Cannabis e Epilepsia: CBD, THC, Ensaios e Dosagem

Índice

• Por que a cannabis e a epilepsia não podem ser discutidas como se todos os produtos de cannabis fossem iguais
• Epilepsia, biologia das crises e onde os cannabinoids podem intervir
• Os ensaios decisivos com Epidiolex que mudaram o tratamento da epilepsia
• O que a evidência clínica realmente respalda e onde ela termina
• Experiência dos pacientes: o que as famílias relatam, o que os clínicos medem e por que ambos são importantes
• Guia prático de posologia e administração do canabidiol na terapêutica da epilepsia
• Interações medicamentosas com antiepilépticos: a parte que os pacientes mais precisam que lhes seja explicada
• Riscos, efeitos adversos e onde o THC complica o quadro
• Estado legal e regulatório dos medicamentos para epilepsia à base de CBD
• Como os clínicos e os pacientes devem considerar o THC na epilepsia
• As próximas questões de investigação que realmente importam

Why cannabis and epilepsy cannot be discussed as if all cannabis products were the same

A primeira correcção importa mais do que qualquer slogan: a evidência mais robusta em epilepsia não pertence ao termo “cannabis” como categoria ampla. Pertence a um medicamento específico, uma solução oral de CBD purificado de origem vegetal, vendida como Epidiolex nos EUA e Epidyolex na Europa. Essa é uma afirmação muito diferente de dizer que produtos de cannabis, em geral, controlam as crises.

Essa distinção é importante porque a epilepsia é comum, grave e frequentemente difícil de tratar. A World Health Organization estima que cerca de 50 milhões de pessoas em todo o mundo vivam com epilepsia. Muitas respondem bem aos medicamentos antiepilépticos padrão; a WHO refere que até 70% poderiam ficar livres de crises com tratamento apropriado. Os restantes são a razão pela qual a investigação sobre cannabinoid se tornou clinicamente urgente. Segundo a definição da International League Against Epilepsy, epilepsia farmacorresistente significa falha de dois esquemas terapêuticos antiepilépticos adequadamente escolhidos e tolerados em alcançar liberdade sustentada de crises. Os ensaios pivotais com CBD não foram conduzidos em populações médias de epilepsia. Selecionaram doentes com síndromes graves e altamente refratárias, muitas vezes crianças, com elevada carga de crises apesar de múltiplos fármacos.

É por isso que síndromes pediátricas graves impulsionaram o campo. A Dravet syndrome e a Lennox-Gastaut syndrome não são perturbações convulsivas ordinárias. São encefalopatias epilépticas do desenvolvimento com crises recorrentes, hospitalizações repetidas, risco de lesão e efeitos importantes na cognição e na vida familiar. O complexo da esclerose tuberosa acrescenta outra população epiléptica grave e definida geneticamente. Se um composto mostra benefício aqui, isso é significativo. Ainda assim, não significa que qualquer produto cannabinoid seja intercambiável.

The central distinction: prescription cannabidiol versus artisanal CBD versus THC-rich cannabis

O CBD de prescrição é padronizado. Contém uma concentração conhecida, 100 mg/mL, e foi testado em doses nomeadas em ensaios randomizados: 10 mg/kg/day, 20 mg/kg/day, 25 mg/kg/day e 50 mg/kg/day dependendo da síndrome e do estudo. O seu perfil de segurança também é suficientemente conhecido para exigir monitorização da função hepática e planeamento de dose em relação a outros fármacos antiepilépticos.

O CBD artesanal ou de venda ao público pertence a uma categoria completamente diferente. Fora das vias de prescrição, a rotulagem pode ser imprecisa, o conteúdo de cannabinoid pode variar de lote para lote, e a contaminação é um problema recorrente. Para uma família que gere epilepsia resistente a tratamento, isso não é uma questão menor de qualidade. Altera a exposição à dose, o risco de interações e qualquer hipótese de reproduzir os resultados de ensaio.

Depois há a cannabis rica em THC. Não é equivalente em termos de evidência ao Epidiolex/Epidyolex, e não deve ser apresentada como tal. O CBD tem baixa afinidade pelos recetores CB1 e CB2 em relação ao THC e não parece reduzir crises através da clássica agonização intoxicante dos recetores cannabinoid. Mecanismos propostos para o CBD incluem efeitos em GPR55, canais TRPV1 e TRPA1, sinalização de adenosina, canais iónicos e vias inflamatórias. A narrativa mecanística é incompleta. A narrativa clínica é mais clara. O CBD purificado mostrou benefício em síndromes definidas sob condições de ensaio. Produtos que contêm THC têm uma base de evidência muito mais frágil e desorganizada, com resultados pré-clínicos mistos e dados humanos limitados dominados por relatos de casos, pequenas séries e produtos com cannabinoid mistos.

A posição prática deve ser direta: um óleo de cannabis contendo THC não é um substituto respaldado pelo mesmo nível de evidência que o CBD de prescrição para epilepsia farmacorresistente.

Why epilepsy is one of the few cannabis-related topics with randomized trial evidence

A epilepsia destaca-se porque um medicamento derivado de cannabis realmente atravessou o limiar moderno de evidência. Orrin Devinsky, Elizabeth Thiele, Ingrid Scheffer e colegas fizeram o trabalho que muitas outras alegações sobre cannabinoid ainda não têm: ensaios controlados por placebo em grupos de doentes definidos.

Na Dravet syndrome, Devinsky et al. publicaram um ensaio marcante no New England Journal of Medicine em 2017. Um total de 120 crianças e jovens adultos foram randomizados para CBD 20 mg/kg/day ou placebo durante 14 semanas. A mediana mensal de crises convulsivas caiu de 12,4 para 5,9 com CBD, versus 14,9 para 14,1 com placebo. A diferença mediana ajustada na redução foi de 22,8 pontos percentuais. Três doentes no grupo CBD, 5%, ficaram livres de crises durante o tratamento; nenhum no grupo placebo o fez.

A Lennox-Gastaut syndrome foi então testada em dois estudos pivotais. No The Lancet em 2018, Thiele et al. reportaram uma redução mediana nas crises de queda de 43,9% com CBD 20 mg/kg/day versus 21,8% com placebo. Num ensaio distinto de 2018 no NEJM, Devinsky et al. randomizaram 225 doentes para 10 mg/kg/day, 20 mg/kg/day ou placebo. A redução mediana das crises de queda foi de 37,2% com 10 mg/kg/day, 41,9% com 20 mg/kg/day e 17,2% com placebo. Esse resultado é importante porque contraria pensamentos simplistas. Uma dose mais elevada não produziu um benefício dramaticamente maior, enquanto os efeitos adversos aumentaram.

Os dados do complexo da esclerose tuberosa contaram uma história semelhante. Num trabalho depois reportado por Thiele e colegas em 2021, a frequência de crises diminuiu 48,6% com 25 mg/kg/day e 47,5% com 50 mg/kg/day, comparado com 26,5% para placebo. Mais uma vez, aumentar a dose não comprou claramente muito mais controlo das crises.

Os reguladores agiram com base nesses dados, não na cannabis em abstrato. A FDA aprovou o Epidiolex em 2018 para Dravet syndrome e Lennox-Gastaut syndrome, e depois expandiu o rótulo em 2020 para o complexo da esclerose tuberosa. A autorização europeia para Epidyolex seguiu-se para as mesmas síndromes graves. Essas aprovações foram para um medicamento nomeado com uma formulação definida.

What popular coverage gets wrong about seizure control and cannabinoid medicine

A cobertura popular frequentemente colapsa três ideias distintas numa só: que a cannabis tem potencial antiseizure, que o CBD é o componente ativo de interesse, e que qualquer produto de CBD ou cannabis deveria, portanto, ajudar na epilepsia. As duas primeiras têm algum suporte. A terceira não tem.

Também tende a omitir a parte difícil: interações. O CBD não é um aditivo benigno de que se possa falar sem farmacologia. Inibe o CYP2C19, pode elevar os níveis do metabólito ativo do clobazam, N-desmetilclobazam, e pode contribuir para sedação. Elevações de enzimas hepáticas são notavelmente mais frequentes com valproato. Efeitos também foram reportados com stiripentol, topiramato, rufinamida, zonisamida, eslicarbazepina e brivaracetam. A informação para prescrição recomenda a monitorização basal e de seguimento de transaminases e bilirrubina por um motivo.

Outro erro comum é sobrevalorizar relatos de doentes. Estudos abertos e programas de acesso expandido sugerem que alguns doentes mantêm reduções significativas de crises ao longo do tempo, e cuidadores muitas vezes relatam ganhos em alerta, sono, comportamento e recuperação pós-crise. Essas experiências importam. Não são o mesmo que evidência de eficácia cega, e podem ser confundidas por alterações de medicação, especialmente coadministração de clobazam.

A versão clara é esta: a epilepsia é um dos raros tópicos relacionados com cannabinoid em que existe evidência randomizada real, mas essa evidência é específica de síndrome, específica de produto e específica de dose. Apoia o CBD de prescrição purificado como terapêutica adjuvante para Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome e complexo da esclerose tuberosa. Não autoriza uma alegação generalizada de que produtos de cannabis controlam crises, nem faz de preparações ricas em THC substitutos baseados em evidência para Epidiolex ou Epidyolex.

Epilepsia, biologia das crises e onde os cannabinoids podem intervir

A epilepsia não é uma única doença. É um conjunto de perturbações nas quais o cérebro se torna capaz de gerar crises recorrentes e não provocadas. Cerca de 50 milhões de pessoas em todo o mundo vivem com epilepsia, segundo a Organização Mundial da Saúde, e embora até 70% possam ficar livres de crises com tratamento antiepiléptico adequado, uma minoria significativa não o consegue. A International League Against Epilepsy define epilepsia farmacorresistente como a falha de dois esquemas medicamentosos tolerados e adequadamente escolhidos em alcançar liberdade sustentada de crises. Essa definição importa aqui porque os ensaios com canabidiol que mudaram a prática clínica não foram conduzidos em epilepsias leves ou recém-diagnosticadas. Foram realizados em alguns dos casos mais difíceis da Neurologia Pediátrica.

O que é uma crise: excitação, inibição e instabilidade da rede

Uma crise é um episódio transitório de atividade neuronal anómala, excessiva e hipersincrónica. Em termos simples, demasiados neurónios começam a disparar juntos, num padrão errado, por tempo demasiado longo, e a rede circundante não consegue conter isso.

O cérebro normalmente equilibra excitação e inibição com precisão requintada. A sinalização mediada por glutamato empurra os neurónios para o disparo. A sinalização GABAérgica reprime essa actividade. Canais iónicos regulam o potencial de membrana, a libertação sináptica e a recuperação após o disparo. Células gliais tamponam o potássio e os neurotransmissores. Circuitos locais e ligações de longo alcance moldam se a actividade anómala se extingue ou recruta uma rede maior. As crises emergem quando esse equilíbrio falha.

Essa falha pode ocorrer de várias formas. Algumas epilepsias são canalopatias, em que mutações em genes de canais de sódio, potássio ou cálcio alteram a excitabilidade intrínseca. Outras envolvem disfunção de interneurónios inibitórios, desenvolvimento sináptico anómalo, malformações corticais, defeitos metabólicos, neuroinflamação ou lesões estruturais. A via final comum é a instabilidade da rede. Um único neurónio hiperexcitável raramente basta. Uma crise precisa de um circuito permissivo.

Isto explica por que a terapia antiepiléptica é tão variada. Bloqueadores de canais de sódio, potenciadores da sinalização GABAérgica, ligandos de SV2A, antagonistas AMPA, ativadores de canais de potássio, inibidores da anidrase carbónica, terapias dietéticas, cirurgia e neuroestimulação visam partes diferentes do mesmo sistema. O canabidiol, quando funciona, parece encaixar nessa lógica mais ampla. Não actua como um interruptor universal antiepiléptico. Parece modular vários caminhos de excitabilidade em simultâneo, o que pode ajudar em epilepsias graves em que nenhum mecanismo único explica todo o quadro clínico.

Porque a síndrome de Dravet e a síndrome de Lennox-Gastaut são biologicamente e clinicamente distintas

A síndrome de Dravet e a síndrome de Lennox-Gastaut são frequentemente agrupadas porque ambas são encefalopatias epilépticas do desenvolvimento severas e ambas foram incluídas nos ensaios pivotais com canabidiol. Mas biologicamente e clinicamente não são intercambiáveis.

