cannabis와 파킨슨병: 증거와 안전성

목차

• 파킨슨병과 cannabis: 증거가 실제로 지지하는 내용
• 파킨슨병이 뇌를 어떻게 변화시키는지
• 파킨슨병에서의 endocannabinoid 시스템
• 파킨슨병 연구에서 중요한 cannabinoids
• 임상시험이 운동 증상에 대해 보여주는 내용
• cannabinoids가 더 도움이 될 수 있는 영역: 수면, 통증, 불안 및 삶의 질
• 신경보호: 유망한 생물학적 증거, 환자에서 입증되지 않음
• 용량 및 제형: 신중한 환자 지도가 어떻게 이루어져야 하는지
• 안전성, 이상반응, 그리고 특히 주의해야 할 대상
• 오해를 피하면서 연구를 읽는 방법
• 환자와 보호자가 임상의에게 제기해야 할 실용적인 질문

파킨슨병과 cannabis: 증거가 실제로 지지하는 것

Cannabinoids는 파킨슨병과 과학적으로 관련이 있다. 그러나 질병을 변형시키는 치료법으로 확립된 것은 아니다. 이 구분을 먼저 분명히 해야 한다. 파킨슨병 관련 보도는 종종 흥미로운 생물학적 근거를 인간 임상 이증거가 지지하지 않는 임상적 이익 주장으로 흐리게 만드는 경향이 있다.

파킨슨병은 NINDS에 따르면 알츠하이머병 다음으로 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이며 전 세계적 부담이 급격히 증가하고 있다. Lancet Neurology에 실린 2018년 Global Burden of Disease 분석은 2016년에 6.1 million명이 파킨슨병을 앓고 있었으며 이는 1990년의 2.5 million명에서 증가한 수치라고 추산했다. 임상적으로 파킨슨병은 서동증(bradykinesia)에 떨림(tremor), 강직(rigidity), 또는 두 가지가 병합된 양상으로 정의되며, 병태생리적으로는 흑질 치밀부(substantia nigra pars compacta)의 도파민성 뉴런 손실과 배경에 걸친 광범위한 α-시누클레인(alpha-synuclein) 병리가 있다. 파킨슨병은 운동장애인 것이 맞다. 그러나 그것만이 전부는 아니다.

파킨슨병 환자들이 cannabinoids를 찾는 이유

많은 환자는 극적인 떨림 억제 효과를 기대해서 cannabis에 접근하지 않는다. 그들이 cannabis를 찾는 이유는 표준 도파민성 치료로는 깔끔하게 해결되지 않는 비운동 증상이 파킨슨병에 오래도록 축적되기 때문이다: 불면, 파편화된 수면, 불안, 통증, REM 수면 행동장애(REM sleep behavior disorder) 증상, 그리고 수년간의 질병 경과에서 누적되는 삶의 질 저하 등이다. Parkinson's Foundation과 Michael J. Fox Foundation은 이들 비운동 증상이 느림이나 뻣뻣함만큼 장애를 초래할 수 있음을 강조해 왔다.

현실적인 증상 프로파일이 중요하다. 대중적인 기사들은 종종 cannabis를 떨림 치료제로 묘사한다. 임상 현실은 다르다. 손이 떨리는 환자라도 수면 방해, 야간 불편감, 근긴장이상 관련 통증, 불안성 고통을 가장 치료할 가치가 있는 문제로 평가할 수 있다. 이런 이유로 환자 보고 이득은 종종 통제된 운동 결과보다 더 인상적으로 보인다.

관찰적 데이터는 이 패턴과 일치한다. Lotan 등(2014)이 이스라엘에서 시행한 설문에서는 파킨슨병 환자들이 cannabis를 사용한 뒤 통증과 수면 장애의 완화를 흔히 보고했으며, 45.9%가 통증 개선을, 44.0%가 수면 개선을 보고했다. 유용한 신호이지만 여전히 신호일 뿐이다. 설문조사는 기대효과, 선택편향, 그리고 치료를 계속하는 사람들은 대개 어떤 이득을 느꼈던 사람들일 가능성이 높다는 경향에 취약하다.

또한 표적 증상들은 개연성 측면에서 다르다. 수면, 통증, 불안은 cannabinoids가 각성, 통각, 스트레스 반응, 수면 구조와 관련된 시스템과 상호작용하기 때문에 합리적인 관심 영역이다. 떨림 억제는 설득이 더 어렵다. 일부 환자는 THC-containing products 사용 후 떨림이나 강직이 줄었다고 보고하지만, 통제된 연구들은 파킨슨병에서 신뢰할 만한 항떨림 효과를 확립하지 못했다. 여기서는 일화가 증거보다 앞서 있다.

기전적 개연성과 임상적 증명의 간극

관심의 배경에는 실제 과학이 있다. endocannabinoid system은 기저핵(basal ganglia) 기능에 깊이 관여하며, 이것이 Javier Fernández-Ruiz와 같은 파킨슨병 연구자들이 수년간 이 시스템을 연구해온 이유다. CB1 수용체는 선조체(striatum), 구형창외핵(globus pallidus), 흑질(substantia nigra) 및 관련 운동회로에 고밀도로 발현된다. CB2 수용체는 건강한 뇌에서는 덜 두드러지지만, 신경염증 상태, 특히 교세포(glial cells)에서 더 관련성이 커진다. Manuel Guzmán의 카나비노이드 신경생물학 연구는 이 시스템이 운동 조절, 염증, 뉴런 스트레스 논의에서 반복적으로 등장하는 이유를 설명하는 데 기여했다.

이로부터 세 가지 구별되는 기전적 아이디어가 도출된다. 첫째, cannabinoids는 기저핵 회로에서의 CB1 신호를 통해 운동출력을 조절할 수 있다. 둘째, 통증 경로, 불안 회로, 수면 관련 신호에 대한 영향으로 비운동 증상을 개선할 수 있다. 셋째, 항산화, 항염증, 항과흥분(anti-excitotoxic) 작용을 통해 실험실 모델에서 신경보호 효과를 보일 수 있다. CBD는 특히 세 번째 범주에서 흥미로운데, 일부 작용은 고전적 CB1 관련 중독성 경로에 의존하지 않기 때문이다.

그러나 기전적 개연성은 임상적 효능이 아니다. 많은 기사들이 결코 하지 않는 정정이 바로 이것이다.

인간 대상 임상시험 기록은 여전히 소규모이고 혼재되어 있으며 방법론적으로 약하다. 2014년 American Academy of Neurology 가이드라인은 구두용 cannabis 추출물이 파킨슨병 이상운동증(dyskinesia)에 대해 아마도 효과가 없다고 결론지었는데, 이는 주로 Cannador를 사용한 Carroll 등(2004)과 같은 부정적 소견에 근거한 것이다. Sieradzan 등(2001)은 소교차(crossover) 소규모 연구에서 nabilone이 레보도파 유발 이상운동증에 도움이 되는 가능성을 보고했지만, 그 시험은 질문을 결론짓기에는 너무 작고 오래된 연구였다. 2022년 npj Parkinson's Disease에 실린 체계적 검토와 메타분석은 이용 가능한 연구들이 이질적이고 검정력이 부족하며 종종 편향 위험에 노출되어 있기 때문에 파킨슨병 증상에 대해 cannabis를 권고하기에는 증거가 불충분하다는 보다 넓은 결론에 도달했다.

Vania Aparecida Chagas가 José Alexandre Crippa 및 Antônio Waldo Zuardi와 연결된 연구 계열에서 수행한 CBD 특정 연구는 자주 인용되며 주의 깊게 읽어야 한다. Journal of Psychopharmacology에 실린 2014년의 탐색적 무작위 대조시험에서 CBD 300 mg/일은 매우 작은 표본에서 위약 대비 PDQ-39 삶의 질 점수를 개선했지만 명확한 운동 개선은 보이지 않았다. 같은 해의 다른 보고에서 Chagas와 동료들은 파킨슨병과 REM 수면 행동장애를 가진 네 명의 환자에서 CBD 사용이 RBD 사건의 빠르고 상당한 감소와 연관되었다고 기술했다. 흥미롭다. 그러나 확증적이지는 않다.

신경보호에 대한 동일한 주의가 적용된다. 동물 및 세포 연구는 카나비노이드가 산화 스트레스, 글루타메이트 독성, 미세아교세포 활성화, 염증 신호를 감소시킬 수 있음을 시사한다. Fernández-Ruiz 등은 endocannabinoid system이 파킨슨병의 단계에 따라 변화한다고 주장해 이 시스템이 생물학적으로 관련 있는 표적임을 제시했다. 그럼에도 불구하고 cannabis, THC, CBD 또는 혼합 카나비노이드 제품이 인간에서 파킨슨병의 진행을 늦춘다는 임상적 증거는 없다. 그런 주장은 해서는 안 된다.

글의 나머지 부분을 위한 작업 가설

가장 방어 가능한 입장은 다음과 같다: cannabis는 핵심 파킨슨병 운동 증상에 대한 확립된 치료법이 아니며, 질병 수정 치료로 입증된 것도 아니다. 떨림 감소, 강직 완화, 이상운동증 조절, 신경보호에 대한 증거는 여전히 약하거나 입증되지 않았다. 그럼에도 불구하고 cannabinoids는 일부 환자에게 수면 장애, 통증, 불안, 주관적 웰빙 등 선별된 비운동 증상에 도움이 될 수 있다.

이는 많은 독자가 기대하는 주장보다 좁은 주장이다. 동시에 더 정직하다.

이 관점은 "파킨슨병을 치료한다"는 폭넓은 주장보다는 증상별 신중한 사용을 지향한다. 또한 안전성을 그 자리로 되돌린다. 파킨슨병 환자는 대개 연령이 높고 기립성 저혈압, 낙상, 변비, 혼란, 환각, 다약제 복용(polypharmacy)에 취약하다. THC는 이들 문제 중 여러 가지를 악화시킬 수 있다. 파킨슨병에서 cannabinoids를 진지하게 논의할 때는 수면 또는 통증 이득의 가능성을 인지, 균형, 혈압, 진정 및 상호작용 위험과 저울질해야 한다.

파킨슨병이 뇌를 어떻게 변화시키는가

기전적 개연성은 임상적 효능과 동일하지 않다. 이 구분은 처음부터 중요하다. 파킨슨병은 분명히 endocannabinoid system이 활발한 뇌 회로에 영향을 미치며, 그것이 환자 대화에서 cannabis가 자주 거론되는 이유를 설명하는 데 도움이 된다. 그러나 그것이 cannabinoid가 파킨슨병을 잘 치료한다는 것이 입증되었다는 의미는 아니다. 생물학적 근거는 흥미롭지만 인간을 대상으로 한 임상시험 근거는 아직 제한적이고 일관성이 없다.

NINDS에 따르면 파킨슨병은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이다. 전 세계적 부담은 급격히 증가해 왔다. 2018년 The Lancet Neurology에 실린 Global Burden of Disease 분석은 2016년에 파킨슨병 환자가 610만명으로 1990년의 250만명에서 증가했다고 추정했다. 미국에서는 Parkinson’s Foundation에 따르면 거의 100만명이 이 상태로 생활하고 있으며 2030년까지 120만명에 이를 것으로 예상된다. 따라서 이것은 틈새 문제가 아니다. 주요한 공중보건 문제이다.

병리학적으로 파킨슨병은 흑질 치밀부의 도파민 생성 뉴런 소실과 광범위한 알파-시누클레인 병변으로 특징지어진다. 임상적으로는 서동증(운동의 느림)과 함께 진전, 경직 또는 둘 중 하나로 정의된다. 그러나 교과서적 요약은 환자가 일상적으로 겪는 많은 부분을 놓친다.

흑질의 도파민 소실과 기저핵 기능장애

흑질은 작은 중뇌 구조이지만 운동에 대해 과도한 영향력을 갖는다. 그 도파민 뉴런은 기저핵의 주요 입력 허브인 선조체로 강하게 투사한다. 기저핵은 단일한 “운동 중추”가 아니다. 그것은 연결된 핵들의 집합으로, 동작을 선택하고 크기를 조절하며 매끄럽게 만드는 데 관여한다. 평이하게 말하면, 언제 움직임을 시작할지, 얼마나 크게 할지, 어떤 경쟁하는 움직임을 억제할지를 뇌가 결정하도록 돕는다.

도파민은 그 시스템에서 핵심적인 조율 신호 중 하나이다. 도파민 뉴런이 사멸하면 회로는 운동 억제 쪽으로 편향된다. 환자가 마비되지는 않지만, 움직임을 시작하기가 더 어렵고 유연성이 떨어진다. 그래서 서행, 팔 흔들림 감소, 작은 목소리, 표정 감소가 극적인 진전이 나타나기 전에도 나타날 수 있다.

이를 설명하는 흔한 방법은 기저핵의 직접 경로와 간접 경로를 통해서이다. 직접 경로는 원하는 움직임을 촉진하는 데 도움을 주고, 간접 경로는 경쟁하는 움직임을 억제하는 데 도움을 준다. 도파민은 보통 직접 경로의 D1 수용체 보유 뉴런을 자극하고 간접 경로의 D2 수용체 보유 뉴런을 억제함으로써 이 균형을 효율적인 운동 출력 쪽으로 밀어준다. 도파민이 제거되면 시스템은 과도하게 제동이 걸린 상태가 된다. 그 “브레이크가 너무 강하고 추진이 부족한” 상태가 파킨슨병의 핵심 운동 생리학이다.

