Tartalomjegyzék
- Miért fordulnak a sclerosis multiplexben (SM) szenvedők elsősorban a cannabishoz
- A sclerosis multiplex (SM) betegségi mechanizmusai, amelyek számítanak a cannabinoid terápia szempontjából
- The endocannabinoid rendszer sclerosis multiplexben: biológiai plausibilitás, de önmagában nem bizonyíték
- Mit mutatnak valójában a klinikai bizonyítékok a spaszticitásról
- Pain, bladder dysfunction, sleep, and tremor: the symptom-by-symptom evidence
- THC, CBD, and nabiximols are not interchangeable interventions
- Approved treatments and where cannabinoids fit in current MS care
- Adagolás, titrálás és hogyan néz ki egy ésszerű, klinikai vizsgálat a cannabis esetében
- SM-betegek biztonsági profilja: az előnyök valósak, de a kompromisszumok is
- Drug interactions and contraindications clinicians actually worry about
- Patient survey data, lived experience, and why it should not be dismissed
- Neuroprotekció és a betegséget módosító hatás: az állítás, amely megelőzte a bizonyítékot
- Gyakorlati útmutató sclerosis multiplexes betegek számára, akik a cannabis használatát mérlegelik
Miért fordulnak a sclerosis multiplexben (SM) szenvedők elsősorban a cannabishoz
A sclerosis multiplex olyan tünetterhelést eredményez, amely arra ösztönzi az embereket, hogy tovább keressenek megoldásokat akkor is, ha a standard kezelés már megkezdődött. A Multiple Sclerosis International Federation Atlas of MS adatai szerint világszerte mintegy 2,9 millió ember élt SM-mel 2020-ban. Ez a címszám fontos, de a napi valóság még fontosabb: fájdalom, merevség, spazmusok, rossz alvás, vizelési sürgősség, fáradtság és mozgásproblémák gyakran egymásra rakódva jelentkeznek, nem külön-külön.
Ez az őszinte vita kiindulópontja a cannabis használatáról SM-ben. Az SM nem egyetlen tünet. A cannabinoidok sem egyetlen beavatkozás. A THC-domináns készítmények, a CBD-arányban gazdag termékek, az orális extraktumok és a nabiximols nem azonos hatásúak, és nem is vizsgálták őket egyenlő mértékben. A betegek általában nem egy homályos jóllétérzést keresnek. Egy-két makacs tünetet próbálnak csillapítani, amelyek fizioterápia, baclofen, tizanidin, bizonyos esetekben gabapentinoidok, hólyaggyógyszerek vagy alváskezelési stratégiák ellenére is fennmaradnak.
Ugyanolyan fontos, hogy a cannabis-alapú gyógyszerek tüneti eszközök, nem betegségmódosító terápiák. Segíthetnek egyeseknek kevésbé merevnek érezni magukat, valamivel jobban aludni vagy kevesebb fájdalmas spazmust tapasztalni. Nem bizonyították, hogy a mindennapi klinikai gyakorlatban megállítják az SM progresszióját. Ezt a különbséget gyakran elmosódva említik.
A tünetcsoport, amelyet a standard SM-gyógyszerek gyakran részben nem oldanak meg
Az SM-ellátás már tartalmaz hatékony betegségmódosító terápiákat az inflammatorikus folyamatok kontrolljára, de ezek a gyógyszerek nem automatikusan oldják meg a későbbi tünetterhelést. Valaki lehet modern DMT-n és mégis éjszakánként lábmerevséggel, centrális neuropátiás fájdalommal, húgyúti sürgősséggel és töredezett alvással küzd. A UK MS Register és más nagy betegadatbázisok következetesen ezt az átfedést mutatják. A tünetek csoportokban utaznak.
Ez az átfedés az egyik oka annak, hogy a cannabis gyakran felmerül a klinikai beszélgetésekben. Ha a spaszticitás rontja az alvást, a rossz alvás rontja a fáradtságot, és a fájdalom mindkettőt súlyosbítja, akkor egy kezelés, amely az egyik részén finoman javít, szélesebb szubjektív hasznot eredményezhet. A betegek ezt gyorsan észreveszik. A vizsgálatoknak gyakran nehézséget okoz, hogy ezt tisztán megragadják.
Itt kell szűkíteni az elvárásokat. A cannabinoidokat általában akkor mérlegelik, amikor a tünetek refrakterek, vagyis az elsővonalbeli intézkedések nem voltak elegendőek, vagy a mellékhatások korlátozzák az adag emelését. A jelenlegi iránymutatások szerint a nabiximols kiegészítő kezelésként szerepel, nem elsővonalbeli terápiaként. A brit NICE 4 hetes próbatartamot javasol a THC:CBD spray esetében közepes vagy súlyos SM-spaszticitásnál csak az után, hogy más spaszticitásra adott gyógyszerek nem voltak eléggé hatásosak, és a kezelést csak akkor kell folytatni, ha legalább 20%-os javulás tapasztalható. Ez egy gyakorlati küszöb, nem általános jóváhagyás minden SM-beteg számára.
A tünetcélzás kérdésének kell elsőnek lennie: refrakter spaszticitásról, fájdalmas spazmusokról, centrális fájdalomról, nokturia-ról, vagy ezen tünetek miatti alvászavarról van-e szó? Azt kérdezni, „melyik termék?” mielőtt megkérdezzük „melyik tünet?” helytelen sorrend.
Miért dominál a spaszticitás a cannabinoid-beszélgetésekben
Mert itt a legerősebbek a bizonyítékok. Nem tökéletesek. A legerősebbek.
A American Academy of Neurology 2014-es, Yadav és munkatársai által vezetett irányelve arra a következtetésre jutott, hogy az orális cannabis-extraktum hatékony a beteg által jelzett spaszticitás és fájdalom csökkentésében SM-ben, és hogy a THC valószínűleg hatékony bizonyos betegjelentéses kimenetekben. Ezzel szemben a füstölt cannabisra nincs elegendő bizonyíték egyértelmű következtetések levonásához. Ennek önmagában visszafogottságra kellene késztetnie a széleskörű online állításokat.
A spaszticitás azért is dominál, mert gyakori, megterhelő és nehezen kezelhető hatékonyan. A baclofen és a tizanidin sokaknak segít, de az álmosság, gyengeség és a hiányos tünetoldás gyakori. Ha a merevség továbbra is problémát okoz, a betegek és az orvosok kiegészítő megoldásokat keresnek.
A mérföldkőnek számító CAMS-vizsgálatot John Zajicek vezette, és 2003-ban jelent meg The Lancet-ben; 630, stabil SM-mel és spaszticitással rendelkező beteget randomizáltak cannabis-extraktumra, THC-re vagy placebo-ra. Híressé vált okkal, bár nem mindig azért, amit az emberek gondolnak. Az Ashworth-skálán mért objektív javulás korlátozott volt. A beteg által jelzett spaszticitás és fájdalom jobbnak tűnt. Ez a megosztottság nem lábjegyzet; a terület egyik központi tényét képezi.
A 2012-es MUSEC, 279 résztvevővel, megerősítette ugyanazt a tematikát. Az orális cannabis-extraktum a beteg által jelzett izommerevséget jobban javította, mint a placebo 12 hét alatt. Ismét a jelzés a legrészletesebben a szubjektív kimenetekben volt látható. Későbbi real-world vizsgálatok és a nabiximols-kezelésben részesülők regiszterei, beleértve a SAVANT-korszak megfigyeléses adatait, értelmezhető responder-arányokat találtak, gyakran körülbelül 40–50% körül, ha 20%-os numerikus értékelési skála küszöböt alkalmaztak. Hasznos eredmények, de továbbra is kiválasztás és elvárás torzította hatásuk.
Mit szoktak a népszerű cannabis-cikkek általában rosszul állítani az SM-ről
Összevonják az összes SM-tünetet egyetlen igen/nem ítéletté a cannabis használatára nézve. A bizonyítékok nem így szólnak.
A spaszticitás rendelkezik a legerősebb támogatással, különösen a betegek által jelentett spaszticitás esetében refrakter betegeknél, amikor a nabiximols kiegészítő terápiaként alkalmazzák. A centrális neuropátiás fájdalom és a fájdalmas spazmusok mérsékelt támogatottságot élveznek. Az alvás javulhat, gyakran közvetetten, mert a fájdalom vagy merevség enyhül. A húgyhólyag-dysfunkció esete gyengébb, mint sok összefoglaló sugallja; néhány tanulmány kevesebb sürgősséget vagy nokturia-t mutat, de az eredmények vegyesek. A neuroprotektív hatás emberekben továbbra is hipotetikus.
Ezt az utolsó pontot egyenes megfogalmazásban kell mondani. Preklinikai munkák, beleértve az EAE-modelleket, amelyeket olyan kutatók tárgyalnak, mint David Baker, biológiai indokokat adnak arra, hogy az endocannabinoid rendszer releváns lehet SM-ben. A CB1 receptorok alakítják a neurotranszmitter-kibocsátást a KÖZPONTI IDEGRENDSZERBEN. A CB2 receptorok az immunjelzésekhez és a mikroglia működéséhez kapcsolódnak. Az érdekes biológia nem egyenlő a bizonyított klinikai betegségmódosítással. A CUPID-vizsgálatban, amely 2013-ban jelent meg The Lancet Neurology-ban, az orális THC 493 progresszív SM-beteg esetében nem lassította a betegség progresszióját.
A népszerű cikkek gyakran figyelmen kívül hagyják azt a disszonanciát is, ami a betegek érzése és az objektív skálák eredményei között fennáll. Az SM-ben ez a különbség valós. Néha egy kezelés javítja a megélt tapasztalatot anélkül, hogy egy klinikus által értékelt skálán sokat mozgatna. Néha az elvárás növeli az észlelt hasznot. Mindkettő igaz lehet. Ezért ésszerű a cannabinoidokat felügyelt, tünetspecifikus kiegészítőként tekinteni, meghatározott próbaperiódussal és egyértelmű leállítási szabállyal, ha a jelentős előny nem jelentkezik.
A sclerosis multiplex (SM) betegségi mechanizmusai, amelyek számítanak a cannabinoid terápia szempontjából
A sclerosis multiplex nem egyetlen folyamat. Több réteg átfedéséből áll: immunológiai támadás, mielinkárosodás, zavart elektromos vezetés és lassú szövetvesztés az agyban és a gerincvelőben. Ez azért fontos, mert a cannabinoid nem hat egyformán mindezekre a rétegekre. Egy kezelés csökkentheti a betegek merevségérzetét vagy javíthatja az alvást anélkül, hogy megváltoztatná a léziók kialakulását, a relapszusok gyakoriságát vagy a hosszú távú rokkantságot. E kategóriák elkülönítése sok félreértést megelőz.
Világszerte a sclerosis multiplexet 2020-ban becslések szerint 2,9 millió ember érintette az MSIF Atlas of MS szerint. Klinikailag a terhei szélesebbek, mint egyszerű gyengeség és járásprobléma. Nyilvántartási adatok, köztük a UK MS Register, sűrű tünetcsoportosulást mutatnak: fájdalom, spaszticitás, fáradtság, húgyhólyag-problémák és alvászavar gyakran együtt fordulnak elő. Ez a tünetcsomag az oka annak, hogy a cannabinoid gyakran felmerül az SM-kezelés során. De a tünetek halmozódása nem jelenti ugyanazon mechanizmust, és nem jelenti azt sem, hogy egyetlen kezelési célpont van.
A biológiai indok valós. A CB1-receptorok bőségesen megtalálhatók a központi idegrendszer preszinaptikus végződésein, ahol modulálják a glutamát, a GABA és más neurotranszmitterek felszabadulását. A CB2-receptorok immunsejteken és mikroglia-sejteken fejeződnek ki, így összekapcsolják az endocannabinoid rendszert a gyulladással. David Baker és mások megmutatták, hogy a kísérleti autoimmun enkefalomyelitiszben (EAE), az SM standard állati modelljében a cannabinoid csökkentheti a remegést, a spaszticitást, a gyulladásos jelzést és az excitotoxikus sérülést. Az az ugrás azonban, hogy ez a laboratóriumi jel humán betegségváltozásra forduljon, még nem történt meg.
Immunológiai dysreguláció, demielinizáció és axonkárosodás
Az SM immunmediált támadásként kezdődik a központi idegrendszerben, amelyet a perifériás immunaktiváció, a vér-agy gát zavarai és gyulladásos sejtek beáramlása formál. T-sejtek, B-sejtek, makrofágok és aktivált mikroglia vesznek részt. Gyulladásos léziók alakulnak ki kis vénák körül, a mielin lebomlik, és az érintett axonok mentén a vezetés megbízhatatlanná válik. Néha a jel lassul. Néha teljesen blokkolódik.
A mielinvesztés a kiemelt lézió, de az axonkárosodás az, ami gyakran maradandó rokkantságot hagy maga után. Egy roham korai szakaszában a tünetek tükrözhetik a gyulladt, de strukturálisan még ép pályák vezetési blokkját. Később a többszöri gyulladás, mitokondriális stressz, nátriumcsatorna-eltolódás és excitotoxikus károsodás axonokat juttathat visszafordíthatatlan állapotba. Ha ez megtörténik, a tünetek visszafordíthatósága csökken.
Ez a megkülönböztetés segít megérteni, hová illeszkedhetnek a cannabinoid. Ha egy szer csökkenti az izom-túlaktivitást, a fájdalmas görcsöket vagy a szenzoros amplifikációt, javíthatja a működést anélkül, hogy magát a gyulladásos léziót megállítaná. A tüneti enyhülés nem elhanyagolható: változtathat a mobilitáson, az alváson és az életminőségen. De különbözik a betegségmódosító hatástól.
Klinikailag a lézió helye határozza meg a tünettérképet. Egy nyaki gerincvelői lézió egyszerre okozhat lábmerevséget, vizelési sürgősséget és neuropátiás fájdalmat, mert a leszálló motoros pályák, a spinothalamicus utak és az autonóm pályák közel haladnak egymáshoz. Periventricularis és juxtacorticalis léziók jobban hozzájárulhatnak a kognícióhoz, a fáradtsághoz vagy a szenzoros tünetekhez. Az agytörzsi léziók befolyásolhatják a szemmozgásokat, a beszédet, a nyelést és az alvással kapcsolatos szabályozást. A kisagyi érintettség ataxiát és tremort eredményez, olyan területeket, ahol a cannabinoid adatok sokkal kevésbé meggyőzők, mint ahogy a népszerű összefoglalók sugallják.
Ez az is magyarázza, miért nem mozognak a gyulladásos aktivitás és a rokkantság progressziója mindig kéz a kézben. Egy betegnek kevesebb nyilvánvaló relapszusa lehet, ugyanakkor tovább romolhat a parázsló gyulladás, a szinaptikus diszfunkció és a lassú neurodegeneráció miatt. Az a állítás, hogy a cannabinoidok „neuroprotektívak”, gyakran preklinikai mechanizmusokra támaszkodik, mint a csökkent glutamát-excitotoxicitás vagy a mikroglia modulációja. Humán SM-betegek esetében ez továbbra is hipotetikus. A kulcsfontosságú negatív vizsgálat itt a CUPID, melyet John Zajicek és munkatársai vezettek és 2013-ban publikáltak. 493 progresszív SM-beteget vontak be, és nem találtak bizonyítékot arra, hogy orális THC lassítaná a betegség előrehaladását. Ez az eredmény fontos. Nem törli a tüneti hatásokat; korlátozza azonban a betegségmódosító állításokat.
Miért jár együtt a spaszticitás, a fájdalom, a húgyhólyag-diszfunkció és az alvászavar
Ezek a tünetek azért halmozódnak, mert az SM hálózatokat károsít, nem elszigetelt vezetékeket. A spaszticitás általában a leszálló gátló motoros pályákat érintő léziókat tükrözi, különösen a corticospinalis kötegeket. Amikor az gátló kontroll elveszik, a stretch-reflexek túlműködővé válnak. A betegek ezután merevségről, spazmusokról, fájdalmas húzódásról, lábujjbehúzódásról, adduktorfeszülésről vagy éjszakai rándulásokról számolnak be. Az Ashworth-skála ennek az egyik szeletét méri, de a betegek a maradékot is élik: milyen nehéz oldalra fordulni az ágyban, áthelyezkedni, öltözködni vagy aludni.
Az SM-beli fájdalom ugyancsak heterogén. Egyes fájdalmak centrális neuropátiás fájdalmak, amelyek spinothalamicus vagy thalamocorticalis pályákon kialakult léziókból erednek. Egyesek fájdalmas spasmodikus tünetek a motoros túlaktivitás miatt. Mások másodlagos mozgásszervi fájdalmak, amelyek rossz járástechnikából, rögzült testtartásokból és krónikus merevségből adódnak. Egy olyan cannabinoid, amely tompítja a centrális szenzoros amplifikációt, bizonyos fájdalomfenotípusokban többet segíthet, mint másokban. Ezért tűnik a szakirodalom egyenetlennek.
Az AAN irányelv Yadav és munkatársai által 2014-ben ezt nagyjából helyesen értékelte: az oralis cannabis kivonatot hatékonynak találták a betegközpontú spaszticitás-tünetek és a fájdalom tekintetében, és a THC valószínűleg hatékony volt néhány spaszticitás-mérőszámra, míg a leszívott (smoked) cannabisra vonatkozó bizonyítékok elégtelennek maradtak. Ez a megfogalmazás kevésbé drámai, mint sok összefoglaló, de pontosabb.
Az régi CAMS-vizsgálat klasszikus példája annak, miért számít a végpont választása. 2003-ban a CAMS Study Group 630 stabil SM-es és spaszticitásos beteget randomizált cannabis kivonat, THC vagy placebo karokra. A primer objektív mérőszám, az Ashworth-skála, nem mutatta azt a nyilvánvaló előnyt, amelyet sokan feltételeznek, hogy a vizsgálat talált. Ugyanakkor a betegek által jelentett spaszticitás és fájdalom egyértelműbben javult. A 2012-es MUSEC, 279 résztvevővel, ismét erősebb javulást mutatott a betegek által jelentett merevségben a placebóhoz képest 12 hét alatt. A jel valós, de elsősorban a betegek által jelentett tüneteken alapul, nem dramatikus objektív tónuscsökkenéseken.