A síndrome de Dravet costuma começar na infância, muitas vezes com crises febris prolongadas ou sensíveis à temperatura, e em muitos doentes está associada a variantes patogénicas em SCN1A. Esse gene codifica o canal de sódio Nav1.1, altamente expresso em interneurónios inibitórios. O modelo dominante não é simplesmente «corrente de sódio em excesso». Em muitos casos, um Nav1.1 disfuncional enfraquece particularmente a actividade de disparo dos interneurónios inibitórios, pelo que o cérebro perde capacidade de travagem. O resultado é desinibição através das redes, crises convulsivas recorrentes, risco de estado de mal epiléptico, atraso do desenvolvimento, problemas de marcha e comportamento, e sensibilidade marcada a medicamentos. Alguns bloqueadores de canais de sódio podem agravar as crises no Dravet clássico, o que torna a precisão mecanística mais do que uma preocupação académica.

A síndrome de Lennox-Gastaut, em contraste, é uma síndrome definida mais pelo fenótipo do que por um gene único. Geralmente apresenta-se na primeira infância com múltiplos tipos de crise, especialmente crises tónicas, crises atónicas ou de «queda», crises de ausência atípicas, défice cognitivo e um padrão eletroencefalográfico característico de ponta-onda lenta. As suas causas são heterogéneas: lesão cerebral estrutural, malformações, doenças genéticas, infeções, doença metabólica e, em alguns casos, evolução a partir de espasmos infantis. A síndrome de Lennox-Gastaut é uma epilepsia de rede no sentido mais amplo. Disfunção cortical e subcortical difusa frequentemente parece ter mais peso do que uma lesão molecular recorrente.

Essa distinção ajuda a explicar por que a evidência deve ser específica para cada síndrome. Um tratamento pode funcionar em ambas as síndromes, mas por razões diferentes, e o sucesso numa não se generaliza automaticamente para epilepsia focal, epilepsia mioclónica juvenil ou perturbações de crises em adultos não selecionados.

The endocannabinoid system in epilepsy

O sistema endocannabinoid é uma rede neuromoduladora, não um simples par de recetores liga‑desliga. Os seus principais ligandos endógenos são anandamida e 2‑arachidonilglicerol. Os recetores mais conhecidos são CB1 e CB2, embora muitos efeitos relacionados com cannabinoid se estendam para lá desses recetores. Os recetores CB1 estão densamente expressos no sistema nervoso central, especialmente em terminais pré‑sinápticos, onde reduzem a libertação de neurotransmissores. Os recetores CB2 estão mais associados à sinalização imunitária, embora não estejam ausentes do cérebro.

Na fisiologia normal, endocannabinoids actuam muitas vezes como mensageiros retrógrados. Um neurónio pós‑sináptico torna‑se activo, sintetiza endocannabinoids sob demanda e envia‑os de volta através da sinapse para recetores CB1 pré‑sinápticos, atenuando a libertação subsequente. Isto pode suprimir a libertação de glutamato, suprimir a libertação de GABA, ou ambos, dependendo da sinapse. Essa dualidade é uma das razões pelas quais a farmacologia cannabinoid na epilepsia é complicada. Reduzir a transmissão excitadora pode ser anticonvulsivante. Reduzir a transmissão inibitória pode ter o efeito contrário.

O tecido epiléptico parece apresentar alterações no tom endocannabinoid e na expressão de recetores, mas essas alterações são inconsistentes entre modelos e síndromes. Algumas podem ser compensatórias. Outras podem ser maladaptativas. Não existe uma narrativa limpa em que «mais sinalização CB1 equivale a menos crises». Se alguma coisa, a biologia alerta contra a simplificação excessiva.

CBD mechanisms beyond CB1: GPR55, TRP channels, adenosine, ion channels, inflammation

O efeito antiepiléptico do CBD não parece depender principalmente do agonismo directo do CB1. Esse é o ponto farmacológico chave. O CBD tem baixa afinidade por CB1 e CB2 comparado com o THC e não produz os clássicos efeitos intoxicantes mediados por CB1 associados à cannabis rica em THC.

Então, o que pode estar a fazer?

Um candidato principal é o antagonismo de GPR55. Propõe‑se que GPR55 tenha um papel pró‑excitatório em certos contextos, com efeitos sobre a sinalização do cálcio intracelular e a libertação de neurotransmissores. Ao opor‑se à actividade de GPR55, o CBD pode reduzir a excitabilidade dependente de cálcio. Este mecanismo é atractivo, embora não esteja fechado.

O CBD também interage com canais TRP, especialmente TRPV1 e TRPA1. Estes canais regulam o fluxo de cálcio e a responsividade neuronal. O CBD pode activar e depois dessensibilizar algumas vias TRP, o que pode atenuar a hiperexcitabilidade ao longo do tempo. Novamente, plausível, não definitivo.

A sinalização por adenosina é outro candidato sério. A adenosina é um dos sistemas anticonvulsivos endógenos do cérebro; geralmente limita o disparo e pode terminar crises. O CBD pode aumentar a sinalização extracelular de adenosina ao interferir com mecanismos de captação, embora a relevância exacta em humanos continue a ser debatida. Mesmo assim, isto é mecanisticamente apelativo porque se enquadra num quadro anticonvulsivo mais amplo, independente da intoxicação mediada por CB1.

Depois há os efeitos em canais iónicos. Relata‑se que o CBD influencia canais de sódio dependentes de voltagem, canais de potássio e o manuseamento do cálcio. Estas acções podem ser relevantes em perturbações onde os limiares de disparo neuronal já são instáveis. É improvável que o efeito seja idêntico em todas as epilepsias, e pode depender de intervalos de concentração que nem todas as formulações alcançam.

Acções anti‑inflamatórias podem também contribuir. A neuroinflamação pode baixar o limiar para crises, alterar a função da barreira hematoencefálica e sustentar a epileptogénese. O CBD mostrou efeitos anti‑inflamatórios e imunomoduladores em trabalho pré‑clínico. Se isso é central para a redução de crises em humanos é menos claro, mas em redes epilépticas crónicas pode ser parte do efeito global.

A resposta honesta é que provavelmente o CBD não tem um único mecanismo antiepiléptico. Parece mais um fármaco farmacológico de «muitos pequenos empurrões» do que um fármaco de um recetor só. Clinicamente, essa incerteza não impediu a eficácia nas síndromes de Dravet, Lennox‑Gastaut e no complexo da esclerose tuberosa. A ambiguidade mecanística é frustrante para os cientistas, mas não anula os resultados de ensaios randomizados.

THC pharmacology and the problem of mixed anticonvulsant and proconvulsant signals

O THC é diferente. É um agonista directo muito mais potente nos recetores CB1, e isso importa porque o CB1 se encontra em terminais tanto excitatórios como inibitórios. Estimular esse sistema num estado de rede pode suprimir a libertação de glutamato. Estimulá‑lo noutro estado pode suprimir a libertação de GABA. Um efeito pode ajudar ao controlo das crises; o outro pode miná‑lo.

É por isso que o THC gerou achados mistos, anticonvulsivantes e proconvulsivantes, em modelos pré‑clínicos. A dose importa. O modelo de crise importa. A fase de desenvolvimento importa. A circuitaria de base importa. O mesmo sistema de recetores pode estabilizar uma rede e desestabilizar outra.

Clinicamente, isto torna o THC um substituto pobre para o CBD purificado. A base de evidência para produtos contendo THC na epilepsia é muito mais fraca e muito mais confusa, dominada por relatos de caso, séries pequenas, preparações com mistura de cannabinoid e observações não controladas. Na maior parte das vezes não é possível saber se qualquer benefício aparente resultou do CBD, do THC, de flutuação espontânea, de efeitos de expectativa ou de alterações noutros fármacos antiepilépticos.

Há também um ponto prático. Nas epilepsias severas, especialmente em crianças, os clínicos querem farmacologia previsível. O CBD oferece isso mais facilmente do que o THC porque os seus efeitos sobre crises não parecem depender do agonismo intoxicante do CB1. O THC não tem essa vantagem. Traz carga psicotrópica, preocupações cognitivas e uma biologia de crise menos fiável.

Portanto, a posição clínica deve ser firme: produtos de cannabis contendo THC não são substitutos equivalentes em termos de evidência ao canabidiol de prescrição na epilepsia farmacorresistente. O resto do artigo depende dessa distinção.

Os ensaios de referência Epidiolex que mudaram o tratamento da epilepsia

A epilepsia é uma das poucas áreas em que um medicamento derivado da cannabis passou, de facto, pelos testes clínicos modernos. Essa afirmação precisa de limites. A evidência refere-se a uma solução oral de canabidiol purificada e padronizada, vendida como Epidiolex nos EUA e Epidyolex na Europa, utilizada como tratamento adjuvante em epilepsias graves e resistentes a fármacos. Não é prova de que “CBD funciona para convulsões” de forma geral. Não é prova de que produtos contendo THC sejam intercambiáveis. E não é prova de que óleos de CBD de venda livre possam substituir um produto de prescrição com concentração conhecida, normas de fabrico e monitorização de segurança.

Essa distinção importava porque os doentes nos ensaios pivotais não eram doentes com epilepsia típicos. A International League Against Epilepsy define epilepsia resistente a fármacos como a falha de dois esquemas apropriados e tolerados de medicamentos antiepilépticos em alcançar ausência sustentada de crises. Os estudos do Epidiolex recrutaram pessoas bem para lá desse limiar: crianças e jovens adultos com síndromes conhecidas por crises persistentes apesar da politerapia. São precisamente os casos em que um ensaio adjuvante controlado por placebo pode demonstrar se um novo fármaco adiciona valor real.

Síndrome de Dravet: o ensaio de Devinsky publicado no NEJM em 2017

O estudo que mudou o campo foi publicado por Orrin Devinsky e colegas no New England Journal of Medicine em 2017. Foi um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado por placebo em 120 crianças e jovens adultos com síndrome de Dravet, uma das encefalopatias epiléticas e do desenvolvimento mais graves. Os participantes foram randomizados para canabidiol 20 mg/kg/dia ou placebo durante 14 semanas, para além dos seus esquemas antiepilépticos habituais.

O desfecho primário foi a frequência de crises convulsivas. Os números não foram subtis. No grupo do canabidiol, a mediana mensal de crises convulsivas caiu de 12,4 para 5,9. No grupo placebo, caiu de 14,9 para 14,1. A diferença mediana ajustada na redução foi de 22,8 pontos percentuais a favor do canabidiol. Esse é o resultado que empurrou o CBD purificado de anedota para evidência.

A ausência de crises manteve-se rara, o que é exatamente o que se deve esperar numa população de Dravet fortemente refratária. Três doentes no braço do canabidiol, cerca de 5%, ficaram sem crises durante o período de tratamento, versus nenhum no braço placebo. Isso é significativo para essas famílias, mas não é um sinal de cura. A leitura mais honesta é esta: o canabidiol reduziu a carga de crises convulsivas numa síndrome em que o controlo completo é notoriamente difícil de alcançar.

Eventos adversos foram comuns. Ocorreram na grande maioria dos doentes que receberam canabidiol, com sonolência, diarreia, diminuição do apetite, fadiga, pirexia e vómitos entre as queixas predominantes. Elevações das aminotransferases hepáticas também surgiram, especialmente naqueles a tomar valproato. A sedação foi muitas vezes amplificada quando o clobazam fazia parte do regime de base, um achado que mais tarde se ajustou bem com dados farmacocinéticos que mostram que o CBD inibe CYP2C19 e eleva os níveis do metabólito ativo do clobazam, N-desmetilclobazam.

Este ensaio teve limitações. O período de tratamento foi curto. A amostra foi pequena segundo padrões da cardiologia, embora respeitável para uma síndrome pediátrica rara. Os doentes mantiveram os fármacos existentes, pelo que o ensaio avaliou eficácia adjuvante, não monoterapia com CBD. E porque o uso de clobazam foi comum, um debate posterior centrou-se em saber se parte do benefício observado derivou do aumento do clobazam por interação, em vez de um efeito puro do CBD. Essa questão nunca anulou o sinal, mas afeta a forma como os clínicos interpretam a sedação e as taxas de resposta.

Mesmo com essas ressalvas, o ensaio alterou a prática. Mostrou que um medicamento derivado de um cannabinoid poderia superar o placebo num ensaio rigoroso em epilepsia com desfechos de crises clinicamente relevantes. Isso foi novo.

Síndrome de Lennox-Gastaut: o ensaio de Thiele publicado no Lancet em 2018

A síndrome de Lennox-Gastaut, como a síndrome de Dravet, é habitualmente refratária e neurologicamente devastadora. Elizabeth Thiele e colegas publicaram um dos primeiros grandes ensaios de canabidiol em Lennox-Gastaut no The Lancet em 2018. Este estudo randomizado, duplo-cego e controlado por placebo recrutou 171 doentes que receberam canabidiol 20 mg/kg/dia ou placebo durante 14 semanas, novamente como terapia adjuvante.

O desfecho chave foi a redução das crises de queda. Estas são as crises que tornam a Lennox-Gastaut especialmente perigosa porque provocam quedas, lesões e perda súbita do controlo postural. A mediana mensal de crises de queda diminuiu 43,9% no grupo do canabidiol e 21,8% no grupo placebo. A resposta ao placebo em ensaios de epilepsia nunca é zero, especialmente em síndromes com contagens de crises variáveis, mas a diferença aqui manteve-se clinicamente e estatisticamente persuasiva.

