였다. Russo의 2006년 및 2011년 리뷰는 이미 Cannabis 구성성분들이 치료지수를 바꾸거나 효과를 넓힐 수 있다고 주장했지만, 그 리뷰들은 가설을 구축하는 작업이지 직접적인 임상적 증명은 아니었다. Pamplona는 같은 방향을 가리키는 인간 결과 데이터를 제공한 것처럼 보였다.

더 낮아 보이는 용량이 추출물 보고에서 관찰될 수 있는 가능성에는 여러 설명이 있다. 하나는 진정한 약력학적 상호작용이다: 소수의 카나비노이드나 다른 구성성분이 발작 관련 경로를 충분히 변화시켜 더 적은 CBD로 충분한 효과를 낼 수 있다는 것이다. 이것이 entourage-effect 논의에서 가장 자주 암시되는 설명이다.

두 번째 가능성은 직접적인 수용체 수준 상호작용이 아니라 약동학적 변화이다. 지질이나 다른 식물성 구성성분을 포함한 추출물의 성분이 흡수, 1차 대사, 분포 또는 배설을 바꿀 수 있다. 만약 그런 일이 발생하면 동일한 명목상의 CBD 밀리그램 용량이 제형에 따라 동일한 생물학적 노출을 의미하지 않을 수 있다.

세 번째 가능성은 관찰적 추출물 연구에서 “CBD 용량”이 부정확하게 추정되었다는 것이다. 많은 오래된 보고들은 현대 의약품 시험에서 기대되는 수준으로 표준화되지 않은 제품에 의존했다. 라벨링이 일관되지 않았거나 배치별로 추출 농도가 달랐다면, 낮은 용량의 명백한 이점은 불확실한 용량 측정의 산물일 수 있다.

그럼에도 그 신호는 주목받을 만한 이유가 있다. 의학에서는 다성분 제제가 더 낮은 유효약물 용량으로 유사한 효과를 얻을 수 있다는 발견은 추적조사할 만한 패턴이다. 그것이 entourage 주장을 증명하지는 않지만, 그러한 주장들이 간질 문헌에서 즉각적으로 기각되지 않고 살아남은 더 좋은 이유들 중 하나다.

또한 더 넓지만 자주 오해되는 점과도 맞물린다. Cannabis 과학에서 상호작용 효과에 대한 가장 강한 주장은 결코 “식물의 모든 것이 서로를 돕는다”는 식이 아니었다. 더 방어 가능한 주장은 좁다: 일부 조합은 특정 적응증에서 효능이나 허용성 또는 둘 다를 변화시킬 수 있다는 것이다. Pamplona 2018은 그런 사례 가운데 하나를 제시하는 것처럼 보여 자주 인용되었다.

왜 그 설계로는 질문을 결론지을 수 없는가

문제는 방법론적이며, 매우 크다.

Pamplona 2018은 표준화된 추출물과 표준화된 정제 CBD를 무작위로 직접 비교한 시험이 아니었다. 그것은 주로 서로 다른 환경, 서로 다른 환자 집단, 서로 다른 제품 유형, 서로 다른 보고 기준에서 나온 관찰 문헌들을 풀링한 검토였다. 이는 비교가 근본 연구들의 모든 약점을 물려받는다는 것을 의미한다.

우선 이질성(heterogeneity)을 보자. “CBD-rich extract”는 하나의 중재가 아니었다. 서로 다른 카나비노이드 프로필, 서로 다른 미량 THC 수준, 서로 다른 소수 구성성분, 그리고 아마도 서로 다른 제조 품질을 가진 제품들을 포함하는 광범위한 범주였다. 일부는 의미 있는 양의 다른 phytocannabinoid를 포함했을 수 있고, 일부는 그렇지 않았을 수 있다. 이러한 것들을 하나의 일관된 치료군으로 취급하는 것은 논의를 편리하게 만들지만 약리학적으로는 지저분하다.

환자 집단도 달랐다. 난치성 간질은 단일 질환이 아니다. 증후군이 다양하고, 기초 발작 부담이 다양하며, 동반 약물 처방이 다양하고, 보호자 기대치도 다양하다. 풀링된 관찰 비교는 인구학적 차이를 제형 효과로 쉽게 오해할 수 있다.

결과 정의 문제도 있다. 통제된 간질 시험에서는 평가변수가 신중하게 지정된다: 발작 빈도의 중앙값 변화, 반응자 비율, 이상사건 코딩, 중단, 통계분석 계획 등이 모두 사전 지정된다. Pamplona가 검토한 문헌에서는 일부 보고가 보호자나 임상의 보고에 기반한 “개선” 또는 “반응” 같은 느슨한 언어를 사용했다. 이는 잡음을 증가시키고 선택적 해석의 여지를 준다.

출판 편향(publication bias)도 또 다른 우려다. CBD-rich 추출물의 긍정적 보고는 특히 의료용 cannabis 관심 초기 단계에서 부정적이거나 불확실한 보고보다 출판될 가능성이 더 컸을 수 있다. 같은 문제는 Cuttler 등 2018 같은 자기보고 데이터셋을 포함한 많은 cannabis 문헌에도 영향을 미친다. 이런 데이터는 가설 생성에는 유용하지만 인과관계 주장에는 약하다. 유리한 추출물 경험이 과대 대표되면 풀링된 비교는 명백한 이점을 과장할 것이다.

혼동(confounding)은 여기저기 널려 있다. 추출물 사용자들은 치료 접근성, 복용 관행, 동시 복용 항경련제, 부작용 보고 기준 등이 달랐을 수 있다. 추출물 군의 낮게 보고된 이상사건은 낮은 CBD 노출을 반영할 수 있다. 또한 과소보고, 선택 편향, 또는 정제 CBD 연구보다 체계적 모니터링이 덜했기 때문일 수 있다.

무엇보다도, 그 논문은 형식적 약리학적 의미에서 가법성(additivity)이나 상호작용을 테스트하지 않았다. 어떤 화합물이 중요한지 분리하지 않았고, 무작위 조건에서 일치하는 용량을 비교하지 않았으며, 이점이 약력학적 상호작용, 약동학적 효과, 제형 차이, 또는 편향에서 비롯되었는지 여부를 규명하지 못했다. “추출물 우위”는 입증된 entourage effect와 같지 않다.

그렇다면 증거는 어디에 놓이는가? 많은 글들이 건너뛰는 중간 지점에 있다. Pamplona 2018은 쓰레기 논문도 아니고 증명도 아니다. 그것은 CBD-rich 추출물이 일부 간질 맥락에서 정제 CBD보다 낮은 CBD 용량으로 유사한 보고된 개선과 더 적은 보고된 이상사건을 동반할 수 있다는 암시적 임상 관찰이다. 이는 더 나은 연구를 정당화하기에 충분하다. 그러나 full-spectrum 제품의 승리를 선언하기에는 충분하지 않다.

그 논문이 가치 있는 이유는 바로 적절한 질문을 제기하고 결론을 내리는 데 그치지 않았기 때문이다. 간질에서 추출물 수준의 이점 주장은 개연성이 있다. 확립되지는 않았다. 명확한 답은 표준화된, 무작위, 정면 비교 연구만이 알려줄 것이다 — 그 명백한 신호가 실제 상호작용 효과인지, 아니면 이질적 관찰 증거의 일반적인 왜곡인지 여부를.

테르펜: 약리학적 가능성과 부족한 인간 증거가 만나는 지점

만약 entourage effect가 대중적 마스코트를 가진다면, 아마도 그것은 테르펜 차트일 것이다. 기분에는 limonene, 진정에는 myrcene, 각성에는 pinene, 차분함에는 linalool. 그러한 정리된 연관성은 기억하기 쉽고 마케팅하기 쉽지만, 대부분의 독자들이 믿는 것보다 입증하기 훨씬 어렵다.

그렇다고 테르펜이 비활성이라는 뜻은 아니다. 그렇지 않다. 많은 테르펜은 곤충, 식물, 식품과학, 향료화학 및 일부 포유류 약리학에서 문서화된 작용을 가진 생물학적으로 활성인 분자이다. 문제는 추론상의 도약이다. 테르펜은 분리된 분석에서 활성일 수 있고, 동물 모델에서 고용량에서 효과를 낼 수 있지만, 인간의 완성된 cannabis 제품 효과를 의미 있게 형성할 것이라는 의미는 아니다. 그 그럴듯함과 증명의 간격이 바로 많은 entourage-effect 수사가 존재하는 지점이다.

구별은 중요하다. 원래의 “entourage effect”는 약국이나 헴프 오일의 방향성 화합물에 관한 주장이 아니었다. Ben-Shabat, Mechoulam 및 동료들이 1998년에 만들어낸 용어는 매우 특정한 endocannabinoid 맥락이었다: 구조적으로 관련된 내인성 지질들이 단독으로는 분석에서 비활성임에도 불구하고 2-arachidonoylglycerol(2-AG)의 활성을 증강시켰다. 그것은 현대적 주장보다 더 엄격한 주장이다. 그것은 일반적인 cannabis 테르펜이 사람에서 THC를 광범위하게 증강한다고 보이지 않았다. 그것은 full-spectrum 제품과 분리물(isolates)을 비교하지도 않았다. 이후 테르펜 중심의 언어 대부분은 개념의 확장이지 원래 증거의 직접적 연장이 아니다.

왜 테르펜이 entourage effect의 대중적 얼굴이 되었는가

테르펜은 과학적 이유만큼이나 실용적 이유로 entourage 논의의 중심이 되었다. 화학적으로 특이하고, 흔히 강한 향을 가지며, 재배 품종에 따라 소비자가 즉시 인지할 수 있게 다양하다. THC 퍼센티지는 제품을 희미하게 만들지만, terpene 프로필은 제품을 구체적으로 느끼게 한다. 그 감각적 가시성은 테르펜을 설명적 지름길로 바꾸는 데 기여했다.

또한 채워질 공백이 있었다. 소비자가 비슷한 THC 수치를 가진 두 샘플이 다르게 느껴질 수 있다는 것을 알게 되자, 테르펜은 매력적인 답을 제공했다. 때로 그 답은 부분적으로 사실일 수 있다. 그러나 “유사한 THC에도 다른 효과”는 단독으로 테르펜이 원인이라는 증거가 아니다. 소수 카나비노이드, 용량, 투여 경로, 사용자 관용, 기대, 제품 신선도, 산화 생성물, 라벨링 오류 등이 모두 영향을 줄 수 있다. 실제 제품은 혼합물이며, 혼합물은 분석하기 특히 어렵다.

Ethan Russo의 2006년 및 2011년 리뷰는 이 점에서 영향력이 있었다. 그들은 카나비노이드와 terpenoid가 상호작용하여 효능과 이상반응 프로파일을 형성할 수 있다는 광범위한 약리학적 근거를 모았다. 그 논문들은 가설 생성에 유용한 종합이었다. 그것들이 테르펜이 풍부한 제품이 분리물보다 우수하다는 임상적 증거는 아니었다. 시간이 지나면서 이러한 구별은 대중 담론에서 종종 사라졌다.

테르펜 집중은 또한 단순한 스토리텔링 이점이 있었다: 향기는 의미 있게 느껴진다. 샘플이 감귤향이면 사람들은 limonene을 활기와 연결하도록 준비된다. 꽃향이 나면 linalool이 차분함과 연결된다. 이것은 심리적으로 강력하고 상업적으로 편리하다. 약리학적 입증과 같지 않다.

Myrcene은 과도한 확대의 고전적 사례다. “High-myrcene cannabis는 couch-lock을 유발한다”는 주장은 끊임없이 반복되지만, cannabis myrcene 함량과 진정 결과를 직접적으로 연결하는 통제된 인간 증거는 드물다. 전임상 데이터는 진통 또는 근이완 효과를 시사하지만, 그것은 신뢰할 수 있는 인간 진정 규칙을 입증하기에는 턱없이 부족하다. CBN은 비슷한 방식으로 자주 논의되는데, 이는 테르펜이 아니라 카나비노이드이다; 여기서도 평판이 증거를 앞질렀다. Linalool은 불안 완화나 진정 유사 효과에 관한 비-카나비스 문헌에서 다소 더 나은 근거를 가지고 있으며, 설치류 및 흡입 연구를 포함하지만, cannabis 제품의 전형적 농도에서 임상적으로 의미 있는 불안완화가 인간에서 발생한다는 증거는 여전히 빈약하다.

Beta-caryophyllene은 단일 테르펜 사례 중 가장 강한 케이스이지만, 이것도 종종 오해된다. Gertsch 등은 2008년에 beta-caryophyllene이 선택적으로 CB2 수용체에 결합한다는 것을 보였다. 그 발견은 beta-caryophyllene이 cannabinoid 관련 수용체 약리학을 가진 테르펜임을 식별한다는 점에서 의미가 있다. 그러나 이것은 엄밀한 의미에서 entourage effect의 증거는 아니다. 한 분자의 직접적인 활성이다. 염증 상태에서 상호작용에 대한 그럴듯한 메커니즘을 제공하지만, 그것이 테르펜 프로필이 일반적으로 전체 식물 효과를 설명한다는 넓은 주장을 검증하지는 않는다.

