CBDV (칸나비디바린): 화학, 임상시험,…

요약: 왜 이 cannabinoid가 중요한가

첫 번째 정정은 중요하다. 그것은 이후 거의 모든 것을 바꿔놓기 때문이다: CBDV는 cannabidivarin으로, CBD의 propyl(C3) 유사체이다. 단순히 “CBD의 더 작은 버전”이 아니다. CBD는 펜틸(C5) 곁사슬을 가지며, CBDV는 프로필(C3) 곁사슬을 가진다. 구조적으로는 사소한 조정처럼 들리지만 실제로는 사소하지 않다. 이는 생합성 과정에서 어떤 상류 식물 대사산물이 사용되는지, 이 화합물이 cannabis 집단에서 어디에 출현하는지, 실험실이 그것을 깨끗하게 검출하는 데 얼마나 자주 어려움을 겪는지, 그리고 어쩌면 어떤 분자 표적을 더 강하게 결합하는지까지 바꾼다.

CBDV는 또한 통상적인 약리학적 정의에 따라 비향정신성(non-intoxicating)이다. CBD와 마찬가지로 THC에 비해 CB1에 대한 친화도가 낮아 기쁨을 유발하는 euphoric cannabinoid로 취급되지 않는다. 이 점이 THC 유사한 중독성 없이 항경련, 신경발달 및 항구토 효과를 찾는 연구자들에게 매력적이었다. 그러나 “유망함(promising)”과 “입증됨(proven)”은 동일하지 않다. CBDV에서는 이 둘 사이의 간극이 여전히 크다.

CBDV는 단지 “짧은 사슬의 CBD”가 아니다

곁사슬 차이가 핵심이지만, 진짜 이야기는 상류에서 시작된다. CBD는 보통 펜틸 계열의 올리베톨산(olivetolic acid) 경로를 통해 생성되는 반면, CBDV는 divarinolic acid에서 시작하여 cannabigerovarinic acid(CBGVA)를 만들고 이어서 cannabidivarinic acid(CBDVA)를 거쳐 마지막으로 탈카르복실화(decarboxylation) 후 CBDV가 생성된다. Taura 등(2007)의 cannabinoid oxidocyclase에 관한 연구와 Onofri, Laverty, McKernan 등의 이후 게놈 연구는 화학형(chemotype)이 단지 “THC vs CBD” 합성효소 변이만이 아니라 식물이 처음부터 varin 계열 전구체를 만들도록 설정되어 있는지 여부와도 연결된다는 것을 명확히 했다.

그 구별은 오래된 식물학적 패턴을 설명하는 데 도움이 된다. Hillig과 Mahlberg(2004, 2005)은 cannabis 유전자 자원(germplasm) 전반에 걸쳐 칸나비노이드 조성에 큰 지리적 변이가 있음을 발견했고, 남부/중부 아시아와 아프리카의 계통은 좁은 잎의 유럽 섬유종(hemp)보다 프로필 칸나비노이드를 높게 보일 가능성이 컸다. de Meijer의 화학형 유전 연구는 동일한 그림에 들어맞는다: CBDV는 임의로 cannabis 전체에 흩뿌려진 것이 아니다. 그것은 divarinic 경로를 보존한 계통에 군집한다.

약리학도 바뀔 가능성이 높다. 확실하진 않다. 그러나 가능성이 크다. Giuseppe Iannotti와 동료들은 2014년 영국 약리학 저널(British Journal of Pharmacology)에 CBDV가 사람 TRPV1, TRPV2, TRPA1을 활성화하고 TRPM8을 길항(antagonize)한다고 보고했다(시험관(in vitro) 수준). 이것이 CBDV의 효과를 전부 설명한다고 보기는 어렵지만, “CBD와 동일하다”는 단순화된 주장에 반론을 제기한다. Hill 등(2012)과 Amada 등(2013)의 전임상(Preclinical) 발작 연구도 여러 동물 모델에서 항발작 활성을 가리킨다. 그러나 기전은 아직 지도화(mapping) 중이다. TRPV1 탈감작(desensitisation)이 그럴듯하고, 나트륨 채널 영향도 가능하며, 직접적인 GABA-A 주장들은 많은 요약이 시사하는 것보다 여전히 약하다.

대중적 칸나비노이드 설명에서 보통 빠지는 것들

보통 생략되는 두 가지가 있다. 첫째, 식물사(plant history). 현대의 고-THC 육종은 단지 THC만 증가시킨 것이 아니다. 그것은 칸나비노이드 다양성도 좁혔다. 실무적으로 말하면, 수십 년간 THCA-풍부하고 펜틸-칸나비노이드 화학형을 선택한 결과 divarinolic-acid 경로를 발현하는 식물의 빈도가 줄었다. 이것이 CBDV가 인도 및 아프리카 랜드레이스와 연관되지만 많은 현대 품종에서는 드문 이유 중 하나다. 사람들이 CBDV가 “희귀하다”고 묻는다면, 답은 신비가 아니다. 육종 압력이 많은 계통을 그 방향에서 밀어냈다.