A húgyhólyag-diszfunkció gyakran jár e tünetcsoporttal, mert a gerincvelői léziók megszakítják a supraspinalis kontrollt a detrusor izmon és a záróizom koordináción. A betegek sürgősséget, gyakori vizelést, nycturiát, urge-inkontinenciát vagy retenciót tapasztalhatnak. Ezt követi a rossz alvás. Néha az alvás zavarát közvetlenül a nycturia vagy a fájdalmas spazmusok okozzák. Néha közvetetten, a fájdalom, a tünetek miatti szorongás vagy a gyógyszerek mellékhatásai révén. Ez az egyik ok, amiért a cannabinoid úgy tűnhet, hogy „javítja az alvást” az SM-ben, még ha maga az alvásarchitektúra nem is volt közvetlenül célzott.
A probléma az, hogy a bizonyítékok gyengülnek, ahogy a spaszticitástól a hólyag-kimenetek felé haladunk. Néhány tanulmány csökkenést jelez a sürgősségben vagy a nycturiában, de az eredmények ellentmondóak és gyakran nem elég erősek ahhoz, hogy széles körű állításokat támasszanak alá. Az alvási eredmények is gyakran szekunderek. A javulás egyszerűen kevesebb éjszakai fájdalomra vagy spazmusra vezethető vissza. Ez a betegek számára továbbra is fontos, de nem olvasható félre úgy, mintha a cannabinoid elsődleges alváskezelés lenne az SM-ben.
A készítmény is számít. A nabiximols másképp teljesít, mint a generikus THC- vagy CBD-termékek, mert standardizált oromukozális THC:CBD spray, ismert dóziskimenettel és SM-specifikus vizsgálati háttérrel. Minden 100 mikroliteres spray 2,7 mg THC-t és 2,5 mg CBD-t tartalmaz, a titrálás gyakran naponta legfeljebb 12 spray-ig terjed, joghatóságtól és toleranciától függően. A NICE azt javasolja, mint kiegészítő kezelést mérsékelt vagy súlyos SM-spaszticitás esetén, amikor más antispaszticitás gyógyszerek nem hoztak elegendő javulást, és csak egy 4 hetes próbát követően, legalább 20% tünetjavulás esetén. Ez a leállítási szabály fegyelmezettebb, mint ahogy sokan a nem standardizált cannabis termékekhez közelítenek.
Relapszáló-remittáló és progresszív betegség, és miért fontos ez a megkülönböztetés
A relapszáló-remittáló SM és a progresszív SM hasonló patológiát osztanak meg, de az arányok eltolódnak. A relapszáló-remittáló betegségben a fókuszos gyulladásos léziók és a relapszus-aktivitás hangsúlyosabbak. A betegségmódosító terápiák ezt a gyulladásos biológiát célozzák. A progresszív betegségben a compartmentalizált gyulladás, a krónikusan aktív léziók, a kortikális demielinizáció, az axonvesztés és a hálózati összeomlás nagyobb szerepet játszanak. Azok a tünetek, amelyek a cannabinoid használatát kiváltják, különösen a merevség, a spazmusok, a fájdalom és a húgyhólyag-diszfunkció, gyakran ott mélyebben rögzülnek.
Ezért relevánsabbak a cannabinoidok mint tüneti kiegészítők a progresszív betegségben, nem azért, mert lassítanák az előrehaladást, hanem mert a tünetteher magas és a hagyományos gyógyszerek gyakran csalódást okoznak. Reálvilág-adatok, mint a SAVANT és európai regiszterkohortok, jelentős responder-arányokat mutatnak nabiximols esetén kezelésrezisztens spaszticitásban, gyakran 40–50% körül, ha a 20% numerikus skálán mért javulást tekintjük küszöbnek a próbaidőszak után. Az obszervációs adatok nem bizonyítanak okságot úgy, mint egy vak vizsgálat, de illeszkednek a klinikai képhez: néhány refrakter beteg elég nagy javulást ér el ahhoz, hogy folytassa, sokan nem, és a gondos korai leállítás értelmes.
A megkülönböztetés az iatrogén terjeszkedéssel szemben is véd. Egy aktív relapszáló betegségben lévő beteg ne helyettesítse a betegségmódosító terápiát cannabinoid tüneti kezeléssel, amely a new léziók és relapszusok csökkentését célozza. Ezek nem felcserélhető eszközök. A baclofen, a tizanidin, a fizioterápia, a lokális botulinum toxin és súlyos esetben az intrathecalis baclofen továbbra is a standard spaszticitás-kezelések. A cannabinoid készítmények ezek után vagy mellett helyezkednek el, nem előttük.
Tehát a mechanisztikus összefoglaló egyszerű. A cannabinoidnak van ésszerű szerepe a hálózati túlexcitabilitás, a szenzoros amplifikáció és a tünetkifejeződés modulálásában az SM-ben. Emberben nem bizonyított, hogy helyreállítanák a mielint, megakadályoznák az axonvesztést vagy megváltoztatnák a hosszú távú progressziót. Ha a cél a refrakter spaszticitás, különösen a betegek által megélt merevség és fájdalmas spazmusok, az indoklás és a bizonyíték viszonylag jól összeáll. Ha a követelés neuroprotekció, akkor nem állnak fenn a bizonyítékok.
The endocannabinoid rendszer sclerosis multiplexben: biológiai plausibilitás, de önmagában nem bizonyíték
A sclerosis multiplex egy immün-mediált betegség a központi idegrendszerben, de ez a rövid meghatározás elrejti a valódi összetettséget: gyulladásos elváltozások, a vér-agy gát sérülése, demyelinizáció, axonális sérülés, szinaptikus diszfunkció és progresszív neurodegeneráció egyaránt előfordulhatnak. Ez azért fontos a cannabinoid-kutatás szempontjából, mert az endocannabinoid rendszer egyszerre több ilyen folyamatot érint. Szabályozza a neurotranszmitterek felszabadulását, befolyásolja a fájdalomútvonalakat, hat a motoros tónusra, és kölcsönhatásba lép az immunjelzéssel. Elméletben ez különösen relevánssá teszi a rendszert a sclerosis multiplex szempontjából.
A biológiai relevancia azonban nem azonos a klinikai bizonyítékkal. Egy mechanizmus lehet elegáns, és mégis hatástalan a betegeknél. Ezen a különbségen sok cannabis–sclerosis multiplex összefoglaló téved.
CB1 jelátvitel a központi idegrendszerben
A CB1 receptorok erősen kifejeződnek az agyban és a gerincvelőben, különösen a preszinaptikus terminálokon. Fő feladatuk a szinaptikus moduláció. Aktiválásukra csökken olyan neurotranszmitterek, például a glutamát és a GABA felszabadulása. A sclerosis multiplex esetében ez azonnal érdekes, mert a demyelinizáció és az axonális stressz destabilizálhatja a jelátviteli hálózatokat, ami kóros motoros kimenetet, fájdalmas spazmusokat és megváltozott szenzoros feldolgozást eredményezhet. Egy olyan rendszer, amely képes elnyomni a túlzott transzmitterfelszabadulást, ésszerű szerepet játszhat a tüneti kontrollban.
A történet glutamát-Oldala kapja a legtöbb figyelmet. A túlzott glutamáterg jelzés régóta szerepel az excitotoxikus sérülés magyarázatában, olyan folyamatban, amelyben a neuronok és az oligodendrociták az excitátoros pályák túlstimulációja miatt károsodnak. CB1 aktiválás képes csökkenteni a glutamát felszabadulását, legalább kísérleti körülmények között, ezért egyesek a cannabinoidokat potenciálisan neuroprotektívnak javasolták a sclerosis multiplexben. Van egy motoros kontroll aspektus is. A CB1 receptorok jelen vannak a bazális ganglionokban, a kisagyi hálózatokban és a mozgáskoordinációval, izomtónussal kapcsolatos gerincvelői pályákon. Ha ezek a körök túlaktívvá vagy dysregulálttá válnak a központi idegrendszeri sérülés után, a cannabinoid jelátvitel tompíthatja a spaszticitást vagy a görcsöket.
A fájdalomfeldolgozás illeszkedik ugyanebbe a keretbe. A sclerosis multiplexhez kapcsolódó fájdalom nem egyetlen entitás. A betegek szenvedhetnek centrális neuropátiás fájdalomtól, fájdalmas spazmusoktól, megváltozott járásból és tónusból eredő mozgásszervi fájdalomtól vagy kevert szindrómáktól. A CB1 receptorok részt vesznek a leszálló fájdalommodulációban és a szenzoros transzmisszióban a gerincvelőben és az agyban. Ez részben megmagyarázza, miért mutatnak a cannabinoidok erősebb jelet a szubjektív tünetterületeken — mint a fájdalom, merevség és spazmusok —, mint a betegség módosításának objektív mutatói.
Ez magyarázza azt is, miért néz ki úgy a klinikai irodalom, ahogy. Az American Academy of Neurology 2014-es iránymutatása, amelyet Yadav és munkatársai vezettek, arra a következtetésre jutott, hogy az orális cannabis kivonat hatékony a betegek által jelzett spaszticitás-tünetek és a fájdalom szempontjából a sclerosis multiplexben, a THC pedig valószínűleg hatékony néhány spaszticitás-kimenet esetén. Ez összhangban van a CB1-vezérelt tüneti modulációval. Nem jelenti azt, hogy a cannabinoidok hosszú távon helyreállítanák a mielint vagy megőriznék az axonokat.
CB2, mikroglia és neuroinflammáció
A CB2 receptorok kevésbé hangsúlyosak az egészséges központi idegrendszerben, mint a CB1, de a gyulladás megjelenésével sokkal relevánsabbá válnak. Immuncellákon fejeződnek ki, és kapcsolatba hozhatók a CNS-en belüli mikroglia-aktivitással. Mivel a sclerosis multiplex léziói immunsejt-forgalmat, citokin-jelzést és mikroglia-aktivációt foglalnak magukban, a CB2 nyilvánvaló célpont volt a mechanisztikus kutatások számára.
A mikroglia kontextustól függően védő vagy káros lehet. Aktív gyulladásos állapotokban fokozhatják a szöveti sérülést citokinek, reaktív oxigénfajták és olyan fagocitikus aktivitás révén, amely túlmutat a hasznos sejttörmelék-eltakarításon. Preklinikai rendszerekben a CB2 jelátvitelt összefüggésbe hozták a gyulladásos aktiváció csökkenésével és az immunsejt-viselkedés megváltozásával. Ez a cannabinoidoknak egy ésszerű gyulladáscsökkentő profilt ad az SM-modellekben, különösen a korai léziók kialakulása és a demyelinizált axonok körüli másodlagos sérülés esetén.
David Baker csoportja központi szerepet játszott ebben a irodalomban. A kísérleti autoimmun encephalomyelitisben (EAE) és kapcsolódó állatkísérletekben Baker és kollégái kimutatták, hogy a cannabinoid útvonalak manipulálása csökkentheti a tremort, a spaszticitást és a betegség gyulladásos jellegzetességeit. Ezek a vizsgálatok segítettek elmozdítani a területet a homályos spekulációtól a specifikus receptor-alapú hipotézisek felé. Ugyanakkor formálták azt az érvet is, hogy a cannabinoidok többre lehetnek képesek, mint csupán a tünetek elnyomása.
Mégis van korlát. Az immunszabályozás egy állatmodellben nem egyenértékű a klinikailag jelentős betegségmódosítással az emberi sclerosis multiplexben. Az EAE gyulladásos programját indukálják, időzítik, és biológiailag szűkebb annál a heterogén betegnél megfigyelt kórképnél, amely a klinikán előfordul. Az emberi sclerosis multiplex relapszáló és progresszív formákat, kompartmentalizált gyulladást, krónikus mikroglia-aktivációt, diffúz neurodegenerációt és a javítás kudarcát foglalja magában. A CB2 biológia továbbra is releváns, de a relevancia önmagában nem elég.
Anandamide, 2-AG és amit az állatmodellek sugallnak
A szervezet saját cannabinoidjai, elsősorban anandamide és 2-arachidonoylglycerol (2-AG), a retrográd jelátviteli rendszer részét képezik. Igény szerint szintetizálódnak, és visszafelé áthaladnak a szinapszison, hogy szabályozzák a preszinaptikus transzmitterfelszabadulást. Gyakorlati értelemben beépített fékekként működnek. Amikor a neuronális tüzelés túlzottá válik, az endocannabinoids tompíthatja ezt az aktivitást.
Az SM-modellekben ennek egyszerre több következménye van. Az anandamide és a 2-AG csökkentheti az excitotoxikus stresszt, megváltoztathatja a nociceptív jelzést, és befolyásolhatja az izommerevséghez és tremorhoz kapcsolódó motoros pályákat. Közvetetten a CB2-hez kapcsolódó mechanizmusokon keresztül az immunválaszokat is alakíthatják. Állatkísérletes vizsgálatok jelentettek csökkent klinikai súlyosságot EAE-ben bizonyos cannabinoid agonisták alkalmazásával, alacsonyabb gyulladásos infiltrációt és javulást a spaszticitás-szerű viselkedésben. Ezek a megfigyelések koherens biológiai narratívát hoztak létre: az endocannabinoid tónus kompenzáló választ képvisel a KIR-sérülésre, és ennek a rendszernek a fokozása terápiás lehet.
Ez a narratíva ésszerű. Ugyanakkor hiányos is.
Az EAE hasznos volt, különösen a receptorcélok azonosításában és a tünetepeklések generálásában. Baker preklinikai munkája jó példa erre. Ezekben a modellekben a cannabinoidok gyakran csökkentik a tremort és a spaszticitást, és ellenőrzött körülmények között mérsékelhetik a gyulladásos sérülést. Ha a kérdés az, „Lehetséges-e, hogy az endocannabinoid rendszer befolyásolja a sclerosis multiplex tüneteit és bizonyos sérülési útvonalakat?”, a válasz igen.
Ha a kérdés az, „Megmutatták-e ezek a megállapítások, hogy a cannabinoidok védik az emberi sclerosis multiplexes agyat a hosszú távú rokkantságtól?”, a válasz nem.
Hol vesztik el a preklinikai SM-adatok a klinikai megbízhatóságukat
A transzláció több okból is megbukik. Először is: az állatmodellek nem az emberi sclerosis multiplex. Az EAE megragadja az autoimmun demyelinizáló gyulladást, de nem reprodukálja teljesen a betegeknél látható krónikus, heterogén, kor által módosított, kezelésnek kitett kórképet. Egy gyógyszer működhet EAE-ben, mert egy szűk gyulladásos ablakot ér el, amely alig hasonlít a progresszív sclerosis multiplexre.
Másodszor, a tüneti hatásokat könnyebb kimutatni, mint a betegségmódosító hatásokat. A cannabinoidok megváltoztathatják a percepciót, a kellemetlenséget, az izommerevséget és az alvást. Ezek valódi kimenetek, és sok beteg számára nagyon fontosak. De nem azonosak a rokkantság felhalmozódásának lassításával, a járóképesség megőrzésével vagy az agy és a gerincvelő atrófia megelőzésével.
Az emberi vizsgálatok rekordja ezt világosan mutatja. A CAMS, amelyet John Zajicek vezetett és 2003-ban jelent meg a The Lancet-ben, 630, stabil sclerosis multiplex és spaszticitás miatt szenvedő személyt randomizált cannabis kivonatra, THC-re vagy placebo-ra. A primer objektív mérőeszköz, az Ashworth-skála, korlátozott előnyt mutatott. A betegek által jelzett spaszticitás és fájdalom világosabban javult. Ez az eltérés nem jelentéktelen részlet volt; a teljes terület egyik meghatározó jellemzőjévé vált. A 2012-es MUSEC, 279 résztvevővel, ismét a betegek által jelzett izommerevség javulását találta. Ezért a cannabinoidok klinikai jele az SM-ben valós, de szűk.
Most hasonlítsuk össze ezt a neuroprotektív állításokkal. A CUPID, amelyet szintén Zajicek vezetett és 2013-ban jelent meg a The Lancet Neurology-ban, 493 progresszív sclerosis multiplexes beteget vont be, és orális THC-t hasonlított placebo-hoz. Nem mutatott bizonyítékot arra, hogy a THC lassította volna a betegség előrehaladását. Ez az eredmény többet számít, mint amennyit sok mechanisztikus áttekintés elismer. Ha a cannabinoidok klinikailag jelentős neuroprotektív hatást produkáltak volna emberekben, a CUPID az a típusú vizsgálat volt, amely legalább sejtethette volna ezt. Nem tette.
Így a védhető álláspont egyértelmű. Az endocannabinoid rendszer biológiailag hiteles indokot ad arra, hogy cannabinoidokat tanulmányozzunk a sclerosis multiplexben. A CB1 jelátvitel illeszkedik olyan tünetterületekhez, mint a spaszticitás, a fájdalmas spazmusok és a centrális fájdalom. A CB2 biológia összekapcsolja a rendszert a mikroglia-val és a neuroinflammációval. Anandamide, 2-AG és az EAE-kísérletek alátámasztják ezeket az ötleteket és megmagyarázzák, miért követték ezeket a vonalakat olyan kutatók, mint David Baker. De a mechanisztikus plausibilitás nem bizonyítja az emberi neuroprotektív hatást, és a preklinikai siker nem fordult le igazolt betegségmódosító előnnyé SM-betegekben. Ez továbbra is hipotézis, nem klinikai tény.