직접 수용체 활성 대 간접 조절

강한 주장과 약한 주장을 구분하는 유용한 방법은 실제로 어떤 종류의 상호작용이 제안되는지를 묻는 것이다. 적어도 두 가지 매우 다른 가능성이 있다.

첫째는 직접 수용체 활성이다. 이 모델에서 테르펜은 CB1, CB2 또는 다른 표적에 결합하여 in vivo에서 도달되는 농도에서 측정 가능한 효과를 만든다. Beta-caryophyllene과 CB2는 가장 자주 인용되는 사례다. 그러나 많은 일반적인 cannabis 테르펜, 특히 소비자 대상 효과 차트에서 언급되는 것들에 대해 CB1 및 CB2에 대한 직접적 활성화나 조절은 약하거나 일관되지 않거나 생리학적으로 현실적인 농도에 의존하는 것으로 보였다.

둘째는 간접적 조절이다. 테르펜은 막 역학, 혈액뇌장벽 투과성, 흡수, 대사, 신경전달물질 시스템(정식 카나비노이드 수용체 외부), 또는 향기와 기대를 통한 주관적 경험을 바꿀 수 있다. 이러한 경로들은 생물학적으로 개연성이 있다. 그러나 입증은 훨씬 더 어렵다. 관찰된 효과는 가법적 약리학, 약동학 변화, 감각적 맥락, 또는 위약 증폭(placebo amplification)을 반영할 수 있으며 특별한 카나비노이드-테르펜 상호작용을 의미하지 않을 수 있다.

이 때문에 형식적 정의가 중요하다. 진정한 상호작용은 한 통제되지 않은 환경에서 THC에 테르펜을 더했을 때 다르게 느껴졌다는 것을 보여준다고 확립되지 않는다. 약리학자들은 보통 기대되는 가법 모델과 비교하기를 원한다. Loewe additivity, Bliss independence, highest single agent 모델, Chou-Talalay 조합 지수 같은 것들이 바로 이 이유로 존재한다. 그 틀 없이는 상호작용 주장은 “혼합물은 복잡하다”는 수준으로 무너질 수 있다.

Cannabis 연구는 여기서 자주 부족하다. 추출물은 배치마다 달라진다. 테르펜은 휘발성이며 저장 및 가열 동안 분해될 수 있다. 라벨이 항상 정확한 것은 아니다. 인간 연구는 종종 단일 용량이나 단일 제품만 테스트하여 등가선도(isobologram)를 구성하거나 관찰된 효과가 가법을 초과하는지 계산하는 것을 불가능하게 만든다. 이 방법론적 약점이 테르펜 주장이 증거보다 앞서는 주요 이유다.

최근의 수용체 중심 연구는 강한 테르펜 내러티브에 반론을 제기했다. Finlay 등은 2020년과 2021년 경에 관련 후속 연구에서 일반적인 cannabis 테르펜들이 카나비노이드 수용체 신호를 직접 조절하는지 조사했다. 전반적인 그림은 관련 농도에서 강력하고 신뢰할 만한 CB1 또는 CB2 조절을 보여주지 않았다. 일부 효과는 약하거나 맥락 의존적이거나 없었다. 이것이 테르펜이 아무것도 하지 않는다는 것을 증명하진 못한다. 다만 테르펜이 실제 사용에서 일상적으로 의미 있는 카나비노이드 수용체 부스터로 작동한다는 일반적 가정을 약화시킨다.

비슷한 주의가 산업이나 대중 기사들이 cannabis 외부의 고립된 테르펜 연구를 인용할 때도 적용된다. linalool의 고용량 설치류 흡입 연구나 limonene의 항염증 세포 분석은 과학적으로 흥미롭다. 그러나 농도, 경로, 제형, 표적 관여가 인간의 cannabis 노출과 일치하지 않으면 전환 가치가 제한적이다. 그 주의 사항이 종종 생략된다.

혼동의 또 다른 원천은 일부 테르펜 효과가 실제이지만 cannabis에 특이적이지 않을 수 있다는 점이다. 예를 들어 linalool의 불안 완화 잠재성은 linalool이 풍부한 cannabis가 사용자에서 일관되게 불안을 줄인다는 증거가 아니다. 오히려 그것은 특정 조건에서 linalool 자체가 어떤 약리학을 가질 수 있음을 의미할 수 있다. 마찬가지로 세포에서 limonene의 항염증 활성이 있다고 해서 그것이 왜 어떤 추출물이 다른 추출물보다 임상적으로 우수했는지를 자동으로 설명하지는 않는다.

최근 리뷰들이 증거 질에 대해 말하는 것

최근 리뷰들은 대중 요약보다 테르펜 주장을 확립된 것으로 취급할 의향이 훨씬 적다. Santiago, Sachdev, Arnold, McGregor 및 Connor(2023)는 카나비노이드-테르페노이드 상호작용 증거를 검토하고 절제된 결론을 내렸다: 약리학적 개연성은 있지만 직접 증거는 제한적이고 방법론적으로 불균일하며 많은 in vitro 연구들이 in vivo에서 달성 가능하다고 명확하게 보이지 않는 농도를 사용한다. 이는 이 분야의 공정한 요약이다.

이 리뷰들의 가장 중요한 지점은 테르펜 상호작용이 불가능하다는 것이 아니다. 그것은 주장의 가장 강력한 형태가 입증되지 않았다는 것이다. 현재 문헌은 일반적인 cannabis 테르펜이 인간에서 예측 가능하고 제품을 규정하는 방식으로 카나비노이드 효과를 신뢰성 있게 증강한다고 말할 근거를 제공하지 못한다. 어떤 연구는 가능한 상호작용을 시사한다. 매우 적은 수만이 질문을 결론짓는다.

이 점에서 테르펜 주장은 entourage 논의의 다른 더 근거 있는 부분들과는 뚜렷이 다르다. THC-CBD 조합, 특히 nabiximols 같은 표준화된 제품은 적어도 적응증에 따라 무작위 임상시험 데이터가 있다. 예를 들어 Novotna 등(2011)은 강화된 진입(run-in) 단계 후 치료내성 다발성 경화증(spasticity)에 대해 nabiximols가 위약보다 통계적으로 유의한 이점을 보였으나 효과 크기는 미미했다. Whiting 등(2015)은 만성 통증과 경직(spasticity)에 대해 중간 품질의 증거를 발견했으나 빈번한 이상사건을 지적했다. 이것은 “full-spectrum이 더 낫다”는 증명은 아니지만 대부분의 테르펜 주장보다 더 견고한 증거 기반이다.

반면, 추출물이 분리물보다 우수하다는 근거로 자주 인용되는 증거들, 예를 들어 Pamplona, da Silva 및 Coan(2018)의 난치성 간질 연구는 결정적이라기보다는 시사적이다. 그들의 리뷰는 CBD-rich 추출물이 정제 CBD보다 평균적으로 낮은 CBD 용량과 더 적은 이상사건으로 유사한 보고된 개선을 달성한 것으로 보였다고 결론지었다. 흥미롭다. 그러나 무작위 대결 증거는 아니다. 그리고 그 어떤 것도 테르펜 인과를 특별히 입증하지 않는다. 소수 카나비노이드, 제형 차이, 선택 편향, 연구 이질성 등이 모두 여전히 가능한 설명으로 남아 있다.

정제된 카나비노이드의 효능은 과장에 대한 또 다른 견제 장치이다. Dronabinol, nabilone, 특히 정제된 cannabidiol은 단일 분자가 실제 치료 효과를 가질 수 있음을 보여준다. Devinsky 등(2017)이 보고한 바와 같이 cannabidiol은 Dravet 증후군에서 강직 발작 빈도를 38.9% 감소시켰다(위약 13.3%). 이 결과는 분리물이 내재적으로 열등하다는 조잡한 주장을 반증한다. 만약 나중에 테르펜이 풍부한 추출물이 어떤 맥락에서 더 나은 것으로 판명된다면, 그것은 가정이 아니라 증거로 보여져야 할 것이다.

관찰 데이터셋은 이 문제를 해결하지 못한다. Cuttler의 2018년 앱 기반 증상 추적 연구와 유사한 실세계 자기보고 연구는 strains, 프로필, 증상에 관한 가설을 생성할 수 있지만 테르펜 효과를 깨끗하게 분리할 수는 없다. 용량은 불확실하다. 제품 구성은 불확실하다. 기대효과가 강력하다. 투여 경로가 다양하다. 이러한 연구들은 유의미한 신호는 줄 수 있지만 인과적 증명은 아니다.

그렇다면 테르펜 문제는 어디에 있는가? 대중 토론이 보통 인정하는 것보다 좁은 자리다. 테르펜은 약리학적으로 흥미롭다. 일부는 관련 표적에서 직접 활성을 가지고 있으며; beta-caryophyllene이 가장 명확한 예다. 다른 것들은 비-카나비노이드 경로를 통해 간접 효과를 가질 수 있다. 그러나 일반적인 cannabis 테르펜 프로필이 CB1/CB2 조절을 통해 인간에서 신뢰할 수 있고 임상적으로 의미 있는 효과를 유발한다는 증거는 약하다. “Full-spectrum” 제품의 우월성을 일반적으로 설명한다는 증거는 더더욱 약하다.

바로 이 때문에 일부 작가들은 “entourage effect”보다 “ensemble effect”를 선호한다. Russo가 제안한 더 넓은 용어는 가능성에 대해 더 정직하다: 혼합물은 가법적, 길항적, 동역학적, 수용체 수준 상호작용을 동시에 보일 수 있다. 그러나 그 프레이밍도 공백 수표가 되어서는 안 된다. 앙상블은 실제일 수 있지만 모든 구성원이 주역 역할을 하는 것은 아니다.

당분간 테르펜은 entourage 논쟁에서 가장 과장된 구석에 있다. 가능한 메커니즘은 존재한다. 인간 증거는 아직 대중에게 팔리는 많은 테르펜 내러티브의 확신을 뒷받침할 만큼 강력하지 않다.

Myrcene, linalool 및 beta-caryophyllene: 세 가지 테르펜, 세 가지 매우 다른 증거 기반

테르펜 이야기는 빠르게 조잡해진다. “진정 테르펜”, “불안 테르펜”, “바디-이펙트 테르펜” — 이러한 라벨은 메뉴와 소셜 미디어에서 쉽게 퍼지지만 서로 매우 다른 종류의 증거를 하나의 판매 친화적 이야기로 평탄화하는 경우가 많다. 더 큰 entourage-effect 논쟁이 여러 cannabis 화합물이 의미 있게 상호작용하는지에 관한 것이라면, 테르펜 주장은 분자별로 분해되어야 한다.

이것은 중요하다. 왜냐하면 이 세 예시는 동등한 입장에 서 있지 않기 때문이다. Myrcene은 민간 약리학과 약한 인간 데이터에 둘러싸여 있다. Linalool은 불안 완화에 대한 진짜 전임상 신호를 가지고 있지만 cannabis 특이적 임상 증거는 여전히 빈약하다. Beta-caryophyllene은 이탈자(outlier)다: 명명된 논문에서 확인된 직접적인 수용체 메커니즘을 가지고 있으며, 이는 cannabis에서 논의되는 대부분의 테르펜보다 강하다.

실용적 교훈은 간단하다. “테르펜은 중요하다”는 너무 모호하여 유용하지 않다. 어떤 테르펜인가? 어떤 용량인가? 어떤 경로로 투여되는가? 어떤 매트릭스(제품 매트릭스)에서? 그리고 어떤 인간 증거가 있는가?

Myrcene과 진정 신화

Myrcene은 아마도 cannabis 민속학과 가장 밀접하게 연결된 테르펜일 것이다. 흔히 “couch-lock”, 강한 바디 이펙트 또는 졸린 “indica” 경험의 화학적 설명으로 묘사된다. 문제는 이 주장이 증거를 훨씬 앞질렀다는 것이다.

Myrcene 뒤에는 일부 진짜 약리학이 있다. 많은 전임상 작업, 대부분 cannabis 외부에서, Myrcene 또는 myrcene-rich essential oils에 대해 진통, 항염 및 근이완 효과를 보고했다. 이러한 발견은 Myrcene이 일부 맥락에서 주관적 바디 무거움이나 편안감에 기여할 수 있음을 그럴듯하게 만든다. 그러나 그럴듯함은 증명과 같지 않다. 설치류의 근이완 또는 진통 데이터가 myrcene-풍부한 cannabis chemovar가 일반 조건에서 인간 사용자에게 신뢰성 있게 진정을 유발할 것임을 확립하지는 못한다.