이 점에서 cannabinoids가 과학적으로 관련된다. CB1 수용체는 선조체, 창백구, 흑질 등 기저핵 영역에 밀집해 발현된다. Javier Fernández-Ruiz와 Manuel Guzmán과 같은 연구자들은 endocannabinoid system이 운동 회로, 시냅스 전달, 신경염증과 어떻게 교차하는지 검토해왔다. 질병 단계 전반에서 endocannabinoid 톤과 수용체 발현의 변화가 보고되었다. 이것은 해당 시스템을 개연성 있는 표적으로 만든다. 그러나 그것이 THC나 CBD와 같은 외부 cannabinoids가 유용하고 신뢰할 수 있는 임상적 이득을 가져올 것을 보장하지는 않는다.

운동 증상: 진전, 경직, 서동증, 이상운동증

파킨슨병의 전형적 운동 증상은 진전, 경직, 서동증이다. 서동증은 움직임의 느림을 의미하지만 진폭 감소도 포함한다. 걸음을 정상 보폭으로 시작했다가 점차 줄이고 절뚝거리게 될 수 있다. 필체가 작아질 수 있다. 침대에서의 회전이 힘들어질 수 있다. 경직은 근육 긴장이 증가해 팔다리가 뻣뻣하고 저항감이 느껴지는 상태이다. 진전은 종종 안정시 진전으로 나타나며 처음에는 한 손에 흔히 나타나지만 모든 환자에게 있는 것은 아니고 항상 가장 장애를 일으키는 증상도 아니다.

레보도파는 종종 서동증과 경직을 진전에 비해 더 명확하게 개선한다. 이것은 중요하다. 많은 대중적 주장들이 “파킨슨 진전”에 초점을 맞추어 진전이 질병 전체인 것처럼 말하는 경향이 있기 때문이다. 그렇지 않다. 진전은 사회적으로 잘 보일 수 있지만 느림과 강직이 기능을 더 많이 저해하는 경우가 흔하다. cannabis가 파킨슨성 진전을 신뢰성 있게 감소시킨다는 임상시험 수준의 근거는 약하다. 여기서는 일화가 데이터보다 많다.

또 다른 주요 운동 문제는 이상운동증인데, 이는 장기간 레보도파 치료 후 나타날 수 있는 불수의적 뒤틀림 또는 무도양 운동이다. 이상운동증은 단순히 “파킨슨이 더 진행된 것”이 아니다. 그것은 흔히 펄서틸한 도파민 자극과 기저핵 회로의 가소성 변화와 관련된 치료 합병증이다. cannabinoids가 동일한 회로를 조절하기 때문에 연구자들은 이상운동증을 대상으로 시험해왔다. 결과는 사용을 확립할 만큼 설득력이 있지 못했다. Sieradzan 등은 2001년에 작은 교차시험에서 Nabilone을 사용한 가능성 있는 이득을 보고했지만 연구 규모는 작았다. Carroll 등은 2004년에 Cannador를 시험했고 부정적 결과를 보고했다. American Academy of Neurology는 2014년에 경구용 cannabis 추출물이 파킨슨병 이상운동증에는 아마도 비효과적이라고 명시했으며, 그 이후의 더 강한 근거도 그 입장을 명확히 뒤집지 못했다.

비운동 증상: 수면, 통증, 불안, 우울, 자율신경 기능장애

대부분의 외부인이 과소평가하는 파킨슨병의 부분은 비운동 부담이다. Parkinson’s Foundation과 Michael J. Fox Foundation은 불면, 변비, 통증, 불안, 우울과 같은 증상이 운동 증후군만큼이나 장애를 일으킬 수 있음을 강조한다. 많은 환자는 진전이 아니라 이러한 문제들 때문에 cannabis를 찾는다.

수면장애는 흔하고 여러 형태로 나타난다: 불면, 수면 단편화, 생생한 꿈, 야간 경직, 불편한 초조감, REM 수면 행동 장애 등이 있다. 이러한 증상은 주간 피로, 인지, 기분, 낙상 위험을 악화시킬 수 있다. Vania Aparecida Chagas와 동료들의 소규모 연구들이 이 영역에서 CBD에 주목하게 했다. 2014년 파킨슨병과 REM 수면 행동 장애를 가진 4명의 환자 사례연구에서 CBD는 사건 빈도를 감소시켰다. 흥미롭기는 하지만 확증적이진 않다. 표본 수가 너무 적었다.

파킨슨병의 통증도 다양하다. 경직과 비정상적 자세로 인한 근골격계 통증, 디스토니아 관련 통증, 신경병성 통증, 또는 중앙에서 증폭된 통증일 수 있다. 수면이 깨지면 모든 통증이 악화된다. 불안과 우울도 진단에 대한 이해 가능한 반응만이 아니라 질병에 엮여 있다. 이들은 도파민 외의 더 넓은 뇌 네트워크와 신경전달물질 시스템의 변화를 반영한다.

이러한 넓은 네트워크 관점은 cannabinoids가 논의되는 또 다른 이유다. endocannabinoid system은 통증 처리, 스트레스 반응, 기분 조절, 수면, 자율신경 신호에 관여한다. José Alexandre Crippa와 Antônio Waldo Zuardi 같은 인물들이 이끈 CBD 연구는 일부 환경에서 항불안 가능성을 지지해왔고, THC는 일부 사람의 수면에 도움을 줄 수 있으나 불안, 혼란, 기립성 증상 악화를 초래할 수도 있다. 파킨슨병에서는 그 상쇄가 중요하다. 노인층은 진정, 환각, 혈압 저하, 균형 장애에 더 취약하다.

인간 데이터는 그 혼재된 양상을 반영한다. Lotan 등(2014)의 관찰 연구는 환자 보고 개선을 발견했으며 통증 45.9%, 수면장애 44.0% 등의 수치를 보였지만 설문조사는 기대효과와 선택 편향에 매우 취약하다. Chagas 등은 2014년에 매우 작은 무작위 탐색적 시험에서 CBD 300 mg/일이 위약에 비해 PDQ-39 삶의질 점수를 개선했으나 유의한 운동 개선은 보고하지 못했다. 그 결과는 고무적이지만 결정적이지는 않다.

따라서 사람들이 파킨슨병에서 왜 cannabis가 연구되는지를 물을 때, 대답은 이미 스스로를 입증했기 때문이 아니다. 파킨슨병이 도파민 의존적 운동 회로와 수면, 통증, 기분, 자율기능을 관장하는 더 넓은 시스템을 교란하고 있으며 endocannabinoid system이 이 모든 영역에 관여하기 때문에 과학적 근거가 생긴 것이다. 그러나 그것이 아직 치료적 확실성을 만들어주지는 않는다.

파킨슨병에서의 endocannabinoid system

파킨슨병 관련 글에서 흔한 오해는 기전적 타당성이 치료 효과의 증거인 양 취급되는 것이다. 기전적 타당성은 증거가 아니다. endocannabinoid system은 기저핵 기능, 운동 조절, 통증, 기분, 수면과 깊게 연결되어 있으므로 파킨슨병에서 cannabinoid를 연구하는 것은 과학적으로 타당하다. 그렇다고 해서 THC, CBD 또는 혼합된 cannabis 제제가 질병 자체를 치료하거나 핵심적인 운동 증상을 신뢰할 만하게 개선한다고 입증된 것은 아니다.

이 구별은 중요하다. 파킨슨병은 흔하고 장애를 초래하며 임상적으로 복잡하다. Lancet Neurology에 실린 2018년 Global Burden of Disease 분석은 2016년에 전 세계적으로 610만 명이 파킨슨병을 앓고 있다고 추정했으며, 1990년의 250만 명에서 증가한 수치였다. 미국에서는 Parkinson’s Foundation이 거의 100만 명이 이 상태로 살고 있으며 2030년까지 120만 명으로 증가할 것으로 추정한다. NINDS는 파킨슨병을 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환으로 설명한다. 진단은 운동 증상이 규정하지만 비운동 증상이 고통을 좌우하는 경우가 많다: 수면 문제, 통증, 불안, 변비, 우울증, 인지 변화 등이다. Michael J. Fox Foundation과 Parkinson’s Foundation 모두 이러한 비운동 문제가 떨림이나 강직만큼이나 장애를 초래할 수 있다고 강조한다.

endocannabinoid system이 중요한 이유는 파킨슨병 병태생리와 이미 연루된 회로와 세포 유형 위에 직접적으로 자리하고 있기 때문이다. 주요 내인성 리간드는 anandamide와 2-arachidonoylglycerol(보통 2-AG로 줄여 씀)이다. 가장 잘 알려진 수용체는 CB1과 CB2이다. 넓게 보면 CB1은 뇌에서 주요한 신경성 수용체로서 신경전달물질 방출을 조절한다. CB2는 건강한 뇌 조직에서는 덜 두드러지지만, 특히 글리아에서 염증 상태에서 더 관련성이 높아진다. Javier Fernández-Ruiz와 동료들의 종설들은 수년간 파킨슨병이 병기 의존적(endocannabinoid tone 및 수용체 신호의 변화)을 수반한다고 주장해왔다. 이것은 치료적 가설을 만들어낸다. 그러나 임상적 확실성을 만들어내지는 않는다.

선조체, 창백구, 흑질 및 운동 제어에서의 CB1 수용체

CB1 수용체 분포는 cannabinoid 생물학이 파킨슨병 논의에 계속 등장하는 한 이유다. CB1 수용체는 기저핵 전반, 특히 선조체, 창백구, 흑질 및 연결된 운동 영역에서 빽빽하게 발현된다. 이 부위들은 주변부가 아니다. 이들은 운동을 필터링하는 회로의 핵심 노드다.

건강한 운동 조절에서 흑질치밀부분(substantia nigra pars compacta)의 도파민은 직접 경로와 간접 경로의 균형을 맞추는 데 도움을 준다. 파킨슨병에서는 그 도파민 입력이 감소한다. 결과는 단순히 “움직임이 너무 적다”는 것이 아니다. 글루탐산성, GABA성, 콜린성, 아데노신성, endocannabinoid 네트워크 전반에 걸친 신호 왜곡이다. CB1 수용체는 특히 GABA와 글루탐산을 포함한 여러 전달물질의 방출을 조절하며, 종종 시냅스 전 억제를 통해 작용한다. 그래서 cannabinoid 약리학이 이론적으로는 운동 출력에 영향을 줄 수 있는 것이다.

Anandamide와 2-AG는 고전적 신경전달물질처럼 소포에 저장되는 대신 “필요 시(on demand)” 합성된다. 이들은 종종 역행성 신호전달자로 작용한다: 시냅스 후 뉴런이 활성화되면 endocannabinoid를 합성하여 시냅스 전 말단으로 되돌려 보내어 추가 전달물질 방출을 억제한다. 기저핵 회로에서 이것은 흥분성의 미세 조정을 위한 실제적 기전이다. Manuel Guzmán의 cannabinoid 신경생물학 연구는 이러한 신호가 보다 광범위한 신경 조절에서 얼마나 중심적인지를 확립하는 데 기여했다.

매력은 분명하다. 파킨슨병이 부분적으로는 조절되지 못한 운동 회로 활동의 장애이고 CB1 수용체가 동일한 회로에서 시냅스 출력을 재조정할 수 있다면, cannabinoid가 운동 증상을 완화할 수 있을지도 모른다. 그러나 수용체 지도에서 임상으로의 도약은 깔끔하게 유지되지 않았다. CB1 효능제(agonism)는 용량, 회로 상태, 질환 단계에 따라 양방향 효과를 낼 수 있다. THC가 단순히 기저핵 기능을 “정상화”하는 것은 아니다. THC는 일부 비정상 신호를 줄일 수 있으나 주의력, 반응 시간, 균형감각, 단기 기억을 손상시킬 수도 있다. 파킨슨병을 앓는 고령 환자에서는 이러한 교환이 사소하지 않다.

이것이 떨림, 강직 또는 서동증에 대한 임상 근거가 약하게 남아 있는 이유를 설명하는 데 도움이 된다. 일화적으로 일부 환자는 cannabis 사용 후 떨림이나 뻣뻣함이 덜해졌다고 보고한다. 통제된 근거는 신뢰할 만한 항떨림 효과를 확립하지 못했다. American Academy of Neurology의 2014년 근거 기반 지침은 경구용 cannabis 추출물이 레보도파 유도 이상운동(levodopa-induced dyskinesia)에 대해 아마도 효과가 없다고 결론지었고, 파킨슨병의 다른 적응증에 대한 증거는 불충분하다고 했다. Carroll 등(2004)은 Cannador에서 명확한 이상운동 개선을 찾지 못했고, Sieradzan 등(2001)은 소규모 교차시험에서 nabilone으로 가능한 이익을 보고했지만 표본이 너무 제한적이어서 질문을 종결하지 못했다. npj Parkinson’s Disease의 2022년 체계적 검토 및 메타분석은 같은 광범위한 평결에 도달했다: 연구들은 작고, 일관성이 없으며, 파킨슨 증상에 대한 일상적 임상 사용을 지지하기에는 강하지 않다.

CB2 신호전달, 글리아, 그리고 신경염증

CB2가 중요한 이유는 다른 차원에 있다. 이는 순간순간의 운동 조율보다는 염증, 면역 신호전달, 글리아 반응과 더 관련된다. 건강한 뇌 조직에서 CB2 발현은 CB1에 비해 상대적으로 낮다. 그러나 신경퇴행성 질환 및 기타 염증 상태에서는 CB2 신호가 특히 미세아교세포와 성상교세포에서 더 눈에 띄게 된다.