Mit mutatnak valójában a klinikai bizonyítékok a spaszticitásról
A spaszticitás az a terület, ahol a klinikai érvelés a cannabinoidok mellett sclerosis multiplexben a legerősebb. Ugyanakkor itt okozzák a legnagyobb kárt a pontatlan összefoglalások. A bizonyítékok nem azt mutatják, hogy általános, objektív normalizáció történik az izomtónus egész spektrumában. Inkább egy szűkebb, de még mindig jelentős hatást mutatnak: egyes sclerosis multiplexes betegek, különösen azok, akik tartós tüneteket tapasztalnak a standard antispaszticitásos szerek ellenére, bizonyos cannabinoid formulációk mellett kevesebb merevséget, kevesebb izomgörcsöt és jobb napi komfortérzést jelentenek. Ez a megkülönböztetés számít.
A formulációk is számítanak. Az orális cannabis kivonat, az orális THC és a nabiximols nem felcserélhetők a bizonyítékok alapján. Különböző populációkban, eltérő dózisolási mintákkal, különböző végpontokkal és különböző gyakorlati alkalmazási körülmények között vizsgálták őket. Ha ezeket mind „cannabis”-ként egyszerűsítjük, elveszítjük a klinikai képet.
A CAMS-vizsgálat és a szubjektív kontra objektív spaszticitás probléma
A kiindulópont a CAMS-vizsgálat, melyet John Zajicek vezetett és 2003-ban jelent meg The Lancet-ben. A CAMS 630 stabil állapotú sclerosis multiplexes, spaszticitással küzdő beteget randomizált orális cannabis kivonatra, orális THC-re vagy placebo kezelésre. Ez ma is az egyik legnagyobb randomizált vizsgálat ezen a területen, és ez az oka, hogy a későbbi irányelvek komolyan vették a cannabinoidokat, anélkül hogy a rendelkezésre álló adatokat tisztábbnak tüntették volna fel, mint amilyenek valójában voltak.
A CAMS-t gyakran úgy idézik, mintha egyszerűen bebizonyította volna, hogy a cannabinoidok csökkentik a spaszticitást. Ez azonban nem az, amit talált. A primer végpont a spaszticitás változása volt az Ashworth-skála szerint, amely egy klinikus által értékelt ellenállás-besorolás passzív mozgás során. Ezen a primer végponton a vizsgálat nem mutatott szignifikáns kezelési hatást. Ez az a kellemetlen tény, amit sok összefoglalás kihagy.
Ugyanakkor a CAMS nem volt „negatív” a hétköznapi értelemben. A cannabis kivonatot vagy THC-t kapó betegek javulásról számoltak be a spaszticitás tüneteiben, és fájdalomra és alvásra vonatkozóan is voltak jelek. Így a vizsgálat kettévált eredményt hozott: a fő, objektív skálán gyenge vagy hiányzó előny, a betegjelentett eredményeken viszont világosabb javulás.
Ez a kettősség nem jelentéktelen. Rávilágított egy hosszú ideje fennálló problémára a SM-spaszticitás kutatásában: pontosan mi is mérődik, amikor a klinikusok „spaszticitásról” beszélnek? Az Ashworth-skála a klinikai vizsgálat során a passzív végtagmozgás közbeni ellenállást rögzíti. A betegek viszont a merevségre, fájdalmas görcsökre, megszakított alvásra, a járáshoz vagy áthelyezkedéshez szükséges erőfeszítésre és arra figyelnek, hogy az alsó végtagok „beakadnak”-e éjszaka. Ezek kapcsolódó jelenségek, de nem azonosak.
Az Ashworth-skálának is vannak ismert korlátai. Érzékeny az értékelők közötti variabilitásra. Gyengén teljesíthet diffúz, ingadozó SM-tünetek esetén. Nem biztos, hogy tükrözi a beteg által egy teljes napon át átélt tünetterhelést, különösen akkor, ha a tónus, a fájdalom és a görcsök fáradékonyság, testhelyzet, stressz vagy húgyhólyag-inger hatására változnak. Más szóval, egy eszköz elmulaszthat egy valós tüneti hatást anélkül, hogy bizonyítaná a kezelés haszontalanságát.
Ezért az American Academy of Neurology irányelve, amelyet 2014-ben Yadav és munkatársai tettek közzé, nem utasította el a cannabinoidokat pusztán azért, mert a CAMS elmulasztotta primer végpontját. Az AAN arra a következtetésre jutott, hogy az orális cannabis kivonat hatékony a betegközpontú spaszticitás-tünetek és a fájdalom terén, és hogy a THC valószínűleg hatékony a betegjelentett spaszticitásra. A megfogalmazás óvatos. Nem túlzó. Elfogadja, hogy a tüneti haszon klinikailag érvényes lehet még akkor is, ha az objektív skálák tökéletlenek.
A CAMS 12 hónapos követése némileg megerősítette ezt az álláspontot, jelezve némi hosszabb távú hasznot, beleértve bizonyos elemzésekben objektív spaszticitás-mérő hatást is, de ez soha nem törölte el az alapvető tanulságot. A cannabinoid jelzés a SM-spaszticitásban erősebb a betegek által jelentett eredményekben, mint amit az Ashworth-skála rögzít.
MUSEC és későbbi orális cannabis kivonat vizsgálatok
Ha a CAMS kérdést vetett fel, a MUSEC közvetlenebb választ adott. A MUSEC-vizsgálat, amely 2012-ben jelent meg a Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry-ben, 279 sclerosis multiplexhez kapcsolódó izommerevséggel küzdő beteget randomizált orális cannabis kivonatra vagy placebo kezelésre 12 hétre. A CAMS-szal ellentétben a MUSEC inkább a beteg által érzékelt merevségre fókuszált, ahelyett hogy a klinikus által értékelt tónus-skálát tette volna meghatározó végponttá.
Ez jó döntés volt. A MUSEC-ben a cannabis kivonat jobban csökkentette a beteg által jelentett izommerevséget, mint a placebo. A kezelési csoportban a testsúlyos fájdalomra és az alvászavarokra vonatkozó mutatók is javultak. A vizsgálat nem oldotta meg varázsütésre az objektív mérési problémát, de összehangolta a végpontot azzal a tünettel, amelyért a betegek valójában segítséget kerestek.
Ezért fontos a MUSEC a mérlegelés során. Nem bizonyította, hogy a cannabinoidok „visszafordítják” a spaszticitás neurofiziológiáját tiszta laboratóriumi értelemben. Azt viszont megmutatta, hogy egy orális cannabis kivonat csökkentheti a merevség általi észlelt terhet egyes sclerosis multiplexes betegeknél. A betegek számára ez gyakran a legfontosabb kimenetel.
Az orális THC önmagában vegyesebb képet mutat. A CAMS tartalmazott THC-aggert, és néhány tüneti javulás megfigyelhető volt, de a THC-monoterápia sok betegben könnyebben okoz dózist korlátozó központi idegrendszeri hatásokat: szédülés, szedáció, a koncentráció romlása és szubjektív intoxikáció. Ez nem teszi a THC-t hatástalanná. Megnehezíti azonban, hogy a dózist elég magasra emeljék a tünetkontroll érdekében úgy, hogy megmaradjon a funkció egy olyan populációban, amely már eleve küzd fáradékonysággal, járásinstabilitással és kognitív terheléssel.
Itt olvasták túl sokan a későbbi irodalmat. Áttekintések és meta-analízisek, köztük Whiting és munkatársai 2015-ös JAMA meta-analízise, közepes minőségű bizonyítékot találtak arra, hogy a cannabinoidok javítják a rövid távú spaszticitás-tüneteket. Rendben. De a „cannabinoidok” összevont kategóriája heterogén termékeket és végpontokat fedett le. Ez nem azt jelenti, hogy minden THC- vagy CBD-termék egyforma támogatottsággal bír. Nem jelenti azt sem, hogy az objektív izomtónus következetesen javul. A lényeg: reprodukálható, rövid távú tüneti jel van, legerősebben a betegjelentett méréseken.
A CUPID-vizsgálat is releváns itt, bár elsősorban figyelmeztetésként a túlzott általánosítás ellen. A CUPID, amely 2013-ban jelent meg a The Lancet Neurology-ban, 493 progresszív SM-beteget vont be és orális THC-t vizsgált lehetséges betegségmódosító hatás céljából. Nem talált bizonyítékot arra, hogy a THC lassítaná a betegség progresszióját. A CUPID nem spaszticitás-vizsgálat volt, de azért fontos, mert egyes olvasók tévesen következtetnek a tüneti haszonból arra, hogy a cannabinoidok megváltoztatják az SM lefolyását. Jelenlegi humán bizonyítékok alapján nem teszik.
Nabiximols kiegészítő terápiaként refrakter spaszticitásban
Ha az orális kivonat és az orális THC korszaka megmutatta, hogy léteznek cannabinoidokra reagáló spaszticitás-tünetek, a nabiximols a bizonyítékokat gyakorlatiabbá tette. A nabiximols, amelyet sok országban Sativex néven forgalmaznak, egy orommukózus THC:CBD spray, amely 100 mikroliterenként 2,7 mg THC-t és 2,5 mg CBD-t tartalmaz. Nem általános helyettesítője a „cannabis”-nak. Standardizált gyógyszer fixed összetétellel, titrálási útmutatóval és egy SM-specifikus vizsgálati programmal.
Ez azért fontos, mert a nabiximols egy nagyon konkrét klinikai réshez lett kifejlesztve: kiegészítő kezelés közepes és súlyos SM-spaszticitás esetén, amelyek nem reagáltak megfelelően más antispaszticitásos gyógyszerekre. Ez nem elsővonalbeli ellátás. A standard kezelés továbbra is nyújtást, fizioterápiát, baclofen-t, tizanidint, adott esetben kiválasztott fájdalomcsillapítókat, és súlyos esetekben invazívabb opciókat, például botulinum toxint vagy intrathecális baclofen-kezelést tartalmaz. A nabiximols ezek után kerül szóba, nem előttük.
A „kiegészítő” megközelítés az egyik oka annak, hogy a nabiximols a gyakorlatban másképp teljesít, mint a lazán definiált orális termékek. A vizsgálatok refrakter tünetekkel rendelkező betegeket vontak be, standardizált formulációt használtak, és gyakran egy spaszticitás numerikus értékelő skálára támaszkodtak a törékeny, kizárólag klinikán mért Ashworth-szerű eszköz helyett. Ez jobban illett az állapothoz. A refrakter betegek egyben azok a csoportok is, amelyek a dizziness vagy fáradékonyság bizonyos kompromisszumát elfogadhatónak tartják, ha a merevség és a görcsök lényegesen csökkennek.
A placebo-kontrollos és enriched-design vizsgálatok összességében ismétlődő javulást mutattak a beteg által értékelt spaszticitás-súlyosságban nabiximols-szal. Az effektusméret nem drámai mindenki számára. Egyes betegek nem reagálnak. De elegen reagálnak ahhoz, hogy a szabályozó és irányelvkészítő testületek elfogadtak egy vizsgálaton alapuló felírási modellt.
A NICE pontosan ezt tette az Egyesült Királyságban. 2019-es iránymutatása 4 hetes próbát javasol THC:CBD spray-vel felnőttek számára közepes vagy súlyos SM-spaszticitás esetén, amikor más antispaszticitásos gyógyszerek nem voltak elegendőek, és a folytatást csak akkor engedi, ha legalább 20%-os javulás mutatkozik a spaszticitásban. Ez a küszöb klinikailag ésszerű. Elismeri a heterogenitást, korlátozza a felesleges expozíciót, és a folytatást a demonstrált haszonhoz köti, nem reményhez.
Ezért rendelkezik a nabiximols a legpraktikusabb, SM-specifikus bizonyítékbázissal. Nem azért, mert többet bizonyított, mint amit az adatok engednek, hanem mert a bizonyítékokat a valódi klinikai kérdés köré alakították: segít-e egy standardizált THC:CBD spray azon embereknek, akiknek a kezeléssel rezisztens SM-spaszticitásuk van, annyira jobban érezni és funkcionálni, hogy indokolt legyen a folyamatos használat?
Való életbeli regiszteradatok és responder küszöbök
A randomizált vizsgálatok a hatékonyságot kontrollált körülmények között állapítják meg. A regiszteradatok azt mutatják meg, mi történik, amikor a gyógyszer a rutin neurológiai gyakorlatba kerül. A nabiximols esetében ezek a való életbeli adatbázisok egyik oka annak, hogy klinikailag releváns maradt a mérsékelt átlagos vizsgálati hatások ellenére.
Európai megfigyeléses tanulmányok és regiszterek rezisztens SM-spaszticitásban ismételten azt találták, hogy nagyjából a betegek 40–50%-a éri el a kezdeti responder-küszöböt a próbaidőszak után, amelyet általában legalább 20% javulásként definiálnak egy 0–10-es spaszticitás numerikus értékelő skálán. Egyes kohorszok szigorúbb, 30%-os küszöböt használnak a klinikailag jelentős válasz meghatározására. Az arányok országonként, a tanulmány kialakításától és a követési időtől függően változnak, ezért nem szabad őket fix állandóként kezelni. A minta azonban következetes: egy jelentős kisebbség reagál, egy jelentős kisebbség nem, és a korai válasz előrejelzi a hosszabb távú folytatást.
A SAVANT-program és korábbi regisztermunka ezt a nézetet támogatja. Az értékük nem az, hogy olyan tisztán bizonyítják az okozati összefüggést, mint egy randomizált vizsgálat; nem is teszik. Az értékük abban van, hogy a populációt tükrözik, akivel a neurológusok valójában találkoznak: polifarmácia, hosszú betegségidő, sikertelen baclofen- vagy tizanidin-kezelés, vegyes fájdalom- és spaszticitás-fenotípusok, mobilitási korlátok és tünet-ingadozás. Ilyen környezetben a responder-alapú vizsgálati modell értelmesebb, mint feltételezni az egységes hasznot.
A responder-küszöbök részben megoldják az Ashworth-féle probléma mérési oldalát is, amelyet a CAMS feltárt. Az átlagos Ashworth-értékek elmozdulását egy egész vizsgálati populáción végig vizsgálni helyett a klinikusok egyszerűbb kérdést tehetnek fel: tapasztalta-e ez az adott beteg a merevség jelentős csökkenését, gyakran egy numerikus értékelő skálán kvantifikálva? Ha nem, állítsuk le. Ha igen, folytassuk és tartsuk szemmel.
Ez egy pragmatikus standard, és ez magyarázza, miért fogadták el az irányelvkészítő testületek a hasznot annak ellenére, hogy az objektív mérések tökéletlenek. Nem figyelmen kívül hagyták a hiányosságokat. Elismertek azt, hogy SM-spaszticitásban a beteg által jelentett súlyosság nem másodrendű kimenetel. Gyakran ez a lényeges kimenetel.
Tehát mit mutatnak valójában a klinikai bizonyítékok? Nem azt, hogy a cannabinoidok általánosan „kezelik a SM-spaszticitást” elvont értelemben. A bizonyítékok azt mutatják: az orális cannabis kivonatnak megbízható bizonyítéka van a betegjelentett merevség javítására; az orális THC gyengébb és kevésbé gyakorlati profilú, mert a tolerabilitás korlátozza a használatot; és a nabiximolsnak van a legerősebb való életbeli és vizsgálati támogatottsága kiegészítő kezelésként a refrakter spaszticitásban, világos responder-küszöböket alkalmazva. Ez szűkebb állítás, mint a felhajtás; ugyanakkor pontosan az, amit az adatok alátámasztanak.
Pain, bladder dysfunction, sleep, and tremor: the symptom-by-symptom evidence
Az MS tünetei nem egyszerre emelkednek és süllyednek, és a cannabinoid adatok nem olvashatók úgy, mintha ez megtörténne. Egy személynek lehetnek fájdalmas spazmusai anélkül, hogy a húgyhólyag állapota javulna, vagy az alvás javulhat azért, mert az éjszakai merevség csökken, nem pedig azért, mert a cannabinoids elsődleges alváskezelő hatást fejtenek ki. Ez a megkülönböztetés számít. Egy, 2020-ban világszerte becsült 2,9 millió embert érintő betegségben a tág általános állítások csábítók; a tünetspecifikus bizonyíték jobb.
Central neuropathic pain and painful spasms
A spaszticitás után a fájdalom az a terület, ahol a klinikai bizonyíték a cannabinoids mellett a legerősebb az MS-ben. Nem minden fájdalomszindróma reagál egyformán. Az jelzés erősebb a centrális neuropátiás fájdalom és a fájdalmas spazmusok esetében, mint az általános „MS fájdalom” esetében, amely magában foglalhatja a járásváltozásból, immobilitásból vagy ízületi terhelésből eredő izom-csontrendszeri fájdalmat is.
Az American Academy of Neurology iránymutatása (Yadav és munkatársai, 2014) azt ítélte, hogy az orális cannabis-kivonat hatásos, és a THC valószínűleg hatásos a betegek által jelzett fájdalom csökkentésében MS-ben. Ez a megfogalmazás nem véletlenül óvatos. A bizonyíték nagy része betegjelentett eredményekből származik, gyakran olyan vizsgálatokból, amelyek elsősorban a spaszticitás köré épültek és nem a fájdalom volt a fő végpont. A haszon valós, de nem támasztja alá ugyanaz a tiszta, tünetspecifikus vizsgálati alap, amelyet néhány más orvosi területen látni.
A CAMS-vizsgálat, amelyet John Zajicek vezetett és 2003-ban jelent meg The Lancet-ben, ma is kulcspélda arra, miért számítanak a részletek. A vizsgálat 630 stabil MS-sel és spaszticitással élő személyt randomizált cannabis-kivonat, THC vagy placebo karokra. Gyakran idézik bizonyítékként, hogy a cannabinoids széles körben hatnak az MS tüneteire. Ez túlzó. Az objektív Ashworth-spaszticitás-kimenet nagyrészt negatív volt, mégis a betegek spaszticitáshoz kapcsolódó tüneteik és fájdalmuk javulását jelentették. Fájdalmas spazmusok esetén az ilyen szubjektív enyhülés klinikailag jelentős lehet. Egy gyógyszernek nem kell normalizálnia egy neurológiai vizsgálatot ahhoz, hogy csökkentse a szenvedést. Ugyanakkor a tüneti enyhülés és az objektív motoros változás közötti különbséget nem szabad eltörölni.