둘째, 분석학(analytics). CBDV는 대부분의 시료에서 저농도의 칸나비노이드이고, 소수 칸나비노이드는 쉽게 잘못 측정된다. 실험실은 중성형 CBDV를 산성형 CBDVA와 분리해야 하고, 열에 의한 탈카복실화 유물(artifacts)을 피해야 하며, 구조적으로 유사한 화합물과 구별해야 한다. 이 때문에 본격적인 칸나비노이드 프로파일링에는 HPLC-DAD와 LC-MS/MS가 선호되는 반면, GC는 더 많은 주의나 유도화(derivatization)를 필요로 한다. Citti, Gul 등 분석화학자들은 소수 칸나비노이드 정량을 개선하는 방법을 발표했지만 표준물질(reference standards), 매트릭스 효과(matrix effects), 공침출(co-elution)은 여전히 실제 문제다. 그래서 시료가 “CBDV-풍부”하다고 설명될 때, 처음 물어볼 올바른 질문은 종종: 어떤 검증된 방법에 따른 보고인가? 이다.

이것은 형식적 꼬장(pedantry)이 아니다. 육종 주장, 화학형 지도, 임상 번역에 영향을 준다.

증거 기반이 과대광고(hype)보다 더 중요한 이유

CBDV는 생물학적으로 흥미롭고 충족되지 않은 의료적 필요가 실재하기 때문에 진지한 주목을 받을 자격이 있다. UNODC는 2024년에 2022년 기준 228 million people used cannabis in 2022로 추정했으며, 이는 칸나비노이드 화학과 육종 경향이 틈새 주제가 아니라는 것을 의미한다. 하지만 진지함은 또한 전임상 가능성과 임상 증거 사이에 명확한 선을 그리는 것을 의미한다.

간질(epilepsy)에 관해서는 CBD가 CBDV가 아직 충족하지 못한 벤치마크다. Dravet 증후군에서 Devinsky 등(2017)은 120명의 소아 및 청년을 무작위 배정했고, CBD 투여군에서 중간(convulsive) 발작 수가 한 달에 12.4에서 5.9로 감소한 반면 위약군은 14.9에서 14.1로 변했다. 중간 감소율은 CBD에서 38.9%, 위약에서 13.3%였고; CBD 환자의 43%가 최소 50% 이상의 감소를 달성한 반면 위약은 27%였다. Thiele 등(2018)은 Lennox-Gastaut의 낙하 발작 감소에서도 의미 있는 결과를 보였다. 이것이 실질적 증거 기준이 어떤 것인지를 보여준다.

CBDV는 이를 통과하지 못했다. GW Pharmaceuticals는 CBDV를 GWP42006으로 개발하여 간질, 자폐 스펙트럼 장애, Rett 증후군에서 공식 임상 프로그램을 운영했다. 자폐 관련 이야기는 특히 중요하지만 과장되는 경우가 많다. 공개 자료와 임상시험 등록 기록은 2상 테스트가 이루어졌음을 나타내지만, 주요 평가변수(primary endpoints)에서 명확하고 결정적인 효능 신호를 보여주는 동료심사된 결정적 결과는 없다. 공정한 해석은 기껏해야 혼재(mixed)라는 것이다. Rett 증후군은 더 초기 단계이고 덜 정리되어 있다.

따라서 CBDV는 “유행하는 소수 칸나비노이드”이기 때문에 중요한 것이 아니다. 화학, 식물 진화, 신경약리학, 아직 끝나지 않은 임상사가 교차하는 지점에 위치하기 때문에 중요하다. 그만큼 주의 깊게 연구할 가치가 있다. 답이 이미 나왔다고 가장할 근거는 없다.

화학 구조와 명명법

CBDV는 cannabidivarin의 약자이다. 이 이름은 두 가지를 동시에 알려준다: 그것이 cannabidiol 계열에 속한다는 것과 varin 칸나비노이드라는 것이다. “varin”은 곁사슬이 세 탄소(C3) 인 화합물을 표기하는 표준 레이블로, CBD와 THC 같은 더 흔한 펜틸(다섯 탄소) 칸나비노이드에서 보는 다섯 탄소(C5) 곁사슬과 구별된다. 사소한 편집처럼 들릴지 모르지만 화학적으로는 그렇지 않다.

C3 곁사슬: CBDV가 CBD와 다른 방식

CBDV는 CBD의 propyl homolog다. 실무적으로 두 분자는 동일한 칸나비노이드 핵(core)을 공유하지만, CBDV는 C3 알킬 곁사슬을, CBD는 C5 알킬 곁사슬을 가진다. 이것은 그들을 메틸렌 단위의 반복으로 차이가 나는 동족체(homologous series)에 놓는다. 칸나비노이드에서 이러한 곁사슬 차이는 식물 내 거동, 분석 장비에서의 분리, 생물학적 시스템에서의 상호작용을 바꿀 수 있기 때문에 중요하다.