As análises de resposta também ajudaram. Uma maior proporção de doentes em canabidiol atingiu pelo menos 50% de redução nas crises de queda comparativamente ao placebo. A carga total de crises também melhorou. Os escores de impressão global de cuidadores e clínicos tenderam a favorecer o tratamento ativo, embora esses desfechos mais subjetivos sejam mais difíceis de interpretar de forma limpa do que as crises contadas.

O perfil de efeitos adversos foi familiar. Sonolência, diminuição do apetite, diarreia, sintomas das vias respiratórias superiores, pirexia e vómitos foram frequentes. Surgiram novamente elevações das enzimas hepáticas, particularmente com valproato. Alguns doentes interromperam o tratamento porque os efeitos secundários superaram o benefício. Isso importa porque os doentes com Lennox-Gastaut frequentemente já tomam vários fármacos antiepilépticos, e cada medicamento adicional aumenta a carga de sedação, dificuldades alimentares e necessidade de monitorização.

A importância do ensaio não foi apenas ter sido positivo. Também mostrou que o sinal do CBD não se confinava a uma só síndrome. Dravet e Lennox-Gastaut são biologicamente distintas. Ver benefício em ambas tornou muito mais difícil descartar o resultado de Dravet como sorte estatística ou coincidência específica de síndrome.

Comparação de doses em Lennox-Gastaut: o ensaio de Devinsky publicado no NEJM em 2018

Mais tarde em 2018, Devinsky e colegas publicaram um segundo grande estudo em Lennox-Gastaut no New England Journal of Medicine. Este foi especialmente útil para os clínicos porque comparou duas doses de canabidiol contra placebo: 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia ou placebo em 225 doentes.

A redução mediana percentual na frequência de crises de queda foi de 37,2% com 10 mg/kg/dia, 41,9% com 20 mg/kg/dia e 17,2% com placebo. À primeira vista, a dose de 20 mg/kg/dia parece ligeiramente melhor que 10 mg/kg/dia. A mensagem real é mais comedida. Ambas as doses superaram o placebo. A dose mais alta não produziu um salto dramático em eficácia, mas trouxe mais efeitos adversos.

Esse ponto moldou a prescrição real. Afasta os clínicos da assunção preguiçosa de que mais CBD é sempre melhor. Para muitos doentes, 10 mg/kg/dia ofereceu redução significativa das crises com um perfil de tolerabilidade algo mais favorável. Para outros, a escalada para 20 mg/kg/dia foi justificada. O ensaio não entregou uma dose ideal única. Mostrou uma curva de trade-off.

Os efeitos secundários incluíram novamente sonolência, diminuição do apetite, diarreia e fadiga. Eventos adversos graves e interrupções do tratamento foram mais frequentes no grupo de dose mais elevada. A interação com clobazam continuou a ter grande importância, porque a sedação poderia dever-se tanto a efeitos diretos do CBD como ao acúmulo do metabólito do clobazam. Na prática, os neurologistas respondem muitas vezes ajustando o regime de base em vez de assumir que o CBD deva ser abandonado.

Este estudo também clarificou o caminho regulatório. A FDA aprovou Epidiolex em 2018 para crises associadas à síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de Dravet em doentes com 2 anos ou mais. Essa aprovação estava ligada a síndromes nomeadas, ensaios nomeados e a uma solução oral definida. Não foi uma aprovação para a cannabis em abstracto.

Complexo da esclerose tuberosa: o que ensaios posteriores acrescentaram

A expansão seguinte importante foi para o complexo da esclerose tuberosa, uma doença genética associada a crises focais e generalizadas, tuberosidades corticais, problemas do desenvolvimento e elevadas taxas de resistência ao tratamento. Neste contexto, a evidência do canabidiol chegou um pouco mais tarde, mas adicionou uma lição prática importante.

No ensaio de fase 3 relatado por Thiele e colegas e publicado em 2021, os doentes foram atribuídos a canabidiol 25 mg/kg/dia, canabidiol 50 mg/kg/dia ou placebo. A redução mediana percentual na frequência de crises foi de 48,6% com 25 mg/kg/dia, 47,5% com 50 mg/kg/dia e 26,5% com placebo ao longo do período de tratamento.

A quase sobreposição entre 25 e 50 mg/kg/dia teve importância. Sugeriu que aumentar a dose além de 25 mg/kg/dia não proporcionava muito controlo adicional das crises para a maioria dos doentes, enquanto os efeitos secundários tendiam a aumentar com a dose. Esse é um padrão visto noutros contextos de tratamento com canabidiol: a eficácia atinge um platô mais cedo do que muitos esperam, mas a tolerabilidade continua a degradar-se.

Estes dados suportaram a posterior expansão de indicação da FDA em 2020 para incluir crises associadas ao complexo da esclerose tuberosa, e reforçaram um ponto mais amplo. O CBD purificado mostrou agora benefício controlado por placebo em três síndromes epilépticas graves e nomeadas. Isso constitui uma base de evidência real. É também uma base limitada.

O que o desenho dos ensaios significa para a interpretação no mundo real

Os ensaios do Epidiolex merecem respeito, mas não exagero. Foram ensaios controlados randomizados, o desenho correto para decidir se um fármaco funciona. Ao mesmo tempo, testaram canabidiol adjuvante em doentes altamente refratários durante períodos relativamente curtos. Isso implica várias coisas.

Primeiro, estes ensaios não demonstram que o canabidiol funcione para todo o tipo de epilepsia. Não estabelecem eficácia em epilepsias focais comuns, em epilepsias generalizadas rotineiras em adultos, ou em pessoas recém-diagnosticadas com crises. Fora da síndrome de Dravet, da síndrome de Lennox-Gastaut e do complexo da esclerose tuberosa, a evidência dilui-se rapidamente.

Segundo, o benefício foi significativo mas incompleto. Reduções medianas de crises na ordem dos 35% a 50% podem mudar vidas em epilepsias graves. Não são equivalentes a ausência de crises. As famílias precisam dessa distinção claramente afirmada.

Terceiro, a história das interações medicamentosas é central, não incidental. O CBD é frequentemente adicionado ao clobazam, valproato, stiripentol, topiramato, rufinamida, zonisamida, brivaracetam ou outros medicamentos antiepilépticos. Sedação e elevações das enzimas hepáticas não são ruído de fundo aleatório. São problemas clínicos previsíveis que condicionam quem pode manter o tratamento e em que dose. A informação de prescrição recomenda a monitorização basal e de seguimento das transaminases e da bilirrubina por uma razão.

Quarto, o CBD dos ensaios não é o CBD de comércio retalhista. O produto estudado foi uma solução oral farmacêutica com concentração conhecida, consistência de lotes e supervisão formal de segurança. Produtos de CBD não prescritos frequentemente têm rotulagem imprecisa, conteúdo canabinoide variável e potencial contaminação. Na atenção à epilepsia, isso não é uma questão menor de qualidade. É um problema de segurança.

Finalmente, estes ensaios não resgatam o THC como uma opção com evidência equivalente. Os dados de canabidiol são fortes porque o composto, a dose, a população e os desfechos foram definidos. Produtos ricos em THC têm uma literatura muito mais fraca e desordenada, com sinais anticonvulsivantes e proconvulsivantes mistos e poucos ensaios randomizados comparáveis específicos por síndrome. Para o tratamento das crises, CBD purificado e cannabis rica em THC não são categorias intercambiáveis.

Esse é o legado real do programa Epidiolex. Não validou a cannabis de forma ampla. Estabeleceu que um medicamento canabinoide purificado e específico pode reduzir crises em epilepsias resistentes ao tratamento e bem definidas, com benefícios mensuráveis, danos mensuráveis e limites claros.

O que as evidências clínicas realmente suportam e onde terminam

A epilepsia é uma das poucas áreas em que um medicamento derivado da cannabis cumpriu de facto os padrões dos ensaios modernos. Essa afirmação exige uma ressalva importante: a evidência corresponde a uma solução oral de canabidiol purificado e prescrita, não à cannabis de forma ampla nem aos óleos de CBD vendidos no comércio a retalho de composição incerta. A distinção é importante porque os estudos-pivô recrutaram doentes com epilepsias graves e resistentes ao tratamento, definidas pela ILAE como falha de dois esquemas apropriados de fármacos antiseizurares para alcançar liberdade sustentada de crises. Não se trata de populações médias de doentes com epilepsia.

A interpretação prática da literatura é direta. O CBD purificado, usado como terapia adjuvante, tem evidência sólida em um pequeno número de síndromes nomeadas. Fora dessas síndromes, a confiança decresce rapidamente.

Evidência mais forte: Dravet, Lennox‑Gastaut e esclerose tuberosa

O suporte mais claro é para a síndrome de Dravet, a síndrome de Lennox‑Gastaut e a esclerose tuberosa. São estas as condições que levaram à aprovação regulamentar do Epidiolex nos EUA e do Epidyolex na Europa. São também exatamente as populações estudadas nos grandes ensaios randomizados controlados.

Na síndrome de Dravet, o ensaio marcante foi o de Devinsky et al. em The New England Journal of Medicine em 2017. Randomizou 120 crianças e jovens adultos para receber canabidiol 20 mg/kg/dia ou placebo durante 14 semanas. O resultado não foi sutil. As crises convulsivas mensais medianas caíram de 12,4 para 5,9 com canabidiol, versus 14,9 para 14,1 com placebo. A diferença mediana ajustada na redução foi de 22,8 pontos percentuais a favor do canabidiol. Três doentes no grupo com CBD ficaram livres de crises durante o tratamento; nenhum no grupo placebo. Isso não significa que o CBD “cura” Dravet. Significa que pode produzir uma redução clinicamente significativa nas crises convulsivas numa síndrome altamente refratária.

A síndrome de Lennox‑Gastaut tem evidência igualmente forte. Em Thiele et al., Lancet 2018, 171 doentes receberam CBD 20 mg/kg/dia ou placebo. As crises de queda mensais medianas diminuíram 43,9% com canabidiol e 21,8% com placebo. No ensaio separado de Devinsky et al. em NEJM 2018, 225 doentes foram randomizados para 10 mg/kg/dia, 20 mg/kg/dia ou placebo. A redução mediana das crises de queda foi de 37,2% com 10 mg/kg/dia, 41,9% com 20 mg/kg/dia e 17,2% com placebo. Essa comparação de doses é clinicamente útil: doses mais altas não produziram um aumento dramático da eficácia, mas os efeitos adversos aumentaram.

Na esclerose tuberosa, o sinal também é convincente. Thiele e colegas relataram que a redução mediana de crises foi de 48,6% com canabidiol 25 mg/kg/dia e 47,5% com 50 mg/kg/dia, versus 26,5% com placebo. Mais uma vez, mais nem sempre é melhor. A eficácia quase idêntica aos 25 e 50 mg/kg/dia apoia a abordagem clínica comum de evitar escalonamento de dose a menos que exista uma razão clara.

São esses os usos que os dados suportam. Não “epilepsia em geral”. Não “a cannabis ajuda as crises”. Canabidiol purificado como tratamento adjuvante nestas epilepsias sindrómicas graves.

O que as meta‑análises e revisões sistemáticas dizem

As revisões sistemáticas moveram‑se na mesma direção dos ensaios-pivô, mas não apagaram os limites da evidência. Revisões anteriores e posicionamentos da American Academy of Neurology foram céticos quanto à “marijuana medicinal” para epilepsia porque a literatura misturava CBD purificado, extratos artesanais e produtos contendo THC, muitas vezes sem desenhos controlados. Esse cepticismo era justificado.

À medida que dados de ensaios randomizados se acumularam, as revisões tornaram‑se mais favoráveis ao uso específico por síndrome. Nas revisões sistemáticas publicadas até 2023 e 2024, o achado consistente é que o canabidiol purificado adjuvante reduz a frequência de crises na síndrome de Dravet, na síndrome de Lennox‑Gastaut e na esclerose tuberosa, com o custo de efeitos adversos relacionados com a dose, tais como sonolência, diarreia, redução do apetite e elevação das enzimas hepáticas.

Análises ao nível do paciente e análises agrupadas reforçaram esse ponto em vez de o alargar. Uma meta‑análise de 2022 com dados ao nível do paciente por Lattanzi e colegas, focada em Dravet e Lennox‑Gastaut, encontrou odds significativamente mais altas de redução clinicamente significativa das crises com canabidiol do que com placebo. Isso importa porque a meta‑análise de dados ao nível do paciente pode testar a consistência entre doentes, doses e estratos de ensaio de forma mais detalhada do que o simples agrupamento de resultados sumários. A mensagem principal manteve‑se: o CBD funciona como terapia adjuvante nessas síndromes nomeadas.