이 구별은 끊임없이 사라진다. 어떤 화합물이 동물 모델에서 중추신경계(CNS) 또는 말초에서 활동을 보이더라도, 낮고 가변적인 농도로 꽃이나 추출물에 존재할 때는 명확하고 재현 가능한 임상 신호를 만들지 못할 수 있다. 이것은 테르펜 연구에서 반복되는 문제다. in vitro 또는 전임상 용량 연구에서 사용되는 농도는 사람이 흡입한 cannabis에서 흡수할 양과 일치하지 않는 경우가 종종 있다. Santiago 등(2023) 리뷰는 이 점을 직접적으로 지적했다: 직접적인 카나비노이드-테르페노이드 상호작용에 대한 증거는 제한적이며 많은 실험이 현실적 노출에 맞게 정렬되어 있지 않다.

Myrcene의 경우 가장 강한 과장은 “진정 특성이 있을 수 있다”가 아니다. 그것은 “high-myrcene cannabis는 자동으로 진정을 유발한다”이다. 그것은 확정된 약리학이 아니다. 그것은 소비자 휴리스틱이다.

왜 그 휴리스틱이 이렇게 견고한가? 부분적으로는 경험에 자주 맞아떨어지기 때문이다. 사람들은 신체적으로 무겁게 느껴지는 THC-풍부 제품을 소비하고, 테르펜 라벨을 보고 myrcene이 상위에 있음을 확인한 후 인과관계를 추론한다. 그러나 cannabis 효과는 단일 변수 사건이 아니다. THC 용량, CBD 함량, 소수 카나비노이드, 투여 경로, 집단과 환경(set and setting), 기존 관용, 시간, 기대 등이 결과를 형성한다. 사람이 “myrcene=졸림”을 기대하면 그 기대 자체가 주관적 보고를 편향시킬 수 있다. 관찰 데이터셋은 특히 여기에 취약하다. 앱 추적이나 자기보고에 기반한 연구(예: Cuttler 등 2018)는 증상 완화 또는 제품 선호 패턴에 관한 흥미로운 가설을 생성할 수 있지만, myrcene을 인과적 요인으로 분리하지는 못한다.

또한 기본적인 분류 문제도 있다. 오래된 “indica 대 sativa” 단순분류는 화학적으로 조악하다는 비판을 받아왔다. 그럼에도 불구하고 myrcene은 마치 그 분류학을 화학적으로救済(rescue)하는 것처럼 사용되는 경향이 있다: 높은 myrcene이 “indica 같은” 진정의 실험실 검증된 설명이 되는 것이다. 증거는 그런 자신감을 정당화하지 못한다. Chemovar는 화학적으로 다양하며 주관적 효과를 단일 테르펜으로 환원하려는 시도는 보통 지나치게 단순하다.

또 다른 문제는 용량이다. 설령 myrcene이 어떤 역치에서 진정 또는 근이완 효과를 가진다 해도, 전형적인 cannabis 노출이 인간에서 그 역치에 도달하는지는 핵심 질문이다. 이는 설득력 있게 확립되지 않았다. Finlay 등(2020–2021)의 연구는 공통적인 cannabis 테르펜이 생리학적으로 적절한 농도에서 카나비노이드 수용체 신호를 강하게 변경하지 않는다는 것을 일반적으로 발견했다. Myrcene은 그 중요성을 보여주는 좋은 예다. 현실적인 노출에서 CB1 또는 CB2 신호를 강하게 변경하지 않는다면 “myrcene이 THC 진정을 증폭한다”는 주장은 가설일 뿐 증명된 메커니즘이 아니다.

이것이 Myrcene이 비활성이라는 뜻은 아니다. 현재 대중적 이야기가 과장되었다는 뜻이다. 더 방어 가능한 입장은 좁다: Myrcene은 진통 및 근이완을 시사하는 전임상 증거가 있으며 일부 cannabis 제형의 주관적 프로필에 기여할 수 있지만, myrcene-풍부한 cannabis가 인간에게 신뢰성 있게 진정을 일으킨다는 주장은 통제된 임상 데이터로 잘 뒷받침되지 않는다.

이 주장은 “myrcene가 couch-lock을 일으킨다”만큼 캐치하지는 않지만, 증거에 훨씬 가깝다.

Linalool의 불안완화 신호와 그 한계

Linalool은 질문이 “테르펜이 기분이나 각성을 영향을 줄 수 있는가”일 때 Myrcene보다 더 좋은 사례를 제공한다. Linalool은 라벤더 및 다른 방향성 식물의 주요 성분이며, 비-카나비스 연구에서 오랫동안 불안완화 및 진정 프로파일이 탐구되어 왔다. 설치류 모델에서 Linalool은 불안 유사 행동의 감소 및 진정과 일치하는 효과를 보여주었다. 흡입 연구와 향기요법 관련 문헌도 대체로 같은 방향을 가리키지만 그 분야는 품질 면에서 매우 다양하다.

따라서 실질적인 신호가 있다. Linalool은 cannabis 브랜딩이 발명한 이야기만은 아니다. 많은 테르펜 주장과 비교할 때 불안완화 가설은 어느 정도 전임상 깊이를 가지고 있다.

하지만 두 가지 한계가 중요하다.

첫째, 많은 증거가 cannabis-특이적이지 않다. 라벤더 향 연구나 분리된 전임상 준비에서 Linalool이 진정 효과를 보인다고 해서 THC, CBD, 수십 종의 다른 휘발성 화합물, 연소 혹은 기화 부산물과 함께 흡입될 때 cannabis 유래 Linalool이 개인의 경험에 얼마나 기여하는지 스스로 알려주지는 않는다. 매트릭스가 질문을 바꾼다. 에센셜 오일 흡입 문헌의 테르펜은 THC 지배적 cannabis 제품의 동일한 테르펜과 약리학적으로 자동으로 동일하지 않다.

둘째, 강력하게 Linalool 함량과 불안 결과를 직접 비교한 인간 임상시험이 부족하다. 이 공백이 핵심이다. “Linalool-풍부한 cannabis가 임상적으로 더 불안 감소적”이라는 주장이 맞다면, 그 증거는 Linalool이 의미 있게 다르면서 다른 변수들을 가능한 한 일정하게 유지한 대조된 cannabis 제형을 비교한 통제 연구에서 나와야 한다. 그런 연구는 드물다.

여기서 많은 entourage 논의가 그럴듯한 메커니즘에서 가정으로 미끄러진다. Russo의 2006년 및 2011년 리뷰는 terpenoid가 치료 효과를 넓히고 허용성을 개선하거나 카나비노이드 반응을 조절할 수 있다는 점을 주장하는 데 영향력이 있었다. 그 논문들은 종합 및 가설 생성에 중요했다. 그것들은 linalool-풍부한 cannabis가 임상 실행에서 불안을 줄인다는 것을 증명하지는 않았다.

인간 측면은 THC 자체에 의해 복잡해진다. 낮은 용량의 THC는 일부 사람에게 주관적으로 이완을 주지만 다른 사람에게는 불안 유발적일 수 있으며, 고용량은 특히 경험이 적은 사용자에서 불안이나 공황을 유발할 가능성이 더 높다. 제품이 차분하다고 느껴질 때, Linalool이 기여했는가? 가능하다. 그러나 THC 용량이 적었거나 CBD가 일부 부정적 주관적 효과를 완화했거나 사용자가 안전한 환경에 있었고 기대가 작용했을 수도 있다. 이를 분리하려면 약리학이 필요하다 — 단순한 분위기가 아니라.

경로(route) 문제도 있다. 일부 Linalool 문헌은 향기 흡입을 다루며 그 조건은 cannabis를 흡입하거나 섭취하는 것과 상당히 다르다. 흡수 속도, 혈중 농도, 중추노출은 크게 다를 수 있다. 한 경로에서 활성으로 보이는 테르펜이 다른 경로나 농도 범위에서는 동일한 효과를 내지 않을 수 있다. 이것은 표준적 전환 문제이지 사소한 기술적 세부사항이 아니다.

그럼에도 Linalool은 더 많은 테르펜 ‘선호종’보다 신뢰성이 있다. 기초 약리학 문헌이 비어있지 않기 때문이다. 만약 누군가가 적어도 합리적인 불안완화 근거를 가진 테르펜을 원한다면 Linalool은 이유가 있어 후보 목록에 오른다. 주의할 점은 이 근거가 아직 강한 cannabis-특이적 임상 증거로 성숙하지 않았다는 것이다. 신호는 있지만 평결은 없다.

공정한 요약은 다음과 같다: Linalool은 전임상 불안완화 및 진정 증거를 가지고 있으며 일부 cannabis 제형의 주관적 프로필에 영향을 줄 수 있는 생물학적 합리성이 있지만, cannabis Linalool이 인간에서 신뢰성 있고 임상적으로 의미 있는 불안완화를 제공한다는 주장은 직접 증거보다 앞서 있다.

이 말은 절제된 표현이다. 문헌은 더 강한 주장을 지지하지 않는다.

Beta-caryophyllene: 정통한 CB2 작용제

Beta-caryophyllene은 다르다. 모든 질문이 해결되었다는 의미는 아니지만, 메커니즘 측면에서 중요한 방식으로 다르다. 대부분의 cannabis 테르펜 주장과 달리 이 주장은 직접적인 수용체 약리학에 기반한다.

대표 논문은 Gertsch 등(2008)이다. 그 연구에서 beta-caryophyllene은 CB2 카나비노이드 수용체의 선택적 작용제로 확인되었다. 이 발견 때문에 beta-caryophyllene은 종종 “dietary cannabinoid”로 불린다. 그것은 테르펜이 막연히 기분을 조절하거나 고도에 영향을 준다는 의심을 받는 수준을 넘어, 알려진 카나비노이드 시스템 표적에 측정 가능한 활성을 갖는다는 의미다.

그 자체로는 entourage effect를 입증하지 않는다. 그것은 테르펜의 직접적 약리학적 작용을 증명한다. 이 구별은 중요하다. 1998년 Ben-Shabat와 Mechoulam의 원래 “entourage effect” 논문은 비활성 동반 분자들이 내인성 리간드인 2-AG의 작용을 증강한, 보다 제한된 모델을 기술했다. Beta-caryophyllene은 그 모델과 다르다. 그것은 단순히 다른 분자를 호위하는 것이 아니다. 그것 자체가 CB2에 작용하는 활성 리간드다.

어떤 면에서 그것은 광범위한 entourage 주장보다 더 강한 증거다. Beta-caryophyllene은 불명확한 방식으로 THC를 “유도”하거나 “endocannabinoid system을 활성화”한다고 추측할 필요가 없다. 더 명확한 말을 할 수 있다: Gertsch 등(2008)은 beta-caryophyllene이 CB2 수용체를 선택적으로 활성화한다는 것을 발견했다. CB2는 고전적 정신활성 효과와 연관된 CB1보다 면역 및 염증 과정에서 더 관련이 있다.

그 기전적 특이성은 통증 및 염증 논의에서 beta-caryophyllene에게 더 진지한 기반을 제공한다. cannabis 제형에 beta-caryophyllene이 포함되어 있다면, 카나비노이드가 중첩되거나 인접한 경로를 통해 작용할 때 항염증 또는 진통 효과에 기여할 가능성이 있는 수용체 수준의 합리적 근거가 적어도 존재한다. 여전히 “가능하다”는 수준이다. 직접적 수용체 결합은 특정 cannabis 제형에서 임상적으로 입증된 이익과 동일하지 않다.

Gertsch 2008을 과대해석하지 말아야 할 여러 이유가 있다. 하나는 다시 용량 문제다. 라벨에 beta-caryophyllene이 있다고 해서 관련 조직에 도달할 만큼 충분한 양이 도달하는지는 알 수 없다. 다른 하나는 제형 문제다. 경구, 흡입, 설하(sub-lingual) 제품은 테르펜의 보존, 흡수 및 대사에서 크게 다를 수 있다. 세 번째는 평가변수 선택이다. 설령 CB2 활성화가 발생하더라도 하위 임상 효과는 상태에 따라 다르며 보통 미미할 수 있다.

그럼에도 myrcene 및 linalool과 비교하면 beta-caryophyllene은 가장 명확한 주장을 가진다. 그것은 주로 소비자 민속에 기반하지 않으며 향기요법식 문헌에만 의존하지도 않는다. 그것은 카나비노이드 시스템의 명명된 수용체 표적을 갖고 있다. 이 점이 적어도 일부 cannabis 테르펜이 향기와 맛 이상의 관련 생물학적 활성을 가질 수 있다고 주장하는 사람들에게 가장 강력한 단일-테르펜 사례가 된다.