이 점은 파킨슨병이 단순한 도파민 결핍 증후군이 아니라는 점에서 관련이 있다. 파킨슨병은 또한 α-시누클레인 병리, 미토콘드리아 스트레스, 산화적 손상, 만성적인 신경염증 반응을 포함한다. 영향을 받은 영역, 특히 흑질에서 활성화된 미세아교세포가 관찰된다. 이 지점에서 cannabinoid 과학은 특히 설득력 있게 보일 수 있다. 세포 및 동물 모델에서 cannabinoid는 염증 매개체를 감소시키고, 미세아교세포 활성화를 완화하며, 과흥분독성 손상을 제한하고, 산화 스트레스를 억제할 수 있다. Fernández-Ruiz는 endocannabinoid system의 이러한 항염증적 측면이 파킨슨 연구에서 주목받을 가치가 있다고 주장해온 가장 명확한 목소리 중 하나다.

여기서 CBD가 자주 논의에 등장하는데, 이는 제안된 많은 항염증 및 항산화 작용이 강한 CB1 활성화에 의존하지 않기 때문이다. 이는 환자에서 환각 위험, 기립성 저혈압 또는 인지 취약성이 주요 우려인 경우 THC보다 CBD가 더 그럴듯한 화합물로 보이게 한다. José Alexandre Crippa와 Antônio Waldo Zuardi는 CBD의 항불안 프로파일을 포함한 더 넓은 임상 연구 기반을 구축하는 데 기여했으며, 이는 이후 Vania Aparecida Chagas의 소규모 파킨슨 연구들에 영향을 주었다.

그럼에도 과장이 가장 흔한 영역도 바로 여기에 있다. 파킨슨병에서의 신경보호는 여전히 실험실 수준의 가설이지, 환자 결과로 입증된 것은 아니다. 어떤 인간 대상 시험도 cannabis, THC, CBD 또는 기타 cannabinoids가 질병 진행을 늦춘다고 보여주지 못했다. 환자에서 흑질 뉴런 보존을 보여준 연구도 없다. 변경된 CB2 신호전달과 글리아 활성화는 cannabinoids를 과학적으로 흥미롭게 만든다. 그러나 그것이 곧 질병을 수정하는 치료제라는 뜻은 아니다.

Endocannabinoids, 도파민 신호전달, 그리고 병기 변화

도파민과 endocannabinoid 신호전달 간의 관계는 정적이지 않고 동적이다. 도파민 고갈은 endocannabinoid 톤을 변화시키고, endocannabinoid 신호전달은 다시 도파민 연관 회로 행동을 형성할 수 있다. 연구 및 종설들은 anandamide와 2-AG 수준, CB1 수용체 발현 및 관련 효소들이 파킨슨병의 병기 및 도파민성 치료에 대한 반응에 따라 변할 수 있음을 시사한다. 이러한 병기 의존성은 문헌을 해석하기 어렵게 만드는 한 이유다.

초기 질환, 미치료 질환, 레보도파 노출 질환, 이상운동을 동반한 질환은 동일한 생물학적 환경이 아니다. 한 맥락에서 유리하게 보이는 cannabinoid 효과가 다른 맥락에서는 사라지거나 반전될 수 있다. 이것은 환자가 보고하는 결과가 임상의가 평가한 운동 점수보다 때때로 더 긍정적으로 들리는 이유를 설명할 수 있다. 환자는 수면이 개선되고 불안이 줄어들며 통증이 덜 거슬리거나 야간 불편감이 완화되어 기분이 좋아질 수 있다. UPDRS 운동 점수는 거의 변동이 없을지라도 말이다.

이러한 패턴은 제한된 인간 데이터에서도 나타난다. Chagas 등은 2014년에 CBD 300 mg/day가 매우 소규모 탐색적 시험에서 위약 대비 PDQ-39 전체 삶의 질 점수를 개선했다고 보고했으나 유의한 운동 점수 개선은 없었다. 같은 해의 별도 증례 시리즈에서 Chagas와 동료들은 CBD가 4명의 파킨슨 환자에서 REM 수면 행동 장애 발생을 감소시켰다고 보고했다. 이러한 발견들은 흥미롭지만 확증적이지는 않다. 이들은 더 큰 그림에 부합한다: 비운동 증상은 떨림 자체보다 cannabinoid의 표적이 될 가능성이 더 높다.

관찰적 연구도 같은 방향을 가리킨다. Lotan 등(2014)이 이스라엘 파킨슨 환자들의 cannabis 사용에 대해 수행한 설문에서 45.9%가 통증 개선을, 44.0%가 수면 개선을 보고했다. 유용한 신호이나 약한 근거다. 설문은 선택 편향과 기대 효과에 매우 취약하다.

따라서 치료 가설은 분명하게 진술되어야 한다. 파킨슨병은 endocannabinoid system을 변화시키고, endocannabinoid system은 파킨슨 환자에게 문제를 일으키는 동일한 운동·정서·수면·통증 네트워크에 해부학적·기능적으로 포함되어 있다. 그것은 cannabinoid 치료 연구를 정당화하고 과학적 기반을 제공한다. 그러나 변화된 생물학이 자동으로 THC나 CBD로부터의 이익을 예측하지는 않는다. 수용체 위치는 임상적 증거가 아니다. 인간 대상 시험이 여전히 그 질문을 결정하며, 지금까지의 결과는 확실성보다는 주의를 지지한다.

파킨슨병연구에서중요한 cannabinoids

기전상 개연성은 임상적 효능과 동일하지 않다. 이 구분은 파킨슨병에서 중요하다. endocannabinoid system이 기저핵 신호 전달, 통증 경로, 기분 조절, 수면과 명확히 교차하고 있지만, 무작위화된 인체 근거는 여전히 부족하고 일관성이 없다. NINDS에 따르면 파킨슨병은 알츠하이머병에 이어 두 번째로 흔한 신경퇴행성 질환이며 그 부담은 빠르게 증가하고 있다. 랜싯 뉴롤로지에 실린 2018년 Global Burden of Disease 분석은 2016년에 전세계적으로 610만명이 파킨슨병을 앓고 있었고 1990년의 250만명에서 증가했다고 추정했다. 환자들은 불면, 통증, 불안, 이상운동증 등 때문에 레보도파를 넘어선 대안을 종종 모색한다. 그럴 수는 있지만, 모든 cannabinoids나 모든 cannabis 제품을 동일한 중재로 취급할 수 있다는 뜻은 아니다.

첫 번째 분류 단계는 단순하다: THC, CBD, 및 제약용 cannabinoids는 약리학, 이상반응 프로필, 근거 기반이 다르다. 한 물질에서의 발견이 자동으로 다른 물질에 이식되는 것은 아니다.

THC: 정신활성, CB1 작용, 그리고 운동 관련 트레이드오프

Delta-9-tetrahydrocannabinol은 주요 취하게 하는 cannabinoid이자 CB1 수용체 활성화와 가장 직접적으로 연관된 물질이다. CB1 수용체는 선조체, 조가비핵, 흑질에 밀집해 있어 THC가 파킨슨병 연구에서 많은 관심을 끌어온 이유다. Javier Fernández-Ruiz 등은 수년간 endocannabinoid system이 파킨슨병의 전 단계에서 변화한다고 주장해왔으며, Manuel Guzmán의 cannabinoid 신경생물학 연구는 그 틀을 형성하는 데 기여했다. 그렇지만 관련성이 곧 이익의 증거는 아니다.

운동 증상에 대해 THC는 양면적이다. 이론적으로는 CB1 신호가 비정상적 운동 출력을 조절하고 떨림, 경직, 또는 레보도파 유발 이상운동을 영향을 줄 수 있다. 실제로는, 통제된 자료들이 신뢰할 만한 항떨림 효과를 보여주지 못했으며, 미국신경학회(AAN)는 2014년에 경구 cannabis 추출물이 파킨슨병 이상운동증에 아마도 비효과적이라고 밝혔다. 그 판단은 부분적으로 Carroll 등에 의한 2004년 Cannador 시험의 부정적 결과에 의해 형성되었다. 경직이나 떨림 감소에 대한 일화적 보고는 실제로 존재하지만, 이는 시험 수준의 근거보다 앞서 있다.

고령의 파킨슨병 환자군에서는 트레이드오프가 분명하다. THC는 현기증, 진정, 기립성 증상, 불안, 빈맥, 혼란, 환각을 일으킬 수 있다. 이러한 문제들은 이미 낙상, 자율신경 기능장애, 수면 단편화, 인지 취약성과 연결된 질환에서 사소한 문제가 아니다. 일부 환자는 밤에 THC 함유 제품을 복용하면 수면이 호전될 수 있다. 다른 환자는 더 악화된다. 불안이 있거나 경미한 인지저하가 있는 사람은 고농도 THC 제형에서 다른 사람이 진정 효과를 느껴도 오히려 상태가 악화될 수 있다.

CBD: 낮은 취향 프로필, 불안·수면, 항염증적 관심

Cannabidiol은 불안, 수면장애, 전반적 내약성이 목표 증상일 때 임상의들이 보통 먼저 논의하는 cannabinoid이다. CBD는 취향 프로필이 낮고 CB1 수용체에서 THC처럼 작용하지 않는다. 그 기전은 보다 광범위하고 단정적이지 않으며, 세로토닌 신호, 일과성 수용체 전위 채널, 아데노신 관련 효과, 고전적 cannabinoid 수용체 활성과 부분적으로 독립적일 수 있는 항염증·항산화 작용 등을 포함한다.

그러한 광범위한 약리학이 CBD가 파킨슨병의 증상완화와 신경보호 논의에 끌려 들어가는 이유 중 하나다. 증상 측면에서는 최소한 몇몇 인체 신호가 있다. Vania Aparecida Chagas 등은 2014년에 정신약리학저널에 소규모 탐색적 무작위시험을 발표했는데, CBD 300 mg/일이 위약 대비 PDQ-39 전반적 삶의질 점수를 개선했으나 유의한 운동 개선은 보이지 않았다. 이것은 중요하다. CBD가 핵심 파킨슨 운동 징후보다는 웰빙이나 비운동 부담에 더 영향을 미칠 수 있음을 시사한다.

Chagas는 또한 REM 수면 행동장애가 동반된 파킨슨병 환자 4명을 대상으로 한 2014년 사례연속보고에서 CBD가 RBD 발작 빈도를 신속하고 상당히 감소시켰다고 보고했다. 표본이 매우 작아 이는 가설생성적 결과이지 확증적이지 않다. José Alexandre Crippa와 Antônio Waldo Zuardi의 광범위한 CBD 연구 배경이 생물학적·임상적 맥락을 제공하지만, 파킨슨병 특정 증거는 여전히 초기 단계다.

불안이 치료 목표일 때 CBD가 보다 그럴듯한 cannabinoid인 것도 사실이다. 고농도 THC 제품은 특히 고령자에서 불안을 악화시킬 수 있다. 다만 “CBD가 불안과 수면에 도움이 된다”는 점을 “CBD가 파킨슨병을 치료한다”로 확장해서는 안 된다. 그렇지 않다. 그리고 신경보호는 여전히 실험실 가설이다. 세포·동물 모델에서의 항염증·항산화 효과는 흥미롭지만, CBD가 파킨슨병 진행을 늦춘다는 임상적 근거는 없다.

Nabilone, nabiximols, oral cannabis extract, 및 전(全)식물 제품

여기서 많은 글이 느슨해진다. Nabilone은 THC 꽃과 같지 않다. Nabiximols는 정제된 CBD와 같지 않다. Oral cannabis extract는 흡입된 전식물 소재와 같지 않다. 제품군은 카나비노이드 비율, 투여 경로, 발현 시간, 대사, 이상반응을 바꾼다.

Nabilone은 합성 cannabinoid 수용체 작용제로 약리학적으로 CBD보다는 THC 유사 활성에 가깝다. Sieradzan 등이 2001년에 시행한 소규모 교차시험에서 Nabilone은 레보도파 유발 이상운동에 대한 잠재적 이점을 시사했다. 그 연구는 문제를 확정하기에는 너무 작고 오래되었다. Nabiximols(THC/CBD 경구점막스프레이)는 파킨슨병보다 다발성 경화증에서 더 강한 근거를 가진다; 파킨슨병 데이터는 여전히 제한적이다. Oral cannabis extract는 시험되어 왔지만, 다시 말하지만 제형이 중요하다. 미국신경학회(AAN)의 경구 cannabis 추출물은 파킨슨병 이상운동증에 아마도 비효과적이라는 결론은 모든 THC/CBD 조합이 모든 증상에 대해 반증되었다는 의미가 아니다. 그것은 한 가지 부정적 근거 흐름을 보편적 지지로 다시쓸 수 없다는 뜻이다.

전식물 제품은 THC:CBD 비율과 Terpene 프로파일이 매우 다양하므로 불확실성을 한층 더한다. 관찰 연구는 약리학과 기대효과를 구분할 수 없다. Lotan 등은 2014년에 cannabis를 사용하는 이스라엘의 파킨슨병 환자들을 조사했는데, 45.9%가 통증 개선을 보고했고 44.0%가 수면이 좋아졌다고 했다. 유용한 신호이지만 약한 증거다.

실용적 결론은 직설적이다: 근거는 카나비노이드나 제형 간에 깔끔하게 이전되지 않는다. 어떤 시험이 하루 300 mg 경구 CBD를 사용했다면 그것은 흡입된 THC-풍부한 cannabis에 대해 거의 말해주지 않는다. 어떤 소규모 Nabilone 연구가 이상운동에 이점의 암시를 보였다면 그것이 떨림에 대한 CBD 오일을 정당화하지는 않는다. 파킨슨병 연구에는 그 구체성이 필요하며, 환자들도 마찬가지다.