Mas a meta‑análise não pode fabricar evidência onde faltam ensaios primários. Se os estudos incluídos são maioritariamente pediátricos, altamente refratários e específicos por síndrome, a conclusão conjunta permanece pediátrica, altamente refratária e específica por síndrome. As revisões não justificam um salto para “portanto o CBD funciona para todos os tipos de epilepsia”.

O que continua incerto na epilepsia focal, nas epilepsias generalizadas fora dos casos sindrómicos e em adultos

É aqui que muitos resumos populares extrapolam demais.

Na epilepsia focal, a evidência continua limitada e muito menos persuasiva. Houve menos estudos randomizados, os tamanhos de mostra foram menores e os resultados foram menos consistentes do que em Dravet ou Lennox‑Gastaut. Alguns doentes adultos com crises focais podem relatar benefício, mas o campo ainda não dispõe do mesmo nível de evidência replicada e controlada por placebo.

A mesma cautela aplica‑se às epilepsias generalizadas fora dos casos sindrómicos clássicos. “Epilepsia generalizada” não é uma única doença. Inclui síndromes biologicamente distintas, faixas etárias e tipos de crises diferentes. O sucesso na síndrome de Dravet não prevê automaticamente sucesso na epilepsia mioclónica juvenil, nas crises tónico‑clónicas generalizadas por outras causas ou nas encefalopatias epilépticas do desenvolvimento mistas que não foram efetivamente estudadas.

Os adultos constituem outro hiato. Os adultos não estavam totalmente ausentes dos programas-pivô, mas a literatura é ponderada para crianças e jovens com epilepsias do desenvolvimento graves. Isso limita a generalizabilidade. A farmacologia em adultos, as comorbilidades e os padrões de interações medicamentosas podem diferir. Também podem diferir os objetivos do tratamento. Na epilepsia sindrómica pediátrica, uma redução de 30% a 40% nas crises pode ser transformadora. Num adulto que trabalha e tem epilepsia focal, o limiar de benefício aceitável face à sedação ou aos efeitos gastrointestinais pode ser diferente.

Os produtos que contêm THC não devem ser tratados como substitutos equivalentes em termos de evidência. A literatura humana sobre THC na epilepsia é mista, escassa e fortemente confundida por preparações com canabinoides mistos e desenhos não controlados. O trabalho pré‑clínico mostra tanto efeitos anticonvulsivantes como proconvulsivantes dependendo da dose e do modelo. Clinicamente, isso não é uma base suficientemente estável para recomendar o THC como se fosse intercambiável com o canabidiol de prescrição.

Por que relatos observacionais e testemunhos de pais podem induzir em erro

Estudos abertos e relatos familiares são valiosos para gerar hipóteses e para captar desfechos que ensaios formais frequentemente não avaliam, como sono, vigilância, tempo de recuperação ou comportamento. Não são, por si só, prova confiável de eficácia antiseizurante.

O primeiro problema é o efeito placebo e de expectativa. Em ensaios de epilepsia, desfechos subjetivos são especialmente vulneráveis a relatos enviesados pela esperança. Famílias que procuram um novo tratamento depois de anos de terapias falhadas não são observadores neutros. Isso é humano, não desonesto.

O segundo problema é a regressão à média. As crises flutuam. Os doentes são muitas vezes incluídos ou iniciados num novo tratamento quando a carga de crises está incomumente elevada. Alguma melhoria ocorrerá naturalmente mesmo que o tratamento não faça nada.

Há também o viés de sobrevivência. Estudos de acesso expandido e extensões abertas frequentemente parecem encorajadores porque as pessoas que correm mal tendem a interromper o tratamento cedo, enquanto os respondedores permanecem em seguimento. Ao longo do tempo, a coorte remanescente fica enriquecida com pessoas que beneficiaram ou toleraram bem o fármaco. Reduções de crises a longo prazo podem assim parecer mais fortes do que realmente são numa população de todos os doentes.

As interações medicamentosas acrescentam outra camada de complexidade. O CBD eleva os níveis de N‑desmetilclobazam através da inibição do CYP2C19, o que pode aumentar a sedação e também contribuir para a melhoria das crises em alguns doentes. Se uma criança melhora depois de iniciar CBD enquanto já toma clobazam, quanto desse efeito se deveu ao canabidiol em si e quanto se deveu à alteração da exposição ao clobazam? Na prática, ambos podem ser relevantes. Na interpretação, isso complica uma atribuição limpa.

Por isso as afirmações mais fortes devem permanecer circunscritas. O CBD purificado e de prescrição é suportado como terapia adjuvante para a síndrome de Dravet, a síndrome de Lennox‑Gastaut e a esclerose tuberosa. Para além disso, a evidência torna‑se mais fragmentada, e a cannabis vendida no comércio a retalho ou os produtos de CBD não são um substituto cientificamente válido para o medicamento testado nos ensaios.

Experiência do paciente: o que as famílias relatam, o que os clínicos medem e por que ambos importam

Famílias que vivem com epilepsia grave não experienciam o tratamento como uma folha de cálculo. Vivem-no como chamadas de ambulância, interrupções na escola, quedas, medo de crises noturnas, confusão pós-ictal, sedação por medicação e a pergunta constante de saber se uma criança está mais presente hoje do que no mês passado. É por isso que os relatos dos cuidadores sobre o canabidiol podem soar mais ricos do que as tabelas dos ensaios. Muitas vezes descrevem não só menos crises, mas uma criança mais desperta, que recupera mais rapidamente, dorme melhor ou se envolve mais. Esses relatos importam. Também não são a mesma coisa que a prova de que o CBD em si causou cada melhoria.

Os ensaios clínicos que estabeleceram a solução oral purificada de canabidiol foram desenhados em torno de desfechos relacionados às crises porque a contagem de crises é o desfecho em epilepsia mais difícil de ignorar. Na síndrome de Dravet, Devinsky et al. em NEJM 2017 encontraram que a mediana mensal de crises convulsivas caiu de 12,4 para 5,9 com canabidiol, versus 14,9 para 14,1 com placebo. Na síndrome de Lennox-Gastaut, Thiele et al. em Lancet 2018 e Devinsky et al. em NEJM 2018 demonstraram reduções relevantes nas crises de queda. Esses são efeitos reais em populações altamente resistentes ao tratamento. Ainda assim, uma família pode dizer que a mudança mais importante não foi a contagem bruta. Foi que a criança deixou de ficar exausta por horas após cada episódio.

Contagem de crises versus desfechos de qualidade de vida

A frequência de crises é necessária, mas não suficiente. Dois pacientes podem ter cada um uma redução de 30% nas crises e viver realidades muito diferentes. Um pode continuar a ter ataques de queda violentos com ferimentos. Outro pode ter episódios mais curtos e menos perturbadores e um grande ganho na função diária. Os ensaios costumam priorizar os tipos de crise que se conseguem contar porque são mais fiáveis entre centros e menos vulneráveis à interpretação subjetiva. Isso faz sentido científico. Também deixa lacunas.

Os cuidadores costumam acompanhar desfechos que os clínicos consideram importantes, mas que não conseguem padronizar facilmente: participação escolar, linguagem, apetite, irritabilidade, continuidade do sono e se as manhãs são perdidas devido à névoa provocada pelos medicamentos. Nas epilepsias infantis graves, essas mudanças podem ser tão significativas quanto uma redução percentual num diário de crises. Uma criança mais interativa e com recuperações menos prolongadas pode estar melhor mesmo sem estar livre de crises.

O perigo existe em ambos os extremos. Se se focar apenas nas contagens de crises, pode-se não reconhecer um benefício relevante. Se tratar cada ganho relatado em qualidade de vida como prova direta de eficácia antiepiléptica, pode-se sobreinterpretar o tratamento. Estudos de extensão abertos e programas de acesso expandido conduzidos por Devinsky e colegas descreveram benefício sustentado em alguns pacientes, mas esses desenhos são vulneráveis a efeitos de expectativa, regressão à média e viés de sobrevivência. Famílias que não veem benefício frequentemente descontinuam cedo e desaparecem dos conjuntos de dados a longo prazo. As que permanecem têm mais probabilidade de ser respondedores.

Comportamento, alerta, sono e tempo de recuperação após crises

São estes os desfechos que as famílias trazem primeiro, especialmente em crianças com síndrome de Dravet ou síndrome de Lennox-Gastaut. Alguns descrevem melhor arquitetura do sono, menos irritabilidade diurna, mais contacto visual, regulação do apetite melhorada ou um período pós-ictal mais curto após as crises. Os clínicos não devem desvalorizar isso. Epilepsia grave não é apenas os eventos de crise; é o que acontece entre eles e depois deles.

Mas esses domínios são difíceis de medir. Melhor sono pode refletir menos crises noturnas. Pode também refletir sedação. Melhoria no comportamento pode refletir menor carga de crises, melhor repouso, redução noutro medicamento antiepiléptico, maturação do desenvolvimento ou simplesmente um bom mês. “Mais alerta” é particularmente intricado, porque o canabidiol pode causar sonolência em alguns pacientes enquanto, noutros casos, os cuidadores relatam maior vigília uma vez que as crises estão melhor controladas. Ambos podem ser verdade em pessoas diferentes.

É por isso que um seguimento cuidadoso importa. Um bom atendimento em epilepsia faz perguntas estruturadas: As crises são mais curtas? É necessária menos frequentemente medicação de resgate? Quanto tempo até regressar ao estado basal após um episódio? A frequência escolar melhorou? A sonolência diurna melhorou ou piorou? O sono mudou após um ajuste de dose de clobazam? Isso é mais útil do que desconsiderar as observações das famílias ou aceitá‑las sem contexto.

O fator de confusão clobazam: quando a melhoria pode refletir em parte uma interação medicamentosa

Este é um dos pontos práticos mais importantes no tratamento com canabidiol. O CBD inibe o CYP2C19, o que pode aumentar os níveis de N-desmetilclobazam, o metabolito ativo do clobazam. O resultado pode ser um efeito antiepiléptico mais forte em alguns pacientes, mas também mais sedação. Assim, quando uma criança em terapêutica combinada melhora, a melhoria pode não dever‑se ao canabidiol agindo isoladamente. Parte do benefício pode advir de um aumento funcional da exposição ao clobazam.

Isso não torna a melhoria falsa. Torna‑a farmacologicamente mais complexa.

Esta interação foi relevante na história do Epidiolex, especialmente porque o clobazam é comum nas mesmas síndromes em que o CBD foi estudado. Alguns ganhos relatados pelos cuidadores em calma, sono ou controlo das crises podem refletir em parte esse efeito combinado. Alguns relatos de “o CBD deixou a minha criança sonolenta” podem, na verdade, significar “o CBD aumentou a carga efetiva de clobazam”. Clínicos que compreendem isto podem responder de forma inteligente: rever a lista de medicamentos, verificar sedação excessiva e considerar se o ajuste da dose de clobazam altera o quadro.

Como ler histórias de sucesso anedóticas sem as desvalorizar

Relatos anedóticos não são inúteis. São sinais precoces, registos vividos daquilo que os ensaios podem deixar de captar e, por vezes, a primeira pista de que um desfecho que merece ser medido foi negligenciado. Famílias notaram mudanças no alerta e na recuperação muito antes dessas questões terem sido claramente incorporadas nas conversas de investigação.

Ainda assim, relatos anedóticos não resolvem a eficácia. Raramente controlam a flutuação natural das crises, mudanças concomitantes de medicação, efeitos placebo ou recordação seletiva. A epilepsia é variável. Uma melhoria dramática após iniciar canabidiol pode ser real, parcialmente real ou coincidência. A resposta correta não é nem o cinismo nem a credulidade.

Interprete relatos anedóticos fazendo algumas perguntas difíceis. O produto era canabidiol prescrito e purificado ou uma preparação comercial não verificada? Que síndrome epiléptica estava envolvida? Que outros fármacos mudaram ao mesmo tempo, especialmente clobazam ou valproato? Existia um diário de crises antes e depois do tratamento? Os ganhos relatados referiam‑se à contagem de crises, ao tempo de recuperação, ao comportamento ou aos três?

Essa abordagem respeita a experiência vivida ao mesmo tempo que mantém os padrões. Na epilepsia, as famílias frequentemente veem o que importa antes da literatura o medir bem. Os clínicos medem o que pode ser comparado entre pacientes. Um bom cuidado precisa de ambos.

Guia prático para a dosagem e administração de canabidiol nos cuidados da epilepsia

A dosagem de canabidiol na epilepsia não é um palpite, nem é intercambiável com o conselho casual de “tome um pouco de CBD” comum na internet. O produto baseado em evidência aqui é uma solução oral purificada de canabidiol, 100 mg/mL, usada como terapia adjuvante em epilepsias graves específicas. A tarefa prática é converter um rótulo escrito para prescritores em algo que os pacientes e cuidadores possam realmente seguir dia após dia, porque o controlo das crises depende de exposição repetível, não de estimativas vagas.