또한 이것은 “테르펜 증거”를 하나의 버킷으로 다룰 수 없음을 상기시킨다. Beta-caryophyllene의 사례가 더 강한 이유는 바로 이 분야의 가장 약한 패턴에서 벗어나기 때문이다: 간접적 효과, 높은 in vitro 농도, 주관적 일화에 기반한 광범위한 주장들. 만약 더 넓은 테르펜-entourage 이야기가 진지한 검증을 버텨내려면, beta-caryophyllene처럼 보이는 예가 더 필요하고 myrcene 민속담화처럼 보이는 예는 줄어들어야 한다.

그렇다면 세 테르펜 비교의 결론은 무엇인가? Myrcene은 진통 및 근이완 전임상 증거가 시사적이지만 cannabis 사용자에서 결정적 진정 주장을 입증할 기반은 약하다. Linalool은 전임상 불안완화 신호가 실제로 존재하지만 cannabis Linalool 함량이 인간 임상 결과를 예측한다는 강한 증거는 거의 없다. Beta-caryophyllene은 Gertsch 등(2008)이 그것을 CB2 선택적 작용제로 식별했기 때문에 기전적 기반이 가장 강하다.

이러한 불균일성(unevenness)이 핵심이다. 테르펜 옹호자들이 증거 기반이 균일한 것처럼 말할 때 그들은 주요 품질 차이를 흐린다. 신중한 독해는 더 좁고 더 방어 가능한 진술을 요구한다: 일부 테르펜은 약리학적으로 흥미롭고, 그 중 하나는 직접적인 카나비노이드-수용체 증거를 가지고 있으며, 이러한 사실이 상업적 cannabis 제품의 효과를 인간에서 신뢰성 있게 결정한다는 광범위한 주장을 정당화하지는 못한다.

THC와 CBD를 넘어선 소수 카나비노이드: CBG, CBN, THCV 및 CBC

논의가 THC와 CBD를 넘어가면 증거 기반은 더 얇아지고 주장들은 종종 더 크게 들린다. 이 불균형은 중요하다. CBG, CBN, THCV 및 CBC는 약리학적 활성을 가진 실재하는 phytocannabinoid이지만, “수용체 지도에서 흥미롭다”는 것은 “사람의 임상 결과를 바꾼다”는 것과 같지 않다. 그리고 그것은 확실히 “CBD를 entourage로 개선한다”고 증명된 것과도 다르다.

이 구별은 잃기 쉽다. 식물 화학은 혼잡하다. 식물에는 수십 종의 카나비노이드, 많은 테르펜, 플라보노이드 같은 다른 구성성분이 포함되어 있다. 원래 1998년 Ben-Shabat와 Mechoulam의 “entourage effect” 논문은 완제품 cannabis의 이러한 소수 phytocannabinoid에 관한 것이 아니었다. 그것은 내인성 지질들이 2-AG 신호를 강화했음을 기술했으며, 그 자체로 주요 리간드를 모방하지 않았다. 이 아이디어를 CBG, CBN, THCV 및 CBC에 적용하는 것은 합리적 가설이지만, 확정된 사실은 아니다.

왜 이들 화합물이 과학적으로 흥미로운가

간단한 대답은 표적의 다중성(target promiscuity)이다. 소수 카나비노이드는 한 수용체만을 하나의 방식으로 작용하지 않는다. 그들은 종종 약하게 또는 맥락에 따라 CB 수용체, transient receptor potential(TRP) 채널, serotonin 신호, adrenergic 시스템, 핵 수용체, 염증 매개체, 그리고 endocannabinoid 조절에 관여하는 효소 등과 상호작용하는 것으로 보인다. 이것이 그들을 약리학적으로 흥미롭고 실험적으로 복잡하게 만든다.

CBG(cannabigerol)는 종종 “부모(parent)” 카나비노이드라 불리는데, 산성형 CBG가 식물 내에서 다른 카나비노이드의 생합성 전구체이기 때문이다. 약리학적으로 CBG는 CB1 및 CB2와는 약하게 상호작용하는 것으로 보고되며, alpha-2 adrenergic 수용체, 5-HT1A 관련 경로, TRP 채널 등 다른 표적에서 활성을 보이는 것으로 보고되었다. 전임상 논문들은 CBG를 항염, 진통, 신경보호, 식욕 관련 효과와 연결지었다. 이러한 단서는 연구를 정당화할 만큼 충분하지만 광범위한 치료적 주장을 정당화할 만큼은 아니다.

CBC(cannabichromene)는 THC처럼 행동할 것이라는 기대를 멈추면 더 흥미로워지는 또 다른 예다. CBC는 제한된 향정신성 활동을 가지며 TRPA1, TRPV1 및 염증 신호와 관련하여 논의되는 경우가 많다. 이러한 프로필은 특히 CB1이 아닌 경로가 중요할 수 있는 통증 및 염증 분야에서 CBC를 대화에 남겨둔다.

THCV(tetrahydrocannabivarin)는 이 그룹에서 아마도 가장 기전적으로 논쟁적인 화합물일 것이다. 일부 시스템에서 낮은 용량에서는 CB1 길항제 또는 중립 길항제 같은 행동을 보이고 높은 용량에서는 작용제 유사 행동을 보이며, CB2에서 부분적 활성을 보일 수 있다고 기술되었다. 이것은 식욕 및 대사 연구에서 특히 매력적이다. 왜냐하면 CB1 차단은 식욕 및 포도당 조절과 명백한 관련이 있기 때문이다. 그러나 매력적 메커니즘은 임상에서 실망한 사례가 많다.

CBN(cannabinol)은 경계사례(cautionary case)다. CBN은 대개 THC가 산화되면서 형성되며, 이 사실은 오래된 cannabis가 “더 졸리다”는 민속적 아이디어를 만들어왔다. 그 관찰에서 “CBN이 수면을 유발한다”는 결론으로 도약하는 것은 좋은 인간 증거로 뒷받침되지 않는다. CBN은 카나비노이드 수용체에 약하게 결합하고 THC와 결합했을 때 진정 가능성이 있을 수 있지만, 현대 마케팅 이야기는 데이터를 훨씬 앞질렀다.

이 패턴은 범주 전반에 걸쳐 반복된다. 이러한 화합물들은 약리학적으로 흥미롭기 때문에 과학적으로 흥미롭다. 아직 임상적으로 검증되었기 때문에 흥미로운 것은 아니다. 이러한 구분은 쉽사리 잃어버리기 쉽다.

상호작용이 과학적으로 타당한 경로들

소수 카나비노이드가 THC, CBD 또는 전체 식물 추출물의 효과를 수정한다면 그럴 수 있는 여러 경로가 있다. 어느 것도 기본적으로 가정되어서는 안 된다.

첫 번째 경로는 직접 수용체 수준 상호작용이다. 소수 카나비노이드는 약한 작용제, 길항제, 역작용제(inverse agonist), 부분 작용제, 또는 allosteric modulator로 작동하여 CB1 또는 CB2 신호를 변경할 수 있다. THCV는 이 점에서 가장 많이 논의된다. 어떤 화합물이 CB1 신호를 약화하거나 재형성한다면 이론적으로 THC의 환각성(intoxication), 식욕, 불안, 통증 지각, 또는 THC에서 오는 이상반응에 영향을 줄 수 있다.

두 번째 경로는 비-카나비노이드 수용체 약리학이다. TRPV1, TRPA1, 5-HT1A, PPARs, glycine 수용체, adrenergic 수용체, 염증 경로 등이 카나비노이드 논문에서 반복적으로 등장한다. CBG와 CBC는 종종 이 렌즈로 논의된다. 하나의 화합물이 TRP 채널을 통해 통각을 바꾸고 다른 화합물이 CB1/CB2를 통해 작용한다면 결합 효과는 가법적, 길항적 또는 가법을 초과할 수 있다. 그러나 정식 결합 연구 없이는 그저 추론일 뿐이다.

세 번째 경로는 약동학이다. 한 구성성분이 다른 구성성분의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 변경할 수 있다. 이것은 “entourage” 이야기에서 간과되는 부분이다. 사람들은 종종 수용체 간섭을 상상하고 효소 경쟁, 조직 분포, 혈액-뇌 침투, 제형 효과를 잊는다. 다중 성분 추출물이 분리물과 다르게 느껴지는 것은 각 분자가 동일한 수용체 네트워크를 극적으로 공동 활성화하기 때문이 아니라 몸이 그것을 다르게 처리하기 때문일 수 있다.

네 번째 경로는 내인성 카나비노이드 톤(endocannabinoid tone)을 포함한다. 일부 식물 카나비노이드는 anandamide나 2-AG 신호에 연결된 효소나 수송 과정을 변경하거나 염증 또는 신경 메커니즘을 통해 내인성 카나비노이드 수치를 간접적으로 변화시킬 수 있다. 이것은 원래 entourage 개념의 정신에 더 잘 맞는다; 즉 “더 많은 화합물이 더 강한 효과를 의미한다”는 느슨한 주장보다 더 구체적이다.

또한 무시되는 더 단순한 설명이 있다: 많은 조합이 단순히 가법적일 뿐, 상승적(시너지)이지 않을 수 있다. 약리학에서 진정한 시너지는 “A와 B가 함께 했을 때 A 단독보다 더 잘했다”를 넘어선다. 그것은 결합된 효과가 용량-반응 관계에서 기대되는 가법적 효과를 초과했다는 것을 의미한다. 이를 보이려면 보통 Loewe additivity, Bliss independence, 또는 Chou-Talalay 조합 지수 같은 틀이 필요하다. 대부분의 소수 카나비노이드 연구는 그 정도까지 가지 않는다. 전체 식물 연구는 거의 하지 못한다; 추출물은 변하고, 화합물은 분해되며, 적절한 등효선도를 구성하도록 충분한 용량 조합을 테스트하지 않기 때문이다.

이 방법론적 공백은 주의가 필요한 주요 이유다. 개연성은 증명이 아니다.

인간 대 세포 및 동물 모델에서의 증거 차이

네 화합물 모두에 대해 전임상 문헌이 인간 문헌보다 훨씬 더 크다.

CBG는 염증성 장질환 모델, 통증 관련 분석 및 일부 신경퇴행성 맥락에서 고무적인 동물 및 세포 데이터를 가지고 있다. Borrelli 등(2013)의 자주 인용되는 논문은 murine colitis 모델에서 CBG의 항염 효과를 보고했다. 또한 항균 활동 및 식욕 또는 방광 기능에 대한 가능성 있는 영향에 관한 전임상 보고도 있다. 그러나 통제된 인간 데이터는 희박하다. CBG 단독 또는 CBG가 CBD나 THC와 결합했을 때 정의된 상태를 개선한다는 대규모 무작위 시험은 없다. 현 단계에서 CBG는 약리학적 후보이지 임상적으로 확립된 보조제는 아니다.

CBC도 유사한 위치에 있다. 세포 및 동물 연구는 항염 및 진통 가능성을 시사하고 TRP 채널에서의 활동은 통증 및 신경염증 연구의 후보로 만들었다. 일부 in vitro 연구는 CBC가 간접적으로 endocannabinoid 신호를 영향을 줄 수 있음을 시사한다. 그러나 고품질 인간 증거는 거의 없다. 만약 누군가가 CBC가 사람들의 기분, 통증 또는 항염증 효과를 입증했다고 주장한다면 여러 단계를 건너뛰고 있는 것이다.

THCV는 CBC 및 CBG보다 인간 연구가 다소 더 있다. 그러나 여전히 CBD만큼은 아니다. THCV에 대한 관심은 부분적으로 식욕 및 대사 주장 때문에 증가했다. O’Sullivan 등은 2016년에 THCV와 CBD를 제2형 당뇨병에서 소규모 무작위 시험으로 발표했다. THCV는 공복 혈장 포도당 및 췌장 베타세포 기능 지표에 일부 영향을 보였지만 이는 결정적 임상 혁신은 아니었고 THCV 포함 추출물이 대사 개선을 광범위하게 입증했다는 뜻은 아니다. 인간 신경영상 연구는 또한 THCV가 음식 관련 자극에 대한 뇌 반응을 바꿀 수 있음을 시사했다. 흥미롭지만 결론적이지는 않다. “THCV는 식욕 억제 잡초(diet weed)”라는 주장은 브랜드가 증거를 앞질러 간 좋은 예다.

그 다음은 CBN이다. 여기서 회의심을 가장 강하게 가져야 한다. 기존의 오래된 연구들은 종종 작고 오래되었으며, CBN이 THC와 함께 투여되었거나 오염과 병용투여가 혼란요인인 맥락에서 수행되어 해석하기 어렵다. 1970년대 문헌의 고전적 결론은 CBN이 단독으로 강력한 진정제였다는 것이 아니라 THC의 효과를 수정했을 수 있다는 것이다. 이것은 CBN이 단독 수면 보조제로 확립되었다는 주장과는 매우 다르다.