임상시험이운동증상에대해보여주는바

기전적으로타당하다고해서임상적효능이있는것은아니다.이구분은파킨슨병에서중요하다. endocannabinoid시스템은기저핵신호전달과운동조절에깊이관여하지만,인간대상연구에서는cannabis기반치료가핵심운동증후군을일관되게개선한다는것을증명하지못했다.CB1수용체는선조체,창백구,흑질에풍부하게분포해있기때문에Javier Fernández-Ruiz와Manuel Guzmán같은연구자들은오랫동안cannabinoids가파킨슨성회로와과학적으로관련있다고주장해왔다.관련성은있지만,치료로증명된것은아니다.

이것이임상문헌을읽을때의올바른틀이다.파킨슨병은큰규모이자증가하는유병집단에영향을미친다—2016년전세계6.1백만명대비1990년2.5백만명이라는수치는더랜싯신경학에게재된Global Burden of Disease분석(2018년)에따른것이다—그리고환자들은이해할수있게더나은증상조절을원한다.그러나떨림,경직,서동증,운동이상에관한대조적증거는여전히빈약하고일관성이없으며종종부정적이다.npj파킨슨병에게재된2022년체계적검토및메타분석은이분야의이전검토들과같은기본결론에도달했다:현재데이터는특히목표가운동개선일때파킨슨증상에대해cannabis를권고하기에불충분하다.

떨림과경직:왜일화된증언이증거를앞서는가

대중서사는종종과학보다단순하다.환자들은cannabis복용후떨림이줄고,뻣뻣함이완화되며,전반적으로움직임이더수월해졌다고묘사할수있다.그러한보고는체험으로서실제성이있지만신뢰할수있는항떨림또는항경직효과를확립하지않는다.대조임상시험은온라인에서흔히제기되는강한주장을확증하지못했다.

문제의일부는증상복합성이다.파킨슨성떨림은단순히CB1수용체를활성화해서꺼질수있는단일출력이아니다.그것은기저핵,시상,소뇌회로를포함한분산된네트워크기능장애에서발생한다.경직과서동증도여러경로,약물투여시기,질병단계,불안,피로,검사자간변이의영향을받는다.주관적이완을변화시키거나괴로움을줄이는화합물은객관적운동장애를실질적으로변경하지않고환자의기분을더나아보이게할수있다.

그느낌의개선과움직임의개선사이의차이는임상연구에서나타난다.Vania Aparecida Chagas등은2014년에정신약리학저널에발표한소규모무작위탐색적시험에서파킨슨병환자에대한cannabidiol을검토했다.환자들은위약, CBD 75 mg/일,또는 CBD 300 mg/일에배정되었다. CBD 300 mg/일군은PDQ-39에서삶의질향상을보였지만운동점수에는유의한변화가없었다.이는이분야의다른연구들에서보이는패턴을시사하는중요한결과다:웰빙에대한신호는있으나핵심운동이득에대한설득력있는신호는없다.

관찰연구는더낙관적인이야기를전하지만문제를해결할수는없다.2014년Lotan등의이스라엘설문조사에서많은cannabis사용파킨슨환자들이증상완화를보고했다.통증과수면이가장흔히개선된증상으로보고되었으며,45.9%가통증개선,44.0%가수면개선을보고했다.일부는떨림과뻣뻣함에대한효과도보고했다.그러나설문조사는선택편향,기대효과,회상편향,플라시보반응에매우취약하다.효과를느끼지못한사람은사용을계속할가능성이낮고사용자설문에나타날가능성도낮다.그래서일화가증거를앞서는것이다.

미국신경학회(AAN)의2014년지침은이제는예전것이지만중요성을가지고있다.그이후의시험들이결정적으로이를뒤집지못했기때문이다.대부분의파킨슨적응증에대해AAN은증거가불충분하다고결론내렸고,떨림,경직,서동증에대한cannabis기반치료를지지하지않았다.이는문헌을공정하게읽은결과이다.일관된항떨림효과주장들은현재의대조증거에의해지지된다.

레보도파유발운동이상과부정적또는혼재된시험기록

운동이상은파킨슨연구에서오랫동안가장많이논의된cannabinoid표적중하나였다.그이유는생물학적근거가다른증상들보다강했기때문이다.endocannabinoid시스템은피질-선조체전달을조절하며,동물모델은cannabinoids가만성레보도파노출과관련된비정상적무의식운동을감소시킬수있음을시사했다.그러나인간시험은명확한승리를제공하지못했다.

가장자주인용되는두연구는서로다른방향을가리키며둘다결정적이지않다.2001년Sieradzan등은합성cannabinoid인nabilone을레보도파유발운동이상에대한소규모교차시험에서연구했다.시험은개선가능성을시사했다.그결과는관심을유지시켰지만,연구가작고오래되었으며단독으로효능을입증하기에는불충분했다.증상이변동하고세척기간이완벽하지않을때작은교차시험은신호를과장할수있다.

더냉정한연구는2004년Carroll등으로부터나왔다.그들은THC와CBD를포함한경구용cannabis추출물인Cannador를운동이상이있는파킨슨환자에게시험했다.결과는부정적이었다.중요한항운동이상효과는없었다.이시험은매력적인전임상가설을통제된인간자료로직접적으로반박했기때문에과도한중요성을가졌다.

이런혼재된결과들은AAN의2014증거기반지침에영향을주었고,지침은경구용cannabis추출물은파킨슨병운동이상에대해아마도비효과적일것이라고결론내렸다.“아마도비효과적”이라는표현은“증거가불충분하다”보다강한표현이다.이는이용가능한더좋은데이터가이득에대해부정적으로기울었다는것을의미한다.그주장은여전히합리적으로유지된다.이후검토들은운동이상중증도를재현성있게감소시킨고품질시험의집단을규명하지못했다.

같은주의가서동증과총체적운동점수에도적용된다.Chagas,José Alexandre Crippa,Antônio Waldo Zuardi등과관련된CBD에대한소규모연구들은표준운동척도에서설득력있는개선을보이지않았다.만약운동효과가있다면,무작위조건하에서일관되게임상적으로의미있는효과로드러나지않았다.

따라서현재의입장은단순명료하다:cannabinoids는레보도파유발운동이상에대한확립된치료법이아니며,경구용cannabis추출물은고립된초기신호를상회하는부정적인시험기록을가지고있다.

왜운동종료점은cannabis연구에서연구하기어려운가

약한증거가항상효과없음의증명은아니다.파킨슨운동연구에서cannabinoids를적절히연구하는것은진정어렵고여러설계문제가반복해서발생한다.

첫째,표본이작다.많은파킨슨cannabinoid연구는수십명혹은그이하의참가자만등록한다.이는거짓긍정과거짓부정이흔함을의미한다.둘째,중재가이질적이다.시험들은CBD,nabilone,경구용cannabis추출물,전체식물사용패턴을같은광범위한“cannabis”라벨아래섞어놓는데,이들노출은매우다른약리학을가진다.THC풍부제품,CBD우세제품,합성아날로그는상호교환가능하다고취급되어서는안된다.

셋째,타이밍이혼란스럽다.파킨슨의운동증상은특히레보도파투여와관련해하루중변동한다.“온”기간에평가된환자는“오프”기간에평가된같은환자와현저히다르게보일수있다.운동이상도약물피크에따라변동한다.만약cannabinoid투여가레보도파타이밍및평가창과신중하게동기화되지않으면,잡음이진정한효과를압도할수있다.

눈가림도또다른주요문제다.THC는적당한용량에서도눈에띄는정신작용효과가있어참가자들은종종활성약물을받았는지추측한다.이는기대편향을증폭시킨다.환자가이완되거나졸리다고느끼면떨림진폭이나UPDRS운동점수가변하지않더라도스스로개선되었다고평가할수있다.파킨슨의고령환자에서는진정,어지러움,기립성증상,반응속도저하가증상완화와부작용의경계를흐리게할수있다.

측정자체도문제다.떨림은임상적으로,평가척도로,웨어러블센서로측정할수있으며각각다른것을포착한다.경직은부분적으로검사자의기술에의존한다.서동증은다차원적이며짧은연구기간동안크게변하지않을수있다.운동이상평가는프로토콜이엄격하게표준화되고비디오로평가되지않으면악명높게변동성이크다.종료점이노이즈가많고연구가저파워이면대담한주장을하기는매우쉽고증명하기는매우어렵다.

이것이환자보고이득과통제된운동데이터가자주어긋나는이유다.파킨슨환자들은더잘자고,더차분해지고,통증이줄고,몸의불편감이줄어들기때문에cannabinoids를사용할수있다.그것들은의미있는결과다.그러나그들은떨림,경직,서동증,운동이상의신뢰할수있는치료와동일하지않다.

임상시험으로부터의결론은대중적서사가암시하는것보다좁다.cannabis기반치료는통제된연구에서파킨슨병의핵심운동증상에대해신뢰할수있는이점을보이지못했다.떨림과경직에대한증거는특히약하고,운동이상문헌은기껏해야혼재되어있으며주목할만한부정적시험과그용도에대한경구용cannabis추출물에반대하는AAN지침성명이있다.이는endocannabinoid시스템의과학적관련성을지워버리지는않는다.다만오늘날인간자료로정직하게주장할수있는것에한계를설정할뿐이다.

Where cannabinoids may help more: sleep, pain, anxiety, and quality of life

만약 cannabis가 파킨슨병에서 실용적인 역할을 할 수 있다면, 그것은 머리기사화되는 운동 증상보다 오히려 이 영역에서일 가능성이 높다. 이것이 증거가 강하다는 뜻은 아니다. 이는 환자의 필요, 그럴듯한 약리학적 근거, 제한된 인간 데이터 간의 부합이 떨림이나 질병 진행보다 수면 교란, 통증, 불안, 그리고 전반적인 주관적 웰빙에 대해 다소 더 나은 편이라는 의미다.

이 구분은 중요하다. 파킨슨병은 느린 움직임, 떨림, 강직뿐만이 아니다. Parkinson’s Foundation과 Michael J. Fox Foundation은 모두 비운동 증상이 동일하게 또는 일상생활에서 더 고집스럽게 무력화될 수 있음을 강조한다. cannabis에 대해 문의하는 많은 환자는 핵심적인 운동 제어를 위해 레보도파를 대체하려는 것이 아니다. 그들은 잠을 자고, 통증을 덜 느끼고, 더 차분해지며, 밤중의 고통 발생을 줄이려는 것이다.

기전적 관련성은 여전히 적절한 위치에 두어야 한다. The endocannabinoid system은 수면 조절, 통증 신호 전달, 스트레스 반응, 기분에 깊이 관여한다. CB1 수용체는 각성, 통각, 정서 처리에 영향을 주는 뇌 회로에 존재하며, CBD는 José Alexandre Crippa와 Antônio Waldo Zuardi 같은 연구자들이 다른 상황에서 불안 완화 효과를 연구해왔다. Javier Fernández-Ruiz 및 동료들은 파킨슨병에서 endocannabinoid 신호 전달이 변화한다고 주장하기도 했다. 그러나 기전적 그럴듯함은 임상적 증거가 아니다. npj Parkinson’s Disease에 실린 2022년 메타분석은 American Academy of Neurology의 이전 권고에서 보였던 것과 같은 엄격한 결론에 도달했다: 임상시험 근거는 여전히 적고 이질적이며 결정적이라고 부르기에는 거리가 멀다.

그럼에도 불구하고 임상의와 환자가 파킨슨병에서 cannabinoids를 고려하려 한다면, 이러한 증상 군이 대화를 시작하기에 가장 방어 가능한 지점이다.

Sleep disruption and REM sleep behavior disorder

파킨슨병에서의 수면 문제는 흔하고 복잡하다. 불면증, 수면 단편화, 야간 강직, 통증, 배뇨 긴박감, 생생한 꿈, 불안, REM 수면 행동장애(RBD) 등이 모두 겹칠 수 있다. 환자가 “잠을 잘 못 잔다”고 말할 때 실제 문제는 야간 불편감, 꿈 연기(행동화), 깨어날 때의 공황, 또는 강직과 통증으로 인한 반복적 각성일 수 있다. 이는 중요하다. 왜냐하면 cannabinoids는 단일한 수면 치료제가 아니며, 어떤 이득이 있는지는 수면 불만을 유발하는 원인에 따라 달라질 가능성이 크기 때문이다.

파킨슨병 특이적 CBD 소견 중 가장 자주 인용되는 것은 Vania Aparecida Chagas와 동료들의 연구다. Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics에 실린 2014년 증례 시리즈에서 파킨슨병과 RBD를 가진 4명의 환자가 cannabidiol을 투여받았고, RBD 사건의 빈도가 즉각적이고 상당히 감소했다고 보고되었다. 이 결과는 흥미롭다. RBD는 환자나 침대 파트너에게 부상을 초래할 수 있는 중요한 결과를 가진 특정 기생수면 장애이기 때문이다. 그러나 이는 통제되지 않은 4명에 불과한 아주 작은 시리즈다. 유용한 신호지만 매우 약한 증거다.

Chagas는 또한 Journal of Psychopharmacology에 실린 2014년 탐색적 이중맹검 시험을 주도했는데, 이 연구에서 파킨슨병 환자들은 위약, CBD 75 mg/일, 또는 CBD 300 mg/일을 받았다. 300 mg/일 군은 위약 대비 총 PDQ-39 삶의 질 점수에서 통계적으로 유의한 차이를 보였으나 운동 점수는 유의하게 개선되지 않았다. 그 연구는 수면 시험이 아니었지만, 더 나은 수면과 감소된 괴로움이 운동 검사 점수가 동일하게 유지되더라도 더 넓은 의미의 웰빙으로 이어질 수 있기 때문에 여기서 중요하다. 다만 표본이 매우 작았으므로 이 결과는 가설 생성적 의미로 다루어야 하며 실제 진료 지침으로 삼아서는 안 된다.