A nabiximols a gyakorlatban jobbnak tűnik, mint sok általános THC/CBD termék, mert kifejezetten MS-populációkban, standardizált adagolással és definiált kiegészítő szereppel tanulmányozták. Minden 100 mikroliteres spray 2,7 mg THC-t és 2,5 mg CBD-t juttat be, fokozatos titrálással, gyakran összesen jóval a címkén szereplő napi maximális 12 spray alatt. Ez a standardizálás számít, ha a célpont tünet ingadozó fájdalom, amely a spaszticitásra és fáradtságra rétegződik. Ezzel szemben a nem standardizált termékek cannabinoid-tartalma, felszívódása és tolerabilitása változó, ami nehezebbé teszi a bizonyítékok átültetését.
A szélesebb cannabinoid-fájdalom irodalom is mérsékelt hatást támaszt alá, nem drámait. A 2015-ös JAMA meta-analízis közepes minőségű bizonyítékot talált a cannabinoids krónikus fájdalomban és spaszticitásban, de a mellékhatások, mint a szédülés, álmosság, szájszárazság és dezorientáció gyakoribbak voltak, mint a placebóban. MS-ben ezek a hatások nem elhanyagolhatók. Az álmosság ronthatja az egyensúlyt, a kognitív lassulás pedig súlyosbíthatja az alapállapotot.
A helyzet tehát viszonylag világos: central neuropathic pain és fájdalmas spazmusok esetén a cannabinoids segíthet néhány betegnek, különösen amikor a fájdalom refrakter spaszticitáshoz kapcsolódik. Ez szűkebb és védhetőbb állítás, mint azt mondani, hogy a cannabinoids általánosan kezelik az „MS fájdalmat”.
Urgency, frequency, nocturia, and bladder outcomes
A húgyhólyag-tünetek gyakoriak MS-ben és gyakran elviselhetetlenek: sürgősségérzés, gyakori vizelés, nocturia, vizelési késlekedés és sürgősségi inkontinencia uralhatják a mindennapokat. Ezek adják néhány leginkább eltúlzott állítást a cannabis kapcsán. A bizonyítékok nem támasztják alá ezt a magabiztosságot.
Néhány korai vizsgálat és másodlagos elemzés javulást sugallt húgyhólyag-tünetekben, különösen a sürgősségi epizódok csökkenésében, kevesebb nocturiában vagy a beteg észlelésében a hólyagkontroll javulásában. A CAMS tartalmazott hólyaghoz kapcsolódó tünetméréseket, és néhány cannabinoid-kezelést kapó beteg javulást jelentett. De az MS cannabinoid irodalmában máshol látható minta itt is megjelenik: a szubjektív javulások következetesebbek, mint az objektív változások.
Amikor a kutatók kemény urológiai kimeneteket vizsgáltak, az eredmények vegyesek voltak. Az olyan mérések, mint az inkontinencia-epizódok száma, a kiürített térfogatok és a urodinamikai paraméterek nem mutattak megbízható, reprodukálható cannabinoid-hatást a vizsgálatok között. Ez az egyik oka annak, hogy a húgyhólyag-funkciózavar soha nem vált a cannabinoid gyógyszerek fő, jóváhagyott indikációjává MS-ben. Ha a hatás erős és reprodukálható lenne, az iránymutatások képe más lenne.
Ez mechanisztikailag is érthető. Az MS-beli hólyagfunkció-zavar nem egyetlen dolog. Tükrözheti a detrusor-túlaktivitást, detrusor-sphincter diszszinergiát, ürítési zavarokat vagy ezek kombinációját. Egy olyan kezelés, amely csökkenti a globális tüneti terhet, még mindig nem biztos, hogy korrigálja az alapvető neuro-urológiai mintázatot. Néhány betegben az éjszakai sedáció kevésbé zavaróvá teheti a nocturiát anélkül, hogy érdemben megváltoztatná a hólyagfiziológiát.
Ez nem teszi jelentéktelenné a tüneti jelentéseket. Ha valaki kevesebbszer ébred éjszaka vagy kevesebb sürgősségi epizódja van, az számít. De a klinikusoknak óvatosnak kell lenniük, hogy ne túlértékeljék ezeket az eredményeket, különösen, amikor a húgyhólyag-kezelés már polifarmáciát jelent. Sok MS-es beteg használ antikolinerg szereket, béta-3 agonistákat vagy intermittáló katéterezési stratégiákat. Olyan THC-tartalmú terápia hozzáadása olyan gyógyszerek mellé, amelyek már szájszárazságot, székrekedést, homályos látást vagy kognitív „ködöt” okoznak, rossz üzlet lehet.
A gyakorlati következtetés nyers: a hólyag bizonyítékai vegyesek és kevésbé meggyőzőek, mint a fájdalomé. A cannabinoids néhány betegben segíthet sürgősség vagy nocturia esetén, de nem szabad megbízható hólyagkezelésként bemutatni őket, és nem helyettesítik a megfelelő neuro-urológiai értékelést.
Sleep quality: direct effect or secondary to symptom relief
Az alvás az a terület, ahol a betegek tapasztalata és a vizsgálatok értelmezése gyakran eltér. Sok MS-es beteg számol be arról, hogy jobban alszik cannabinoid-kezelés mellett. Ez a megállapítás hihető. Ugyanakkor könnyen félreérthető.
Az MS-ben jelentkező rossz alvás általában többokból ered. Fájdalom, spaszticitás, nocturia, nyugtalan láb, hangulati zavarok, gyógyszerek hatásai és alvási apnoe egyaránt hozzájárulhatnak. Ha egy cannabinoid csökkenti az éjszakai fájdalmas spazmusokat, rövidíti az elalvási időt sedáló hatással, vagy csökkenti a merevség miatti ébredések számát, az alvásértékelések javulhatnak, még ha nincs is elsődleges alvást szabályozó hatás. Ez még mindig hasznos, de közvetett út.
A klinikai adatok ezt az értelmezést támasztják alá. Az orális cannabis-kivonat és a nabiximols spaszticitás-vizsgálatai során az alvászavar gyakran javul másodlagos eredményként. A MUSEC, amely 2012-ben jelent meg és 279 MS-hez kapcsolódó izommerevséggel rendelkező résztvevőt vont be, jobb betegjelentett merevség-eredményeket mutatott az orális cannabis-kivonattal a placebóhoz képest 12 hét alatt; az alvásjavulást a kapcsolódó tüneti doménekben jelentették, de az alvás nem volt a központi, önálló cél. Hasonló minták jelennek meg a nabiximols-vizsgálatokban és regiszterekben: az emberek gyakran mondják, hogy jobban alszanak, amikor az éjszakai spasmus-terhelés csökken.
Ami hiányzik, az egy erős, MS-specifikus vizsgálatokból álló test, amely azt mutatná, hogy a cannabinoids közvetlenül kezelik az inszomniát más tünetektől függetlenül. Ez a megkülönböztetés fontos, mert a THC ugyanígy rontja a nappali éberséget, súlyosbíthatja a másnapi bágyadtságot és növelheti az elesés kockázatát éjszakai fürdőszobai utak során. Egy idős beteg esetén, akinek járásinstabilitása és nocturiája van, az „segít aludni” kifejezés több veszéllyel járhat, mint amennyit sugall.
Tehát igen, az alvás javulhat. De a tisztább értelmezés az, hogy a cannabinoids másodlagosan javíthatnak az alváson azáltal, hogy csökkentik a fájdalmat, a spaszticitást vagy az éjszakai kényelmetlenséget. Az, hogy elsődleges alvásgyógyszerekként állítsuk be őket MS-ben, túlzó következtetés.
Tremor and other symptoms where the evidence is weak
A remegés az a terület, ahol a cannabinoid-optimismus makacs negatív adatokba ütközik. Az előklinikai munkák, beleértve olyan kutatásokat is, amelyeket David Baker befolyásolt, azt sugallták, hogy a cannabinoid jelátvitel befolyásolhatja a remegést és a kapcsolódó motoros jelenségeket kísérleti autoimmune encephalomyelitis modellekben. Az emberi vizsgálatok sokkal kevésbé bíztatóak.
Az MS-ben a remegés általában nehezen kezelhető, és a cannabinoids nem változtattak ezen a valóságon. Kis tanulmányok nem tudtak következetes, klinikailag fontos remegéscsökkenést kimutatni. Néhány beteg szubjektív enyhülést jelez, de az objektív remegés-eredmények rendszerint csalódást okoznak. Az álmosság akár a hasznot csak illuzórikusan is előidézheti anélkül, hogy valódi motoros kontroll javulna.
Ez a minta kiterjed néhány más tünetterületre is, ahol az állítások megelőzik a bizonyítékot. A fáradtság jó példa. Néhány beteg összességében jobban érzi magát, amikor a fájdalom és a spazmusok javulnak, mégis a THC ronthatja a fáradtságot, lassíthatja a kogníciót és csökkentheti a motivációt. A nettó hatás kiszámíthatatlan. A hangulat és a tünetekhez kapcsolódó szorongás esetében rövid távú enyhülés előfordulhat néhány egyénnél, de a pszichiátriai fogékonyság az ellentétes irányba hat: a THC súlyosbíthatja a szorongást, és prediszponált betegeknél paranoiát vagy pszichotikus tüneteket válthat ki.
A nagyobb tanulság egyszerű. A cannabinoids nem általános spektrumú MS-tünetkorrekciós szerek. Kiegészítő tünetkezelések, amelyek bizonyítéka töredezett. A fájdalmas spazmusok és a centrális neuropátiás fájdalom a „érdemes megfontolni” kategóriában vannak. A húgyhólyag-tünetek alacsonyabb szinten helyezkednek el, vegyes bizonyítékokkal és bizonytalan objektív haszonnal. Az alvás javulhat, többnyire azért, mert más tünetek javulnak. A remegés továbbra is csalódás. Ez kevésbé rendezett, mint a népszerű történet, de sokkal közelebb áll a vizsgálati adatokhoz.
THC, CBD, and nabiximols are not interchangeable interventions
A sclerosis multiplexről folytatott vitákban visszatérő hiba, hogy a “cannabis”-t egyetlen terápiás osztályként kezelik, amelyben a termékek csereszabatosak. Nem így van. Egy standardizált, szájnyálkahártyás spray, amely közel 1:1 THC:CBD arányú, egy orális CBD-olaj, egy THC-domináns ehető készítmény és belélegzett virág eltérnek farmakológiailag, felszívódásban, dózispontosságban, mellékhatás-profilban és a vizsgálati bizonyítékokban. Ez számít, mert a sclerosis multiplexre vonatkozó adatok tünet-specifikusak és formuláció-specifikusak. A legerősebb klinikai jel nem az, hogy „minden cannabis segít a SM-ben.” Sokkal szűkebb: THC-t tartalmazó cannabinoid-gyógyszerek, különösen a nabiximols, bizonyos, kezelésrezisztens spaszticitással élő betegek egy részénél segíthetnek, elsősorban a betegek által jelentett mérőszámokon.
Pharmacologic differences between THC-dominant, CBD-dominant, and balanced products
A THC a fő pszichoaktív cannabinoid és az, amely leginkább plausibilisen köthető a spaszticitás csillapodásához. Elsősorban részleges agonistaként hat a CB1 és CB2 receptorokon; a központi idegrendszerben megjelenő CB1-aktivitás vélhetően nagy részben felelős az izommerevség, a fájdalmas görcsök és bizonyos centrális fájdalomtünetek javulásáért. Ugyanez a centrális hatás magyarázza az árnyoldalakat is: szédülés, szedáció, figyelemzavar, lassult reakcióidő és dózislimitáló kognitív hatások. A SM-ben, ahol alapfokú fáradtság, járásinstabilitás és kognitív diszfunkció már eleve gyakori, ezek a mellékhatások nem elhanyagolhatók.
A CBD másként viselkedik. Alacsony a közvetlen affinitása a CB1 és CB2 receptorokhoz, és szélesebb célpontcsoporton keresztül hat, beleértve a szerotoninjelátvitelt, TRPV csatornákat, adenozinútvonalakat és enzimmodulációt. A CBD bizonyos körülmények között csökkentheti a szorongást és befolyásolhatja a THC tolerálhatóságát, de a kizárólag CBD-re vonatkozó, SM-specifikus, közvetlen bizonyítékok gyengék. Több a lelkesedés a CBD iránt, mint amennyi jó SM-vizsgálat támasztja alá önálló spaszticitáskezelőként. Ha a cél tünet az izommerevség, az bizonyítékok nem igazolják, hogy a kizárólag CBD-t tartalmazó termékeket azonos kategóriába kellene sorolni a THC-t tartalmazó gyógyszerekkel.
A kiegyensúlyozott THC:CBD készítmények elméletileg köztes helyzetben vannak. A nabiximols, amely sok országban Sativex néven kerül forgalomba, standardizált, közel 1:1 arányt ad: minden 100 mikroliteres spray 2,7 mg THC-t és 2,5 mg CBD-t tartalmaz. A gondolat nem az, hogy a CBD önállóan ugyanolyan erősen kezeli a SM-spaszticitást, mint a THC. Inkább az, hogy egy kiegyensúlyozott formuláció megőrizhet bizonyos tüneti hasznot, miközben egyes betegek számára jobb tolerabilitást biztosít a tiszta THC-hoz képest. Ez farmakológiailag plausibilis és összhangban van a nabiximols klinikai használatával, bár ezt nem szabad eltúlzott általánosításként értelmezni úgy, hogy az arány önmagában minden cannabinoid-termékben egyedülállóan terápiás.
A korábbi vizsgálati irodalom segít ezeket a hatásokat elkülöníteni. A CAMS vizsgálatban, amelyet Zajicek és munkatársai publikáltak a The Lancet-ben 2003-ban, 630 stabil SM-mel és spaszticitással rendelkező beteget randomizáltak cannabis-extraktum, THC vagy placebo ágra. A vizsgálat nem mutatott erős objektív Ashworth-skála szerinti győzelmet, de a betegek által jelentett spaszticitás és fájdalom egyértelműbben javult. Ez a megoszlás fontos. Azt sugallja, hogy a cannabinoidok megváltoztathatják a tünetészlelést és a fájdalmas görcsök terhét még akkor is, ha a vizsgáló által mért tónus nem változik sokat. Ugyanakkor a leírás a THC-t mutatja aktív hasznosító tényezőként. Ezzel szemben nincs összehasonlítható SM-vizsgálati alap, amely azt bizonyítaná, hogy kizárólag a CBD megbízhatóan csökkenti a spaszticitást.
Why nabiximols has better evidence than artisanal oils or flower
A nabiximols másként teljesít a bizonyítékokban egy egyszerű ok miatt: engedélyezett gyógyszerként tanulmányozták gyógyszerként. Összetétele standardizált, az egy fújásra jutó adag ismert, az alkalmazási út rögzített, a titrációs sémák meghatározottak, és a célpopuláció általában világos: felnőttek mérsékelt vagy súlyos SM-spaszticitással, amelyet egyéb antispaszticitásra irányuló szerekkel nem lehetett megfelelően kontrollálni.
Ez nagyon más, mint a kézműves olajok vagy a virág. Ezeknél a termékeknél gyakran eltérés van a címkén feltüntetett és a tényleges cannabinoid-tartalom, a Terpene-profil, a THC:CBD arány és a tételek következetessége között. Még ha két palackon mindkettő „1:1”-et ír, előfordulhat, hogy nem ugyanazt az adagmennyiséget adják milliliterenként, nem ugyanaz a biohasznosulásuk, vagy nem ugyanaz a klinikai hatásuk. A virág további variabilitást visz be, mert a belégzési technika, az égési hőmérséklet és a szívás időtartama mind befolyásolja az expozíciót. Nem lehet tisztán átemelni a standardizált spray-re vonatkozó bizonyítékokat olyan termékekre, amelyek szinte minden farmakológiai változóban eltérnek.
A szakmai irányelvek is tükrözik ezt a különbségtételt. A 2014-es American Academy of Neurology irányelv Yadav és munkatársai szerint arra a következtetésre jutott, hogy az orális cannabis-extraktum hatásos a betegközpontú spaszticitásos tünetek és a fájdalom szempontjából, és hogy a THC valószínűleg hatásos bizonyos kimenetekre, míg a füstölt cannabisra vonatkozó bizonyítékok elégtelenek voltak. A NICE gyakorlati szempontból tovább ment: mérsékelt vagy súlyos SM-spaszticitású felnőttek esetén a THC:CBD spray egy 4 hetes próbára felajánlható csak miután más antispaszticitásos kezelés nem volt elegendő, és csak akkor folytatható, ha a tünetek legalább 20%-kal javulnak. Ez fegyelmezett, mérhető alkalmazási eset. Nem általános jóváhagyás.
A valós világ regiszterei ugyanezt a keretet támogatják. Európai megfigyeléses vizsgálatok rezisztens spaszticitás-populációkban gyakran jelentik az elsődleges responder-arányt körülbelül 40–50%-ra, ha a 20%-os numerikus értékelő skála küszöböt használják. Olyan vizsgálatok, mint a SAVANT, arra utalnak, hogy egyes refrakter betegek alpopulációjában klinikailag jelentős előny mutatkozhat, de ezek megfigyelésesek, és nem tudják kizárni a placebohatást, az összehúzódáshoz való visszatérést (regression to the mean) vagy a szelektív folytatást. Mégis, illeszkednek a vizsgálati korszak üzenetéhez: a nabiximols lehet egy kiegészítő opció olyan betegek számára, akik már kipróbálták a standard terápiákat.
A másik oldal ugyanolyan fontos. Az engedélyezett THC:CBD spray-re vonatkozó bizonyítékok nem hitelesítik minden rendelői tinktúrát, ehető terméket vagy vape-et. Azt sem bizonyítják, hogy betegségmódosító hatás áll fenn. A CUPID, a 2013-as Lancet Neurology vizsgálat 493 progresszív SM-betegnél nem talált bizonyítékot arra, hogy az orális THC lassította volna a progressziót. Ez a kudarc fontos, mert a cannabinoidok iránti lelkesedés gyakran elcsúszik a tüneti kontrollról alátámasztatlan neuroprotektív állítások felé.