최근 관심은 새로운 파일럿 연구와 수면 중심 제품 개발을 촉진했지만 인간 증거는 여전히 약하다. 대규모, 깨끗한 무작위 증거는 CBN이 단독으로 불면증 결과를 의미 있게 개선한다는 것을 보여주지 못한다. 수면은 기대효과, 평균으로의 회귀(regression to the mean), 제형 혼란에 특히 취약하다. 멜라토닌, 약초 성분, 잔류 THC 또는 불완전한 라벨링을 추가하면 CBN이 실제로 무엇을 하고 있는지 알기 거의 불가능해진다. 따라서 CBN은 전체 entourage 대화의 경계 사례로서 유용하다: 한 분자는 약리학적으로 개연성이 있고 상업적으로 유행할 수 있지만 임상적으로는 입증되지 않았을 수 있다.

전임상과 인간 증거 간의 격차는 소수 카나비노이드 간의 상호작용을 주장할 때 더욱 중요하다. in vitro 시스템은 결합이나 신호 변화를 사람에서 달성하기 어려운 농도에서 보여줄 수 있다. 동물 모델은 진통, 항염 또는 항불안 작용을 시사할 수 있지만, 설치류에서 사람으로 용량, 경로 및 뇌 노출을 변환하는 것은 간단하지 않다. 결합 효과는 더 어렵다. 만약 한 논문이 CBG와 CBD의 결합이 세포 신호 경로를 바꿨다고 보고한다면, 그것은 소매상 “full-spectrum” 추출물이 사람에서 의미 있는 임상 효과를 낸다는 것을 확립하지 못한다.

이것이 바로 증거 위계(hierarchy of evidence)를 유지해야 하는 이유다. 세포 연구는 표적을 식별할 수 있다. 동물 연구는 개연성과 메커니즘을 테스트할 수 있다. 인간 관찰 보고는 가설을 생성할 수 있다. 그 자체로는 소수 카나비노이드가 CBD에 의미 있게 기여한다는 것을 확립하지 못한다.

대조적으로, 정제된 카나비노이드는 전혀 entourage 없이도 작동할 수 있다. Dronabinol, nabilone, 특히 정제된 cannabidiol은 단일 분자 치료제가 정의된 상황에서 효과적일 수 있음을 보여준다. Devinsky 등(2017)은 cannabidiol이 Dravet 증후군에서 월별 강직 발작을 38.9% 감소시켰다고 보고했다. 이 결과는 “분리물은 작동하지 않는다”는 주장을 명백히 거부한다. 미래 연구가 CBG, CBC, THCV 또는 CBN이 어떤 조건에서 THC나 CBD 반응을 수정한다고 보여준다면, 그것은 분리물이 본질적으로 열등하다는 것이 아니라 적응증, 용량, 제형 및 구체적 조합에 따라 달라진다는 것을 의미할 것이다.

지금 여기까지가 적절한 결론이다. 소수 카나비노이드는 실제로 약리학적 작용을 하는 배우들이다. CBG, CBC, THCV 및 CBN은 각각 주요 카나비노이드 및 광범위한 신호 시스템과 상호작용할 수 있는 그럴듯한 메커니즘을 제공한다. 그러나 그들의 결합 효과에 대한 주장들은 보통 THC+CBD에 관한 일부 표준화된 인간 시험 데이터가 있는 주장보다 더 초기 단계에 있다. 소수 카나비노이드에 관한 과학은 주로 가능성의 지도이며 임상은 아직 따라오지 못하고 있다.

플라보노이드와 cannflavins: 전체 식물 논쟁에서 소홀히 된 부분

전체 식물 주장은 보통 카나비노이드를 먼저, 테르펜을 두 번째로 논한다. 플라보노이드는 종종 모호한 추가 요소로 등장한다: “복잡한 추출물이 분리물과 다르게 행동할 수 있는 또 다른 이유”로 사람들은 말한다. 이것은 잘못된 것은 아니지만 종종 구체성이 부족하다. 만약 플라보노이드가 cannabis 약리학에 중요하다면, 그것들은 특정 분자, 특정 농도 및 특정 메커니즘을 통해 중요하다. 가장 잘 알려진 예는 cannflavin A와 cannflavin B다.

그들의 entourage 논쟁에서의 위치는 과장되기 쉽고 또한 무시되기 쉽다. 두 실수 모두 실제 증거를 평탄화한다.

Cannflavins가 무엇인지

플라보노이드는 과일, 야채, 허브 및 약용 식물 전반에서 발견되는 큰 클래스의 폴리페놀성 식물 화합물이다. Cannabis는 식물 왕국의 다른 곳에서 보이는 일반적 플라보노이드를 포함하지만, 또한 cannflavin이라고 불리는 소수의 더 특이한 prenylated flavone을 생산한다. 가장 자주 인용되는 두 가지는 cannflavin A와 cannflavin B이며, cannflavin C는 덜 자주 논의되고 덜 특성화되어 있다.

이 분자들은 수십 년 전 cannabis 식물화학 연구에서 기술되었고, 현재의 “full-spectrum” 추출물에 대한 소매적 언어가 확산되기 훨씬 전부터 알려졌다. 구조적으로 이들은 카나비노이드가 아니다. THC나 CBD처럼 보이지 않고 CB1에 의한 정신활성 효과로 알려져 있지 않다. 이것은 전체 식물 논쟁이 카나비노이드 수용체에 결합하는 화합물만을 다루는 것이 아니라는 점에서 중요하다. 또한 염증, 산화스트레스, 대사, 흡수 또는 다른 구성성분이 조직에서 행동하는 방식을 바꿀 수 있는 화합물들에 관한 것이다.

따라서 cannflavins는 Ethan Russo가 나중에 preference한 “ensemble” 그림에 자주 배치된다. 만약 cannabis 추출물이 카나비노이드, 테르펜, 플라보노이드 및 다른 소수 구성성분을 포함한다면, 진짜 추출물 효과는 여러 클래스의 화합물에서의 가법적 효과, 길항, 약동학적 상호작용 또는 표적 중첩의 결과일 수 있다. Cannflavins는 그런 틀에 더 잘 맞지, 모든 식물성 구성성분이 somehow THC를 증강한다는 대중적 아이디어에는 잘 맞지 않는다.

또한 이들은 대부분의 완제품에 풍부하지 않을 가능성이 높다. 이것이 그들이 소홀히 되는 이유 중 하나다. 다른 이유는 분석의 난이도다: 많은 상업적 분석 증명서(COA)는 THC, CBD, 몇몇 소수 카나비노이드 및 아마도 테르펜 패널에 중점을 둔다. 플라보노이드 분석은 훨씬 덜 흔하다. 그래서 cannflavins는 이론적으로 자주 인용되지만 실무적으로 측정되는 경우는 드물다.

in vitro에서 제안된 항염 메커니즘

Cannflavins에 관심을 두는 가장 자주 인용되는 이유는 in vitro에서의 항염 활동이다. Cannflavin A와 B에 대한 초기 작업은 이들이 특히 프로스타글란딘 관련 경로를 포함한 염증성 eicosanoid 신호를 억제할 수 있음을 시사했다. 이 부분의 문헌이 cannflavins에 대한 평판을 만들어 주었다. 그들은 prostaglandin E2 생성 억제와 arachidonic acid 관련 염증 카스케이드에 영향을 미친 것으로 보고되었다.

이것은 유망하게 들리고, 메커니즘 수준에서 의미가 있다. 염증은 사람들이 다중 화합물 cannabis 제제가 단일 분자 제형과 다를 것으로 기대하는 주요 치료 영역 중 하나다. 만약 소수 구성성분이 비-카나비노이드 경로를 통해 염증 매개체를 줄인다면 전체 식물 추출물은 이론적으로 THC나 CBD만으로는 설명할 수 없는 효과를 낼 수 있다.

최근 리뷰 문헌은 이 가능성을 유지하고 있으며, 종종 cannflavins를 항염 잠재력을 가진 prenylated flavonoid로 묘사하고 신경보호적 관련성을 제안한다. 제안된 메커니즘은 단순한 “항산화” 라벨을 넘는다. 여기에는 prostaglandin 합성 조절, eicosanoid 경로에 관여하는 효소에 대한 영향, 및 염증 신호 네트워크에 대한 더 넓은 영향이 포함된다. 이러한 것은 순수한 마케팅 언어가 아니라 실질적 생화학적 가설이다.

그럼에도 증거 기반은 전임상적이고 좁다. 대부분의 작업은 시험관 약리학이며, 잘 특성화된 노출 수준으로 동물 효능 연구도 적고, 물론 인간 결과 시험은 거의 없다. 실험실에서 염증 매개체의 억제가 시작점으로는 유용하지만, 사람이 cannabis 추출물을 사용할 때 그러한 메커니즘이 중요해질 만큼 농도에 도달하는지 알려주지는 않는다. 이 전환 간격은 많은 entourage 주장이 흔들리기 시작하는 지점이다.

테르펜 주장에 적용되는 동일한 주의가 여기에도 적용된다. 접시 속에서 고마이크로몰 농도에서의 메커니즘은 생체 내에서 임상적으로 의미 있는 기여와 동일하지 않다. 약동학 데이터 없이는 관련성은 여전히 개연성으로 남는다.

실제 기여가 불확실한 이유

여기서 대부분의 전체 식물 논의가 건너뛰는 부분이다. Cannflavins는 약리학적으로 흥미로울 수 있지만 실제 세계의 cannabis 효과에 대한 그들의 기여는 대체로 입증되지 않았다.

첫째, 풍부성(abundance)이 문제다. Cannflavin A와 B는 소수 성분으로 보인다. 어떤 화합물이 강력하면서도 낮은 수준에서 중요할 수 있지만, 그러려면 현실적 노출 조건에서 효능이 입증되어야 한다. Cannflavins의 경우 그 사례는 제시되지 않았다. 많은 추출물에는 아마도 소량만 포함되어 있을 것이고 많은 제품은 그것들을 정량화조차 하지 않는다. 용량을 모르면 효과에 대한 주장은 이미 불안정하다.

둘째, 추출 및 안정성 문제가 복잡성을 더한다. 플라보노이드 함량은 품종, 식물 부위, 가공 방법 및 저장 조건에 따라 달라질 수 있다. 전체 식물 추출물은 본질적으로 화학적으로 지저분하다. 열, 빛, 산화 및 용매 선택은 어떤 성분이 최종 제형에 남는지를 바꿀 수 있다. 테르펜은 휘발성과 불안정성으로 가장 많은 주목을 받지만, 소수 폴리페놀도 자체적인 취급 문제가 있다. 따라서 cannflavins가 생물학적으로 중요하더라도 그들의 존재는 제형 간에 일관되지 않을 수 있다.

셋째, 약동학 데이터가 부족하다. 이것은 주요 약점이다. 우리는 cannflavin A와 B의 흡수, 대사, 생체이용률, 혈장 수준 및 조직 침투에 대해 THC, CBD 또는 일부 테르펜에 대해 알고 있는 것보다 훨씬 적게 알고 있다. 경구 제형이 의미 있는 전신 노출을 전달하는가? 이러한 화합물은 표적 조직에 도달하기 전에 광범위하게 대사되는가? 관련 부위에 축적되는가? 현재로서는 질문이 더 많다.

넷째, cannflavins 자체를 환자 이익과 연결짓는 임상 결과 증거가 거의 없다. 거의 없다에 가깝다. 어떤 무작위화된 시험 문헌도 cannflavin A 또는 B가 풍부한 cannabis 제형이 그렇지 않은 제형보다 인간에서 더 나은 염증 결과를 만든다는 것을 보여주지 않는다. 그 부재가 무관함을 증명하지는 않지만 강한 주장을 차단한다. 대조적으로, 분리된 카나비노이드는 효과를 낼 수 있다: dronabinol, nabilone 및 정제된 CBD는 모두 단일 분자로 치료 효과를 낼 수 있음을 보여준다. Devinsky 등(2017)의 정제된 cannabidiol 연구는 이를 상기시킨다. 소수 성분이 역할을 할 수 있더라도, 분리물 효능은 확립된 사실이다.

이것은 또한 Pamplona, da Silva 및 Coan(2018)과 같은 관찰 비교가 시사적이지 결정적이지 않은 이유를 설명한다. 만약 CBD-rich 추출물이 정제 CBD와 다르게 보인다면, 그 차이는 소수 카나비노이드, 테르펜, 플라보노이드, 용량 차이, 제형 효과, 보고 편향 또는 이들 모두의 혼합일 수 있다. Cannflavins는 그 가설 공간의 일부이지 증명된 설명이 아니다.