그러한 CBD 연구들 외에 수면에 관해 사람들이 인용하는 많은 근거는 통제된 시험보다는 관찰적 사용에 기반한다. Lotan 등은 2014년에 이스라엘 설문조사를 발표했는데, cannabis를 사용한 파킨슨병 환자 중 44.0%가 수면 장애의 개선을 보고했다고 한다. 이는 유망하게 들리지만 설문조사가 무엇을 알려주고 무엇을 알려주지 못하는지를 기억해야 한다. 설문조사는 실제 환자 경험을 포착하지만 기대효과, 선택 편향, 용량 변동성, 그리고 “cannabis”가 매우 다른 THC:CBD 비율과 사용 경로를 의미할 수 있다는 사실에 취약하다.

실무적 해석은 다음과 같다: cannabinoids는 불안, 통증, 야간 불편감과 관련된 불면을 가진 일부 파킨슨병 환자에게 도움이 될 수 있으며, CBD는 RBD에서 추가 연구할 가치가 있는 작은 신호를 보인다. 그러나 수면 이득은 보편적이지 않으며 위험은 현실적이다. THC는 일부 사람들의 수면 잠복기를 단축할 수 있지만, 다음날의 진정, 어지러움, 균형 장애, 혼동을 유발할 수도 있다. 파킨슨병에서는 이러한 부작용이 사소하지 않다. 낙상 위험을 높이고 이미 취약한 인지를 악화시킬 수 있다. 환자가 환시 병력, 꿈의 행동화, 기립성 증상, 주간 졸음증을 가지고 있다면 고농도 THC 노출은 부적합하다.

그런 이유로 수면이 목표일 때는 공격적인 THC 투여보다 CBD 우세 접근법이 더 합리적이다. 그럼에도 불구하고 환자는 “cannabis가 파킨슨 수면에 도움이 될까?”라는 넓은 질문보다 더 좁은 질문을 해야 한다. 더 나은 질문은: 이것이 RBD, 불안성 불면증, 통증성 야간 강직, 반복적 각성 중 나의 특정 문제를 개선할 것인가? 이다.

Pain in Parkinson's disease: musculoskeletal, dystonic, central

파킨슨병에서의 통증은 과소인식되며 자주 충분히 치료되지 않는다. 또한 통증은 단일한 현상이 아니다. 일부 통증은 강직, 비정상적 자세, 운동 감소, 긴장으로 인해 발생하는 근골격계 통증이다. 일부는 특히 “오프” 기간 동안 지속적 근수축이 고통을 유발하는 근긴장이상성 통증이다. 일부는 말초 손상보다는 변화된 통증 처리에 기인하는 중추성 또는 신경병성 통증으로 보인다. 이러한 복잡성은 cannabis와 “파킨슨 통증”에 대한 단순한 주장을 오도하게 만든다.

선택된 환자에서 주의 깊게 cannabinoids를 시도하는 것에 대한 실용적 근거 중 하나는 더 넓은 의학 문헌이 일부 만성 통증 상태에서 카나비노이드의 진통 효과를 지지한다는 점이다. 그러나 파킨슨병 특이적 근거는 여전히 빈약하다. 가장 좋은 인간 근거는 주로 관찰적이다. 2014년 Lotan 설문조사에서 cannabis를 사용한 파킨슨병 환자의 45.9%가 통증 개선을 보고했다. 이는 환자 신호로서 의미가 있다. 그러나 그것만으로 효능을 확립하기에는 부족하다.

여기서 이득이 그럴듯한 이유는 무엇인가? 통증과 수면은 서로 얽혀 있고 둘 다 불안과 상호작용한다. 야간 강직과 어깨 통증이 있는 환자는 잠을 잘 자지 못하고 그 다음 날 더 괴로워하며 통증을 더 강하게 지각할 수 있다. Cannabinoids는 그 사이클의 여러 지점—통각 처리, 근육 불편감, 정서적 반응성, 수면 연속성—에 동시에 영향을 미칠 수 있다. 치료가 고통을 줄인다면 질병 수정을 하지 않더라도 의미가 있다.

그러나 통증 유형은 여전히 중요하다. 경직이나 자세에서 기인한 근골격계 통증은 환자가 더 잘 자거나 덜 괴로워하면 측정 가능한 운동 점수 변화 없이도 간접적으로 호전될 수 있다. 근긴장이상성 통증은 카나비노이드보다는 도파민 작용제의 투약 시기 최적화에 더 잘 반응할 수 있다. 중추성 통증은 예측하기 가장 어렵다; 이론상으로는 카나비노이드를 표적으로 삼을 만하지만 실제 근거는 희박하다.

또한 명확하게 규명되지 않은 통증에 대해 cannabis를 막연한 해답으로 사용하는 위험이 있다. 실제 문제가 착용-오프(dystonic wearing-off) 근긴장이상이라면 약물 투여 시기를 조정하는 것이 더 도움이 될 수 있다. 문제가 오십견, 변비 관련 불편감, 척추 질환, 또는 말초 신경병증이라면 치료 계획은 달라야 한다. Cannabinoids는 통증 표현형이 정리된 이후 보조제로서 위치를 차지할 수 있다.

통증 치료에서는 THC 관련 부작용이 특히 관련된다. 환자는 완전한 완화가 없을 때 용량을 올리는 경향이 있기 때문이다. 이는 역효과를 초래할 수 있다. 고농도 THC 노출은 어지러움, 기립 불안정, 구강 건조, 빈맥, 불안, 인지 둔화를 초래할 수 있다. 고령의 낙상 취약 파킨슨병 인구에서는 이러한 거래비용이 약간의 진통 이득을 상쇄할 수 있다. CBD 우세 또는 균형 잡힌 제형은 보통 THC 중심 제형보다 안전한 출발 논리로 여겨지지만, 이는 파킨슨병에 근거한 표준 프로토콜이라기보다는 신중한 임상 전략에 가깝다.

Anxiety, distress, and subjective wellbeing

파킨슨병에서의 불안은 흔하며 때로는 약물 상태에 따라 변동하고 수면과 통증을 악화시키는 경우가 많다. 불안은 예상적일 수도 있고, 범불안적일 수도 있고, 공황 유사일 수도 있으며 “오프” 기간과 연관될 수도 있다. 괴로움(distress)은 항상 정식 불안장애로 나타나지 않는다. 일부 환자는 내적 안절부절, 두려움, 사회적 불편, 또는 지속적인 불쾌감을 호소한다. 이러한 증상은 신경학적 검사에서 변화가 없더라도 주관적으로 개선될 수 있는 바로 그 유형의 증상들이다.

이것은 일부 카나비노이드 연구에서 운동 결과보다 삶의 질 결과가 더 고무적인 이유를 설명해준다. Chagas의 2014년 탐색적 시험에서 CBD 300 mg/일은 운동에 유의한 이득이 없음에도 불구하고 총 PDQ-39 점수를 위약보다 개선했다. 이러한 패턴은 믿을 만하다. 치료가 약간이라도 수면을 개선하거나 예측적 불안을 줄이거나 통증을 완화하거나 괴로움을 낮춘다면 환자는 떨림 크기나 UPDRS 운동 점수의 변화 없이도 기능하고 더 낫게 느낄 수 있다.

여기서 더 그럴듯한 카나비노이드는 CBD다. 파킨슨병 외부의 인간 실험 연구에서 Crippa와 Zuardi와 연관된 연구들을 포함하여 cannabidiol의 불안 완화 효과가 특정 조건에서 지지되어 왔다. 대조적으로 THC는 양방향 프로파일을 가진다: 낮은 용량은 일부 사람들에게 진정감을 줄 수 있지만, 높은 용량은 불안, 공황, 편집증, 방향감각 상실을 유발할 수 있다. 많은 환자가 고령이고 일부는 이미 경미한 인지저하, 환시, 자율신경 불안정성이 있는 파킨슨병에서는 그 위험을 강조할 필요가 있다.

여기서 cannabis 논의가 종종 잘못되는 지점이 있다. 한 환자가 제품 사용 후 더 차분해졌다고 보고하면 그 경험이 일반적 증거로 간주되어 cannabis가 파킨슨 불안에 도움이 된다고 처리된다. 다른 환자는 고농도 THC 제제를 시도했다가 겁에 질리고 혼란스러우며 어지럽고 보행 불안정을 경험한다. 두 이야기 모두 그럴듯하다. 차이는 신비한 것이 아니다. 카나비노이드 프로파일, 용량, 투여 시기, 이전 민감성, 인지 예비능력 모두가 중요하다.

따라서 실무적 입장은 분명해야 한다. 파킨슨병에서의 불안, 괴로움, 주관적 웰빙에 대해 cannabinoids는 그럴듯한 보조 치료이지 확립된 치료법은 아니다. CBD 우세 접근법이 고농도 THC보다 더 방어 가능하다. 목표는 파킨슨병 자체를 치료한다는 넓은 주장이 아니라 온건한 증상 완화여야 한다. 제품이 불안, 사고, 균형, 주간 각성을 악화시킨다면 그것은 사소한 불편이 아니라 중단하거나 재평가할 명백한 이유다.

종합하면 수면, 통증, 불안, 삶의 질은 파킨슨병에서 cannabinoid 사용의 가장 현실적인 중심을 이룬다. 근거는 제한적이지만 과대선전된 떨림 조절이나 신경보호 주장보다 환자 경험과 더 잘 부합하는 방향을 가리킨다. 일부 환자는 더 나아질 수 있다. 일부는 그렇지 않을 것이다. 책임 있는 메시지는 cannabinoids가 파킨슨병에 효과적이라는 것이 아니다. 특정 환자들이 이러한 비운동 영역에서 증상별 이득을 얻을 수 있으며, 어떤 시도도 신중하고 개별화되어야 하며 특히 THC 관련 해악에 주의해야 한다는 것이다.

신경보호:유망한생물학적근거,환자에서는입증되지않음

기전적으로그럴듯하다는것은임상적효능과동일하지않다.이구분은파킨슨병에서는더자주놓치는데,특히cannabis가시험관내의항염또는항산화활성을사람의뉴런손실감소로자동연결하는식으로논의될때그렇다.그렇지않다.NINDS에따르면파킨슨병은알츠하이머다음으로두번째로흔한신경퇴행성질환이며그부담은빠르게증가하고있다.Lancet Neurology에게재된글로벌질병부담분석은2016년전세계적으로파킨슨병을앓고있는사람이6.1백만명으로1990년의2.5백만명에서증가했다고추정했다.질병수정치료에대한필요성은실제다.프리임상cannabinoid과학을과도하게해석하려는유혹도마찬가지로실재한다.

endocannabinoid시스템은여기서과학적으로의미가있다.CB1수용체는운동과연결된기저핵회로에풍부한반면,염증과글리아활성화가개입할때CB2신호전달이더흥미로워진다.Javier Fernández-Ruiz와동료들은수년간파킨슨병뇌에서질환단계에따라endocannabinoid톤과수용체발현이변화한다고주장해왔다.Manuel Guzmán의더광범한cannabinoid신경생물학연구도신경보호분야의관심형성에기여했다.그럼에도관련성은증거가아니다.어떤임상시험도cannabis,THC,CBD,또는어떤cannabinoid도환자의파킨슨병진행을늦춘다는것을보여주지못했다.

산화스트레스,흥분독성,그리고미토콘드리아손상

애초에왜cannabinoids가신경보호후보가되었는가?파킨슨병병태는약리학적으로접근가능해보이는여러손상경로를포함하기때문이다.흑질의도파민성뉴런은산화스트레스,미토콘드리아기능장애,비정상적칼슘조절,단백질응집,글루탐산매개흥분독성에취약하다.6-hydroxydopamine과MPTP같은독성모델에서는연구자들이파킨슨유사신경손상을유발한후화합물이세포손실이나행동학적결손을줄이는지시험할수있다.Cannabinoids는이들시스템에서반복적으로신호를보여왔다.

CBD는그약리학적범위가고전적CB1효능제보다넓기때문에특별한관심을받아왔다.그는완전히cannabinoid수용체에의존하지않는항산화효과를가지며세포및동물연구에서산화손상지표를감소시키고염증신호를제한하며스트레스하에서생존과연결된세포내경로에영향을미친다.이것은강한CB1활성화가명확한질병수정이득없이정신활성및인지적부담을초래할수있으므로THC보다가설적신경보호제로서더매력적이라는점을만든다.Fernández-Ruiz그룹의리뷰들은대개이점을명확히구분한다:CB1지향효과는증상적운동조절에더중요할수있고,CBD와일부비쾌감성cannabinoid들은항염및항산화작용과관련해더자주논의된다.

흥분독성은또다른반복되는이론이다.과도한글루타메이트신호전달은뉴런을손상시킬수있으며,cannabinoids는일부회로에서신경전달물질방출을억제할수있다.실험실시스템에서는유망해보인다.적어도문서상으로는미토콘드리아손상도그렇다.미토콘드리아기능장애가많은파킨슨모델의중심인만큼산화환원균형을안정화하거나하위염증스트레스를줄이는화합물은빠르게주의를끌게된다.

그러나프리임상신경보호연구는실패한번역의무덤이다.많은화합물이설치류에서흑질손상을줄였지만인간의파킨슨병경과를변경한적은거의없다.환자에서질병은며칠이아니라수년에걸쳐전개되며,알파-시누클레인병리,노화생물학,네트워크적응,그리고독성모델이부분적으로만재현하는비도파민성퇴행이포함된다.긍정적MPTP연구는출발점이지임상적해답이아니다.