Route of administration, onset, duration, and symptom targeting
Az alkalmazási út mindent megváltoztat. A szájnyálkahártyás nabiximols-t a szájba fújják, és részben a szájnyálkahártyán, részben lenyelés útján szívódik fel. Ez lassabb kezdetet ad, mint a belégzés, de általában kevesebb a drámai csúcs, amely az intoxikációt és a tachycardiát okozza. Könnyebb titrálni, mint egy házi készítésű ehetőt, és reprodukálhatóbb, mint a virág elégetése vagy párologtatása. Sok joghatóságban a címkézés lehetővé teszi a napi 12 fújásig történő titrálást, bár sok beteg kevesebbet használ, mert a mellékhatások már a plafon előtt megjelennek.
Az orális olajok és kapszulák lassabbak és kevésbé kiszámíthatók. A máj első átalakulása során a THC-t 11-hidroxi-THC-vé lehet alakítani, amely erősebbnek és hosszabb hatásúnak érezhető, mint várható. Ez problémás lehet azoknál a betegeknél, akik célzott esti görcsoldást szeretnének anélkül, hogy másnap reggel álmosságot tapasztalnának. A belélegzett termékek gyorsabban hatnak, gyakran perceken belül, ami segíthet epizodikus tüneteknél, de élesebb pszichoaktív csúcsokat eredményeznek és sokkal nehezebb őket következetesen adagolni. Az AAN azon megállapítása, miszerint a füstölt cannabisra vonatkozó bizonyítékok elégtelenek az SM-ben, nem pusztán kulturális ítélet volt; tükrözte a szabványosítás hiányát és a korlátozott adatminőséget.
A tünetcélzásnak kell irányítania a formuláció választását. A refrakter spaszticitás és a fájdalmas görcsök azok, ahol a THC-t tartalmazó gyógyszereknek a legtöbb támogatása van. A centrális neuropathiás fájdalom egyes betegeknél szintén javulhat. Az alvás néha javul, de gyakran közvetetten, mert a fájdalom és a görcsök kevésbé zavarják a pihenést. A húgyúti tünetek kevésbé valószínűen javulnak. Ha egy beteg fő problémája a nyaktalan vagy sürgősség (nocturia, urgency), a cannabinoid-kezelés sokkal kevésbé megbízhatóan hasznos, mint amit a népszerű összefoglalók sugallnak.
A gyakorlati kérdés tehát nem az, hogy „a cannabis működik-e az SM-re”. Hanem az, hogy melyik tünetet célozzuk meg, melyik molekulával, milyen formulában, milyen dózisban és milyen megállási szabállyal. A SM esetében ezek a részletek jelentik a különbséget a bizonyítékokon alapuló tüneti kezelés és a reményre alapozott találgatás között.
Approved treatments and where cannabinoids fit in current MS care
A sclerosis multiplex világszerte hozzávetőlegesen 2,9 millió embert érint, és a tünetterhelés gyakran jelentős még akkor is, ha a gyulladásos betegségaktivitást kezelik. Ez azért fontos, mert a cannabinoidsok nem az SM kezelési útvonalának élén állnak. Szerepük későbbi, szűkebb: tünetcélzott kiegészítő terápia, elsősorban refrakter spaszticitásra, néha fájdalomra, és nem betegségmódosító kezelésként.
Standard antispaszticitásos és fájdalomkezelések, mielőtt a cannabis felmerül
A spaszticitás kezelése általában az alapokkal kezdődik, amelyek továbbra is fontosabbak bármely cannabinoid terméknél: fizioterápia, nyújtás, kiváltó tényezők kezelése, valamint az aggraváló tényezők felülvizsgálata, mint fertőzés, székrekedés, rossz ülőhelyzet, fájdalom vagy húgyhólyagprobléma. Gyógyszeres kezelés gyakran orális baclofen vagy tizanidin alkalmazásával kezdődik. A baclofen gyakran elsőként kerül választásra, mert a klinikusok jól ismerik, olcsó, és közvetlenül a gerincvelői reflex-túlműködést célozza. A tizanidin egy másik standard opció, bár az álmosság, gyengeség és hipotenzió használati korlátot jelenthet. Néhány beteg mindkettőt kipróbálja, külön-külön vagy óvatos kombinációban.
A fókuszos spaszticitás eltérő probléma a diffúz merevségtől. Ha néhány izomcsoport okozza a fájdalmat, testtartási problémát vagy higiéniai nehézséget, a botulinum toxin értelmesebb lehet, mint a szisztémás szerek fokozása. Súlyos esetben, különösen ha az orális terápia sikertelen vagy túl nagy szedációt okoz, az intratekális baclofen jól bevált lehetőség. Ez specialistabeavatkozás, de a megfelelő betegben sokkal többet érhet el, mint a cannabis-alapú gyógyszerek.
A fájdalomkezelés is fenotípushoz igazodik. Neuropátiás fájdalom vagy fájdalmas spazmusok a gabapentin, pregabalin, duloxetin, amitriptilin vagy karbamazepin felé terelhetik a kezelést a tünetmintázattól és a társbetegségektől függően. Az immobilitásból, kontraktúrából vagy megváltozott járásból eredő izom-csontrendszeri fájdalom más megközelítést igényel. Ugyanez igaz trigeminális neuralgiára. Ezért a „cannabis az SM-fájdalomra” túl tág ahhoz, hogy hasznos legyen.
A betegségmódosító terápiák továbbra is központiak, mert a gyulladásos aktivitást, a relapszusokat és a léziók kialakulását célozzák. A cannabinoidsok nem ezt célozzák. Előklinikai munkák, beleértve David Baker és mások által az experimentális autoimmun encephalomyelitis modellekben tárgyalt tanulmányokat, lehetséges gyulladáscsökkentő és neuroprotektív hatásokat jeleztek. Az emberi vizsgálatok nem igazoltak jelentős betegségmódosítást. A John Zajicek vezette CUPID-vizsgálat, amelyet 2013-ban publikáltak, 493 progresszív SM-es beteget randomizált orális THC-re vagy placebóra, és nem talált bizonyítékot arra, hogy a THC lassítaná a progressziót. Ez az eredmény éles határt szab annak, mit várhatunk el a cannabinoidsoktól.
What NICE, AAN, and other guideline bodies recommend
Az irányelvek óvatosabbak, mint a népszerű összefoglalók. Az American Academy of Neurology 2014-es, Yadav és mtsai. által készített irányelve arra a következtetésre jutott, hogy az orális cannabis kivonat hatékony a betegközpontú spaszticitásos tünetek és a fájdalom tekintetében, és hogy a THC valószínűleg hatásos a betegek által jelzett spaszticitásra. A dohányzott cannabis esetében nem volt elegendő bizonyíték ajánlásra. A megfogalmazás számít. A legerősebb jel a betegek által érzékelt és jelentett tüneteknél látható, nem pedig az objektív, vizsgáló által értékelt skálákon konzisztensen nagy javulásnál.
Ez a megkülönböztetés visszavezet a CAMS-re. A 2003-as CAMS-vizsgálatban 630 stabil SM-es, spaszticitással rendelkező beteget randomizáltak cannabis kivonatra, THC-re vagy placebóra. Az Ashworth-skála, a fő objektív spaszticitás-kimenetel, nem javult jelentősen. Ennek ellenére a betegek kevesebb spaszticitást és fájdalmat jelentettek. A 2012-ben publikált MUSEC, 279 résztvevővel, hasonló mintázatot mutatott: az orális cannabis kivonat 12 hét alatt javította a betegek által jelentett izommerevséget. Ez valós bizonyíték, de nem bizonyítja, hogy a cannabinoidsok elsővonalbeli antispaszticitásos terápia legyenek.
A NICE még egyértelműbb a helyük meghatározásában. 2019-es irányelvében egy 4 hetes próbát javasol a THC:CBD oromukozális spray-vel, nabiximols-szal, csak felnőtteknek közepes vagy súlyos SM-spaszticitás esetén, miután más antispaszticitásos gyógyszerek nem nyújtottak elegendő hasznot. A kezelést csak akkor szabad folytatni, ha a spaszticitás legalább 20%-kal javul a 0–10-es skálán a próbát követően. Az ilyen leállítási szabály az egyik legvilágosabb gyakorlati sztenderd ezen a területen.
Az európai tüneti kezelési állásfoglalások és az ECTRIMS-hez kapcsolódó irodalom hasonló vonalat képviseltek: a nabiximols rezisztens spaszticitás esetén kiegészítő opció, nem pedig a baclofen, tizanidin, rehabilitáció vagy specialistabeavatkozások helyettesítője. A fájdalomra és alvásra vonatkozó bizonyítékok gyengébbek és általában másodlagosak a spaszticitáscsökkenéshez képest. A húgyhólyag-kimenetelek vegyesek. A neuroprotektív hatás továbbra sem bizonyított.
Jurisdiction split: where Sativex is approved and where it is not
A nabiximols másképp jelenik meg az SM-ellátásról szóló vitákban, mert nem csupán „THC plus CBD”. Szabványosított vényköteles oromukozális spray egy meghatározott aránnyal és egy SM-spaszticitásra specifikus vizsgálati alappal. Minden 100 mikroliteres spray 2,7 mg THC-t és 2,5 mg CBD-t ad le, és sok termékcímke engedi a dózis titrálását naponta akár 12 spray-ig. A valós világ adatai, mint a SAVANT és más európai regiszterek, arra utalnak, hogy körülbelül a betegek 40–50%-a éri el az kezdeti válaszadói küszöböt egy meghatározott próbaidőszak után. Ezek az adatok megfigyelésesek, tehát nem állapítanak meg oksági kapcsolatot, de összhangban vannak a randomizált kontrollált vizsgálatok jelzésével.
A jóváhagyás azonban egyenetlen. A Sativex több országban, köztük az Egyesült Királyságban és több európai joghatóságban engedélyezett közepes vagy súlyos SM-spaszticitásra, ha azt más gyógyszerek nem kontrollálják eléggé. Az Egyesült Államokban nincs jóváhagyva. Ez a megoszlás alakítja azt, mit jelent a gyakorlatban a „cannabinoid-kezelés”. Azokon a helyeken, ahol a nabiximols elérhető, a klinikusok szabályozott készítményt írhatnak fel ismert adaggal spray-nként és meghatározott folytatási küszöbbel. Ahol nincs jóváhagyva, a betegeknek és klinikusoknak gyakran orális készítményekkel, gyógyszertári termékekkel vagy állami szintű orvosi cannabis rendszerekkel kell beérniük, amelyek nem feltétlenül illeszkednek a bizonyítékbázishoz.
Tehát hová illeszkednek a cannabinoidsok? Miután a standard ellátást kipróbálták, miután a célzott tünetet egyértelműen meghatározták, és rendszerint kiegészítő terápiaként, nem pedig helyettesítőként. Az SM-spaszticitásban, különösen ha a tünetek zavaróak maradnak baclofen, tizanidin és rehabilitáció ellenére, a nabiximolsnak legitim helye van. Minden más területen a várakozások legyenek mérsékeltek és a bizonyítékokra szabottak.
Adagolás, titrálás és hogyan néz ki egy ésszerű, klinikai vizsgálat a cannabis esetében
A Cannabinoids SM-ben nem egy „próbálj meg bármit és majd meglátjuk” kategória, ha a cél klinikai döntéshozatal az elmosódott benyomások helyett. A bizonyítékbázis tünetspecifikus, formulációspecifikus és gyakran betegjelentett eredményeken alapul. Ez azt jelenti, hogy az adagolásnak ugyanolyan fegyelmezettnek kell lennie. Egy ésszerű vizsgálat azzal kezdődik, hogy megneveznek egy céltünetet, kiválasztanak egy ismert összetételű formulát, elég lassan titrálnak ahhoz, hogy kimutatható legyen a haszon és a mellékhatás, és még az első dózis előtt meghatározzák a leállítási szabályt.
Alacsonyról indítás, lassú titrálás és egy céltünet meghatározása
Az első kérdés nem az, hogy ki melyik törzset vagy alfajt részesíti előnyben. Az, hogy melyik tünetet célozzuk. A refrakter spasticitás a legkézenfekvőbb alkalmazási eset. Centrális neuropátiás fájdalom vagy fájdalmas görcsök is indokolhatnak monitorozott próbát. Húgyhólyag-ingerlékenység, éjszakai vizelés és alvászavar kevésbé egyértelműek, mert a bizonyíték ellentmondásos, és bármilyen javulás közvetett lehet, például az éjszakai görcsök csökkenése révén, nem pedig közvetlen húgyhólyageffektus miatt.
Egy tünet. Egy elsődleges kimenetel. Így marad a vizsgálat értelmezhető.
Spasticitás esetén gyakorlati végpont lehet egy 0–10 numerikus értékelő skála, melyet naponta rögzítenek, lehetőleg ugyanabban az esti időpontban. Fájdalmas görcsök esetén számolja az epizódokat naponta vagy éjszakánként. Alvásnál kövesse az elalvás idejét, az ébredések számát vagy az elalvás utáni összes ébren töltött időt. Az, hogy „kicsit jobban éreztem magam”, nem elég, ha a kezelés szédülést, szedációt vagy rosszabb egyensúlyt is okoz.
Az alacsony kezdés fontos, mert SM-betegeknél gyakran már eleve jelen van fáradtság, járásinstabilitás, húgyhólyag-gyógyszerek, baclofen, tizanidin, gabapentinoidok, antidepresszánsok vagy más szerek, amelyek fokozhatják a szedációt és a kognitív lelassulást. A THC károsíthatja a figyelmet és a reakcióidőt. A CBD befolyásolhatja a gyógyszermetabolizmust a CYP2C19 és CYP3A4 útján. A THC-re hat a CYP2C9 és a CYP3A4. Ha ehhez hozzáadunk warfarint, clobazamot vagy több antikolinergetikumot, a kockázati kép gyorsan megváltozik.
Tehát a szokásos klinikai elv egyszerű: kezdjen a legkisebb gyakorlatilag alkalmazható dózissal, növelje fokozatosan, és állítsa le a fokozást, ha mellékhatások jelentkeznek a mérhető haszon előtt. Éjszakai első adagolás gyakran értelmes, ha a cél az éjszakai spasticitás, fájdalmas görcsök vagy alvászavar, mert az álmosság akkor kevésbé zavaró. Ha egy dózis megbízhatóan okozza a másnap reggeli bágyadtságot, ortosztatikus tüneteket vagy rosszabb egyensúlyt, az SM-ben nem apró részlet: elesési kockázatot jelenthet.
Határozza meg előre, mi számít sikernek. A NICE nagyon gyakorlatias küszöböt alkalmaz a nabiximols MS-spasticitásra vonatkozóan: csak akkor folytassa, ha egy 4 hetes próba után legalább 20%-os javulás mutatkozik. Ez jó általános modell még azon a terméken kívül is. Ha a kiindulási spasticitás 8/10 volt, 6/10-re csökkenés indokolhatja a folytatást. Ha 8-ról 7,5-re csökken szédüléssel és szájszárazsággal, általában nem indokolja.
Ez szigorúnak hangzik. Kell is. Az AAN irányelv (Yadav és mtsai., 2014) támogatja az orális cannabis-extraktumot mint hatékony lehetőséget betegközpontú spasticitásos tünetekre és fájdalomra, de ez nem jelenti azt, hogy minden beteg profitál, vagy hogy a dózis emelését korlátlanul folytatni kell mérhető változás hiányában.
Nabiximols adagolási minták és a 4 hetes választeszt
A nabiximols kiemelkedik a generikus THC/CBD termékek közül, mert szabványosított adagolása van és a legjobb SM-specifikus vizsgálati háttérrel rendelkezik. Oromukozális spray, amely delta-9-THC 2.7 mg és CBD 2.5 mg hatóanyagot tartalmaz 100 mikroliteres fújásonként. Sok joghatóságban a címkézés lehetővé teszi a titrálást napi legfeljebb 12 fújásig, bár sok beteg kevesebbet használ.
A gyakorlatias minta a napok alatt történő fokozatos önadagolással való titrálás, nem az azonnali teljes dózis alkalmazása. Egy gyakori klinikai megközelítés az, hogy este kezdnek egy fújással, majd lépcsőzetesen növelnek a válasz és a tolerálhatóság függvényében, és csak akkor osztják szét a dózisokat a nap folyamán, ha a nappali tünetek ezt indokolják és a nappali szedáció kezelhető. Azok a betegek, akik éjszakai merevséget céloznak, gyakran az esti dózisokat koncentrálják. A nappali spasticitással küzdők megoszthatják az adagokat, de csak miután ismerik, mennyire befolyásolja őket a termék.
Az oka annak, hogy a nabiximols máshogy kezelendő, mint a házi készítésű előállítások vagy laza címkézésű olajok, nem marketing. A vizsgálati tervezésről van szó. Refrakter SM-spasticitásban add-on terápiaként vizsgálták, miután a standard antispaszticitásos gyógyszerek nem voltak elegendők. A NICE mérsékelt és súlyos spasticitásban szenvedő felnőttek számára 4 hetes próbát javasol, és csak akkor folytatást, ha a javulás eléri legalább a 20%-ot. Ez az egyik legvilágosabb leállási/folytatási szabály a kannabinoidok orvoslásában.
A valós világ regiszter tanulmányai és a forgalomba hozatalt követő kohorszok, mint a SAVANT, általában azt jelzik, hogy a kezelésre rezisztens betegek körülbelül 40–50%-a eléri ezt a korai válaszadó küszöböt, bár a megfigyelési adatok nem tudják bizonyítani az oksági kapcsolatot úgy, mint egy randomizált vizsgálat. Ennek ellenére a válaszadó modell klinikailag hasznos: azonosítsuk a hasznot korán, majd csak a válaszadókban folytassuk.