따라서 그들을 어디에 놓아야 하는가? 전체 식물 주장 내에서 합법적이지만 개발이 덜된 분기(branch)로. Cannflavin A와 B는 존재하며 in vitro에서의 항염활성은 사소한 것이 아니다. 그러나 현재로서는 연구 전선(research frontier)으로 더 잘 묘사된다. 플라보노이드가 entourage 논쟁에서 무게를 지니려면, 미래 연구는 그것들을 측정하고 표준화하며 실제 약동학 및 임상 결과와 연결해야 한다. 그때까지 cannflavins는 cannabis 과학에서 가장 흥미로운 “아마도”들 가운데 하나로 남는다.

비평가들이 옳게 지적하는 점: 약한 증거, 잡음 많은 제품, 관찰 편향

entourage effect를 비판하는 사람들은 종종 실제 문제에 반응하고 있다. 그 용어는 증거가 허용하는 것보다 훨씬 더 확신 있게 사용된다. 그것은 1998년 Ben-Shabat, Mechoulam 및 동료들의 특정 endocannabinoid 논문에서 시작되었다. 그 논문에서는 비활성 내인성 글리세롤 에스터가 분석에서 2-AG의 활성을 증강했다. 그것은 합법적인 약리학적 관찰이다. 그것은 느슨하게 정의된 “full-spectrum” 추출물이 사람에서 적응증, 용량 및 경로 전반에서 분리물보다 우수할 것이라고 말하는 것과 같지 않다.

그 차이는 중요하다. 현대 주장은 보통 시사적이거나 지저분하거나 둘 다인 증거에 기반을 둔다. 일부 연구는 관찰적이다. 일부 제품은 화학적으로 불안정하다. 일부 “full-spectrum” 제형은 서로 닮지조차 않는다. 비평가들이 그럴듯함이 증명이 아니며, 여러 화합물이 함께 작용하는 멋진 이야기가 실제 데이터가 보여주는 것보다 앞설 수 있다는 점을 주장하는 것은 옳다.

Cuttler 2018과 앱 기반 자기보고 데이터의 한계

entourage 주장이 쉽게 퍼진 이유 중 하나는 cannabis가 많은 사용자 데이터를 생성하기 때문이다. 증상 추적 앱, 온라인 설문 및 실세계 등록은 빠르게 수천 건의 항목을 수집할 수 있다. Cuttler 등(2018)의 앱 기반 연구는 이러한 증거가 유용하면서도 제한적인 이유를 보여주는 좋은 예다.

이런 연구는 패턴을 감지할 수 있다. 사람들은 cannabis 사용 후 불안, 통증, 우울 또는 불면증의 변화를 보고할 수 있다. 그들은 제품 라벨, 투여 경로, 인지된 효과를 기록할 수도 있다. 이러한 데이터셋은 가설 생성에 가치 있다. 특정 라벨된 화학타입이 진정 또는 불안 감소와 상관관계를 보이는 경우 그것은 조사할 가치가 있다.

그러나 그것들은 entourage effect를 증명할 수 없다. 전혀 가까이 있지 않다.

기본적 문제는 교란(confounding)이다. 자기보고 사용자는 무작위 배정되지 않는다. 그들은 제품, 용량, 시간 등을 선택한다. 그들은 이전 관용, 기대, 증상 중증도, 동반 약물 및 흡입 대 경구 경로 등에서 다르다. 한 사람은 퇴근 후 베이퍼라이저에서 두 번 흡입하고, 다른 사람은 수면 전에 하루도 빠지지 않고 팅크처를 복용할 수 있다. 둘 다 제품을 “myrcene이 높다”거나 “CBD-rich”라고 부르더라도 그들은 비교 가능한 노출이 아니다.

용량 측정은 특히 취약하다. 사용자는 실제로 흡수된 밀리그램을 거의 알지 못한다. 제품 라벨에 THC나 CBD 비율이 표시되어도 그것이 체내로 얼마나 흡수되었는지를 알려주지 못한다. 흡입은 흡입 시간, 깊이, 장치 온도, 연소 손실에 따라 달라진다. 경구 제품은 음식 섭취, 제형, 대사에 의해 달라진다. 따라서 앱 데이터셋이 특정 테르펜 프로필이 특정 효과와 연관되어 있다고 제시해도, 그 패턴이 테르펜 때문인지, 카나비노이드 용량 때문인지, 경로 때문인지, 사용자 기대 때문인지 알 수 없다.

기대 편향(expectancy bias)도 주요 문제다. 만약 사람들에게 linalool이 차분하다고 말해주면, 그들은 모호한 효과를 그 렌즈를 통해 해석할 수 있다. 문제는 정직하지 않음이 아니다. 그것은 암시다. 일단 소비자 문화가 명명된 테르펜을 중심으로 발전하면, 라벨은 중립적 설명이 아니라 암시로 작용한다.

선택 편향(selection bias)이 더해진다. 증상 추적 앱을 사용하는 사람들은 클리닉 환자나 전체 사용자 모집단의 무작위 샘플이 아니다. 그들은 자기선택적이며, 종종 적극적이고, 결과를 모니터링하려는 동기가 있으며, 때로는 화학이 중요하다고 이미 확신한 사람들이다. 이것은 데이터셋을 강한 사전 신념으로 풍부하게 할 수 있다.

이 모든 것이 Cuttler 2018을 무가치하게 만들지는 않는다. 그것은 그 연구가 “흥미로운 신호” 범주에 속하며 “확정적 인과 증거” 범주에는 속하지 않는다는 것을 의미한다. 앱 기반 관찰 연구는 제어된 조건에서 테스트할 가치가 있는 조합을 연구자에게 지적할 수 있다. 그것은 증상 개선이 카나비노이드-테르펜 상호작용 때문인지 용량, 관용, 환경 또는 기대 때문인지 확립할 수 없다.

그 구별은 자주 흐려진다. 비평가들이 반박을 요구하는 것은 옳다.

화학적 변이성과 라벨링 문제

관찰 설계가 더 강력하더라도 실제 세계의 cannabis 제품들은 또 다른 문제를 제기한다: 연구 대상 자체가 종종 화학적으로 잡음이 많다.

“Full-spectrum”, “broad-spectrum” 그리고 심지어 명명된 품종 라벨은 엄격한 약리학적 범주가 아니다. 그것들은 광범위하게 다를 수 있는 제품에 적용되는 시장 지향적 기술이다. 카나비노이드, 테르펜, 플라보노이드, 분해 생성물, 잔류 오염물질에서 두 추출물이 의미 있게 다를 수 있다. 두 추출물이 동일한 라벨을 공유하더라도 구성상 의미 있는 차이가 있을 수 있다.

이것은 entourage 주장이 최소한 구성(조성)에 관한 주장이라는 점에서 중요하다. 만약 제품 A가 구성성분 상호작용 때문에 제품 B와 다르게 작동한다면, 두 제품에 실제로 무엇이 들어 있는지 알아야 한다. 너무 자주 그 기초가 약하다.

라벨링 오류가 문제의 일부다. 지난 10년간 독립적 조사들은 특히 CBD 시장에서 소매 제품의 카나비노이드 라벨링이 부정확하다는 것을 반복적으로 발견했다. 일부 제품은 표기된 것보다 더 많은 CBD를 포함하고, 일부는 더 적고, 일부는 라벨이 암시하는 것과 달리 검출 가능한 THC를 포함한다. 만약 카나비노이드 수치가 신뢰할 수 없다면 소수 성분 효과에 대한 어떤 주장도 평가하기 더 어렵다.

테르펜은 휘발성이기 때문에 문제를 악화시킨다. 열, 반복 개봉, 불량 포장시 저장 중 증발한다. 꽃이나 추출물이 생산 시 테스트된 프로필이 몇 주 후 동일하지 않을 수 있다. 산화도 화학을 변화시킨다. THC는 CBN 및 다른 생성물로 분해될 수 있다; 테르펜은 산화되어 다른 감각적이고 잠재적으로 생물학적 특성이 다른 화합물로 변할 수 있다. 빛, 산소, 온도 모두 중요하다.

따라서 환자나 연구 참가자가 “linalool-풍부 오일이 불안을 줄였다”고 보고할 때, 그 병에 실제로 무엇이 들어 있었는가? 분석 증명서가 하나의 배치, 하나의 순간을 반영할 수는 있지만 수송, 저장 및 반복 사용 후의 최종 노출을 반영하지 못할 수 있다.

이 불안정성은 사소한 기술적 문제가 아니다. 그것은 라벨링된 프로필이 재현 가능한 약리학으로 안정적으로 대응된다는 대중적 entourage 논쟁의 가장 강한 버전을 약화시킨다. 규제된 제형과의 대비는 시사적이다. GW Pharmaceuticals가 개발한 nabiximols는 균형 잡힌 THC와 CBD를 가진 정의된 식물성 추출물로 연구되었다. 그럼에도 임상 결과는 적응증별로 혼재되었다. Novotna 등(2011)은 강화된 진입 설계를 사용하여 무작위 단계에서 nabiximols가 저항성 MS 경직에 대해 위약보다 통계적으로 유의한 이점을 보였지만 절대 변화는 미미했다. 암성 통증 시험은 덜 설득력이 있었고 일부 3상 시험은 주요 종점을 놓쳤다. 엄격히 제조된 추출물조차 “whole-plant가 isolate를 이긴다”는 보편적 주장을 입증하지 못한다면, 불안정하고 일관성 없는 소매 제품에 대해 그 주장을 방어하기는 어렵다.

방법론이 문제를 증폭시킨다. 진정한 상호작용 주장은 기대되는 가법성에 대해 비교할 것을 요구한다. 이를 위해 Loewe additivity, Bliss independence, 또는 Chou-Talalay 조합 지수 같은 접근법을 사용해야 한다. 대부분의 실제 세계 추출물 연구는 이를 수행하지 않는다. 그들은 하나의 지저분한 제품을 다른 것과 비교하거나 역사적 대조와 비교하며, 결합 효과가 가법적, 길항적 또는 기대를 초과하는지 보여주기 위해 충분한 용량 조합을 제시하지 않는다. 많은 경우에 “entourage”는 단지 “여러 화합물이 존재했다”는 뜻일 뿐이다.

그것만으로는 충분하지 않다.

왜 일화는 증거로 확장되기 어려운가

일화는 종종 cannabis 의학의 시작점이다. 환자가 추출물을 시도하고 더 잘 자고, 통증이 줄고, 발작이 줄거나 한 제형이 다른 제형보다 더 차분하다고 느낀다. 그런 경험은 중요하다. 그들은 연구를 안내하고 테스트할 가치가 있는 효과를 드러낼 수 있다.

그러나 일화는 대량화(scale)되기 어렵다.

첫 번째 이유는 이질성이다. 어떤 사람에게 효과적인 것이 진단, 유전, 관용, 대사, 이전 cannabis 노출, 경로, 동반 처방약 및 사용 맥락 등에 따라 다를 수 있다. 수백만 사용자를 걸쳐 패턴은 깨끗해 보이기 시작할 수 있다. UNODC는 2022년에 전 세계적으로 약 2억 2800만 명의 cannabis 사용자가 있다고 추정했고, EMCDDA는 약 2400만 유럽 성인이 지난 해에 cannabis를 사용했다고 추산했다. 노출이 이처럼 광범위하면 모든 가능한 효과 이야기는 어딘가에서 지지를 찾을 것이다.

두 번째 이유는 귀속 오류(attribution error)다. 누군가가 다성분 추출물에서 개선되면 어떤 성분에 공을 돌릴 것인가? THC인가? CBD인가? 소수 카나비노이드인가? 테르펜인가? 더 나은 수면이 간접적으로 통증을 줄였는가? 평균으로의 회귀인가? 위약 반응인가? 알코올 사용 감소가 cannabis 시작 후 발생했는가? 통제가 없으면 사람들은 가장 두드러진 이야기에 인과를 지나치게 부여하는 경향이 있다.

이것이 Pamplona, da Silva 및 Coan(2018)이 흥미롭지만 결정적이지 않은 이유다. 그 리뷰는 난치성 간질에서 CBD-rich 추출물이 정제 CBD보다 평균 CBD 용량이 낮은 상태에서 유사한 비율의 보고된 개선을 달성하고 더 적은 이상사건을 보고했다고 발견했다. 이것은 다성분 이점과 양립할 수 있다. 또한 보고 편향, 집단 차이, 일관성 없는 추출물 구성 및 비무작위 비교와도 양립할 수 있다. 유용한 신호지만 임상적 증명은 아니다.

반례도 똑같이 중요하다. 분리물은 분명히 작동할 수 있다. Dronabinol은 작동하고, nabilone도 작동하며, 정제된 cannabidiol도 작동한다. Devinsky 등(2017)의 연구에서 cannabidiol은 Dravet 증후군에서 강직 발작 빈도를 38.9% 감소시켰다(위약 13.3%). 이 결과만으로도 분리물이 본질적으로 불리하다는 대충한 주장을 차단한다.