미세아교세포,염증,그리고CB2관련가설들

염증은cannabinoid신경보호논의의또다른주요축이다.활성화된미세아교세포,성상교세포반응,사이토카인신호전달,만성적인선천면역활성화가모두파킨슨병병태생리에연루되어있지만그들이진행을얼마나주도하는지아니면진행중인퇴행에반응하는지에관해서는논쟁이있다.이지점에서CB2가논의에등장한다.

CB1은기저핵뉴런에밀집되어있고THC의정신활성효과와강하게연관되는반면,CB2는건강한뇌에서는낮은수준으로발현되지만염증상태와글리아집단에서상향조절된다.이로인해지속적인가설이생겼다:만약CB2연결경로가미세아교세포활성을조절할수있다면,cannabinoids가강한CB1자극의단점을피하면서신경염증손상을감소시킬수있을것이라는것이다.매력적인아이디어지만여전히가설에불과하다.

CBD는그약리작용이단순히“CB2약물”이아님에도이논의에자주포함된다.그는정형적인cannabinoid수용체바깥의염증매개자를포함해여러수용체체계와신호경로에영향을준다.동물및체외연구에서CBD는전염증성사이토카인,산화손상지표,글리아활성화의감소와연관되어왔다.그발견들은실제적이다.이것이해당화합물이파킨슨병검토에서연구할가치가있는후보로반복해서언급되는이유를설명한다.

그러나이들은모델생물에서미세아교세포활성을진정시키는것이이미확립된파킨슨병환자의질병경로를의미있게바꾸는지를보여주지는못한다.인간의질병수정을입증하려면치료가기능적감소를늦추거나장애이정표를지연시키거나검증된척도에서진행을감소시키거나장기결과를설득력있게변화시킨다는증거가필요하다.우리는cannabis나CBD에그러한증거가없다.

왜동물모델이득이증명된인간질병수정으로번역되지않았는가

이부분은분명히말해야한다:어떤임상시험도cannabis가파킨슨병진행을늦춘다는것을보여주지못했다.단한건도아니다.흡연된cannabis도경구용THC제품도CBD도혼합된cannabinoid제제도마찬가지다.

인간에서의파킨슨연구는대부분증상에중점을두었지질병수정에는초점을맞추지않았다.Vania Aparecida Chagas와동료들은작은탐색적CBD연구들을발표했는데이들은파킨슨특이적cannabinoid임상시험이드문관계로자주인용된다.2014년정신약리학저널에실린연구에서CBD300mg/일은아주작은표본에서위약대비PDQ-39삶의질점수를개선했지만유의한운동개선은보이지않았고진행을평가하는연구도아니었다.Chagas는또2014년에네명의환자사례연속에서CBD가REM수면행동장애사건을감소시켰다고보고했다.흥미롭다.그러나질병수정은아니다.

광범위한문헌에서도유사한패턴이보인다.American Academy of Neurology의2014지침은경구cannabis추출물이파킨슨병의레보도파유발무도증에는아마도효과가없다고결론내렸고대부분의다른적응증에대해서는증거가불충분하다고판단했다.이후의리뷰들도중심문제를뒤집지못했다.2022년npj파킨슨병의체계적검토및메타분석은증거기반이너무작고이질적이며방법론적으로약해파킨슨증상에대한cannabis권고는물론진행완화에대한권고를지지하기어렵다고결론내렸다.

실험실의약속과환자증거사이의격차에는여러이유가있다.동물모델은단순하고단기간이다.인간의파킨슨병은생물학적으로혼합되어있고대개진단시이미상당한뉴런손실이발생한후다.임상시험은작고통계력이부족했으며제형,용량,투여경로,결과측정이일관되지않았다.어떤연구는THC중심제품을,어떤연구는CBD를,어떤연구는혼합추출물을사용했다.신경보호를시험할만큼충분히긴추적기간으로설계된시험은거의없었다.설령cannabinoids가선택된환자의수면,통증,불안,주관적웰빙을개선한다하더라도증상적완화는그결과들이분리되지않는한질병수정으로오해될수있다.

이것이정확한결론이다.파킨슨병에서의cannabinoid신경보호는프리임상데이터,특히CBD,산화스트레스,염증경로에관한증거로지지되는실험실가설이다.환자에서는입증되지않았다.cannabis가파킨슨병을느리게하는확립된방법이라고제시하는어떤기사도과학을과장하는것이다.

투약 및 제형: 신중한 환자 안내의 모습

기전상 그럴듯함은 임상적 효능과 동일하지 않다. 이는 기저핵 신호 전달, 수면, 통증, 기분에 endocannabinoid 시스템이 명확히 관여하는 파킨슨병(PD)에서 중요하다. 그럼에도 무작위 대조 증거는 PD에 대해 검증된 cannabis 프로토콜을 지지하지 않는다. 미국신경학회(American Academy of Neurology)의 2014 지침이 여전히 유의미한 이유가 있다. 더 나은 시험들이 떨림, 이상운동증 또는 질병 수정에 대한 명확한 투약 표준을 확립하지 못했고, npj Parkinson’s Disease의 2022년 리뷰도 증거가 제한적이고 일관되지 않다고 결론지었다. 따라서 환자 안내는 신중해야 하며, 증상별로 구체적이고 불확실성에 대해 정직해야 한다.

그 안내는 또한 많은 PD 환자의 특성을 반영해야 한다: 고령자이며 종종 여러 CNS 작용 약물을 복용하고, 기립성 저혈압, 변비, 수면 단절, 경도 인지저하 또는 환각 위험을 겪고 있는 경우가 많다. 이러한 상황에서는 “start low and go slow”가 슬로건이 아니다. 그것은 위험 관리다.

이 섹션은 교육적 목적이며 의학적 조언이 아니다. CBD 또는 THC 사용을 고려하고 있는 파킨슨병 환자는 자신의 진단, 복용 약물 목록, 혈압 패턴, 인지 상태 및 낙상력을 아는 임상의와 상담해야 한다.

고령자 및 신경학적으로 취약한 환자에서의 저용량 시작 원칙

보수적 접근은 단순하다: 가능한 최저 용량으로 시작하고, 변수는 한 번에 하나만 변경하며, 증가하기 전에 효과를 판단할 만큼 충분히 기다리는 것이다. 이것은 부작용이 질병 악화처럼 보일 수 있기 때문에 PD에서 특히 중요하다. 진정, 현기증, 사고지연(사고 둔화), 불안, 자세 불안정, 저혈압은 모두 약물 효과일 수 있는데 “파킨슨병 악화”로 오해될 수 있다.

야간 투약이 종종 먼저 고려된다. 그럴만한 실용적인 이유가 있다. 만약 cannabinoid가 졸음, 어지러움, 일시적 혼란을 유발하면, 환자가 이미 취침 준비를 하고 있는 상황에서는 보통 그 결과가 낮에 걷거나 요리하거나 운전하려 할 때보다 적다. 야간 사용은 또한 PD에서 cannabis가 표적으로 삼기 더 타당해 보이는 증상들과 더 잘 맞을 수 있다: 불면, 야간 통증, 취침 시 불안, 일부 환자에서 REM 수면 행동장애 증상 등. Chagas 등은 PD에서 CBD에 대한 소규모 탐색적 결과를 보고했으며, 2014년의 사례군은 REM 수면 행동장애 사건 감소를 시사했고, 2014년 무작위 탐색적 시험에서는 CBD 300 mg/day가 운동에 대한 명확한 이득 없이 PDQ-39 삶의 질 점수를 개선했다고 보고했다. 해당 연구들은 매우 소규모였다. 이들이 투약 표준을 만들지는 못한다. 다만 신중한 임상의와 환자들이 흔히 먼저 보는 곳—수면 및 야간 증상 부담—을 시사한다; 떨림 조절이 아니다.

합리적인 용량 상향 마인드셋은 시작 용량을 며칠간 유지한 뒤, 초기 용량이 잘 견딜 수 있고 여전히 비효과적일 때만 점진적으로 증가시키는 것이다. 빠른 증량은 흔한 실수다. 경구용 cannabinoid는 전체 효과를 보이기까지 몇 시간이 걸릴 수 있으며, 지연된 최고농도는 우발적 과다복용의 원인이 된다.

다음 중 하나라도 해당하는 환자에게는 특히 주의가 필요하거나 THC가 많은 제품을 피해야 한다: 과거 환각, 정신병, 치매, 심한 기립성 저혈압, 반복적 낙상, 심한 주간 졸림, 활동성 부정맥 우려, 또는 뚜렷한 불안 민감성. 파킨슨병 자체가 인지적·자율신경학적 취약성을 가져올 수 있으며 THC는 이를 증폭시킬 수 있다.

CBD 우세 접근과 THC 함유 접근

대부분의 PD 환자에게 CBD 우세 제품은 보수적인 출발점이다. 이것이 CBD가 파킨슨병을 치료하는 것으로 입증되었다는 뜻은 아니다. 이는 CBD가 THC보다 취기, 공황, 환각, 빈맥, 또는 균형과 판단의 중대한 손상을 유발할 가능성이 낮다는 뜻이다. 치료 목표가 불안, 수면장애 또는 전반적 불편감이고 명백히 THC에 반응하는 증상이 아닐 때는 CBD 우선 전략이 합리적이다.

PD에서 THC를 우선적으로 사용하는 것에 대한 가장 강력한 반대 논거는 안전성이다. 핵심 운동 증상은 이미 낙상 위험을 증가시킨다. 많은 환자가 이미 보행 동결, 자세 불안정, 반응 지연을 가지고 있다. 현기증이나 혼란을 일으킬 만큼의 THC를 추가하면 간신히 안전했던 보행 패턴을 위험한 상태로 만들 수 있다. 고농도의 THC 제품은 특히 고령자나 인지적 취약성이 있는 경우 불안을 악화시킬 수도 있다.

그렇다고 해도 일부 환자는 CBD 단독으로는 반응하지 않으며 매우 소량의 THC를 추가했을 때 이득을 보고할 수 있다. 대부분은 먼저 야간에 시도한다. “매우 소량”이라는 표현이 중요하다. PD에서 목표는 강한 주관적 효과를 쫓는 것이 아니다. 최소한의 THC 노출로 특정 증상이 개선되는지, 새로운 문제가 생기지 않는지를 보는 것이다. THC를 추가할 경우 보통 한 번에 하나의 변경만 하면서 천천히 추가하고 다음날의 진정, 생생한 꿈, 혼란, 혈압 증상, 보행 안정성 등을 주의 깊게 추적해야 한다.

상호작용 문제도 있다. 고용량 CBD는 간 효소에 영향을 미쳐 약물 상호작용 위험을 높일 수 있으며, Epidiolex의 라벨링은 이를 분명히 하고 있다(비처방 저용량 CBD로 직접 외삽하는 것은 완벽하지 않다). PD 환자는 종종 레보도파(levodopa), 도파민 작용제, 항우울제, 항정신병약, 벤조디아제핀계 약물, 수면 보조제, 항콜린제를 복용한다. 진정제 누적 부하는 빠르게 증가할 수 있고, 기립성 저혈압 관련 부담도 마찬가지다.

흡입형, 경구형, 설하형 및 캡슐 제형

투여 경로는 모든 것을 바꾼다: 시작 시간, 지속 시간, 일관성, 우발적 과다복용 가능성.

흡입형(흡연·증기형)은 가장 빠르게 작용하며 종종 몇 분 이내에 효과가 나타나며, 그 빠른 발현은 즉각적 피드백을 가능하게 한다. 빠르게 변동하는 일부 증상에는 환자가 매력적으로 느낄 수 있다. 단점도 분명하다. 흡입은 정확한 용량 조절이 어렵고 더 높은 최고농도의 THC 노출을 초래할 수 있으며, 특히 폐 질환이 있는 고령자나 쇠약한 환자에게는 부적합할 수 있다. 빠른 발현은 또한 더 강한 ‘피크’ 효과를 의미하므로 어지러움이나 불안을 더 유발할 수 있다. 주의 깊은 증량이 중요한 PD에서는 흡입형 THC가 임상의가 선호하는 첫 경로가 아닌 경우가 많다.

경구용 오일 및 식용(에디블)은 발현이 더 느려 보통 1~3시간 이내에 시작되며 효과는 훨씬 오래 지속되는 경우가 많다. 그 긴 지속성은 야간 증상에 도움이 될 수 있지만 지연된 발현은 환자가 너무 빨리 더 많이 복용하게 만들 수 있다. 경구 흡수는 가변적이며 음식, 장 관류성 및 제형에 영향을 받는다. PD 자체가 위장관 기능에 영향을 줄 수 있으므로 일별 일관성이 떨어질 수 있다. 그럼에도 경구용 오일은 정량된 투약과 점진적 증량을 허용한다는 큰 장점이 있다.

설하 오일 또는 팅크류 제품은 그 중간에 위치한다. 일부 흡수는 구강 점막을 통해 일어나지만 실제로는 일부가 삼켜지기도 한다. 발현은 표준 경구 섭취보다 빠른 경우가 많지만 흡입보다는 느리다. 많은 환자가 소량 단위로 점증 조절이 가능하고 폐 노출을 피할 수 있기 때문에 이 경로를 선호한다. 신중한 야간 시작에는 실용적인 형식인 경우가 많다.

캡슐은 단위당 가장 표준화된 용량을 제공하여 일관성 및 기록 보관에 도움이 된다. 환자가 안정적인 용량을 찾았고 재현성을 원할 때 유용하다. 단점은 아주 작은 용량 조정이 덜 유연하고 경구 경로에서 보이는 지연된 발현이 동일하게 존재한다는 점이다.