Itt van szükség az idősebb irodalom óvatos olvasására is. A CAMS, melyet John Zajicek vezetett és 2003-ban publikálták, 630 beteget randomizált cannabis-extraktum, THC vagy placebo karjába. A cím, amit sokan megjegyeznek, hogy „cannabis segített a spasticitáson”, de a valós eredmény összetettebb volt. A betegjelentett spasticitás és fájdalom világosabban javult, mint amit az Ashworth-skála mutatott. A MUSEC 2012-ben, 279 résztvevővel, ismét a betegjelentett izommerevség javulását támogatta. Ez nem jelentéktelen: azt jelenti, hogy a kezelés javíthatja, hogyan érzi és hogyan működik a spasticitás a mindennapi életben, még ha az objektív vizsgáló által értékelt változás kisebb is. De ez azt is jelenti, hogy a kiválasztott végpont a kezelés előtt nagyon sokat számít.
Miért nehéz értelmezni a házi készítésű termékekkel végzett önteszteket
A házi készítésű olajok, ehető termékek, füstölt virág vagy improvizált extraktumok egyszerre három problémát okoznak: bizonytalan dózis, bizonytalan arány és naponta változó konzisztencia. Ha a THC-tartalom ismeretlen, a CBD-tartalmat saccolják, és az alkalmazás inhaláció mélységtől vagy készítési tételtől függ, nincs tiszta módja megállapítani, hogy a tünetváltozás a terméknek, véletlenszerű ingadozásnak, elvárásnak vagy egyszerű szedációnak köszönhető-e.
Az SM tünetei amúgy is ingadoznak. Az alvás változik. A spasticitás változik fertőzések, hő, stressz, székrekedés, aktivitási szint és napszak szerint. Ha egy beteg ugyanabban a hétben megváltoztatja a baclofen időzítését, elkezd egy húgyhólyag-gyógyszert és egy házi cannabis-olajat, a kísérlet elveszik.
Van továbbá a végpont-elcsúszás problémája. Sok önkísérlet „merevségre” kezdődik, és szétszórt listában végződik: talán az alvás javult, talán a fájdalom csökkent, talán a fáradtság rosszabb lett, talán a koncentráció gyenge. Ez nem bizonyíték a folytatásra. Zaj.
Egy ésszerű vizsgálat szűkén tartja a változókat: egy ismert összetételű termék, egy fő tünet, egy dózisnapló, egy tünetnapló, egy felülvizsgálati pont. Ha mérhető haszon van anélkül, hogy elfogadhatatlan mellékhatások jelentkeznének, a folytatás indokolt lehet. Ha egy meghatározott próba után nincs egyértelmű javulás, a folytatás kevéssé ésszerű. Ez különösen igaz THC-tartalmú termékekre, ahol a kumulatív hátrányok közé tartozhat a szédülés, szájszárazság, somnolencia, kognitív lelassulás, vezetésre való alkalmatlanság és esések.
A Cannabinoids tüneti kiegészítő kezelések SM-ben, nem betegségmódosító terápia. A CUPID, 2013-ban publikált, szintén Zajicek vezetésével, 493 progresszív SM-beteget vont be és nem mutatta, hogy az orális THC lassítaná a progressziót. Tehát az egyénre szabott klinikai próba standardja maradjon szerény és konkrét: válasszon egy tünetet, amelyben a cannabinoidok valószínűleg segíthetnek, mérje őszintén, titráljon óvatosan, és álljon le, amikor az adatok azt mondják.
SM-betegek biztonsági profilja: az előnyök valósak, de a kompromisszumok is
Cannabinoids egyes sclerosis multiplexes betegeken segíthetnek, de a biztonsági történet nem csupán lábjegyzet. A kezelési döntés része. Ez lényeges, mert az SM már eleve rontja a járást, az egyensúlyt, a húgyhólyag-ellenőrzést, a figyelmet, a feldolgozási sebességet és az energiaszintet. Egy gyógyszer, amely az átlagos páciensnél szédülést vagy szedációt okoz, egy SM-betegnél elesést, autóbalesetet vagy a mindennapi funkció éles romlását eredményezheti.
A vizsgálatokból kirajzolódó alapminta meglehetősen következetes. Az előny—ha megjelenik—többnyire tünetspecifikus és mérsékelt, nem drámai. A mellékhatások szintén gyakoriak, különösen a kezelés korai szakaszában és különösen THC-tartalmú készítmények esetén. Ez az egyik oka annak, hogy a nabiximols iránymutatásokban kiegészítő lehetőségként szerepel refrakter spasticitásban, nem elsővonalbeli terápiaként. Például a NICE egy 4 hétig tartó próbát javasol a THC:CBD spray-vel csak olyan közepes vagy súlyos SM-spasticitásban, amelyet más gyógyszerek nem kontrollálnak megfelelően, és a folytatást csak akkor engedi, ha legalább 20%-os javulás mutatkozik. Ez a megállási szabály nem ok nélkül létezik: ha a nyereség kicsi és a mellékhatások valósak, a folytatás kevés értelmet ad.
A vizsgálatokban gyakran látott mellékhatások
A randomizált vizsgálatokon és meta-analíziseken át tekintve a visszatérő problémák a szédülés, álmosodás, szájszárazság, fáradtság, dezorientáció és hányinger. Ezeket észlelték az idősebb orális THC- és cannabis-kivonat-vizsgálatokban, a nabiximols irodalomban és szélesebb cannabinoid áttekintésekben, például a 2014-es JAMA-metaelemzésben. A mellékhatások nem titokzatosak. A THC aktiválja a centrális CB1 receptorokat, és kiszámíthatóan lassítja a reakcióidőt, befolyásolja a figyelmet, megváltoztatja a térészlelést, és szedációt idézhet elő. A CBD-t gyakran finomabb komponensként mutatják be, de ezt nem szabad mellékhatásmentességgel összekeverni; továbbra is hozzájárulhat álmossághoz, gastrointestinalis panaszokhoz és gyógyszerkölcsönhatásokhoz.
Az SM-vizsgálatok világosan mutatják ezt a kompromisszumot. A 2003-ban John Zajicek és munkatársai által közölt CAMS-vizsgálatban 630, stabil SM-mel és spaszticitással rendelkező beteget randomizáltak cannabis-kivonatra, THC-re vagy placebóra. A vizsgálatot gyakran idézik a tüneti enyhítés miatt, de a biztonsági megállapítások legalább ennyire fontosak. A betegek által jelentett spaszticitás és fájdalom nagyobb mértékben javult, mint az objektív Ashworth-értékek, miközben a mellékhatások gyakoribbak voltak az aktív kezelési csoportokban. A MUSEC, egy 2012-es, 279 fős SM-hez kötődő izommerevséget vizsgáló tanulmány, hasonló mintát talált: bizonyos tüneti javulás, de több mellékhatás a placebóhoz képest.
A nabiximols gyakorlati szempontból valamivel jobban kezelhetőnek tűnik, mint az általános orális THC, egy okból: az adagolás standardizált és lassan titrálható. Minden 100 mikroliteres sprayadag 2,7 mg THC-t és 2,5 mg CBD-t tartalmaz, és a betegek általában napok–hetek alatt építik fel az adagot ahelyett, hogy kezdetben nagy orális dózist vennének be. Ez nem szünteti meg a mellékhatásokat. Megkönnyítheti azonban azok felismerését és néha elkerülését. A real-world használatban sok beteg megáll az adag emelésével, mielőtt elérnék a címkézésben szereplő maximumot, mert a szédülés, a szedáció vagy a „ködös” érzés korlátozóvá válik.
A szájszárazság jelentéktelennek tűnhet, amíg az SM-polifarmáciára nem rakódik rá. Sok beteg már szed antikolinerg szereket hólyagproblémákra, antidepresszánsokat, izomrelaxánsokat vagy neuropathiás fájdalomcsillapítókat, amelyek szintén szájszárazságot és székrekedést okoznak. Ha cannabinoidokat adunk hozzá, az összhatás klinikailag jelentőssé válhat. Ugyanez a logika érvényes a fáradtságra is. Maga az SM alapvető tünetként produkál fáradtságot. A baclofen, tizanidin, gabapentinoidok, benzodiazepinek és a THC mind ronthatják ezt. Amikor egy beteg azt mondja, hogy a cannabis „segít a merevségen, de kimerít”, az nem szokatlan. Ez a kompromisszum közérthetően.
Az ortosztatikus tünetek is említést érdemelnek. Néhány ember állás közben szédülést jelent, különösen a korai titráció során. Egy olyan állapotban, ahol a lábgyengeség és a propriocepció zavara gyakori, még rövid vérnyomásesések is számítanak.
SM-specifikus kockázatok: kogníció, egyensúly, fáradtság és esések
Az SM nem neurológiailag üres lap. Ezért a biztonságot másként kell megítélni, mint egy centrális idegrendszeri betegség nélküli fiatalabb személynél.
A kognitív károsodás gyakori az SM-ben, már a betegség korai szakaszában is. A feldolgozási sebesség, a munkamemória, a megosztott figyelem és a végrehajtó funkciók már csökkentek lehetnek. A THC éppen ezeket a területeket ronthatja. Az eredmény eleinte finom lehet: lassabb párhuzamos tevékenykedés, a rutinszerű lépések elfelejtése, késleltetett reakcióidő, nehézség a beszélgetés követésében fáradt állapotban. Valakinél, akinek már eleve van kognitív zavara, ez a különbség a tolerálható és a tolerálhatatlan kezelés között lehet. Ez a csoport valószínűleg az, amelyik leginkább azt mondja, hogy a gyógyszer segít egy tüneten, de összességében kevésbé működőképesnek érzi magát.
A figyelem lassulása különösen releváns, mert a cannabinoid haszon az SM-ben többnyire tüneti irányultságú, nem betegségmódosító. Egy beteg mérsékelt spaszticitáscsökkenést érhet el, mégis veszthet világosságot, munkaképességet vagy magabiztosságot az egyedül való kinti közlekedésnél. Ez nem jó csere, hacsak a kezelt tünet nem elég súlyos annak indoklásához.
Az egyensúly további SM-specifikus nehézpont. A cerebellaris érintettség, a szenzoros ataxia, gyengeség, spasztikus paraparesis, látásfunkciók zavara és vestibularis tünetek mind gyakoriak az SM-ben. A THC által okozott szédülés és dezorientáció felerősítheti ezeket az alapdeficitokat. Az esések tehát valós aggodalmat jelentenek, nem elméleti lehetőséget. A vizsgálati jelentések és a forgalomba hozatalt követő tapasztalat egyaránt óvatosságot támaszt alá, még ha az eséseket nem is mindig rögzítik olyan tisztán, mint egyéb mellékhatásokat.
A betegeket, akik valószínűleg rosszul tűrik a THC-t, nem nehéz azonosítani. Ők azok, akiknél már van járásinstabilitás, korábbi esések, jelentős fáradtság, ortosztatikus tünetek vagy kognitív panaszok. Az a személy, aki a nap végére botra szorul, vagy aki fáradtan mentálisan lassul, gyakran nem jó jelölt az agresszív THC-titrálásra. Alacsonyról indítani és lassan titrálni nem klisé ebben a helyzetben. Alapvető kockázatkezelés.
Az éjszakai használatot néha javasolják a nappali mellékhatások csökkentésére. Ez segíthet, ha a kezelési cél az éjszakai görcsök vagy az alvászavar. Nem tünteti azonban el a másnap reggeli szedációt vagy a csökkent figyelmet, különösen az orális készítmények esetén, amelyeknek lassabb a hatáskezdetük és hosszabb a „farok” időszakuk, mint az inhalált formáknak. Azok a betegek, akik ébrednek, hogy éjszaka a mosdót használják, különleges kockázatnak lehetnek kitéve; a sötétség, a sürgősség, a szédülés és a gyenge lábak kombinációja nyilvánvalóan eséshez vezethet.
A gyógyszerkölcsönhatások súlyosbíthatják ezeket az SM-specifikus kockázatokat. A THC-t és a CBD-t CYP-útvonalakon metabolizálják, beleértve a CYP3A4-et, CYP2C9-et és CYP2C19-et. A KIR depresszáns hatások összegződhetnek a baclofennel, tizanidinnel, benzodiazepinekkel, nyugtató hatású antidepresszánsokkal, opioidokkal, antihisztaminokkal és gabapentinoidokkal. A CBD emellett gátolhat olyan enzimeket, amelyek más gyógyszerek szintjét befolyásolják. A warfarin különös óvatosságot érdemel, mivel esettanulmányok INR-emelkedést írnak le cannabinoidok mellett. Egy olyan beteg esetében, aki már különböző hólyaggyógyszerekkel, altatószerekkel, fájdalomcsillapítókkal és spaszticitás-kezeléssel zsonglőrködik, az összterhelés többet nyom a latban, mint bármely egyes hatóanyag.
Pszichiátriai kockázat, dependencia és vezetési képesség károsodása
A pszichiátriai mellékhatások kevésbé gyakoriak, mint a szédülés vagy a szájszárazság, de számítanak, mert súlyosak lehetnek. A THC növelheti a szorongást, pánikot, paranoia-t és dysphoriát, különösen magasabb dózisoknál vagy olyan személyeknél, akiknek korábban volt pszichiátriai anamnézisük. A személyes vagy családi pszichózis-történet jelentős figyelmeztetés. Ebben a helyzetben a THC-tartalmú kezeléshez nagyon óvatosan, vagy egyáltalán nem szabad hozzáállni. A depresszió is gyakori az SM-ben, és bár a cannabinoidok nem feltétlenül rontják egyértelműen a hangulatot, nem megbízható antidepresszánsok, és egyes betegeknél érzelmileg tompább, motiválatlanabb vagy instabilabb állapotot idézhetnek elő.
A dependencia kiegyensúlyozott megbeszélést igényel. A kockázat valós, de gyakran eltúlzott a orvosi megbeszélésekben és alulértékelt a hétköznapi beszélgetésekben. A legtöbb SM-beteg, aki egy szabályozott THC:CBD készítményt használ meghatározott tünetre, felügyelet mellett, nem fejleszti ki a súlyos cannabis-függőséget. Mégis, a ismételt THC-expozíció toleranciához, egyes felhasználóknál sóvárgáshoz, elvonási tünetekhez a leállás után és egy kisebbségnél az adagok emelkedéséhez vezethet. Figyelmeztető jelek közé tartozik, ha valaki többet vesz be a tervezettnél, használja a szert a kogníció vagy az esések romlása ellenére, a szedációt üldözi tüneti enyhítés helyett, vagy nehezen tud visszavenni. A válasz nem pánikkeltés, hanem monitorozás.
A vezetés az a terület, ahol a jogi és biztonsági kérdések nem alku tárgyai. A THC rontja a reakcióidőt, a figyelmet, a követést és a megosztott feladatok végzését. Az SM már eleve károsíthatja ezeket a funkciókat. Egybevetve a vezetési kockázat nyilvánvaló. A pácienseket világosan tájékoztatni kell: ha egy THC-tartalmú termék álmossá, lassulttá, szédültté vagy mentálisan megváltozottá tesz, ne vezessenek. Sok joghatóságban a vezetési törvények a THC jelenlétén alapulnak, nem csupán azon, hogy egy gyógyszert felírtak-e. A jogi védelmek országonként és régiónként élesen eltérnek, és egyes helyeken szigorú per se szabályok vannak érvényben. Ez azt jelenti, hogy a beteg követheti a kezelési tervet, és mégis jogi következményekkel nézhet szembe, ha THC kimutatható a szervezetében és vezet.
A lényeg egyszerű. A cannabinoids nem különösebben veszélyesek, de könnyű túlidealizálni őket SM-ben, mert a tünetterhelés magas és a standard gyógyszerek gyakran tökéletlenek. Az előnyök egyes betegek számára valósak, különösen refrakter spaszticitás esetén. A mellékhatások szintén valósak, és SM-ben keményebben csapódhatnak le, mint egészségesebb populációkban. A helyes kérdés soha nem az, hogy a cannabis „biztonságos”-e általánosságban. Hanem az, hogy egy adott formuláció, adott dózisban, egy adott tünetre többet javít-e az életminőségen, mint amennyit ront.
Drug interactions and contraindications clinicians actually worry about
Sok sclerosis multiplexes (SM) beteg számára a nagyobb biztonsági kérdés nem a cannabis önmagában. Inkább az, amikor a cannabis egy már eleve zsúfolt gyógyszerlistához adódik hozzá. Egy beteg, aki THC:CBD sprayt, orális THC-t vagy egy nem szabályozott THC/CBD terméket fontolgat, már szedhet baklofent spaszticitásra, gabapentint neuropátiás fájdalomra, oxybutynint a vizelési sürgősségre, egy SSRI-t depresszióra, és néha benzodiazepint alvásra vagy szorongásra. Itt válik fontossá az esések, a zavartság, az ortosztatikus tünetek és az INR-ingadozások kockázata.
A klinikusok megkülönböztetik a standardizált készítményeket és minden mást. A Nabiximols fix THC:CBD-tartalommal és vizsgálat-alapú titrálási modellel rendelkezik; ez nem szünteti meg a kölcsönhatásokat, de előrejelezhetőbbé teszi őket, mint változó olajokkal vagy ehető termékekkel. SM-gyakorlatban a cannabinoids kiegészítők, nem helyettesítők a betegségmódosító terápiák vagy a standard tüneti gyógyszerek számára.
CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19 interaction pathways
THC és CBD egyaránt metabolikusan aktívak. A THC részben a CYP2C9 és a CYP3A4 által metabolizálódik. A CBD hat a CYP2C19-re és a CYP3A4-re, és képes azokat olyan mértékben gátolni, amely klinikailag releváns lehet polifarmácia esetén. A gyakorlati következmény egyszerű: az ezeket az enzimeket gátló gyógyszerek növelhetik a cannabinoid-expozíciót, míg az enziminduktorok csökkenthetik azt. Fordítva is igaz, különösen CBD esetén.