Esquemas de dosagem aprovados para síndrome de Dravet, Lennox-Gastaut e complexo de esclerose tuberosa

Para a solução oral aprovada pela FDA, a dose inicial é de 2,5 mg/kg duas vezes por dia, o que equivale a 5 mg/kg/dia. Após uma semana, a dose aumenta para 5 mg/kg duas vezes por dia, ou 10 mg/kg/dia. Essa é a dose de manutenção padrão para a síndrome de Dravet e para a síndrome de Lennox-Gastaut. Se a redução das crises for incompleta e a tolerabilidade aceitável, a dose pode ser aumentada até 10 mg/kg duas vezes por dia, ou 20 mg/kg/dia.

Esse esquema reflete os dados dos ensaios. Na síndrome de Dravet, Devinsky e colegas em NEJM 2017 usaram 20 mg/kg/dia e demonstraram uma redução clara nas crises convulsivas, mas efeitos adversos foram comuns. Na síndrome de Lennox-Gastaut o quadro foi mais interessante. Thiele et al. em Lancet 2018 usaram 20 mg/kg/dia, enquanto Devinsky et al. em NEJM 2018 compararam 10 mg/kg/dia com 20 mg/kg/dia. Ambas as doses ativas foram superiores ao placebo, e a diferença entre 10 e 20 mg/kg/dia não foi dramática. Isso importa clinicamente. Significa que “mais” não é automaticamente “melhor”, especialmente se o doente ficar sonolento, deixar de comer bem ou desenvolver elevações das enzimas hepáticas.

O complexo de esclerose tuberosa usa um alvo diferente. A dose de manutenção rotulada é de 12,5 mg/kg duas vezes por dia, para um total de 25 mg/kg/dia. Os dados dos ensaios explicam porquê. No estudo sobre esclerose tuberosa liderado por Thiele e relatado em 2021, 25 mg/kg/dia e 50 mg/kg/dia tiveram desfechos de crises muito semelhantes, enquanto a dose mais alta implicou maior encargo de tratamento. Assim, a lição prática é direta: geralmente faz pouco sentido forçar o aumento de dose uma vez alcançados e tolerados 25 mg/kg/dia, a menos que um especialista tenha um motivo específico.

O horário também importa. A administração duas vezes por dia funciona melhor quando as tomadas são espaçadas de forma consistente, por exemplo de manhã e à noite, aproximadamente às mesmas horas todos os dias. Variar por várias horas, duplicar a dose após uma toma em falta ou alternar os padrões alimentares pode tornar os efeitos adversos e a resposta mais difíceis de interpretar.

Porque mg por kg interessa mais do que o número no rótulo de uma goma

A dosagem na epilepsia é baseada no peso porque a evidência dos ensaios e a informação de prescrição aprovada são baseadas no peso. Uma “goma de 25 mg de CBD” fixa diz quase nada de útil sem saber o peso corporal do paciente, o conteúdo real do produto e se a formulação é sequer comparável à solução oral de prescrição.

Pense num criança de 20 kg com síndrome de Dravet. A dose inicial de 5 mg/kg/dia equivale a 100 mg/dia no total, divididos em 50 mg duas vezes por dia. Porque a solução prescrita é 100 mg/mL, cada toma é de 0,5 mL. Após a primeira semana, a dose usual de manutenção de 10 mg/kg/dia equivale a 200 mg/dia no total, ou 1 mL duas vezes por dia. Se o clínico aumentar para 20 mg/kg/dia, isso passa a ser 400 mg/dia, ou 2 mL duas vezes por dia.

Agora pense num adolescente ou adulto de 70 kg com síndrome de Lennox-Gastaut. A 10 mg/kg/dia, a dose diária total é 700 mg, o que equivale a 7 mL/dia, normalmente 3,5 mL duas vezes por dia. A 20 mg/kg/dia, torna-se 1 400 mg/dia, ou 14 mL/dia. Estas são doses de nível médico, muito acima do que as pessoas normalmente imaginam quando ouvem “CBD”.

É por isso que a rotulagem de retalho induz em erro. Contar gomas, estimar pelo conta-gotas ou olhar para o total da garrafa não é um plano de dosagem. A pergunta relevante é sempre: quantos miligramas por quilograma por dia o paciente está a receber, e essa quantidade está a ser administrada de forma fiável?

Efeitos dos alimentos, consistência da formulação e adesão

A exposição ao canabidiol altera-se com os alimentos, especialmente refeições ricas em gordura. Isso não significa que os pacientes tenham de o tomar sempre com um pequeno-almoço gordo. Significa que devem tomá‑lo da mesma forma sempre. Tomar sempre com alimento é aceitável. Tomar sempre sem alimento é aceitável. Alternar entre os dois não é ideal, porque altera a absorção e complica o quadro clínico. Se o controlo das crises piorar ou surgirem efeitos adversos, a equipa precisa de saber se a dose mudou, a dieta mudou, ou ambos.

A consistência da formulação é tão importante quanto. A solução oral aprovada tem uma concentração fixa de 100 mg/mL. Isso dá aos prescritores e cuidadores uma conversão estável de miligramas para mililitros. A consistência parece aborrecida. Nos cuidados da epilepsia, o aborrecido é bom.

A adesão frequentemente se revela a razão oculta pela qual um tratamento promissor parece “deixar de funcionar”. Horários de duas tomadas por dia podem ser difíceis para famílias que já têm de conciliar múltiplos fármacos antiepilépticos, medicação de resgate, escola, alimentação por sonda, perturbação do sono e consultas frequentes. Ferramentas práticas ajudam: tabelas de dosagem escritas, seringas orais marcadas com o volume exato, alertas no telemóvel e um diário de crises que registe não só a contagem de crises mas também doses em falta, apetite, diarreia, sedação e alterações no horário das refeições.

O que os clínicos monitorizam ao titular o CBD

Os clínicos não estão apenas a observar a contagem de crises. Estão a equilibrar eficácia, tolerabilidade e interações com o resto do regime antiepiléptico.

A monitorização da função hepática é uma parte central da titulação. Tipicamente verificam‑se transaminases e bilirrubina de base antes do tratamento, e repetem‑se após aumentos de dose e durante o seguimento inicial. Isto não é um aviso teórico. Elevações das enzimas hepáticas foram observadas nos ensaios, especialmente quando o canabidiol foi combinado com valproato.

A sedação é outro problema importante, particularmente com clobazam. O CBD inibe o CYP2C19, o que pode aumentar os níveis de N‑desmetilclobazam, o metabolito activo do clobazam. O resultado pode parecer “efeitos adversos do CBD” quando na verdade é uma interação medicamentosa que amplifica sonolência, fadiga, salivação excessiva, défice de atenção ou instabilidade da marcha. Por vezes a solução correcta não é suspender o CBD, mas reduzir o clobazam.

Os clínicos também observam apetite, peso, diarreia, vómitos, qualidade do sono, irritabilidade e o funcionamento escolar ou diurno. Nas crianças, a perda de peso pode alterar silenciosamente a exposição em mg/kg ao longo do tempo. Uma criança que perde peso enquanto mantém o mesmo volume fixo em mL está, na prática, a receber uma dose mais elevada por quilograma do que antes.

E depois há o próprio diário de crises. O objectivo não é simplesmente menos eventos em geral. A equipa quer dados específicos por tipo de crise: crises convulsivas na síndrome de Dravet, crises de queda na Lennox‑Gastaut, contagem total ou contagem de crises focais quando relevante, uso de medicação de resgate, idas às urgências e tempo de recuperação pós‑ictal. Sem esse detalhe, os ajustes de dose ficam às cegas.

Porque os produtos de CBD vendidos sem receita são um substituto pobre na epilepsia

Os produtos de CBD vendidos sem receita são um substituto fraco para o canabidiol de prescrição na epilepsia por três razões: incerteza da dose, incerteza do conteúdo e incerteza clínica.

A incerteza da dose vem primeiro. Os ensaios pivotais usaram 10, 20, 25 ou 50 mg/kg/dia em formulações padronizadas. A maioria dos produtos comerciais não foi concebida para administrar essas doses com precisão, especialmente em crianças.

A incerteza do conteúdo é o problema maior. Inquéritos repetidos a produtos encontraram quantidades de CBD mal rotuladas, THC detectável quando não era esperado, e contaminação por solventes, pesticidas ou metais pesados. Nos cuidados da epilepsia, isso é inaceitável. Um paciente com crises farmacorresistentes precisa do mesmo composto, à mesma concentração, todos os dias. “Próximo” não é suficiente.

A incerteza clínica segue das duas primeiras. Se um paciente melhora com um produto artesanal, foi o CBD, um efeito placebo, uma flutuação espontânea das crises, uma alteração na exposição ao clobazam ou um efeito não notado do THC? Se o paciente piora, a dose foi demasiado baixa, o produto foi inconsistente ou o conteúdo de THC teve um efeito pró‑convulsivante? Não se podem responder a essas questões de forma clara quando o próprio produto é instável.

Essa é a linha prática de demarcação. A evidência apoia o canabidiol purificado, com prescrição, para síndromes epilépticas refratárias específicas. Não apoia a substituição por uma goma, tintura ou produto com vários compostos da Cannabis e a expectativa de obter os mesmos desfechos em termos de crises. Para a epilepsia, a consistência é tratamento.

Interações medicamentosas com medicamentos antiepilépticos: a parte que os pacientes mais precisam que seja explicada

Para muitas famílias, a parte mais difícil do cannabidiol por prescrição não é o esquema posológico. É perceber o que mudou porque o CBD ajudou, o que mudou porque outro medicamento antiepiléptico teve a dose efetiva aumentada por uma interação metabólica, e o que mudou porque a criança está simplesmente exausta após as crises. É aqui que o cuidado da epilepsia difere muito da ideia vaga de que “CBD é natural, por isso deve ser simples”. Não é simples. Na epilepsia, o cannabidiol é um fármaco real com efeitos enzimáticos reais, e esses efeitos aparecem na clínica.

O ponto prático é direto: quando o cannabidiol purificado é adicionado a um regime antiepiléptico existente, alguns efeitos adversos provêm do próprio cannabidiol, mas muitos resultam do CBD alterar os níveis sanguíneos dos outros fármacos já em uso. O perfil de interações é uma das razões pelas quais os investigadores dos ensaios e as orientações de prescrição colocam tanto ênfase no seguimento, nas análises laboratoriais e na revisão da medicação.

Clobazam e CYP2C19: por que a sedação é tão comum

A interação singular mais importante a compreender é com o clobazam.

O clobazam é metabolizado no fígado para um metabolito activo chamado N‑desmetilclobazam. Esse metabolito é então eliminado em parte pela enzima CYP2C19. O cannabidiol inibe a CYP2C19. Em termos claros, o CBD pode retardar a degradação do N‑desmetilclobazam, pelo que o metabolito activo se acumula. O paciente pode não ter “demasiado CBD” no sentido habitual. Pode ter demasiado efeito activo do clobazam.

É por isso que a somnolência e a sedação foram tão comuns nos ensaios clínicos com cannabidiol, especialmente em doentes que também tomavam clobazam. Isto não foi uma nota de rodapé descoberta após a aprovação. Estava visível no programa de desenvolvimento e reflecte‑se na informação de prescrição. Os pais descrevem frequentemente como “ficar desligado”, mais sestas, respostas mais lentas, marcha instável, pálpebras caídas, ou uma criança que parece menos interactiva do que antes. Adultos podem relatar fadiga, lentidão de pensamento ou sensação de estar “entorpecido” por um fármaco.

O mecanismo importa porque altera o manejo clínico. Se a sedação surgir depois de o CBD ser iniciado ou aumentado, a resposta nem sempre é abandonar o CBD. Por vezes, a melhor medida é reduzir o clobazam, sobretudo se o controlo das crises melhorou mas a vigilância piorou. Este é um dos exemplos mais claros em epilepsia em que um efeito adverso pode ser resultado da combinação de fármacos em vez de prova de que o novo medicamento é intrinsecamente intolerável.

A interação também pode confundir as famílias porque o clobazam pode ter sido “estável” durante meses ou anos antes de o CBD ser adicionado. A estabilidade antes da alteração não protege contra a interação. Uma vez que o CBD inibe a CYP2C19, o N‑desmetilclobazam pode subir com rapidez suficiente para ter impacto clínico.

A sedação não é inócua só por ser comum. Se uma criança fica flácida, difícil de despertar, muito menos responsiva, ou começa a cair mais frequentemente, os clínicos devem pensar de imediato numa interação com clobazam, e não apenas numa flutuação das crises.

Valproato e elevações das enzimas hepáticas

A outra interação que os clínicos observam atentamente é com o valproato, embora se comporte de forma diferente.