회의론적 입장은 공정하게 표현하면 ‘상호작용이 존재하지 않는다’는 것이 아니다. 많은 주장들이 통제부족, 화학적으로 불안정, 심리적으로 혼란되어 있다는 것이다. 비평가들은 더 엄격한 증거: 검증된 조성, 안정된 제형, 통제된 용량, 형식적 상호작용 모델 및 눈가림된 인간 시험을 요구할 권리가 있다. 그때까지 대부분의 광범위한 entourage 주장은 불균일한 지지의 가설로 보는 것이 합리적이다.

카나비스 시너지 증명이 유난히 어려운 방법론적 병목

entourage-effect 연구의 가장 큰 문제는 상호작용 주장이 불가능해서가 아니다. 그것은 진술하기는 쉽고 올바르게 시험하기는 어렵다는 것이다. 약리학에서 진정한 상호작용은 혼합 추출물이 “효과가 있었다”거나 심지어 단일 시험군에서 단일 분자보다 뛰어났다는 것을 보여주어서는 확립되지 않는다. 적절한 질문은 관찰된 결합 효과가 가법성에서 예측되는 효과를 초과하는지, 일치하는지, 또는 미치지 못하는지 여부다. 이는 대부분의 cannabis 연구가 사용하지 않는 설계를 필요로 한다.

이것은 용어 자체가 원래 출처에서 크게 이탈했기 때문에 중요하다. Ben-Shabat와 Mechoulam 등은 1998년에 “entourage effect”를 내인성 글리세롤 에스터들이 2-AG 활성을 증강한 엄밀히 정의된 endocannabinoid 맥락에서 사용했다. 그것은 구체적 약리학적 관찰이었다. 그것은 어떤 화학적으로 복잡한 전체 식물 제품이 인간에서 분리물보다 우수할 것이라는 일반적 결론과 같지 않다.

피톨카나비노이드, 테르펜 및 기타 구성성분 간의 상호작용을 증명하려면 연구자들은 표준화된 화학, 경로별 약동학 및 가법성을 형식적으로 모델링할 만큼 충분한 용량 조합이 필요하다. Loewe additivity, Bliss independence, highest-single-agent 모델, Chou-Talalay 조합 지수는 바로 이 이유로 존재한다. 그러나 전체 식물 cannabis 연구는 등효선도(isobologram)나 조합 지수를 계산하는 데 필요한 촘촘한 용량-반응 매트릭스를 거의 생성하지 않는다. 대신 하나의 추출물과 하나의 비교제를 비교하는 데 그치고 메커니즘 주장을 미완성 상태로 남긴다.

전체 식물 추출물 표준화

전체 식물 추출물은 단일 약물이 아니다. 그것들은 움직이는 표적이다.

심지어 두 준비물이 모두 “full-spectrum” 라벨을 달고 있을 때조차 THC, CBD, 소수 카나비노이드, 테르펜 유지, 플라보노이드, 분해 생성물, 운반유 등에서 의미 있게 다를 수 있다. “broad-spectrum”과 “isolate”는 분석적으로 더 명확한 용어이지만, 제형은 흡수를 충분히 바꿔 비교를 왜곡할 수 있다. 한 오일 기반의 CBD 분리물은 다른 오일 기반의 동일 밀리그램 양과 약동학적으로 동일하지 않을 수 있다.

테르펜은 표준화 문제를 더욱 복잡하게 만든다. 테르펜은 휘발성이고 산화되기 쉬우며 제형 민감적이다. 신선한 꽃, 선반 안정적 경구 오일, 에탄올 팅크쳐, 그리고 구강 점막 스프레이는 유사한 식물 유전학에서 시작하더라도 소비자에게 도달할 때 매우 다른 테르펜 프로필을 전달할 수 있다. Myrcene과 같은 monoterpene은 건조, 추출, 가열 및 저장 동안 특히 증발 손실이 크다. 산화는 또 다른 층을 더한다: 생산 시의 가스크로마토그래피 출력이 사용자가 실제로 흡수하는 것을 보장하지 않는다.

이는 외삽(extrapolation)을 매우 어설프게 만든다. 신선한 꽃의 향에 기반한 주장은 자동으로 오래된 추출물에 적용되지 않는다. 또는 시작 물질의 가스크로마토그래피가 시간이 지난 뒤 환자에게 도달하는 화학을 보장하지 않는다. 만약 연구가 배치별 시험 결과와 시간에 따른 안정성 시험을 보고하지 않는다면, 테르펜 결론은 신중하게 받아들여야 한다.

표준화된 추출물 문헌이 더 신뢰할 만한 이유는 바로 이 변동성을 좁히기 때문이다. Nabiximols는 좋은 예다. 그것은 전부와 마찬가지로 모든 다중 화합물 카나비스 의약품이 분리물보다 우수하다는 증거는 아니지만, 대략 균등한 THC와 CBD를 가진 재현 가능한 식물성 제형을 연구자들에게 제공한다. 이것은 보통의 느슨하게 특성화된 “whole-plant” 제품보다 더 깔끔한 임상 시험을 허용한다. 그렇더라도 결과는 적응증별로 혼재되었다. Novotna 등(2011)은 치료저항성 MS 경직에서 강화된 설계와 무작위 단계를 통해 nabiximols가 위약보다 통계적으로 유의한 이점을 보였지만 변화를 절대치로 보면 미미했다. 암성 통증 시험은 덜 설득력이 있었고 일부 3상 연구는 의도치 않은 치료(population)에 대한 주요 종점을 놓쳤다. 표준화는 추론을 개선한다. 약한 효과를 구원하지는 못한다.

CBD-rich 추출물에 대한 관찰적 증거도 같은 긴장을 보여준다. Pamplona, da Silva 및 Coan(2018)은 CBD-rich 추출물이 정제 CBD보다 낮은 평균 CBD 용량에서 유사한 개선을 달성하고 더 적은 보고된 이상사건을 보인 것으로 나타났다고 보고했다. 흥미롭다. 결정적이지 않다. 풀링된 연구들은 이질적이고 대부분 비무작위이며 화학적으로 일관성이 없었다. 만약 추출물 조성이 엄격히 표준화되지 않았다면, 기전적 해석은 여전히 느슨하다.

용량 매트릭스, 생체이용률 및 투여 경로 효과

투여 경로는 많은 entourage 주장이 조용히 무너지는 지점이다. 흡입, 경구 및 구강 점막 제품은 동일한 노출이 아니다. 그들은 발현, 최고 농도, 1차 대사, 지속 시간 및 대사체 형성 및 표적 조직 분포에서 다르다.

흡입은 종종 몇 분 내에 빠른 전신 THC 전달을 만들어내며, 급격한 농도-시간 곡선과 높은 피크 간 변동성을 가진다. 경구 투여는 더 느리고 더 불규칙하며 음식, 담즙 분비 및 간 1차 대사의 영향을 많이 받는다. Nabiximols와 같은 구강 점막 제형은 그 중간 어딘가에 있지만 단순히 “경구형의 더 빠른 발현”이 아니다; 일부는 점막을 통해 흡수되고 일부는 삼켜지며 그 분배는 기술 및 타액 흐름에 따라 달라진다.

이것은 상호작용 테스트에서 중요하다. 한 화합물이 다른 화합물을 “수정(modify)”하는 것처럼 보일 수 있는데, 실제로는 수용체 수준의 약력학 때문이 아니라 흡수 동역학을 변경하기 때문이다. 예를 들어 CBD는 여러 경로로 THC 효과를 바꿀 수 있다: 수용체 수준 상호작용, 불안 조절, CYP 매개 대사, 또는 주관적 허용성 변화 등. 연구가 이러한 경로를 분리하지 못하면 synergy라는 단어는 너무 강해진다.

적절한 테스트는 계수형(factorial) 용량 매트릭스를 필요로 한다: A의 여러 용량과 B의 여러 용량, 그리고 이상적으로는 그들의 조합을 그리드로 테스트한다. 0, 낮음, 중간, 높음의 THC를 0, 낮음, 중간, 높음의 CBD와 교차하는 식이다. THC+CBD만 한 번 비교하는 것으로는 부족하다. 테르펜 팔을 추가하면 비용이 폭증한다. 경로 비교를 추가하면 비용은 다시 폭증한다. 이것이 문헌이 얇은 이유다. 약동학 샘플링, 눈가림된 제품, 그리고 반응 표면(response surface)을 매핑할 충분한 참가자를 갖춘 진지한 상호작용 연구는 비용이 많이 들고, 관리가 복잡하며, 분석적으로도 요구가 높다.

경로 문제는 테르펜 주장도 혼란스럽게 만든다. 흡입된 꽃은 연소 또는 기화에 의해 생성된 에어로졸 구름에서 휘발성 화합물에 노출된다. 경구 오일은 장과 간을 먼저 노출시키며 일부 테르펜은 가공 및 저장 중에 이미 손실된다. 라벨의 동일한 테르펜 백분율이 동일한 내부 용량을 의미하지 않는다. 신선한 꽃에서 풍부한 linalool은 한때 linalool을 포함했지만 시간이 지나면서 대부분이 손실된 선반 안정성 있는 CBD 오일과 매우 다른 노출 프로파일을 만들 수 있다. 따라서 사람들이 어떤 테르펜 프로필이 기화된 꽃 연구에서 다루어졌다고 해서 그것이 경구 팅크처나 캡슐로 그대로 전이된다고 가정할 수 없다.

혈중 샘플링은 도움이 되지만 한계가 있다. 혈장 농도는 CB1이 풍부한 뇌 영역, 염증이 있는 말초 조직 또는 장 수용체에서의 농도와 같지 않다. 친유성 카나비노이드는 조직으로 분포한다. 또한 활성 대사체를 생성한다. THC의 11-hydroxy 대사체는 경구 투여에서 특히 관련이 있으며, 이는 경구에서 부모 약물의 피크가 낮더라도 정신활성 효과를 증폭시킬 수 있다. 잘못된 시점에 혈액을 채취하면 약리학적으로 관련된 이야기를 놓칠 수 있다.

왜 전임상 농도가 인간으로 번역되기 어려운가

테르펜-카나비노이드 열광의 상당 부분은 인간이 현실적으로 도달하기 어려운 농도를 사용하는 in vitro 연구에서 나온다. 이것은 사기나 부정이 아니다. 초기 단계 연구에서 흔한 패턴이다. 그러나 그것은 주장할 수 있는 것을 제한한다.

세포 연구는 종종 수용체 또는 배양 세포를 마이크로몰 농도의 테르펜이나 소수 카나비노이드에 노출시킨다. 현실적인 흡입 또는 경구 사용 후 인간 혈장 수준은 훨씬 낮을 수 있으며 조직 수준은 추정하기 어렵다. 30 또는 100 마이크로몰에서 관찰된 결과는 기전적으로 흥미로울 수 있지만 임상적으로는 현실성이 떨어질 수 있다. Santiago 등(2023)은 카나비노이드-테르페노이드 상호작용 주장에 대한 검토에서 이러한 비판을 직접 제기했다: 증거 기반은 제한적이며 in vitro에서 사용되는 농도는 종종 in vivo에서 달성 가능하다고 명확하게 보기 어렵다.

Finlay 등(2020–2021)의 연구도 비슷한 방향으로 압박을 가했다. 일반적인 cannabis 테르펜은 생리학적으로 그럴듯한 농도에서 CB1 및 CB2 신호를 직접적으로 강하게 또는 일관되게 조절하지 않았다. 이것이 테르펜이 무의미하다는 것을 증명하지는 않는다. 그러나 테르펜이 강한 CB1 “부스터”라는 대중적 이미지는 견고한 지지를 잃었다.

동물 연구에도 전이(tranlsation) 함정이 있다. 설치류는 화합물을 다르게 대사하고, 사람 사용을 모사하지 않는 방식으로 정규화된 용량을 받고, 종종 주사가능한 정제 화합물을 주입한다. 쥐의 개방장(open-field) 탐색에서의 진정은 베이퍼라이즈드 꽃 제품을 사용하는 사람의 임상적 의미 있는 효과와 동일하지 않다. 이것이 Myrcene 진정 이야기가 불안정한 이유 중 하나다. 전임상 데이터는 진통 또는 근이완 작용을 시사하지만, cannabis myrcene 함량과 진정 결과를 직접적으로 연결하는 통제된 인간 증거는 드물다. Linalool은 향수 흡입 연구를 포함한 광범위한 문헌에서 더 나은 불안완화 그럴듯함을 가지지만, 전형적 cannabis 제품 노출에서의 직접 증명은 제한적이다.

소수 카나비노이드 및 플라보노이드에도 동일한 주의가 적용된다. CBG, CBC, THCV, CBN, cannflavin A 및 cannflavin B는 약리학적으로 흥미롭다. 일부는 수용체 활성을 보이거나 in vitro에서 항염 효과를 보인다. 그러나 이것들이 인간 entourage 주장에 자동적으로 역할을 부여하지는 않는다. 농도, 제형, 경로 및 실제 표적 관여가 여전히 입증되어야 한다.