모든 제형에서 증상 추적은 인상적 사용(impressionistic use)보다 더 유용하다. 환자는 제품 유형, CBD:THC 비율, 용량, 투약 시간, 증상 목표, 이득 및 부작용을 기록해야 한다. 중요한 결과는 구체적이다: 수면 시작이 개선되었는가? 야간 통증이 나아졌는가? 아침에 더 몽롱했는가? 거의 넘어질 뻔한 적이 있는가? 불안이나 혼란이 있었는가?

이것이 PD에서 신중한 안내의 모습이다. 신경보호 주장도 아니고 떨림에 대한 약속도 아니다. 보통 먼저 CBD 우세로, 종종 야간에, 느린 증량으로, 제형별 기대치를 갖고 인지, 균형, 혈압 또는 주간 기능이 악화되면 중단하는 낮은 문턱을 두는 신중한 시험이다.

안전성,부작용,그리고특히주의해야할사람들

기전상그럴듯함은임상적증거와동일하지않으며,안전성이문제가될때그차이는가장중요하다.파킨슨병은어떤진정작용또는정신활성중재에도의학적으로취약한상태다.많은환자가고령이며여러중추신경계약물을복용하고,자율신경기능장애를가지며,변비와수면장애를겪고,낙상,혼란,환각의위험이이미증가해있다. endocannabinoid시스템은기저핵기능,통증,기분,수면과과학적으로관련있으며,Javier Fernández-Ruiz등이PD와cannabinoid를검토한총설에서그점을언급했지만,관련성이입증된효과와같지는않다.인간대상시험은여전히작고일관되지않다.반면안전성은가설적이지않다.

이는중요하다.왜냐하면cannabis논의는종종증상에대한희망쪽으로흘러가고파킨슨병에서는심각할수있는결과들을가볍게넘어가기때문이다. cannabinoid를시도할가능성이높은사람들은종종부작용에가장취약한사람들과일치한다: 보행장애,기립성저혈압,REM수면장애,불안,경도인지장애,약물관련정신병이있는사람들이다. THC는특별한주의가필요하다. CBD는대체로내약성이더좋지만부작용이전혀없는것은아니며,고용량CBD는상호작용과간기능모니터링문제를일으킬수있다.

낙상,기립성저혈압,진정,그리고보행불안정

낙상은이미파킨슨병에서부상,입원,독립성상실의주요원인이다.혈압을떨어뜨리거나반응속도를느리게하거나어지러움을유발하거나자세동요를증가시킬수있는약물을추가하면오차여유가빠르게줄어든다.

기립성저혈압은특히관련있다.많은파킨슨병환자는cannabis가들어오기전부터자율신경기능장애가있다.그들은특히아침,식후,또는레보도파투여후일어서면어지러움을느낄수있다.THC는혈관확장과일시적혈압저하를유발하고때로반사성빈맥을일으켜이를악화시킬수있다.젊고건강한사용자에게는잠깐의어지러움일수있지만,파킨슨성보행,동결,균형장애가있는고령자에게는낙상과고관절골절을초래할수있다.

진정도또다른흔한문제다.특히THC를포함한cannabinoid제품은주간졸음과경계감소를증가시킬수있다.이는파킨슨병에서사소한귀찮음이아니다.과도한졸음은보행시작,이중과제수행,운전안전성을악화시킬수있다.또밤수면부족,도파민제치료,또는진정성병용약물로이미많은부담을지는환자에게증상부담을악화시킬수있다.한사람에게수면을돕는제제가다른사람에게는다음날멍하고불안정하게만들수있다.

CBD는종종더부드러운옵션으로표현되며많은경우그렇다.그러나CBD도피로,설사,식욕감소,어지러움을유발할수있으며특히고용량에서그렇다.Chagas등이실시한2014년소규모탐색적CBD시험은300mg/일을사용했으며운동기능개선없이PDQ-39에서삶의질신호를제시했다.그것은더넓은파킨슨병환자집단에대한안전성을입증하지않으며,피로와어지러움이건강한자원봉사자보다파킨슨병환자에게더중요하다는현실을지우지못한다.

투여경로와시점은위험을바꾼다.흡입한THC는발현이빠르므로허약한환자에서부작용이신속하고예측불가능하게나타날수있다.경구제는발현이느리고일관되게복용하기더쉬울수있지만지연발현으로사람들이의도보다더많이복용하게되어몇시간의진정또는균형장애를겪을수있다.야간투여가낮시간사용보다안전한경우가많지만야간화장실왕래,꿈행동수행증,아침기립성저혈압은여전히위험을만든다.

여기서특히조심해야할사람은누구인가?이전에낙상이있었던사람,보행동결,기립성저혈압,실신,주간수면발작,고도허약,골다공증,또는두부손상력이있는사람이다.이들그룹에서는적은혈압강하나가벼운중독상태도큰결과를초래할수있다.

환각,정신병위험,인지장애

많은낙관적cannabis요약이오도되는부분이바로여기다.파킨슨병은이미환각과정신병의기저위험을가지고있다.특히말기,인지장애가있는사람,및도파민작용제또는항콜린제등고부담약물을복용하는사람에서위험이높다.THC는그방향으로밀어붙일수있다.

파킨슨병의시각적환각은드물지않다.그것은통과환각이나느껴지는존재에서시작해형성된영상,편집증,혹은망상적사고로진행할수있다.안정적이던환자가정신활성 cannabinoid를추가한뒤탈지될수있다.불안이먼저상승할수있다.그다음혼란.그다음환각.이패턴은임상적으로그럴듯하며특히고령자와신경정신학적취약성이있는사람에서THC의정신병유사잠재력에대한폭넓은지식과일치한다.

인지도중요하다.파킨슨병은치매가발현하기전에도주의력,집행기능,시공간처리,기억을손상시킬수있다.THC는이모두를악화시킬수있다.처리속도저하와분할주의력장애는일부환자에서이미느린사고(bradyphrenia)로표시되는질환과상충한다.환자가약물관리,계단오르기,또는보행중빠르게반응하는것에어려움을겪고있다면주의력을흐리게하는화합물을추가하는것은사소한문제가아니다.

CBD는THC보다환각이나명백한정신병을유발할가능성이낮아보이며특정문맥에서는일부THC효과를완화할수있다.그렇다고CBD가전반적으로무해한것은아니다.진정,경계감소,약물상호작용은간접적으로인지기능을악화시킬수있다.그리고제품에유의미한THC가포함되면위험상황은변한다.

가장주의해야할환자는파킨슨병치매,경도인지장애,이전환각력,야간혼란을수반하는REM수면행동장애,질병중섬망취약성,또는도파민작용제복용시이전에정신병을겪은사람들이다.이들그룹에서는고THC제품을정당화하기어렵다.심지어저용량도미세한균형을불안정하게할수있다.

운전에대한명시적언급이필요하다.cannabis후에“조금졸리다”또는“약간정상이아니다”라고느끼는파킨슨병환자는운전해서는안된다.기계조작이나사다리오르기에도같이적용된다.주관적자신감은실제손상을신뢰할수있는지표가아니다.

파킨슨병약물및다른중추신경계작용약물과의약물상호작용

다중약물복용(polypharmacy)은파킨슨병에서예외가아니라일반적이다.이는상호작용위험이 cannabinoid를시도하기전에임상의사를참여시켜야하는가장중요한이유중하나라는것을의미한다.

대사적상호작용보다즉각적으로더중요한경우가많은약동학적(정확히는약력학적)상호작용부터시작하자.만약cannabinoid가진정작용을더한다면환자가이미REM수면행동장애로클로나제팜을복용하고있거나환각으로퀘티아핀을,수면으로트라조돈을,통증으로가바펜틴을,진전을위한항콜린제를복용하고있다면중추신경계전체부담이과도해질수있다.더많은졸음.더많은혼란.더많은낙상.같은논리는알코올,오피오이드,그리고진정성향이있는많은항우울제에도적용된다.

파킨슨병약물과의상호작용은많은환자가가정하는만큼명확하게맵핑되어있지않다.레보도파자체가cannabis와단일한간단한금기증을가지진않지만,두약의조합은실무에서문제가될수있다.둘다어지러움과구역감을일으킬수있다.도파민작용제는이미환각위험과충동조절문제를증가시킬수있으며THC는그위에정신상태를악화시킬수있다.항콜린제는인지기능을손상시킬수있고cannabinoid가여기에겹쳐질수있다.혈압효과도기립성경향이있는환자의도파민성치료와중첩될수있다.

고용량CBD는간대사와관련한별개의우려를제기한다.특히Epidiolex와같은처방CBD라벨은아미노전달효소상승과임상적으로의미있는사이토크롬P450상호작용을기록하고있다.가장강한증거는많은일반의약품보다훨씬높은용량에서나타나므로직접적외삽은신중해야하며과민반응적이어서는안된다.그럼에도신호는실재한다.CBD는CYP2C19와CYP3A4를포함한효소에영향을줄수있으며그경로로대사되는다른약물의노출을변경할수있다.이미여러약물을복용중인환자에게이는중요하다.

따라서간관련사항은고용량CBD를사용하는사람,기존간질환이있는사람,또는간으로대사되는다른약물을복용하는사람에게가장관련있다.설명되지않는피로,구역,어두운소변,황달이있다면의료진의평가가필요하다.임상감독하에상당한CBD용량을사용중인경우간효소모니터링이적절할수있다.

증거에맞는실용적규칙이있다:환자가의학적으로복잡할수록무감독 cannabinoid사용은덜적절하다.Parkinson's Foundation과Michael J. Fox Foundation자료는대체로이조심스러운입장을반영하며그것이옳다. cannabis는파킨슨병에대한확립된질병수정치료가아니며핵심운동효과에대한증거는여전히약하다.그말은안전성이추가적인비중을가져야한다는뜻이다.선택된환자에게는대개THC노출을엄격히제한하고인지,혈압,보행,동반약물을면밀히관찰하는조건으로수면,통증,또는불안에대해cannabinoid를신중히시험해볼수있다.하지만낙상,정신병,치매,또는강한진정약부담이있는사람들에게는위험이잠재적이득을능가할수있다.

연구를 오해 없이 읽는 방법

파킨슨병과 cannabis 보도에서 흔한 실수는 생물학적 개연성(biological plausibility)을 곧바로 증거로 취급하는 것이다. 그렇지 않다. Endocannabinoid 시스템은 기저핵 신호 전달, 수면, 통증, 불안, 염증과 관련이 있으며; Javier Fernández-Ruiz 등은 수년간 이것이 파킨슨병을 과학적으로 타당한 연구 대상이라고 주장해왔다. Manuel Guzmán의 광범위한 cannabinoid 연구도 연구자들이 이러한 화합물을 계속 연구하는 이유를 설명하는 데 도움이 된다. 하지만 그럴듯한 기전은 임상을 실행할 이유일 뿐이다. 그것만으로 제품이 환자에게 도움이 된다고 확립하지 못하며, 진전(tremor), 낙상, 삶의 질, 또는 질병 진행에 관해서는 아무것도 단독으로 증명하지 못한다.

이 구분은 중요하다. 파킨슨병은 흔하고 환자가 늘고 있으며 관리가 어렵다. Lancet Neurology에 실린 2018년 Global Burden of Disease 분석은 2016년에 전 세계적으로 610만 명이 파킨슨병을 앓고 있었으며 1990년의 250만 명에서 증가했다고 추정했다. 환자들은 표준 도파민성 치료로 완전히 조절되지 않는 증상, 특히 수면장애, 통증, 불안, 이상운동증(dyskinesia)에 대해 도움을 구하는 경우가 많다. 이러한 수요는 과대해석을 초래하기에 이상적인 환경을 만든다.

관찰적 조사 versus 무작위 시험

관찰 보고는 유용하지만 제한된 질문에 답한다: cannabis를 사용하기로 선택한 사람들에게 무슨 일이 일어났는가. 그것은 신뢰성 있게 답하지 못한다: 유사한 사람들이 사용하지 않았다면 무슨 일이 일어났을까.

2014년 Lotan 등 이스라엘 설문조사를 보자. Cannabis를 사용하는 파킨슨병 환자 중 45.9%가 통증 호전을, 44.0%가 수면 호전을 보고했다. 흥미로운 결과이며 임상에서 많은 환자가 말하는 바와도 일치한다. 그러나 설문 데이터는 선택 편향, 회상 편향, 기대 효과에 취약하다. Cannabis를 싫어한 사람들은 사용을 중단하고 사용자 설문에서 사라지는 경우가 많다. 기분이 좋아진 사람일수록 응답할 가능성이 크다. 증상 평가는 주관적이며 약물과 관계없는 이유로도 변할 수 있다.

무작위 배정, 이중맹검, 위약대조 시험은 이러한 편향을 줄이므로 더 강력하다. 표본이 매우 작을 때처럼 여전히 완전하지는 않지만 효능을 보다 직접적으로 검증한다. Vania Aparecida Chagas 등은 2014년에 Journal of Psychopharmacology에 발표한 탐색적 이중맹검 연구에서 CBD 300 mg/일이 소규모 표본에서 위약에 비해 PDQ-39 삶의 질 점수를 개선했으나 명확한 운동 혜택은 보이지 않았다고 보고했다. 그 결과는 알아둘 가치가 있다. 하지만 결정적이라고는 할 수 없다. 작은 연구는 신호를 생성할 뿐 확정적 답을 주지 못한다.