No caso do valproato, a questão principal não é um aumento clássico dos níveis séricos de valproato. A preocupação maior é a elevação das enzimas hepáticas quando valproato e cannabidiol são usados em conjunto. Nos ensaios com CBD e nas orientações pós‑aprovação, as elevações de transaminases foram notavelmente mais frequentes nos doentes que tomavam ambos. AST e ALT podem subir, por vezes várias vezes acima do limite superior da normalidade. Isto é um sinal real de lesão hepatocelular, não uma curiosidade laboratorial.

Porque isto acontece? O mecanismo exacto ainda não está totalmente esclarecido. Não parece explicável simplesmente por uma via farmacocinética única tão nítida como a interação com clobazam, explicada pela inibição da CYP2C19. Mas clinicamente a associação é suficientemente forte para que o valproato em conjunto com o CBD motive maior vigilância desde o início.

A maioria dos doentes com AST ou ALT elevadas não sente sintomas hepáticos dramáticos à partida. É isso que torna os exames sanguíneos de rotina importantes. Alguns podem ter náusea, vómitos, desconforto abdominal, fadiga, falta de apetite ou mal‑estar, mas muitos são detectados apenas porque as análises foram feitas no momento certo. Se a bilirrubina também subir, ou se aparecer icterícia, isso é mais preocupante e exige avaliação clínica urgente.

Na prática, quando as transaminases sobem depois de o CBD ser adicionado, os clínicos frequentemente revêem a cronologia, repetem as análises e consideram reduzir ou suspender o CBD, o valproato, ou ambos, dependendo da gravidade, do risco de crises e do resto do regime. A medida correcta é individualizada. A medida errada é ignorar porque o paciente “parece estar bem”.

Outras interacções com antiepilépticos: stiripentol, topiramato, rufinamida, zonisamida, eslicarbazepina, brivaracetam

Para além do clobazam e do valproato, o cannabidiol tem um mapa de interacções mais amplo do que muitas pessoas esperam.

Em dados de acesso expandido e análises farmacológicas, foram relatados aumentos nos níveis séricos ou efeitos clinicamente relevantes com stiripentol, topiramato, rufinamida, zonisamida, eslicarbazepina e brivaracetam. Essas interacções não são todas idênticas em mecanismo ou peso clínico, mas importam porque os doentes nos síndromes para os quais o CBD está aprovado frequentemente tomam vários fármacos antiepilépticos ao mesmo tempo.

O stiripentol já é um fármaco metabolicamente complexo, frequentemente usado com clobazam e valproato na síndrome de Dravet. Adicionar CBD a essa mistura pode intensificar efeitos adversos como sedação, redução do apetite ou lentificação comportamental. Topiramato e zonisamida levantam outra preocupação: ambos podem contribuir para diminuição do apetite, perda de peso, embotamento cognitivo e fadiga, sintomas que se sobrepõem ao próprio perfil adverso do CBD. Quando esses sintomas pioram após a adição do CBD, a interacção deve estar no diagnóstico diferencial, mesmo que nenhum nível sanguíneo isolado dê uma resposta completa.

Rufinamida e eslicarbazepina também podem apresentar aumentos de concentração. O resultado prático pode ser mais vertigem, sonolência, problemas de marcha, visão dupla ou náusea. O brivaracetam chamou atenção porque níveis elevados podem provocar sedação, irritabilidade ou alterações comportamentais. Novamente, aquilo que as famílias frequentemente descrevem como “efeitos adversos do CBD” pode, na verdade, ser o CBD a amplificar a exposição a outro fármaco antiepiléptico.

É por isso que as listas de medicação precisam de ser revistas pormenorizadamente antes de iniciar o cannabidiol. Não basta ver os nomes. Devem analisar‑se as doses, alterações recentes, efeitos adversos prévios, medicamentos de resgate e se já existiam problemas de sedação ou apetite.

Monitorização laboratorial: AST, ALT, bilirrubina e acompanhamento clínico

As orientações de prescrição para cannabidiol purificado recomendam testes de função hepática antes do tratamento e após o início do tratamento. Na prática, isto significa AST, ALT e bilirrubina total na linha de base, depois repetidos durante a titulação da dose e em intervalos posteriormente, com atenção acrescida quando o valproato está presente ou quando os sintomas sugerem lesão hepática.

Esses testes não são aleatórios.

AST e ALT são transaminases que aumentam quando os hepatócitos estão stressados ou lesionados. A bilirrubina ajuda a identificar se a disfunção hepática está a tornar‑se clinicamente mais séria. Um ligeiro aumento isolado de AST ou ALT não é o mesmo que um padrão que inclui elevação da bilirrubina. Este último eleva o risco.

O acompanhamento clínico importa tanto quanto a folha de análises. As consultas após o início do CBD devem questionar sobre sonolência, apetite, diarreia, vómitos, alteração de peso, equilíbrio, atenção, comportamento e se o “estado basal” do doente mudou. Se o fármaco for tomado com alimentos de forma inconsistente, os níveis também podem variar mais do que o esperado, visto que a exposição ao cannabidiol é afectada pelas refeições, especialmente refeições ricas em gordura. A consistência ajuda a interpretar tanto a eficácia como a toxicidade.

Como distinguir efeitos adversos de sintomas relacionados com crises

É aqui que o tempo registado cuidadosamente ajuda mais do que a intuição.

A sonolência pós‑ictal costuma seguir uma crise bem definida e melhora ao longo de horas. A sedação relacionada com fármacos é mais persistente, costuma acompanhar aumentos de dose e pode surgir mesmo em dias sem crises. A ataxia de origem medicamentosa tende a ser contínua ou reproduzível; problemas de marcha provocados por crises são geralmente episódicos. A perda de apetite por efeito medicamentoso desenvolve‑se ao longo de dias a semanas. A recusa súbita de comer imediatamente após uma crise é um padrão diferente.

Os cuidadores devem registar quatro itens em conjunto: contagem de crises, alterações de dose, vigilância diária e quaisquer novos sintomas gastrointestinais ou de equilíbrio. Um diário simples frequentemente revela a resposta. Se a sedação começou três dias após aumentar o CBD numa criança que já tomava clobazam, a causa provável não é um mistério. Se a fadiga piora em paralelo com a subida de ALT e AST num doente em valproato, a toxicidade hepática tem de ser considerada antes de assumir que a própria epilepsia está a agravar‑se.

A lição mais ampla é simples, mas frequentemente esquecida: na epilepsia, o CBD purificado não é uma adição isolada. Entra num sistema farmacológico já ocupado. Os doentes que mais beneficiam são frequentemente os mesmos doentes mais expostos ao risco de interacção. É por isso que a monitorização não é um adorno opcional ao tratamento. Faz parte do tratamento.

Riscos, efeitos adversos, e onde o THC complica o quadro

O Canabidiol tem valor clínico real num conjunto pequeno de epilepsias graves. Tem também riscos reais. Essas duas afirmações pertencem juntas. O erro não é não falar sobre efeitos secundários; o erro é fingir que todo o “CBD” carrega o mesmo perfil risco-benefício, ou que produtos de cannabis ricos em THC podem ser trocados como se a evidência fosse equivalente. Não podem.

Os dados de segurança que normalmente se citam provêm da solução oral purificada de canabidiol de origem vegetal estudada em doentes altamente resistentes ao tratamento com síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut e complexo da esclerose tuberosa. Isso importa porque esses doentes já tomavam múltiplos medicamentos antiepilépticos, muitas vezes em doses elevadas, sendo as interações medicamentosas comuns. Também importa porque as mesmas suposições de segurança não devem ser importadas para óleos, gomas, produtos para vaporização não regulamentados ou preparações mistas cannabinoid.

Efeitos adversos comuns observados nos ensaios de canabidiol

Os efeitos adversos relatados nos ensaios pivotais foram comuns, geralmente manejáveis e por vezes limitadores de dose. Nos estudos de Devinsky e Thiele, o padrão recorrente foi sonolência, diarreia, redução do apetite, fadiga, vómitos, pirexia e perda de peso. No ensaio de Dravet de 2017 publicado no New England Journal of Medicine por Devinsky e colegas, estes eventos foram suficientemente frequentes para que ninguém lendo o artigo pudesse confundir o canabidiol com um adjuvante sem efeitos secundários.

A sonolência merece atenção especial porque não foi apenas uma queixa de base. Na prática, a sedação muitas vezes reflete interação e não apenas o canabidiol. O CBD inibe o CYP2C19 e pode aumentar as concentrações de N‑desmetilclobazam, o metabolito ativo do clobazam. Essa é uma das razões pelas quais algumas famílias relatam tanto melhoria das crises como uma criança que fica muito mais sonolenta, apática ou lenta após iniciar o tratamento. Por vezes o problema são “efeitos secundários do CBD”. Por vezes é a exposição amplificada a benzodiazepinas. Frequentemente é ambos.

A dose também importa. Na síndrome de Lennox‑Gastaut, Devinsky et al. (2018) encontraram redução mediana das crises de queda de 37,2% com 10 mg/kg/dia e 41,9% com 20 mg/kg/dia, versus 17,2% com placebo. Essa pequena diferença de eficácia entre 10 e 20 mg/kg/dia não elimina o facto de os efeitos adversos aumentarem com a subida da dose. O ensaio sobre esclerose tuberosa relatado por Thiele e colegas em 2021 fez o mesmo ponto prático por outro ângulo: 25 mg/kg/dia e 50 mg/kg/dia produziram reduções de crises muito semelhantes, 48,6% e 47,5%, sugerindo que aumentar a dose pode acrescentar encargos mais depressa do que benefícios.

Portanto, o enquadramento correto não é “CBD é seguro” ou “CBD é perigoso.” É isto: o canabidiol prescrito tem um perfil conhecido de efeitos adversos, e a tolerabilidade faz parte da seleção do tratamento, da titulação e do acompanhamento.

Sinal de hepatotoxicidade e quem tem maior risco

O sinal hepático com o CBD de prescrição é clinicamente importante. Não é um aviso teórico adicionado por precaução legal.

Foram observadas elevações de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) nos ensaios em epilepsia, e o risco foi claramente maior em certas combinações, especialmente com valproato. Esse padrão tem sido suficientemente consistente para que a informação de prescrição recomende monitorização basal e de seguimento das transaminases e da bilirrubina. Quando artigos omitem esse ponto, deixam de fora uma das principais questões práticas no uso real.

Quem tem maior risco? Primeiro, doentes que tomam valproato. A combinação de canabidiol e valproato é o sinal mais claro de elevação de transaminases. Segundo, doentes em doses mais elevadas de CBD. Terceiro, doentes com insuficiência hepática pré‑existente ou outras exposições hepatotóxicas. O clobazam está mais fortemente ligado à sedação do que à lesão hepática, mas doentes em politerapia complexa merecem atenção extra porque os efeitos adversos podem sobrepor‑se e obscurecer‑se mutuamente.

Isto não significa que a lesão hepática seja inevitável, ou sequer tão comum a ponto de impedir o uso quando a evidência específica para a síndrome é forte. Significa que o CBD deve ser gerido como um verdadeiro medicamento antiepiléptico. Análises laboratoriais basais, repetição de análises após alterações de dose e atenção a sintomas como vómitos, fadiga, anorexia ou icterícia fazem parte de cuidados competentes. Na epilepsia, onde o tratamento frequentemente já envolve polifarmácia, desvalorizar a monitorização laboratorial como um incómodo menor é má prática.

Considerações psiquiátricas e cognitivas

O Canabidiol não é intoxicante na mesma forma que o THC, mas isso não encerra a discussão psiquiátrica e cognitiva. O CBD de prescrição ainda transporta o aviso de classe aplicado aos medicamentos antiepilépticos relativamente à ideação e comportamento suicida. O risco absoluto é baixo, mas o aviso existe por uma razão: alterações de humor e comportamento na terapêutica da epilepsia são comuns, clinicamente relevantes e fáceis de atribuir equivocadamente.

A cognição é mais complexa. Alguns cuidadores relatam melhor vigilância, sono, comportamento e recuperação após crises durante tratamento aberto. Esses relatos importam. Sentam‑se, contudo, ao lado de uma realidade carregada de fatores confundidores. Se o CBD aumenta os níveis do metabolito do clobazam, um doente pode ficar mais sedado mesmo enquanto as crises melhoram. Se os clínicos então reduzem o clobazam, a vigilância pode melhorar e a família pode creditar apenas o CBD. Isso não invalida a experiência. Significa que a causalidade é complexa.

Há também uma questão populacional. Os ensaios pivotais não foram amplos para epilepsia adulta comum. Foram enriquecidos por encefalopatias epilépticas desenvolvimentais graves. Extrapolar efeitos cognitivos a longo prazo desses coortes para todas as pessoas com epilepsia focal ou generalizada não é justificado.