Egy erős CYP3A4-gátló, például klaritromicin, egyes azol gombaellenes szerek vagy bizonyos proteáz-inhibitorok növelhetik a THC- vagy CBD-szinteket, és így szédülést, álmosságot és kognitív lassulást válthatnak ki. Egy erős induktor, például karbamazepin, fenitoin, rifampicin vagy orbáncfű (St. John’s wort) csökkentheti az expozíciót, és a beteg azt hiheti, hogy a cannabinoid „nem hat”, miközben a valódi probléma a megnövekedett metabolizmus.
A CYP2C9 fontos, mivel ez az egyik fő út a THC számára. A csökkent CYP2C9-aktivitású betegek — akár genetikai okból, akár kölcsönható gyógyszerek miatt — erősebb és hosszabb ideig tartó THC-hatásokat tapasztalhatnak. Valakinél, akinek SM-hez kapcsolódó járászavarai vannak, ez nem elhanyagolható szempont. Egy kis fokú fokozott sedatio is eséshez vezethet.
A CBD CYP2C19-hatása ritkábban merül fel SM-klinikumokon, mint epilepszia klinikákon, de ettől még fontos lehet. Ha egy beteg olyan CYP2C19-szubsztrátot szed, amely a központi idegrendszerre hat, a koncentrációk emelkedése fokozhatja a sedatiot vagy a kognitív romlást. Ez nem jelenti azt, hogy a cannabinoidok tiltólistán vannak; azt jelenti, hogy a gyógyszerfelülvizsgálatnak a kezdés előtt kell megtörténnie, nem az első szédülés után.
Sedatives, antispasticity drugs, antidepressants, and anticoagulants
A leggyakoribb valós interakció farmakodinamikai, nem metabolikus: additív központi idegrendszeri (KIR) elnyomás. A THC, és kisebb mértékben egyes CBD-formulációk, felerősíthetik más sedáló gyógyszerek hatását.
A baklofen gyakori példa. A baklofen már önmagában is okozhat gyengeséget, álmosságot és szédülést egyes betegeknél. Ha THC-t adunk hozzá, a beteg arról számolhat be, hogy a spaszticitás kevésbé zavaró, de a járás rosszabbodik. Ugyanez a minta megjelenik tizanidinnel is, amely szintén csökkentheti a vérnyomást. A tizanidin és egy THC-tartalmú termék együttes szedése nagyobb kockázatot jelent ortosztatikus tünetekre, közel-szinkópára és esésekre, különösen a dózis titrálása során.
A benzodiazepinek különös óvatosságot igényelnek. A diazepam, klonazepam és hasonló szerek a cannabinoidokkal kombinálva a figyelem, a reakcióidő és az egyensúly olyan mértékű romlását okozhatják, amely jóval meghaladja bármelyik szer egyéni hatását. Ennek jelentősége van a gépkocsivezetés, áthelyezkedés, éjszakai vécélátogatás és minden alapvető kisagyi funkcióval érintett beteg esetében.
A gabapentin és a pregabalin szintén gyakori kombináció SM-ben. Itt nincs ismert jelentős CYP-kölcsönhatás. A probléma a sedatio, a homályos gondolkodás és az egyensúlyzavar. Neuropátiás fájdalommal és spaszticitással küzdő betegben a kombináció indokolt lehet, de csak lassú titrálással és világos tüneti céllal.
Az antidepresszánsok kevésbé drámaiak, de továbbra is relevánsak. Az SSRI-k és SNRI-k nem rendelkeznek egyetlen, előre jelezhető „ne kombináld” szabállyal a cannabinoidokkal, mégis a klinikusok figyelnek a fokozott szédülésre, fáradtságra és szorongásra. A THC érzékeny betegeknél tachycardiát és szubjektív pánikot is válthat, amit tévesen az antidepresszáns hatástalanságának lehet értelmezni. A triciklikusok, ha fájdalomra vagy hólyagpanaszokra használják őket, tovább növelik az antikolinerg és sedációs terhelést.
Az antikolinerg terhelés fontos, mert sok SM-beteg használ hólyaggyógyszereket, például oxybutynint, solifenacint vagy tolterodint. Szájszárazság, székrekedés, homályos látás és kognitív zavartság már így is gyakori ezeknél a szereknél. Ha THC-t adunk hozzá, a beteg sokkal tompábbnak érezheti magát, különösen ha idős vagy már eleve kognitívan érintett az SM miatt.
A warfarin az az antikoaguláns, amelyről a klinikusok őszintén aggódnak. Esetjelentések írnak le emelkedett INR-t cannabinoid-expozíció után, valószínűleg CYP2C9-hez kapcsolódó hatásokon és esetleg más mechanizmusokon keresztül. A jel nem nagy, SM-specifikus vizsgálatokon alapuló, de elég erős ahhoz, hogy megváltoztassa a gyakorlatot: ha a warfarin szerepel a gyógyszerlistán, az INR-monitorozást intenzívebbé kell tenni, amikor cannabinoidokat kezdenek alkalmazni, abbahagyják vagy lényegesen módosítják.
Who should be especially cautious or avoid THC-containing products
A THC-tartalmú termékek nem megfelelőek bizonyos betegek számára. A személyes vagy családi anamnézis pszichózisról komoly figyelmeztető jel. Ugyancsak az instabil bipoláris zavar. A THC fokozhatja a paranoiát, a szorongást, a perceptuális zavarokat és a dezorganizációt a sérülékeny egyéneknél. Ilyen körülmények között a tünetek cseréje általában nem elfogadható.
A terhesség egy másik olyan terület, ahol a kerülés biztonságosabb. Az emberi adatok hiányosak, de egyetlen SM-tünet sem indokolja a rutinszerű magzati THC-expozíciót. Ugyanez a megfontolás érvényes szoptatás alatt is.
Az instabil kardiovaszkuláris betegséggel élő betegeknek óvatosnak kell lenniük, vagy kerülniük kell a THC-t. A tachycardia, a vérnyomás-ingadozások és az ortosztatikus hatások problémát jelenthetnek olyan betegnél, akinek nemrég volt anginája, aritmiája, szinkópája vagy rosszul kontrollált ischaemiás betegsége. A súlyos kognitív károsodás szintén erős ellenjavallat. Ha a memória, az ítélőképesség vagy a figyelem már jelentősen érintett, a THC a beteget a „megoldás alatt tartott” állapotból „veszélyessé” tolhatja.
Vannak, akiket egyáltalán nem szabad kipróbálni, amíg az alapvető problémák nincsenek kezelve: ismétlődő esések, aktív delírium, más sedatív szerektől származó intoxikáció vagy a titrálási terv követésére való képtelenség. SM esetében ez a valódi klinikai keret. Nem az a kérdés, hogy elméletben a cannabis segíthet-e, hanem az, hogy ez a beteg, ezekkel a gyógyszerekkel és kockázatokkal, használhatja-e úgy, hogy ne okozzon nagyobb problémát, mint amit a kezelt tünet.
Patient survey data, lived experience, and why it should not be dismissed
A randomizált vizsgálatok fontosak. Ugyanilyen fontosak azok az emberek is, akik nap mint nap SM-mel élnek.
Ez nem érzelgős megjegyzés; klinikai megfontolás. A 2020-as Atlas of MS szerint, amelyet a Multiple Sclerosis International Federation adott ki, világszerte körülbelül 2,9 millió embert érint az SM, és a betegség terhének nagy része olyan tünetekben nyilvánul meg, amelyek ingadoznak, klaszterekben jelentkeznek és nehezen mérhetők: merevség, fájdalmas görcsök, rossz alvás, húgyhólyag-inger, fáradtság, valamint ezek munkahelyre, mozgásra, hangulatra és kapcsolatokra gyakorolt következményei. Ha a betegek folyamatosan javulásról számolnak be a cannabinoids használatával kapcsolatban, annak magyarázatra van szüksége, nem elutasításra — még ha a vizsgálati eredmények vegyesek is.
What MS patient registries and surveys report
A regiszterek és felmérések adatai következetesen megmutatják, miért marad fenn az érdeklődés a cannabis-alapú kezelések iránt. A UK MS Register és hasonló, nagymintás betegjelentéses adatbázisok magas tünetterhelést dokumentáltak spaszticitás, fájdalom, alvásproblémák, fáradtság és hólyagfunkció-zavarok terén. Ez a minta azért fontos, mert a cannabinoids nem absztrakt „SM-kezelésként” keresettek. Általában egy vagy két makacs tünetre próbálják őket, amelyek a standard ellátás után is megmaradnak: baclofen, ami segít, de gyengeséget okoz; tizanidin, ami szedál; éjszakai görcsök, amelyek folyton felébresztik a beteget; éjszaka romló sürgősség; neuropátiás égető fájdalom, amely minden mást rátesz a vállukra.
Ebben a helyzetben a betegek kereslete érthető.
A nabiximols valós világ-vizsgálatai, a standardizált THC:CBD oromukozális spray, amelyet jobban ismernek Sativex néven, különösen informatívak, mert a kezelésrezisztens spaszticitás populációira fókuszálnak ahelyett, hogy széles, vegyes SM-koort vizsgálnának. Az európai regiszterek és engedély utáni megfigyeléses vizsgálatok, beleértve a SAVANT-ot és korábbi országos adatbázisokat, gyakran 40–50%-os kezdeti válaszadási arányt jelentenek, ha a választ pragmatikusan definiálják: legalább 20%-os javulás egy spaszticitás numerikus értékelési skálán a próbaidőszak után. Ez nem vak, kontrollált RCT-szintű okozati bizonyíték. Ugyanakkor klinikailag releváns. Ezek olyan betegek, akiknél a hagyományos antispaszticitás-gyógyszerek nem hozták meg a kívánt eredményt.
Ez a valós világ-minta összhangban áll a politikával is. A brit NICE azt javasolja, hogy felnőtteknél, akiknél mérsékelt vagy súlyos SM-spaszticitás áll fenn és a többi gyógyszer nem volt elég hatásos, próbáljanak ki egy 4 hetes nabiximols-kezelést, és csak akkor folytassák, ha legalább 20%-os javulás tapasztalható. Ez a megszakítási szabály szokatlanul konkrét. Azt tükrözi, hogy a beteg által jelentett változás jelentős, de csak akkor, ha elég nagy ahhoz, hogy a gyakorlatban számítson.
A felmérések irodalmának korlátai vannak. Azok, akik kipróbálják a cannabis-t, nagyobb valószínűséggel válaszolnak a cannabis-felmérésekre. A tünetek súlyossága, az elérhetőség, a jogi helyzet és a korábbi meggyőződések mind befolyásolják, kik jelennek meg az adatokban. Mégis, amikor a regiszterek ismételten azt mutatják, hogy az SM-betegek ugyanazokra a néhány tünetcsoportokra keresnek megoldást, olyasmit árulnak el nekünk, amit maguk a vizsgálatok önmagukban nem tudnak: hol vezeti viselkedéshez a kielégítetlen szükséglet.
Why patient-reported benefit can exceed objective trial metrics
A klasszikus példa a CAMS, a 2003-as vizsgálat, amelyet John Zajicek és munkatársai vezettek. 630, stabil állapotú SM-spaszticitásban szenvedő beteget randomizáltak cannabis kivonatra, THC-re vagy placebo-ra. A primer objektív mérőeszköz, az Ashworth-skála, nem mutatott erős kezelési hatást. Ugyanakkor a betegek által jelentett spaszticitás- és fájdalomkimenetek kedvezőbbek voltak. A 2012-ben közölt MUSEC, amely 279, SM-hez kapcsolódó izommerevséggel rendelkező résztvevőt vont be, egyértelműbb előnyt talált a betegek által jelentett merevség tekintetében 12 hét alatt, orális cannabis-kivonat versus placebo összehasonlításban.
Ezt az eltérést gyakran a cannabinoid irodalom szégyenének tekintik. Először mérési problémaként kell kezelni.
Az Ashworth-skála tompa mérőeszköz. A passzív mozgással szembeni ellenállást ragadja meg egy vizsgálat során. A betegeknek azonban valami kapcsolódó, de nem azonos azzal, ami számít: hogy a lábuk elég lazává válik-e az áthelyezkedéshez, hogy az éjszakai görcsök enyhülnek-e, hogy a mozgás közbeni fájdalom csökken-e, hogy kényelmesen le tudnak-e ülni az estékre, hogy az alvás kevésbé töredezetté válik-e. Egy kezelés javíthatja a spaszticitás élettapasztalatát anélkül, hogy drámai változást okozna a klinikus által értékelt tónusban egy rövid rendelői vizsgálat során.
Ezért vette komolyan a betegek által közölt eredményeket a 2014-es American Academy of Neurology irányelv, amelyet Yadav és munkatársai vezettek. Az volt a következtetésük, hogy az orális cannabis-kivonat hatékony volt a betegek által jelentett spaszticitás-tünetek és fájdalom csökkentésében az SM-ben, míg az objektív eredmények gyengébbek és inkább változóak voltak. Ez korrekt értelmezése a bizonyítékoknak. Nem minden, ami a betegek számára számít, ragadható meg jól a régebbi neurológiai skálákkal.
Van egy másik oka is annak, hogy a szubjektív eredmények jobbnak tűnhetnek. A cannabinoids gyakran tünethálókat érintenek, nem izolált végpontokat. Egy szerény fájdalomcsökkenés, a görcsök gyakoriságának mérsékelt csökkenése és egy enyhe éjszakai nyugtató hatás kombinálódhatnak nagy észlelt javulássá, még ha egyetlen fiziológiai mérő sem mozdul meg jelentősen. A betegek a csomagot tapasztalják; a vizsgálatok gyakran szétszedik a részeket.
How expectation effects and symptom complexity complicate interpretation
Ezek egyike sem jelenti azt, hogy a betegek jelentései kritikán felüliek.
Az elvárási hatások valósak, különösen a THC-t tartalmazó termékek esetében, amelyek észlelhető pszichoaktív és szedáló hatásokat okoznak. Vak vizsgálatokban a résztvevők a szédülésről, szájszárazságról, álmosságról vagy arról, hogy „mást éreznek”, könnyen kitalálhatják, melyik csoportba kerültek, ami gyengíti a vakítást és felfújhatja az észlelt előnyt. A 2015-ös JAMA metaanalízis rövid távú javulást talált a spaszticitás-tünetekben és a krónikus fájdalomban a cannabinoids alkalmazásával, de mellékhatások, mint a szédülés, szájszárazság, álmosság és dezorientáció is gyakoribbak voltak. Ezek a hatások ugyanakkor jelezhetik a résztvevőknek, hogy aktív gyógyszert kapnak.
Magának az SM-nek is további réteget ad. A tünetek változnak a napszak, a hőmérséklet, a stressz, a fertőzés, a menstruációs ciklus, az alváshiány és a háttérgyógyszer-használat függvényében. A spaszticitás nem csak spaszticitás; átfed a fájdalommal, gyengeséggel, kontraktúrával, szorongással és rossz alvással. A húgyhólyag-ingerültség javulhat, mert az éjszakai spazmusok jobban kontrolláltak, vagy rosszabbodhat, mert a szedáció megváltoztatja a folyadékfogyasztási szokásokat. A fáradtság javulhat, ha a fájdalom csökken, vagy rosszabbodhat, ha a THC másnapi kognitív lassulást okoz. Ez az egyik oka annak, hogy a felméréses adatok gyakran rendezetlenebbnek hangzanak, mint a vizsgálatok összefoglalói. Közelebb állnak a valós élethez.
A helyes álláspont sem hiszékeny, sem elutasító. A betegek által jelentett eredmények nagyon fontosak a tüneti terápiában, különösen az SM-ben, ahol a cél gyakran a kényelem, a funkció és az alvás javítása, nem pedig egy biomarker. Ugyanakkor a betegjelentések sem immunisak a torzításokra, az átlaghoz való regresszióra, a placebóválaszra vagy a kiválasztási hatásokra. Ezért a legerősebb érv a cannabinoids alkalmazása mellett az SM-ben specifikus, nem általános: kiegészítő kezelés refrakter spaszticitás esetén, ahol a betegek által jelentett javulás a fő jel, és ahol a nabiximols, az Sativex-ként ismert standardizált készítmény jobb eredményeket mutat a generikus, nem standardizált termékeknél, mivel meghatározott adagolással és SM-specifikus bizonyítékokkal rendelkezik. Ezen a területen kívül a bizonyosság gyorsan csökken.
Neuroprotekció és a betegséget módosító hatás: az állítás, amely megelőzte a bizonyítékot
Egy olyan fogyatékosságot okozó és biológiailag összetett betegség esetén, mint a sclerosis multiplex, a neuroprotektív terápia vonzereje nyilvánvaló. A becslések szerint világszerte 2,9 millió embert érint az MS, és a betegek általában nem egy rossz merevséggel vagy fájdalommal járó hét miatt aggódnak leginkább, hanem az évek során felhalmozódó rokkantság lehetősége miatt. Ez a félelem részben megmagyarázza, hogy miért értelmezték a cannabinoid-kutatást az MS-ben sokszor túl bőkezűen. A tüneteket enyhítő hatás valós, de korlátozott. A betegséget módosító hatás nem bizonyított.
A megkülönböztetés számít. Egy kezelés csökkentheti a fájdalmas spaszticitást, javíthatja az alvást, vagy kezelhetőbbé teheti a merevség érzetét anélkül, hogy megváltoztatná az axonvesztés, az agyi atrófia, a járásromlás vagy a rokkantság előrehaladásának alapvető ütemét. Az MS-ben ezek nagyon különböző állítások. Túl sok összefoglaló keveri őket össze.
Miért tűnt elméletben ígéretesnek a cannabinoid neuroprotekció
Az elmélet nem képzeletbeli volt. Valós biológiából származott.
Az MS gyulladásos léziókat, vér-agy gát károsodást, demielinizációt, axonális sérülést, szinaptikus diszfunkciót és progresszív neurodegenerációt foglal magában. Az endocannabinoid rendszer több ezekkel a folyamatokkal metszésponton helyezkedik el. A CB1 receptorok sűrűn kifejeződnek a központi idegrendszer preszinaptikus termináljain, ahol a neurotranszmitter-felszabadulást szabályozzák, beleértve a glutamátot és a GABA-t. A CB2 receptorok erősebben kapcsolódnak immunsejtekhez és aktivált mikrogliahoz, ami vonzó célponttá tette őket a neuroinflammáció modulálására.