같은 주의가 오래된 이상운동증 연구들에도 적용된다. Sieradzan 등은 2001년 소규모 교차시험에서 nabilone의 잠재적 이익을 보고했다. Carroll 등은 2004년 Cannador를 시험했으나 이상운동증에 대해 부정적 결과를 찾았다. 따라서 American Academy of Neurology의 2014 지침은 경구용 cannabis 추출물은 파킨슨병 이상운동증에 아마도 비효과적이라고 판단했다. 2022년 npj Parkinson’s Disease에 실린 체계적 검토 및 메타분석은 연구들이 작고 상이하며 방법론적으로 균일하지 않아 증거가 불충분하다는 보다 넓은 평결을 내렸다.

위약 반응, 기대 효과, 제품 이질성

자가보고된 이익은 실제일 수 있지만 여전히 효능을 입증하지 못할 수 있다. 이것은 모순이 아니다. 환자가 cannabinoid 제품을 복용한 후 더 잘 잔다면 그 개선은 중요하다. 그러나 연구는 왜 개선이 일어났는지를 물어야 한다.

위약 반응은 그 답의 일부다. 기대감은 증상 인식에 영향을 줄 수 있으며, 일부 상황에서는 도파민성 신호 전달에도 영향을 미칠 수 있으므로 파킨슨병은 특히 민감하다. 강한 공적 평판이 있고 특유의 감각적 프로파일과 즉각적인 효과가 뚜렷한 물질이 더해지면 맹검 유지가 어려워진다. 참가자들이 위약이 아니라 THC를 받았다고 정확히 추측할 수 있다. 그런 일이 일어나면 기대 자체가 보고된 이익을 부풀릴 수 있다.

제품 이질성은 이를 악화시킨다. “Cannabis”는 흡입용 전초(whole-plant) 꽃, 명확한 THC:CBD 비율의 경구용 오일, Cannador와 같은 표준화된 추출물, CBD 분리물, 또는 nabilone과 같은 합성 cannabinoid를 의미할 수 있다. 이들은 상호교환적이지 않다. 전초 준비물은 다양한 용량의 여러 cannabinoid와 terpenes를 포함한다. 표준화된 추출물은 더 일관된다. CBD 분리물은 칸나비디올만 포함한다. 합성 cannabinoid는 식물의 약리학 일부만 모방할 수 있으며 시험에서 상당히 다르게 작용할 수 있다.

이 때문에 José Alexandre Crippa와 Antônio Waldo Zuardi의 CBD 연구 배경은 파킨슨병 연구를 읽을 때 중요하다: 한 맥락에서의 CBD 신호가 고농도의 THC를 포함한 흡입형 cannabis에 대한 가정을 정당화하지 않으며, 그 반대도 마찬가지이다.

“cannabis가 파킨슨병에 도움이 되었다”는 표현이 대개 별로 의미가 없는 이유

그 문구는 보통 가장 중요한 세부사항을 숨긴다: 어떤 증상에, 어떤 화합물이, 어떤 용량으로, 얼마나 오랫동안, 무엇과 비교해, 어떤 환자에서 개선되었는가.

진전에 도움이 되었나? 그 근거는 약하다. 일화는 시험 수준의 증거를 초과하고 있으며 통제된 연구들은 일관된 항진전 효과를 보여주지 못했다. 수면에 도움이 되었나? 더 그럴듯하지만 여전히 증상 특이적이다. Chagas 등은 2014년에 CBD가 네 환자 사례연구에서 REM 수면 행동장애 사건을 감소시켰다고 보고했다. 유망하긴 하나 확증적이지는 않다. 불안이나 통증에 도움이 되었나? 일부 사람들에게는 가능성이 있으나 파킨슨병 특이적 증거는 부족하며, 고-THC 제품은 노인에서 불안, 혼란, 어지러움, 낙상을 악화시킬 수 있다.

가장 넓은 주장은 가장 쉽게 할 수 있지만 가장 정보가 없다. 파킨슨병은 단일 증상이 아니다. Cannabis는 단일 중재가 아니다. 신경보호(Neuroprotection)는 과장된 주장 사례다: 세포 및 동물 자료는 항산화 및 항염증 효과를 시사하지만 어떤 인간 연구도 cannabis나 CBD가 파킨슨병의 진행을 늦춘다는 것을 보여주지 않았다. 그 주장은 검증되지 않은 것으로 취급해야 한다.

따라서 헤드라인에서 cannabis가 파킨슨병에 도움이 된다고 읽으면 이를 더 엄격한 질문으로 번역하라: 어떤 정확한 제형이 어떤 정확한 결과를 맹검 조건에서 개선했는가? 기사가 그것에 답할 수 없다면 그 확신은 대개 과장된 것이다.

임상의에게 환자와 보호자가 가져가야 할 실용적 질문들

기전적 타당성(mechanistic plausibility)은 임상적 효능(clinical efficacy)과 동일하지 않다. 이 구분은 파킨슨병에서 중요하다. Manuel Guzmán, Javier Fernández-Ruiz 등은 수년간 endocannabinoid 시스템이 기저핵 회로, 통증 경로, 기분 조절, 수면에 작용한다고 주장해왔다. 그러나 인간 대상 임상시험 기록은 여전히 빈약하다. npj파킨슨병의 2022년 검토는 근거가 광범위한 권고를 뒷받침하기에는 너무 제한적이고 일관성이 없다고 결론지었고, American Academy of Neurology의 2014 지침은 더 좋은 시험들이 이를 분명히 뒤엎지 못했기 때문에 여전히 무게를 가진다. 따라서 올바른 임상적 대화는 “Does cannabis treat Parkinson’s?”가 아니라, 어떤 증상을 목표로 하는지, 이득을 어떻게 측정할지, 그리고 이 특정 환자에게 어떤 위험이 가장 중요한지이다.

실제로 어떤 증상을 치료하려고 하는가?

이것이 첫 번째 질문이어야 한다. “파킨슨병 증상들”은 너무 광범위하여 실용적이지 않다. Cannabis는 확립된 질병 진행 변경 요법(disease-modifying therapy)이 아니며 진행을 늦춘다는 것이 입증된 바 없다. 신경보호(neuroprotection)는 실험실 수준의 가설로 남아 있고 환자 결과로 확인된 것은 아니다. 핵심 운동 증상들에 대한 근거도 많은 환자가 기대하는 것보다 약하다. 특히 떨림(tremor) 감소는 통제된 시험들에서 일관되게 지지되지 않는다.

따라서 증상 표적화가 필수적이다. 목표가 떨림, 강직, 혹은 서동증(bradykinesia)이라면, 임상의는 표준적 파킨슨병 치료가 이미 최적화되어 있는지를 물어야 한다. 목표가 이상운동증(dyskinesia)이라면 자료는 혼재되어 있고 제한적이다. AAN은 경구용 cannabis 추출물이 레보도파(levodopa) 유발 이상운동증에 대해 아마도 비효과적(probably ineffective)이라고 결론지었는데, 이는 Sieradzan 등 2001년의 소규모 연구처럼 nabilone이 가능한 이득을 시사한 오래된 소규모 연구들이 있음에도 불구하고이다.

보다 개연성이 있는 표적은 종종 비운동 증상이다: 불면증, 야간 불편감, 불안, 만성 통증, 또는 REM수면행동장애 증상 등. 이는 현실적 사용(real-world use)이 대중의 “파킨슨병 떨림” 집중보다 더 밀접하게 일치한다. Lotan 등 2014의 이스라엘 파킨슨병 환자 관찰 설문에서는 cannabis를 사용한 환자 중 45.9%가 통증 개선을, 44.0%가 수면 장애 개선을 보고했다. 이는 무작위 대조시험급의 증거는 아니지만 환자들이 가장 흔히 이득을 느끼는 영역을 규정하는 데 도움이 된다.

환자는 다섯 가지의 모호한 희망을 가지고 오지 말고, 한두 가지의 구체적인 표적 증상을 가지고 진료실에 들어와야 한다. “밤새 숙면하고 싶다.” “고통스러운 근긴장이완(dystonia) 발작을 줄이고 싶다.” “저녁 불안이 줄었으면 한다.” 이들은 실행 가능하다. “파킨슨병 때문에 cannabis를 원한다”는 행동 계획으로는 부족하다.

이득, 부작용, 기능을 어떻게 모니터할 것인가?

표적 증상이 명확하다면 다음 단계는 어떤 조치도 시작하기 전에 기준선(baseline) 측정을 정의하는 것이다. 그렇지 않으면 모든 변화가 추측이 된다. 이는 파킨슨병에서 특히 중요하다. 증상은 하루 중 시간, 레보도파 투여 시점, 수면의 질, 변비, 수분 섭취, 혈압 등에 따라 변동한다.

수면에 대해서는 최소 1~2주간 간단한 수면 기록을 사용하라: 취침 시간, 수면 개시 시간, 각성 횟수, 꿈 행동(연기) 여부(dream enactment behaviors), 총 수면 시간, 주간 졸림, 환자가 더 휴식되었다고 느끼는지 여부. REM수면행동장애가 우려의 일부라면 보호자의 관찰이 매우 중요하다. Chagas 등 2014는 CBD로 REM수면행동장애 사건이 감소했다고 보고한 파킨슨병 환자 4명의 소규모 증례군을 보고했다. 흥미롭긴 하나 확인적이지는 않다. 그렇기 때문에 증상 추적이 필요한 것이다.

통증에 대해서는 0~10의 통증 척도를 사용하고 통증 유형을 명시하라: 근골격계 경직, 근긴장이상(dystonia) 관련 통증, 중추성 통증(central pain), 야간 통증 등. 시기, 중증도, 유발요인, 통증이 보행이나 수면을 방해하는지 여부를 기록하라. 불안의 경우 언제 발생하는지, “off” 기간과 연동되는지, 고농도 THC 노출이 오히려 악화시킬 가능성은 없는지도 적어두라.

기능(function)은 증상 점수만큼 중요하다. 환자가 실제로 더 잘 잤는가, 더 안전하게 걸었는가, 야간 보조가 줄었는가, 낮 동안 더 활발히 참여했는가? 아니면 진정(sedation)이 이득을 상쇄했는가?

임상의는 또한 시도 전 기립성 증상과 낙상 병력을 물어야 한다. 기립 시 어지러움, 실신, 넘어질 뻔함(near-falls), 최근 낙상은 파킨슨병에서 부수적 문제가 아니다. 이들은 핵심적인 안전 신호이다. THC는 자세 불안정(postural instability)을 악화시킬 수 있고, THC와 CBD 모두는 클로나제팜(clonazepam), 퀘티아핀(quetiapine), 항콜린제(anticholinergics) 및 기타 중추신경계 작용 약물과 함께 있을 때 진정 작용을 더할 수 있다. 가능하면 좌위와 기립 시 혈압을 포함한 기준선 혈압 측정은 단순한 “어지러움” 경고보다 더 많은 정보를 줄 수 있다.

인지기능은 초기에 점검되어야 한다. 모든 파킨슨병 환자가 인지저하를 갖고 있는 것은 아니지만, 많은 고령 환자는 경도인지변화, 환각 취약성, 또는 주의력 변동을 갖고 있다. 보호자는 환자가 과소보고하는 문제를 알아차릴 수 있다: 저녁의 혼란, 반응 시간 지연, 더 잦은 동결(freezing), 낮 시간 졸림 증가, 단어 찾기 어려움 등이 임상적으로 중요하다.

파킨슨병에서의 건전한 cannabis 논의는 열광적 설명이라기보다 모니터된 시험처럼 들린다: 한 가지 증상, 한 가지 기준선, 한 가지 신중한 계획, 한 가지 재평가 날짜.

언제 cannabis 사용이 적합하지 않은가

때로 답은 아니오여야 하거나 적어도 지금은 아니어야 한다. 빈번한 낙상, 치료받지 않은 기립성 저혈압, 활동성 환각, 정신병 병력, 중등도-중증 인지장애, 불안정한 보행, 뚜렷한 주간 졸림이 있는 경우 cannabis는 적합하지 않다. 또한 주요 목표가 질병 진행을 늦추는 것이라면 적합하지 않다. 인간에서 cannabis가 그런 효과를 보인 임상적 근거는 없다.

고농도 THC 제품은 파킨슨병 고령 환자에서 특별히 주의가 필요하다. 불안, 혼란, 빈맥, 균형 문제를 악화시킬 가능성이 더 크다. 여전히 운전하는 환자, 보행 보조기구를 독립적으로 사용하는 환자, 또는 독거하는 환자는 기능저하와 반응시간 지연에 대해 특히 솔직한 상담이 필요하다. 야간 투여는 일부 주간 위험을 줄일 수 있지만, 야간 진정은 화장실 이용 관련 낙상을 여전히 증가시킬 수 있다.

다약제 복용(polypharmacy)은 전체 약물 목록을 검토하고 멈추게 할 또 다른 이유다. 고용량 CBD는 간 효소와 약물대사에 영향을 줄 수 있으며; 처방용 CBD의 라벨링에는 이러한 영향이 잘 문서화되어 있다(비처방 저용량 제품에 이를 직접 외삽하는 것은 완벽히 일대일 대응되지는 않지만). 진정 부담(sedative burden)도 누적된다. REM수면행동장애로 클로나제팜을 복용 중이고 여기에 퀘티아핀과 항고혈압제를 추가로 복용하는 사람은, 야간 불안만 단독으로 가진 낙상 병력이 없는 사람과는 전혀 다른 후보자일 수 있다.

법적 지위는 관할구역마다 다르며 이는 접근성, 제품 기준, 임상의 지침, 환자 보호에 영향을 미친다. 환자와 보호자는 자신이 거주하는 곳에서 무엇이 합법인지, 복용 사실을 약물 목록에 기재해야 하는지, 신경과 또는 운동장애 전문의와 시도를 어떻게 조율할지, 감독 없는 실험을 하지 않도록 어떻게 협조할지를 물어야 한다.