Produtos ricos em THC, intoxicação e incerteza sobre crises

É aqui que muitas discussões públicas se desviam. O THC não é equivalente em evidência ao canabidiol purificado para o tratamento das crises.

Do ponto de vista mecanístico, isso não deveria surpreender. O CBD tem baixa afinidade pelos recetores CB1 e CB2 em comparação com o THC e não parece funcionar através das vias clássicas de intoxicação canabinoide. O THC atua de forma muito diferente no cérebro, e a literatura sobre a sua relação com crises é misturada. Estudos pré‑clínicos mostraram efeitos anticonvulsivantes em alguns modelos e pró‑convulsivantes em outros, dependendo da dose, do momento, do contexto receptor e do modelo de crise. A evidência humana é ainda mais fraca: séries pequenas, relatos de caso, produtos cannabinoid mistos e dados observacionais que não conseguem separar de forma limpa o THC do CBD nem das alterações concomitantes de medicação.

O resultado prático é incerteza sobreposta ao risco de intoxicação. Produtos ricos em THC podem prejudicar a atenção, memória, tempo de reação, julgamento e coordenação. Num doente com epilepsia, isso pode complicar o desempenho escolar, a aptidão para conduzir, a adesão terapêutica, o risco de quedas e a recuperação pós‑ictal. Em crianças e adolescentes, os efeitos psiquiátricos são uma preocupação adicional. Ansiedade, disforia, agitação e, em indivíduos vulneráveis, sintomas psicóticos não são questões secundárias.

Por isso a linha editorial aqui deve ser firme: produtos de cannabis contendo THC não são substitutos comprovados para Epidiolex ou Epidyolex em epilepsia resistente ao tratamento. Podem acrescentar imprevisibilidade onde os cuidados da epilepsia precisam de consistência.

Falhas na qualidade do produto: inexactidão do rótulo, contaminantes e instabilidade de dosagem

Fora do contexto de prescrição, o controlo de qualidade não é mera formalidade. É central para o cuidado das crises.

Inquéritos repetidos a produtos de venda ao público de CBD encontraram conteúdo cannabinoid rotulado de forma incorreta, incluindo produtos com muito menos CBD do que o declarado, muito mais do que o declarado, ou THC detetável apesar de rótulos a sugerirem o contrário. Para a epilepsia, cada uma dessas falhas importa. Se o conteúdo de CBD for inferior ao esperado, o controlo das crises pode perder‑se. Se for superior, efeitos adversos podem surgir subitamente. Se estiver presente THC inesperadamente, o doente pode experimentar intoxicação, ansiedade, défice cognitivo ou um padrão de crises agravado.

Os contaminantes agravam o quadro. Dependendo da origem e dos controlos de fabrico, produtos não prescritos podem conter pesticidas, metais pesados, solventes residuais, contaminação microbiana ou excipientes variáveis. Mesmo quando a contaminação está ausente, a instabilidade da dose por si só é suficiente para tornar a substituição insegura. Uma criança cujo encargo de crises muda com variações relativamente pequenas na exposição a medicamentos antiepilépticos não precisa de um frasco que varie de lote para lote.

O canabidiol prescrito não é “seguro” só porque provém da cannabis. É mais seguro num sentido definido porque a concentração, os excipientes, a dosagem e a vigilância pós‑comercialização são padronizados. Essa distinção não é pormenor burocrático. É a diferença entre um medicamento testado em ensaios nomeados e uma categoria de produtos que frequentemente não consegue garantir o que está no frasco.

Na epilepsia, onde crises de descompensação podem significar lesões, internamento, estado de mal epiléptico ou perda de estabilidade arduamente conquistada, a qualidade do produto faz parte da segurança — não é um adendo.

Estatuto legal e regulamentar dos medicamentos para epilepsia à base de CBD

A epilepsia é uma das raras áreas em que um produto derivado da cannabis avançou pelos modernos mecanismos de regulamentação de medicamentos com base em dados de ensaios randomizados. Isso importa do ponto de vista jurídico. O medicamento relevante não é “cannabis” no sentido cultural amplo, e não é o mesmo que um óleo de CBD vendido no retalho ao abrigo de regras laxistas de tipo suplemento. As autorizações pertinentes aqui são para solução oral purificada de canabidiol fabricada segundo padrões farmacêuticos: Epidiolex nos Estados Unidos e Epidyolex na Europa e no Reino Unido.

United States: FDA approval, label expansions, and scheduling changes

A Food and Drug Administration dos EUA aprovou Epidiolex em 2018 para crises associadas à síndrome de Lennox‑Gastaut e à síndrome de Dravet em pacientes com 2 anos ou mais. Essa aprovação assentou em ensaios controlados por placebo nomeados, incluindo Devinsky et al., NEJM 2017 para a síndrome de Dravet e Thiele et al., Lancet 2018 mais Devinsky et al., NEJM 2018 para a síndrome de Lennox‑Gastaut. Em 2020, a indicação foi alargada para incluir crises associadas ao complexo da esclerose tuberosa.

Trata‑se de uma via normal de aprovação de medicamentos, não de um aceno simbólico ao uso médico da cannabis. A FDA aprovou uma formulação definida, concentração, processo de fabrico, indicação, esquema posológico e um quadro de monitorização de segurança. A atual informação de prescrição afirma que o Epidiolex é indicado para síndrome de Lennox‑Gastaut, síndrome de Dravet e complexo da esclerose tuberosa, com limites etários especificados no rótulo. Define ainda posologia, alerta para o risco de hepatotoxicidade e exige atenção às interações medicamentosas, especialmente com clobazam e valproato.

A classificação nas listas mudou após a aprovação. O Epidiolex entrou inicialmente no mercado sob a classificação federal de substâncias controladas, sendo depois colocado pela Drug Enforcement Administration na Schedule V. Em 2020, após revisão legal e regulamentar, Epidiolex foi removido das listas da federal Controlled Substances Act. Essa desclassificação aplicou‑se ao produto medicamentoso aprovado, não a todos os produtos de CBD e não à cannabis em geral. As famílias frequentemente não percebem essa distinção.

A legislação estadual continua relevante. Um medicamento de prescrição aprovado a nível federal pode ser lícito em todo o país ao abrigo das regras federais de aprovação de medicamentos, enquanto as leis estaduais sobre cannabis continuam a variar amplamente em relação a produtos de dispensário, CBD derivado do cânhamo e preparações contendo THC. São trilhos legais distintos.

European Union and United Kingdom: Epidyolex authorization and prescribing frameworks

Na Europa, o produto chave é o Epidyolex. A European Commission granted marketing authorization in 2019 para o Epidyolex para síndrome de Dravet e síndrome de Lennox‑Gastaut, usado com clobazam. A autorização foi posteriormente alargada para incluir o complexo da esclerose tuberosa. Tal como nos EUA, tratou‑se da aprovação de um medicamento específico de canabidiol para síndromas epilépticas nomeadas, com base em evidência de ensaios em populações altamente refratárias ao tratamento.

O Reino Unido manteve o Epidyolex no seu quadro de medicamentos após o Brexit. Na prática, o acesso é moldado não só pela autorização do produto, mas também por regras nacionais e regionais de prescrição, supervisão por especialistas e decisões de financiamento. Um medicamento pode ser autorizado e, ainda assim, enfrentar critérios de reembolso estreitos, passos de aprovação prévia ou concentração em serviços terciários de epilepsia. Isso é comum em epilepsias raras e graves.

Entre os Estados‑Membros da UE, a autorização não garante acesso idêntico. Um país pode reembolsar o Epidyolex através do sistema nacional de saúde para uma criança com síndrome de Dravet que cumpra critérios especializados; outro pode exigir aprovação caso a caso ou impor sequências de tratamento mais estritas. Essa lacuna entre autorização e acesso real não é uma formalidade técnica. Determina se uma família pode receber o medicamento através dos cuidados clínicos ordinários.

Por que a aprovação do medicamento não é o mesmo que a legalidade geral da cannabis

É aqui que a discussão pública frequentemente se desencontra. A aprovação do Epidiolex ou do Epidyolex não significa que a cannabis seja, em geral, legal para o tratamento da epilepsia. Significa que os reguladores aceitaram a evidência para uma formulação padronizada de canabidiol em síndromas convulsivas específicas.

Também não significa que produtos de cannabis contendo THC sejam substitutos com equivalência de evidência. Não o são. Os ensaios pivotais não testaram flor de dispensário, extratos com canabinoides mistos ou óleos com alto teor de THC. Testaram solução oral purificada de canabidiol com dosagem medida e segurança monitorizada.

Devem manter‑se separadas três categorias legais:

1. Medicine approval: um organismo regulador autoriza um produto específico para indicações nomeadas. 2. Controlled‑substance status: um produto pode ou não integrar as tabelas de narcóticos ou substâncias controladas. 3. General cannabis law: uma jurisdição pode permitir, restringir ou criminalizar o uso não prescrito de cannabis independentemente de um medicamento de CBD para epilepsia estar aprovado.

O CBD de retalho situa‑se numa categoria diferente, frequentemente com supervisão de fabrico mais fraca e aplicação desigual das regras. Essa é uma das razões por que a substituição é arriscada nos cuidados da epilepsia.

Cautela jurisdicional para famílias que procuram acesso

As famílias que lidam com epilepsia farmacorresistente são frequentemente empurradas para zonas cinzentas legais pela urgência. Isso é compreensível, mas pode criar problemas reais. Cruzar fronteiras com produtos de CBD, importar óleos comprados noutro local ou passar de um produto prescrito para um não regulamentado pode desencadear questões alfandegárias, problemas de prescrição, recusa de cobertura pelo seguro ou simples falhas na continuidade dos cuidados.

Mesmo dentro de um único país, as regras podem diferir por estado, província ou sistema de saúde. Elegibilidade para prescrição, validação por um especialista, reembolso, políticas escolares sobre medicação e documentação de viagem podem variar. Por essa razão, a abordagem mais segura é perguntar ao neurologista assistente ou ao centro de epilepsia sobre o estatuto exato do medicamento na jurisdição relevante, incluindo se exames laboratoriais de monitorização e consultas de seguimento estão integrados no acesso.

Trata‑se de uma visão geral jurídica, não de aconselhamento jurídico. Leis e regras de reembolso mudam, e diferem por país, estado e serviço de saúde. A conclusão prática é direta: para a epilepsia, o acesso legal com o suporte de evidência mais robusto passa por medicamentos de canabidiol aprovados por prescrição médica, não por cannabis em termos gerais nem pelo mercado geral de CBD de retalho.

How clinicians and patients should think about THC in epilepsy

O THC ocupa um lugar delicado nos cuidados da epilepsia: biologicamente interessante, amplamente debatido e sem o tipo de evidência humana que alterou a prática para o canabidiol purificado. Essa distinção não é académica. Na clínica, influencia a prescrição, o aconselhamento, o acompanhamento e a forma como as famílias avaliam se um tratamento está a ajudar ou simplesmente a alterar comportamento, sono ou provocar sedação. Em casa, importa porque muitas pessoas ouvem “cannabis helps seizures” e assumem que qualquer produto rico em canabinoides pertence à mesma categoria do Epidiolex. Não pertence.

A evidência mais clara em epilepsias farmacorresistentes pertence à solução oral de CBD purificado de origem vegetal testada em ensaios randomizados designados em síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut e complexo da esclerose tuberosa. Produtos que contêm THC não ultrapassaram esse mesmo limiar de evidência. Editorialmente, a posição correta é clara: o THC não é um substituto equivalente em termos de evidência para o CBD prescrito no tratamento de convulsões.

Preclinical anticonvulsant signals and why they did not become strong clinical evidence

O THC mostrou efeitos anticonvulsivantes em alguns modelos animais. Por isso permaneceu na discussão durante décadas. Mas a investigação pré-clínica em epilepsia sobre o THC sempre foi mista, não unidirecional. Dependendo da espécie, do modelo de convulsão, da dose, do momento e do contexto dos recetores, o THC apresentou-se como anticonvulsivante em algumas situações e proconvulsivo em outras. Um sinal assim pode justificar mais investigação. Não justifica confiança clínica.

O problema de tradução agravou-se pelo mecanismo. O CBD parece actuar por vias para além do agonismo clássico dos recetores canabinoides, com efeitos propostos envolvendo GPR55, canais TRPV, sinalização da adenosina e modulação de canais iónicos. O THC, em contraste, está muito mais ligado aos efeitos no recetor CB1 no cérebro, que podem alterar cognição, percepção, vigília e função motora de modos que complicam a avaliação da epilepsia. A literatura humana nunca superou essas questões. Em vez de grandes ensaios randomizados limpos do THC para síndromes epilépticas definidas, os clínicos receberam relatos de caso, pequenas séries observacionais e produtos com canabinoides mistos que tornam a atribuição quase impossível. Se uma preparação contém CBD, THC, outros canabinoides e terpenos, e um paciente melhora, o que exatamente funcionou? Normalmente, ninguém o sabe.