이 또한 정제된 카나비노이드가 중요한 반례로 남아 있는 이유다. 만약 정제된 CBD가 Devinsky 등(2017)에서처럼 Dravet 증후군의 강직 발작 빈도를 38.9% 감소시킬 수 있다면, “분리물은 작동하지 않는다”는 주장은 명백히 틀렸다. 더 나은 질문은 좁아진다: 정의된 조합이 단일 화합물보다 충분히 우수하여 추가적 복잡성, 변동성 및 상호작용 위험을 정당화할 수 있는 조건은 무엇인가? Cannabis 연구는 그 질문에 대해 부분적 답을 내는 데 그쳤다.

미래 연구가 실제로 분야를 진전시키는 방법

이 분야는 또 다른 “전체 식물이 더 낫다”는 모호한 주장 라운드를 더 필요로 하지 않는다. 화학, 용량 및 사전 정의된 상호작용 모델을 중심으로 구축된 연구가 필요하다.

이것이 중요한 이유는 “entourage effect”라는 문구가 출처에서 크게 이탈했기 때문이다. Ben-Shabat, Mechoulam 및 동료들은 1998년에 그것을 내인성 글리세롤 에스터가 2-AG 신호를 증강한 특정 관찰을 기술하는 데 사용했다. 그것은 특정 endocannabinoid 생물학 관찰이었지 복잡한 cannabis 제품이 일반적으로 정제된 화합물을 능가한다는 만능 결론이 아니었다. 그 구별이 사라지면 어떤 다성분 제품이든 입증 없이 같은 언어로 포장될 수 있다.

더 나은 연구 의제는 평범한 사실에서 출발해야 한다: 분리된 카나비노이드는 작동할 수 있다. Dronabinol은 작동한다. Nabilone은 작동한다. 정제된 cannabidiol도 작동한다. Devinsky 등(2017)은 Dravet 증후군에서 cannabidiol이 위약 대비 38.9%의 강직 발작 빈도 감소를 보였다고 보고했다. 따라서 실제 질문은 추상적으로 “추출물인가 분리물인가?”가 아니다. 그것은: 어떤 적응증에서, 어떤 용량으로, 어떤 제형에서, 어떤 동반 화합물과 함께, 어떤 메커니즘으로인가이다.

메타볼로믹스, 케모메트릭스 및 표준화된 케모바(chemovar) 맵핑

대부분의 cannabis 연구는 아직도 심각한 약리학을 뒷받침하기에는 너무 조잡한 라벨에 의존한다. “High-CBD.” “Full-spectrum.” “Indica-like.” 이러한 범주는 충분하지 않다.

미래 작업은 마케팅 수사나 비공식 품종 이름이 아니라 배치별 화학 조성으로 제품을 맵핑해야 한다. 이는 카나비노이드, 산성 전구체, 테르펜, sesquiterpene, 플라보노이드, 소수 페놀 및 산화 생성물을 포함한 표적 및 비표적 메타볼로믹 프로파일링을 의미한다. 산화 생성물은 특히 소홀하다. 오래된 추출물은 신선한 추출물과 동일한 화학을 포함하지 않으며 휘발성 테르펜은 저장, 가열 및 제형화 동안 사라지거나 변형될 수 있다. 만약 시험이 그 드리프트(drift)를 포착하지 못하면, 이동 표적을 시험하는 셈이 된다.

그런 다음 케모메트릭스(chemometrics)를 사용해 추출물을 재현 가능한 화학적 군집으로 그룹화해야 한다. 단지 THC:CBD 비율이 아니라 전체 구성 지문(fingerprint)이다. 식물 과학 및 천연물 연구에서 이미 이런 작업을 한다. Cannabis도 같은 표준이 필요하다. 만약 두 개의 “full-spectrum CBD” 제품이 beta-caryophyllene, linalool, cannflavin 함량, 산화된 카나비노이드 및 잔류 THC에서 뚜렷하게 다르다면, 그것들은 상호 교환 가능한 노출로 취급되어서는 안 된다.

이것이 표준화된 chemovar 맵핑이 분류학적 연습 이상의 의미를 갖는 지점이다. 그것은 연구자들이 특정 화학 패턴이 진정, 불안완화, 경직 완화, 발작 감소 또는 이상사건과 같은 결과와 반복적으로 추적되는지 물을 수 있게 한다. 현재 많은 소위 entourage 주장은 입력 화학이 잘 특성화되지 않고 일관되게 보고되지 않아 테스트할 수조차 없다.

테르펜 문헌이 왜 이것이 중요한지를 보여준다. Beta-caryophyllene은 Gertsch 등(2008)이 CB2 작용제로 확인한 이후 정의된 약리학적 기반을 가지고 있다. Linalool은 비-cannabis 임상 맥락을 포함한 전임상 불안완화 및 진정 근거가 더 낫다. Myrcene은 진정과 연결된 민속적 연관성으로 연결되지만 인간 증거는 약하다. 배치별 및 제형별로 정확한 조성 매핑이 없다면 이러한 주장들은 기대효과, 투여 경로 차이 및 민속 신념과 구별하기 어렵다.

따라서 미래 지향적 연구는 모든 시험 배치에 대한 분석 증명서(COA), 시간에 따른 안정성 데이터 및 주요 카나비노이드, 소수 카나비노이드(CBG, CBC, CBN, THCV 등), 핵심 테르펜, 명확히 측정 가능한 플라보노이드(예: cannflavins) 및 분해 마커를 포함하는 정량적 메타볼로믹 패널을 공개해야 한다. 슬로건은 줄이고 화학을 늘려야 한다.

정제물 대 정의된 추출물의 정면 대결 시험

다음 주요 단계는 명백하지만 아직 놀랍도록 드물다: 정제된 카나비노이드와 화학적으로 정의된 추출물을 직접 무작위 비교하는 것이다.

Pamplona, da Silva 및 Coan(2018)은 간질에서 중요한 가능성을 제기했고, CBD-rich 추출물이 정제 CBD보다 평균 CBD 용량이 낮은 상태에서 유사한 개선을 달성하고 더 적은 이상사건을 보고했다고 보고했다. 그러나 그 분석은 대부분 관찰적이고 이질적인 연구를 풀링한 것이다. 신호로는 유용하지만 결정적이지 않다.

필요한 것은 계수형(factorial) 및 정면 대결 무작위 대조시험이다. 예를 들어:

정제된 CBD 단독
정제된 CBD + 정의된 소수 카나비노이드 혼합
정제된 CBD + 정의된 테르펜 혼합
표준화된 CBD-rich 추출물(동일 CBD 용량으로 매칭)
위약

이러한 설계는 관찰된 효과가 가법적, 길항적 또는 공식적 상호작용 모델에 따라 기대되는 것을 초과하는지 테스트할 수 있게 해준다. “CBD 단독보다 더 잘했다”는 것은 충분치 않다. 만약 분야가 synergy라는 언어를 사용하고 싶다면 Loewe additivity, Bliss independence, highest single agent 분석 또는 Chou-Talalay 조합 지수 같은 방법으로 그 근거를 제시해야 한다. 전체 식물 연구는 거의 그렇게 하지 않았다.

THC 중심 치료에도 동일한 점이 적용된다. Nabiximols는 대략 균형 잡힌 THC와 CBD를 가진 표준화된 식물성 제형이기에 가장 강력한 임상 사례 연구 중 하나를 제공한다. 그러나 그 기록도 적응증별로 혼재되어 있다. Novotna 등(2011)은 무작위 강화 설계에서 저항성 MS 경직에 대해 nabiximols가 위약보다 유의한 개선을 보였지만 크기는 미미했다. 암성 통증 시험은 의도치 않은 치료군에서 주요 종점을 놓친 경우가 많았다. 이것은 향후 연구 설계에 영향을 미쳐야 한다: 정의된 추출물은 어떤 상황에서 도움이 될 수 있지만, 답은 보편적으로 “그렇다”가 아니다.

정면 대결 연구는 또한 투여 경로를 통제해야 한다. 흡입 제품, 경구 오일, 캡슐, 스프레이 및 설하 제형은 동일한 약동학을 생성하지 않는다. 만약 추출물이 우월해 보이면 연구자들은 그 차이가 분자 상호작용, 흡수 변화, 느린 제거, 1차 대사 또는 향기 및 감각 신호와 관련된 기대에서 비롯된 것인지 보여줘야 한다.

진지한 시험 프로그램은 상호작용 가설을 사전 등록하고 용량을 정밀하게 매칭하며 배치 화학과 혈장 노출을 함께 보고해야 한다. 그렇지 않으면 “entourage”는 사후적 설명으로 남는다.

구성과 임상 종점 사이를 연결하는 기전적 연구

문헌에서 가장 약한 부분은 종종 벤치 화학과 환자 결과 사이의 다리이다. 한쪽에는 메커니즘적 개연성 더미가 있고 다른 쪽에는 증상 점수 더미가 있으며 그 사이를 연결하는 것이 부족하다.

그 다리는 구축되어야 한다.

기전 연구는 수용체 약리학, 약동학, 메타볼로믹스 및 임상 표지자를 동일한 프로토콜에 결합해야 한다. 만약 CBD-rich 추출물이 덜 진정적인 것처럼 보인다면, 그것은 CBD가 THC 반응에 미친 영향 때문이었는가, 테르펜 기여 때문인가, 대사가 변경되었는가, 최고 THC 노출이 낮았는가, 아니면 단순한 용량 불일치였는가? Beta-caryophyllene이 포함된 제품이 염증성 통증에 도움이 되는 것처럼 보이면, 그것이 CB2 관련 바이오마커와 일치하는가? Linalool-풍부 준비물이 불안 평정을 낮추면 혈중 수준, 후각 노출 및 심리측정 변화가 일관되게 정렬되는가?

이런 종류의 작업은 특히 약리학적으로 흥미롭지만 임상적으로는 덜 개발된 화합물에 중요하다. CBG, CBC, THCV, CBN 및 cannflavin은 모두 그럴듯한 표적과 전임상 문헌을 가지고 있다. 어느 것도 아직 단독으로 카나비노이드 처방에 추가했을 때 결과를 신뢰성 있게 변경한다는 강한 인간 증거를 가지지 못했다. 테르펜 중심의 주장에도 동일한 주의가 적용된다. Santiago 등(2023)과 Finlay의 수용체 신호 연구는 둘 다 생리학적 관련 농도에서 직접적인 카나비노이드-테르펜 상호작용이 대체로 약하거나 불일치함을 지적했다. 이것은 가설을 죽이지는 않지만 좁힌다.

따라서 미래 연구는 증상 개선 이상을 측정해야 한다. 약동학 곡선, 관련 염증 표지자, 진정이 주장되는 경우 수면 구조(sleep architecture), 발작 개수(항경련 효과 주장 시) 및 추가된 화합물이 효능을 개선하는지, 허용성을 악화시키는지, 또는 단지 주관적 경험을 바꾸는지 드러낼 수 있는 이상사건 프로파일을 수집해야 한다.

이 분야는 이제 이런 수준의 엄격성을 정당화할 만큼 충분히 크다. UNODC는 2022년에 전 세계적으로 약 2억 2800만 명의 cannabis 사용자를 추정했고, EMCDDA는 약 2400만 유럽 성인이 지난 해에 cannabis를 사용했다고 추정했다. 노출이 이처럼 광범위하면, 추출물 범주를 추상적으로 논의하는 것만으로는 충분하지 않다.

실제로 분야를 진전시키는 것은 간단하다: 표준화된 추출물, 배치별 분석, 카나비노이드, 테르펜, 플라보노이드 및 산화 생성물을 포함한 메타볼로믹 프로파일링, 느슨한 주장 대신 형식적 상호작용 프레임워크, 그리고 조성물을 정제된 비교자와 테스트하는 계수형 무작위 시험. 이 질문의 미래는 “entourage effect”라는 말을 더 자주 반복함으로써 결론나지 않을 것이다. 화학을 개입의 일부로 취급하는 임상 시험 설계로 결론이 날 것이다.

주요 사실

1998 — Ben-Shabat et al. used “entourage effect” in a European Journal of Pharmacology paper on 2-AG and related endogenous lipids
1995 — Sugiura and colleagues identified 2-arachidonoylglycerol as an endogenous cannabinoid ligand
1992 — Devane et al. identified anandamide in Science
2011 — Novotna et al. randomized 272 of 572 initial participants after an enriched run-in phase
2017 — Devinsky et al. reported 38.9% convulsive-seizure reduction with cannabidiol vs 13.3% with placebo
2008 — Gertsch et al. identified beta-caryophyllene as a selective CB2 agonist
2018 — Pamplona, da Silva and Coan reported CBD-rich extracts were associated with lower average CBD doses than purified CBD in pooled refractory epilepsy reports
2022 — UNODC estimated 228 million cannabis users worldwide

목차