Ez legalább két ésszerű haszonszerzési útvonalat adott a kutatóknak. Egyrészt a cannabinoidok csökkenthetik az excitotoxicitást azáltal, hogy mérséklik a túlzott glutamáterg jelzést. Másrészt áthelyezhetik a gyulladásos aktivitást olyan irányba, amely csökkenti a szöveti sérülést. David Baker és mások ezt az érvet építették fel az experimental autoimmune encephalomyelitis, vagyis EAE modellben, az MS-kutatás standard állatmodelljében. Ezekben a modellekben a cannabinoid jelzés tremorra, spaszticitásra, gyulladásra és a neurális stressz markereire gyakorolt hatásokkal kapcsolódott össze.
A lépés e biológiától az emberi neuroprotekcióig azonban mindig nagyobb volt, mint elsőre látszott.
Az EAE hasznos, de nem azonos a progresszív MS-sel. Egy kezelés, amely javít egy állatmodellen, vagy elnyom gyulladásos jelzést egy tenyészetben, még nem bizonyította, hogy meg tudja őrizni a mobilitást, a kogníciót, a kézfunkciót vagy az önállóságot emberekben évek alatt. Még az excitotoxicitás elméleti csökkentése sem fordul automatikusan át lassabb Expanded Disability Status Scale-pályává a klinikai populációkban, ahol a betegség régóta fennáll.
Itt veszítette el a mező gyakran a fegyelmet. A cannabinoidoknek egyértelműen vannak KIR-hatásaik. Ezek közül némelyek tüneteket enyhítenek. Ez még nem jelenti azt, hogy remielinizáló szerepek, antidegeneratív terápiák vagy klinikailag jelentős betegségmódosítók lennének. Az American Academy of Neurology 2014-es irányelve Yadav és munkatársai szerzői alatt talált bizonyítékot a tünetkontrollra, különösen a beteg által jelentett spaszticitásra és bizonyos fájdalomkimenetekre orális cannabis kivonattal. Nem állapította meg a betegség módosítását. A NICE iránymutatás a gyakorlatban még világosabb: a nabiximols a refrakter spaszticitás kiegészítő kezelése, négy hét próba után folytatandó csak akkor, ha a tünetek legalább 20%-kal javulnak. Ez tüneti menedzsment, nem stratégia az MS lassítására önmagában.
Mit talált a CUPID vizsgálat
A fő hivatkozási pont itt a CUPID: Cannabinoid Use in Progressive Inflammatory brain Disease, amelyet John Zajicek és kollégái vezettek, és 2013-ban publikáltak a The Lancet Neurology-ban.
A CUPID 493 progresszív MS-beteget vont be, és orális THC-t tesztelt placebóval szemben. Pontosan ilyen vizsgálatra volt szüksége a területnek. Nem egy új rövid merevségskálás tanulmányra. Nem egy új, kevert tüneti végpontú vizsgálatra. Egy progresszióra összpontosító vizsgálatra abban a populációban, ahol a neuroprotektivitás a leginkább számítana.
Negatív volt.
A CUPID nem talált bizonyítékot arra, hogy az orális THC lassítaná a betegség progresszióját progresszív MS-ben. Ez a központi tény. Bármennyire is vonzónak tűnt a mechanizmus, a klinikai transzláció nem jelent meg. Voltak utalások alcsoport-elemzésekben, amelyek vitát váltottak ki arról, hogy a korábbi stádiumú emberek másképp reagálhatnak-e, de ezek a jelzések exploratívak voltak, és nem adtak alapot hatékonysági állításra. A fő eredmény a haszon kimutatásának kudarca volt.
Ez a kudarc különösen fontos, mert a CUPID nehezebb és klinikailag jelentősebb kérdést tett fel, mint a korábbi cannabinoid–MS vizsgálatok. Hasonlítsuk össze a CAMS-szal, a 2003-as vizsgálattal, amely 630 beteget randomizált cannabis kivonatra, THC-re vagy placebóra. A CAMS-t gyakran idézik úgy, mintha széles körű terápiás előnyt igazolt volna, de mintázata bonyolultabb volt: a beteg által jelentett spaszticitás és fájdalomkimenetek jobbnak tűntek, mint az objektív Ashworth-skála eredményei. A 2012-ben publikált MUSEC, 279 résztvevővel, szintén javulást mutatott a beteg által jelentett merevségben. Ezek legitim tüneti megállapítások. Nem bizonyítékok arra, hogy a cannabinoidok megóvják az idegrendszeri szövetet vagy lassítják a rokkantság felhalmozódását.
A CUPID nyilvánosságra hozta ezt a megkülönböztetést. Ha az orális THC emberi MS-ben jelentősen neuroprotektív lenne, egy jól megtervezett progresszív MS-vizsgálat legalább hiteles jelet mutatott volna. Nem tette.
Tehát a helyes álláspont egyértelmű: a neuroprotektivitás MS-ben emberekben továbbra sem bizonyított. Nem „bizonytalan” a köznyelv értelmében. Formálisan, klinikai értelemben nem bizonyított.
Mi számítana meggyőző bizonyítéknak a jövőben
Nem egy új elméleti dolgozat. Nem egy új kis, nyílt címkés sorozat. Nem a betegek rövid távú merevségérzetének javulása néhány hét alatt.
Meggyőző bizonyíték azt jelentené, hogy megfelelően megalapozott, randomizált vizsgálatok egyértelműen definiált MS-populációkban, előre meghatározott progressziós végpontokkal és elegendő követési idővel ahhoz, hogy valódi változást lehessen kimutatni a rokkantság menetében. Ez magában foglalna olyan méréseket, mint a megerősített rokkantságprogresszió, időre mért járás, felső végtagi funkció, kognitív eredmények, MRI-markerek, például agyi térfogatcsökkenés, és ideálisan neuroaxonális sérüléshez kapcsolódó biomarkerek, mint a szérum neurofilament light. A replikáció is számítana.
A formuláció is számít. A nabiximols standardizált THC:CBD összetétellel és hiteles tüneti bizonyítékbázissal rendelkezik refrakter spaszticitásban. Kézműves vagy laza jellemzésű THC/CBD termékek nem. Még ha egy adott cannabinoid formuláció később neuroprotektív potenciált is mutatna, az eredmény nem általánosítható az egész kategóriára.
A mércét a progresszív MS-ben magasabbra kell tenni, mint a tüneti vizsgálatoknál. A progresszió lassú, heterogén, és könnyen elrejthető zajban. Bármely jövőbeli betegségmódosító állításnak túl kell élnie ezt a nehézséget, nem el kell rejtenie mögötte.
Amíg ez nem történik meg, a cannabinoidok a tünetkezelési beszélgetés részét képezik, nem a betegségmódosító terápiák oszlopát. Ez nem elutasító megjegyzés. Pontos.
Gyakorlati útmutató sclerosis multiplexes betegek számára, akik a cannabis használatát mérlegelik
A sclerosis multiplex becslések szerint világszerte körülbelül 2,9 millió embert érint, és a tünetek terhe gyakran jelentős: merevség, spazmusok, neuropátiás fájdalom, rossz alvás, vizelési sürgősség és fáradtság gyakran egymásra rakódnak. Éppen ezért kerül a cannabis sokszor szóba a rendeléseken és a betegek fórumain. A tényleges gyakorlati kérdés azonban nem az, hogy a cannabinoidok tudnak‑e bármilyen hatást kifejteni SM-ben. Tudnak, néhány embernél. Az igazi kérdés az, hogy várhatóan elég‑e segíteniük az Ön tünetén ahhoz, hogy megérje a kompromisszumokat.
A bizonyíték valós, de szűk. A legerősebb jel a beteg által jelentett spaszticitásra vonatkozik, különösen akkor, ha a nabiximols mint kiegészítő kezelés kerül alkalmazásra miután a szokásos antispasztikumok nem voltak elegendőek. Az American Academy of Neurology Yadav és munkatársai által 2014-ben közölt iránymutatása az orális cannabis kivonatot hatékonynak ítélte a betegközpontú spaszticitásos tünetek és a fájdalom tekintetében, míg a füstölt cannabisra vonatkozó bizonyíték elégtelen volt. Ez hasznos támpont. Ugyancsak fontos az ellentétes eredmény John Zajicek 2013-as CUPID vizsgálatából: az orális THC nem lassította a progresszív SM-et. Itt a cannabinoidok tüneti szereket jelentenek, nem betegségmódosító terápiát.
Kérdések, amelyeket fel kell tenni, mielőtt cannabinoid gyógyszert próbálna
Kezdje egy tünettel. Ne öt-tel.
Ha a cél „az SM általánosságban”, a vizsgálat kudarcra van ítélve. Sokkal jobb kérdés: az ellenálló spaszticitás, fájdalmas spazmusok, centrális neuropátiás fájdalom, noktúria vagy a fájdalom és merevség okozta alvászavar csökkentésére törekszem? A bizonyíték tünetenként eltér. A spaszticitás rendelkezik a legerősebb klinikai háttérrel. A fájdalom mérsékelt támogatottságot kap. A húgyhólyag tünetei vegyes képet mutatnak. Az alvás közvetetten javulhat. A neuroprotektív hatás emberben még nem bizonyított, bár preklinikai munkák, például David Baker kísérletei a kísérletes autoimmun encephalomyelitis modellekben biológiai plausibilitást mutatnak.
Ezután kérdezze meg, hogy a standard lehetőségeket megfelelően kipróbálták‑e. Spaszticitás esetén ez gyakran fizioterápiát és nyújtást jelent, valamint olyan gyógyszereket, mint a baklofen vagy a tizanidin, bizonyos esetekben botulinum‑toxint vagy intrathekális baklofen kezelést mérlegelve. A cannabinoid gyógyszerek általában kiegészítő kezelések, nem elsővonalbeli terápia. A NICE ezen a ponton egyértelmű: az Egyesült Királyságban a THC:CBD spray mérsékelt‑súlyos SM spaszticitás esetén javasolható, ha más antispasztikumok nem adtak elegendő enyhülést.
Ezután jön a készítmény kérdése. Ez fontosabb, mint a fajtanevek vagy az internetes folklór. A nabiximols meghatározott THC:CBD aránnyal rendelkezik, szabványosított adagolást biztosít, és a legerősebb SM‑specifikus vizsgálati bázissal rendelkezik. A Sativex termékinformációja szerint minden 100 mikroliteres permetadag 2,7 mg THC‑t és 2,5 mg CBD‑t tartalmaz, sok joghatóságban napi max. 12 permetig történő titrálással. Ez nagyon különbözik a szabályozatlan termékektől, amelyeknél a cannabinoid‑tartalom következetlen. Ha a cannabinoidok legálisak az Ön lakóhelyén, a szabályozott termékek biztonságosabb és a bizonyítékokhoz jobban illeszkedő útvonalat jelentenek.
A kezdeti dózis előtt őszinte kockázatfelmérésre is szükség van. THC‑tartalmú termékek ronthatják a szédülést, álmosságot, lassú gondolkodást, figyelemzavart és ortosztatikus tüneteket. SM‑ben ezek nem kisebb kellemetlenségek: eleséseket, lépcsőtévedéseket, rosszabb egyensúlyt és veszélyes vezetést eredményezhetnek. A pszichiátriai előzmény is számít, különösen korábbi pszichózis, súlyos szorongás, pánik vagy instabil depresszió esetén. Szintén fontos a több gyógyszer egyidejű alkalmazása. A THC metabolizmusa érintett a CYP3A4 és CYP2C9 útvonalak által; a CBD gátolhatja a CYP2C19‑et és a CYP3A4‑et. Ez kölcsönhatási kérdéseket vet fel nyugtatókkal, antiepileptikumokkal, egyes pszichotróp szerekkel és warfarinnal kapcsolatban; esetsorok írnak le INR‑emelkedést. Ha már antikolinerg hatású húgyhólyag‑gyógyszereket szed, az ehhez adódó kognitív mellékhatások nem elhanyagolhatók.
Ezért nem opcionális a SM‑csapat bevonása. Neurológusa, SM ápolója, rehabilitációs szakembere vagy gyógyszerésze segíthet eldönteni, hogy a célzott tünet valóban olyan-e, amelyben a cannabinoidoknek van esélyük segíteni, hogy egy másik kezelés előbb ésszerűbb‑e, és hogy a jelenlegi gyógyszerszedése növeli‑e a kipróbálás kockázatát.
Hogyan mérje a javulást úgy, hogy ne tévedjen magával kapcsolatban
A várakozási hatások erősek, különösen, ha a tünetek hetente ingadoznak. Az SM‑betegek ezt jobban értik mindenkinél. Egy jó kipróbálásnak strukturáltnak kell lennie.
Kezdés előtt jegyezze fel egy elsődleges kimenet és egy‑két másodlagos kimenet alapértékét. Tartsa egyszerűen és számszerűen. Spaszticitás esetén használjon 0–10‑es értékelést minden este. Fájdalmas spazmusoknál számolja a rohamok számát naponta vagy éjszaka. Alvásnál rögzítse az ébredések számát vagy az összes alvásszámot órában. Húgyhólyag tüneteknél kövesse a noktúria epizódokat. Ha lehetséges, ezt végezze legalább 7 nappal a kezdés előtt.
Ezután válasszon meghatározott próbaidőt. A négy hét gyakorlati mérce, mert a NICE egy 4 hetes nabiximols kipróbálást javasol, és a folytatás csak akkor indokolt, ha a spaszticitás legalább 20%-kal javul. Ez a küszöbhasznos az Egyesült Királyságon túl is, mert konkrét kérdést kényszerít: a változás jelentős‑e, nem csupán észlelhető? Sok valós világbeli regiszteradat az ellenálló spaszticitás populációkban ugyanezt a 20%‑os numerikus értékelési küszöböt használja, és kezdeti responder‑arányokat körülbelül 40–50% között talál, bár az obszervációs vizsgálatok nem bizonyítják az okozatiságot úgy, mint a randomizált vizsgálatok.
Tartsa stabilan a többi terápiát a kipróbálás alatt, ha lehetséges. Ne kezdjen új nyújtóprogramot, ne változtassa meg a baklofen dózisát és ne váltson alvásra szánt szereket ugyanabban a hétben, majd ne tulajdonítson bármilyen javulást a cannabis‑nak. Így történik az önbecsapás.
Adagoljon lassan. Az álmosság és a szédülés gyakran a hatás megjelenése előtt jelentkezik. Ha THC:CBD sprayt vagy más szabályozott orális készítményt használ, a fokozatos titrálás segít megtalálni a legalacsonyabb hatásos dózist. A gyorsabb nem feltétlenül okosabb. Sok SM‑beteget már eleve feszült határok között tart az egyensúly, a fáradtság és a kognitív terhelés.
Az is hasznos, ha ismeri, mit mutattak valójában a nagy vizsgálatok. A CAMS, amely 2003‑ban jelent meg The Lancet‑ben, 630 beteget randomizált, és eltérést talált a szubjektív és objektív eredmények között: a betegek gyakran kevesebb spaszticitást és fájdalmat jelentettek, miközben az Ashworth‑skála változásai korlátozottak voltak. A 2012‑es MUSEC, 279 résztvevővel, szintén javulást talált a beteg által jelentett izommerevségben. Ezek nem jelentéktelen eredmények. Ugyanakkor azt is jelentik, hogy a saját nyomonkövetésének arra a tünetre kell fókuszálnia, amely Önnek ténylegesen számít, nem pedig arra a homályos reményre, hogy „minden jobb lesz”.
Mikor hagyja abba, mikor forduljon orvoshoz, és a jogi realitások
Hagyja abba, ha egy meghatározott, megfelelő próba után nincs jelentős haszon. Nem „talán egy kicsit”. Jelentős. Ha a cél a éjszakai spazmusok csökkentése volt, és azok hatról kettőre csökkentek éjszakánként, az jelentős. Ha a spaszticitási pontszám 8/10‑ről 7/10‑re csökkent, de most fáradt és bizonytalan a járása, az nem jó csere.
Korábban hagyja abba és forduljon orvoshoz, ha súlyos szédülés, ájulás, zavartság, kifejezett sedáció, hangulatromlás, pánik, hallucinációk, szívdobogás, ismétlődő esések vagy új funkcionális romlás jelentkezik. Gyorsan emelje a problémát, ha a vezetés érintett, ha a gondozók kognitív változást észlelnek, vagy ha gyógyszerkölcsönhatás lehetséges. Warfarin‑szedők, több központi idegrendszeri depresszánst szedők és korábbi pszichózisban érintettek különösen gondos felügyeletet igényelnek.
Tartsa szem előtt a tágabb keretet. A cannabinoid gyógyszerek nem helyettesítik a betegségmódosító terápiát gyulladásos SM esetén. Emberben nem bizonyított a neuroprotektív haszon. A CUPID vizsgálat azért fontos, mert ezt az elképzelést tesztelte és negatív eredményt hozott.
Végül a jogok és szabályok nagymértékben eltérnek joghatóságonként. Nabiximols több országban jóváhagyott az SM spaszticitás kezelésére, de nem az Egyesült Államokban. Más THC‑ vagy CBD‑tartalmú készítmények jogszerűsége, korlátozottsága vagy tiltása attól függ, hol él, és a vezetési szabályok szigorúak lehetnek még orvosi használat mellett is. Használat előtt tájékozódjon a helyi jogszabályokról.
Egy ésszerű út a következőképp néz ki: válasszon egy tünetet, beszélje meg a SM‑csapattal, tekintsék át a jelenlegi gyógyszereket és az elesés kockázatát, válasszon szabályozott terméket, ha az legális, dokumentálja az alapértékeket és a követést, és hagyja abba, ha az eredmény nem egyértelműen megéri. Ez a gyakorlati standard.