É por isso que as evidências sobre o THC permaneceram fracas enquanto o CBD avançou até à aprovação regulatória.

The risk of assuming full-spectrum equals better

“full-spectrum” muitas vezes carrega uma aura de superioridade que os dados sobre epilepsia não suportam. A ideia baseia-se geralmente na hipótese do entourage effect: múltiplos compostos da cannabis poderiam funcionar melhor em conjunto do que um canabinoide isolado. Isso continua a ser um conceito farmacológico interessante, mas, na epilepsia, ultrapassou a prova.

Os ensaios aprovados com CBD não testaram uma filosofia vaga de full-spectrum. Testaram um medicamento standardizado em doses definidas em populações altamente refratárias que cumpriam a definição moderna de epilepsia resistente a fármacos após falha de dois regimes antiepilépticos apropriados. Devinsky et al. em 2017 mostraram benefício claro na síndrome de Dravet. Thiele et al. e Devinsky et al. em 2018 fizeram o mesmo na síndrome de Lennox-Gastaut. Thiele et al. em 2021 alargaram isto ao complexo da esclerose tuberosa. Esses estudos estabeleceram eficácia para o CBD purificado, não para produtos artesanais ricos em THC ou mistos.

Assumir que full-spectrum é melhor cria dois erros em simultâneo. Primeiro, trata especulação mecanística como se fosse evidência de ensaio. Segundo, oculta a variabilidade dos produtos. Fora do medicamento de prescrição, os rótulos podem não ser fiáveis, as proporções de canabinoides podem variar e contaminantes são uma preocupação recorrente. Para a epilepsia, onde a consistência da dose e as interações medicamentosas são importantes, isso não é uma questão menor de qualidade. É uma questão de segurança.

When THC may worsen tolerability or obscure assessment of benefit

O THC pode turvar rapidamente o quadro clínico. Sedação, tontura, ansiedade, atenção prejudicada, alteração comportamental, efeitos no apetite e alteração do sono podem ser experienciados como benefícios por alguns pacientes e como malefícios por outros. Na epilepsia, de qualquer forma, podem distorcer o julgamento. Uma criança que parece mais calma ou sonolenta pode parecer melhor enquanto a carga de crises permanece inalterada. Um paciente que se sente subjetivamente melhor pode continuar a ter eventos eletroclínicos. As famílias podem interpretar intoxicação, redução da atividade ou sono mais profundo como controlo das crises. Isso é um problema do mundo real, não teórico.

O THC pode também agravar a tolerabilidade quando adicionado a regimes antiepilépticos que já acarretam efeitos cognitivos e sedativos. Muitos pacientes com epilepsias gravíssimas tomam clobazam, valproato, stiripentol, topiramato, rufinamida, brivaracetam ou fármacos relacionados. Mesmo com apenas CBD, a gestão de interações importa: o CBD pode elevar o N-desmetilclobazam através da inibição do CYP2C19 e aumentar a sedação; as enzimas hepáticas aumentam com mais frequência quando o CBD é combinado com valproato. Acrescente-se o THC a esse quadro e torna-se mais difícil saber se a alerta reduzida, a alteração comportamental, as quedas, o mau desempenho escolar ou a alteração do apetite refletem o tratamento da crise, uma interação medicamentosa ou efeitos adversos dos canabinoides.

Essa confusão pode atrasar cuidados melhores.

What current guidelines and expert reviews imply in practice

As orientações de Neurologia e as revisões sistemáticas têm sido bastante consistentes no ponto que importa aqui. A evidência apoia o CBD purificado como terapia adjuvante em epilepsias específicas e graves. A evidência para produtos de cannabis mais amplos, sobretudo produtos que contenham THC, continua insuficiente ou de baixa certeza. Revisões mais recentes são mais favoráveis ao CBD do que posições anteriores, mas essa mudança ocorreu por causa do programa de ensaios do Epidiolex/Epidyolex, não porque os dados sobre o THC tenham amadurecido de repente.

Na prática, isso significa que os clínicos não devem apresentar o THC como paralelo ao CBD de prescrição para controlo de crises. Devem questionar directamente sobre exposição a THC, óleos com canabinoides mistos e preparações “full-spectrum” ao rever diários de crises e efeitos adversos. Pacientes e cuidadores devem tratar qualquer benefício aparente de produtos que contenham THC com cautela a menos que as contagens de crises, os tipos de evento, o uso de medicação de resgate e a função estejam a ser monitorizados cuidadosamente. Se alguém está a considerar tratamento com canabinoides para epilepsia resistente a fármacos, o caminho baseado em evidência é o canabidiol standardizado sob supervisão epiléptica, com atenção à dose, monitorização hepática e a interações medicamentosas antiepilépticas.

O THC permanece uma questão de investigação. O CBD é um tratamento em síndromes definidas. Misturar essas categorias não ajuda ninguém.

The next research questions that actually matter

O Cannabidiol ultrapassou a fase do “há algum sinal de eficácia?”. Essa questão foi respondida, mas apenas para um conjunto limitado de síndromes graves e resistentes ao tratamento e apenas com um medicamento padronizado. O trabalho mais difícil agora não é provar que o CBD tem lugar no tratamento da epilepsia. É determinar onde ele pertence, para quem, em que dose, em que formulação e com que compensações a longo prazo.

Can biomarkers predict who responds to cannabidiol

A frustração central na história do Epidiolex é óbvia: alguns doentes apresentam reduções marcantes nas crises, outros obtêm benefício modesto e alguns mal respondem enquanto acumulam sedação, diarreia, perda de apetite ou anomalias das enzimas hepáticas. Neste momento, os clínicos ainda dependem demasiado de tentativa e erro.

Um programa sério de biomarcadores começaria por síndrome, genótipo e farmacologia em vez de uma etiqueta vaga de “medicina de precisão”. A síndrome de Dravet já apresenta enriquecimento genético em SCN1A, mas mesmo dentro de Dravet a resposta ao CBD não é uniforme. O mesmo se verifica na síndrome de Lennox-Gastaut, que é um quadro sindrómico e não uma única doença. Isso faz com que seja um bom contexto para investigar se o estatuto de respondente se correlaciona com a causa subjacente, o padrão de EEG, a mistura de tipos de crises, marcadores inflamatórios ou o perfil de co-medicação.

Interações medicamentosas podem ser um dos primeiros preditores utilizáveis. O CBD inibe CYP2C19 e pode aumentar substancialmente o N-desmethylclobazam, o metabólito activo do clobazam. Alguns respondentes aparentes podem dever-se em parte à potenciação do clobazam em vez de serem respondentes puros ao CBD. Essa não é uma distinção trivial. Se o benefício depender fortemente de uma interação específica, os ensaios e a prática clínica devem dizê-lo claramente. Estudos futuros devem estratificar desde o início pela exposição a clobazam, medir prospectivamente os níveis de metabólitos e testar se perfis farmacocinéticos predizem eficácia ou toxicidade.

Biomarcadores sanguíneos, EEG quantitativo, métricas de ciclicidade das crises derivadas de dispositivos vestíveis e análises de subgrupos com enfoque genotípico merecem estudo. O campo não precisa de um marcador único mágico. Precisa de um painel utilizável que ajude a predizer: provável respondente, provável não respondente, probabilidade de sedação, risco provável de hepatotoxicidade com valproato.

Which epilepsy types outside the approved syndromes merit serious trials

As indicações aprovadas são síndrome de Dravet, síndrome de Lennox-Gastaut e complexo da esclerose tuberosa. Isso representa um progresso real, mas deixa uma grande população com epilepsia fora da base de evidência. Tendo em conta que os estudos-pivô recrutaram doentes altamente refratários segundo os critérios da ILAE, um erro seria generalizar esses resultados para “epilepsia” no seu todo. Outro erro seria deixar de colocar questões mais amplas.

As próximas síndromes que merecem ensaios randomizados adequados não são difíceis de nomear. Perturbação por deficiência de CDKL5, epilepsia relacionada com SYNGAP1, síndrome Dup15q e outras encefalopatias epilépticas do desenvolvimento são candidatas óbvias porque partilham resistência severa ao tratamento, elevada carga de crises e frequentemente opções limitadas. As epilepsias focais também merecem atenção, sobretudo adultos com crises focais farmacorresistentes. É aqui que a lacuna de evidência mais se sente clinicamente e que com maior frequência é camuflada por relatos observacionais fracos.

Os espasmos infantis são mais complicados porque o padrão de cuidados é sensível ao tempo e bem estabelecido. Qualquer estudo com CBD nessa população teria de proteger contra o adiamento de terapêutica de primeira linha eficaz. As crises neonatais e as crises sintomáticas agudas estão ainda menos indicadas para entusiasmo com cannabinoid.

O padrão para lançar estes ensaios deve ser simples: plausibilidade biológica, necessidade clínica importante por satisfazer e sinal preliminar suficiente para justificar trabalhos controlados por placebo. “Uso comum na comunidade” não é suficiente.

Long-term cognition, development, and quality-of-life outcomes

Ensaios de 14 semanas focados em crises foram suficientes para a aprovação. Não são suficientes para responder às questões que as famílias colocam após dois ou cinco anos. A exposição precoce ao CBD altera atenção, linguagem, comportamento adaptativo, participação escolar, arquitetura do sono ou sintomas psiquiátricos? Um melhor controlo das crises traduz-se em melhor desenvolvimento, ou a sedação e a polifarmácia por vezes compensam esse ganho?

Estudos de extensão em aberto sugerem que alguns doentes mantêm benefício nas crises. Útil, mas limitado. São suscetíveis a viés de sobrevivência, regressão à média e alterações de medicação ao longo do tempo. Se as doses de clobazam forem ajustadas, se o valproato for suspenso ou se for adicionado outro fármaco antiepiléptico, as melhorias na qualidade de vida não podem ser automaticamente atribuídas ao CBD.

A próxima vaga de estudos deveria incluir desfechos de desenvolvimento e cognitivos pré-especificados, avaliação neuropsicológica adequada à idade, medidas da carga sobre o cuidador e resultados de participação escolar ou funcional. Estes não são extras secundários. Nas encefalopatias epilépticas pediátricas, são frequentemente os desfechos que mais importam.

Lower-cost formulations, synthetic CBD, and comparative effectiveness

Uma questão de investigação tem sido esquivada por tempo demais: a solução oral de cannabidiol purificada e de origem vegetal tem alternativas clinicamente equivalentes? Isto importa porque o acesso por receita é desigual entre os sistemas de saúde e produtos de retalho não standard não são um substituto seguro.

O CBD sintético é o comparador cientificamente mais plausível. Se a molécula é idêntica, as grandes questões tornam-se o perfil de impurezas, a farmacocinética, o efeito dos alimentos, a estabilidade e a consistência entre lotes. A equivalência não pode ser assumida apenas pela química; tem de ser demonstrada em estudos de biodisponibilidade e clínicos. O mesmo se aplica a diferentes formulações orais. Uma cápsula, um comprimido ou uma solução alternativa pode parecer intercambiável no papel, mas produzir níveis máximos, tolerabilidade ou padrões de interação diferentes.

A investigação de eficácia comparativa deve também questionar se 10 mg/kg/dia é suficiente para mais doentes do que os hábitos atuais de escalonamento sugerem. Os dados de Lennox-Gastaut de Devinsky et al. (2018) e os dados de esclerose tuberosa de Thiele et al. (2021) ambos se opõem à ideia simplista de que aumentar a dose sempre traz benefício proporcional.

What a better cannabinoid epilepsy trial would look like

Um ensaio melhor deixaria de tratar “cannabinoids” como uma única categoria. Produtos que contêm THC não devem ser agrupados com CBD purificado, e extratos mistos não devem apoiar-se nos dados do Epidiolex. Se um produto contém THC, precisa de um dossier próprio de eficácia e segurança.

O desenho em si deve melhorar. Fases duplamente-cegas mais longas ajudariam, mas também uma estratificação mais inteligente: clobazam sim ou não, valproato sim ou não, genótipo, subtipo de crise e densidade de crises basal. Devem ser medidos os níveis séricos de CBD e de metabólitos. Devem também ser medidos o clobazam e o N-desmethylclobazam. O rastreio hepático tem de estar incorporado, não acrescentado posteriormente.

Os desfechos devem ir além da redução mediana de crises. Calcule taxas de respondentes de 50%, intervalos sem crises, uso de medicação de resgate, tempo de recuperação pós-ictal, sono, cognição e função reportada pelos cuidadores. Acrescente braços com comparador activo sempre que eticamente possível. Inclua adultos, não apenas coortes pediátricas. E publique rapidamente estudos negativos.

É aí que o campo se torna mais honesto e mais útil: não perguntando se cannabis ajuda a epilepsia no abstrato, mas testando cannabinoids específicos, em epilepsias específicas, com medidas que reflitam como as pessoas realmente vivem.