간단한 구분은 다음과 같다:

CBD**=펜틸 곁사슬
CBDV**=프로필 곁사슬

그 “V” 접미사는 장식이 아니다. 그것은 더 짧은 사슬인 divarin 계열을 표시한다. 같은 명명 논리는 칸나비노이드 계열 전반에 적용된다: THCV는 THC의 프로필 유사체이고; CBCV는 CBC의 프로필 유사체이며; CBDV는 CBD의 프로필 유사체다.

짧은 곁사슬은 펜틸 유사체에 비해 지질친화성(lipophilicity) 을 줄일 수 있지만, 이는 CBDV를 물에 용해되게 하거나 제형화를 쉽게 할 만큼 충분하지는 않다. 또한 막 분배, 단백질 결합, 채널 또는 수용체 상호작용을 변경할 수 있다. 이것이 CBDV를 단순히 “사슬이 짧은 CBD”로 묘사하는 것이 잘못된 이유 중 하나다. 두 화합물은 약리학적으로 겹치지만 상호 교환 가능하지는 않다.

곁사슬은 또한 다른 생합성 출발점(biosynthetic starting point) 을 반영한다. 펜틸 칸나비노이드인 CBD는 궁극적으로 olivetolic acid를 사용하는 경로에서 나오지만, 프로필 칸나비노이드인 CBDV는 divarinolic acid를 사용하는 유사 경로에서 나온다. 식물에서는 divarinolic acid가 cannabigerovarinic acid(CBGVA) 생성으로 이어지고, 이후 CBDAS 유사 oxidocyclase 활성을 통해 cannabidivarinic acid(CBDVA)로 전환되고, 탈카복실화 후 CBDV가 된다. Taura 등(2007)의 oxidocyclase 연구와 Onofri, Laverty, McKernan 등을 포함한 이후의 게놈 연구는 이들이 완전히 교환 가능한 하나의 합성효소가 아니라 관련된 효소 패밀리임을 명확히 했다.

cannabis 화학에서 프로필 대 펜틸 칸나비노이드

cannabis 화학은 주로 곁사슬 길이로 차이가 나는 쌍(pair) 화합물들로 가득하다. 펜틸 칸나비노이드는 현대 논의에서 지배적인데, 이는 육종이 THCA-풍부한, 펜틸 경로 식물을 강하게 선호했기 때문이다. 프로필 칸나비노이드는 주로 좁은 유전 풀, 특히 아시아와 아프리카 일부 지역의 랜드레이스와 유전자 자원에서 살아남았다. Hillig과 Mahlberg(2004, 2005)은 칸나비노이드 조성의 지리적 변이를 보고했으며, 여기에는 프로필 칸나비노이드가 상승한 접근주(accessions)가 포함되었다. 이 점은 왜 CBDV가 현대의 THC-우세 품종보다 인도 및 아프리카 계통에서 더 자주 관찰되는지를 설명한다.

풍부도 문제는 사소하지 않다. 대부분의 현대 cannabis에서 CBDV가 소수 칸나비노이드(minor cannabinoid) 인 것은 그 분자가 본질적으로 드물어서가 아니라 수십 년의 선택이 집단을 divarinolic-acid 분기(branch) 에서 멀어지게 했기 때문이다. de Meijer의 화학형 유전 연구는 그 논리를 더 분명히 했다: 칸나비노이드 발현은 무작위가 아니며, 곁사슬 계열은 유전적으로 전승되는 대사적 선호를 반영한다.

프로필과 펜틸 동족체는 실험실에서 다르게 거동할 수도 있다. CBDV는 CBD보다 약간 덜 소수성이므로 크로마토그래피 시스템에서 유지시간(retention time) 이 다르게 나타날 수 있다. 역상 HPLC에서는 곁사슬 길이의 작은 변화가 용리(elution)를 충분히 이동시켜 동족체를 분리하는 데 도움이 되는 경우가 많지만, 복잡한 식물 매트릭스에서는 항상 그렇지는 않다. GC 기반 방법에서는 열이 산성 전구체를 탈카복실화할 수 있어, 유도화 및 검증된 표준을 사용하지 않으면 해석이 복잡해진다. 이는 실험실이 중성 CBDV를 진정한 CBDV와 CBDVA로부터 구별해야 하기 때문에 중요하다.

약리학은 또 다른 이유를 제공한다. CBDV는 CB1에 대한 친화도가 낮아 일반적으로 비향정신성으로 묘사되지만, 그 표적 프로필은 CBD와 동일하지 않다. Iannotti 등(2014)은 CBDV가 TRPV1, TRPV2, TRPA1을 활성화하고 TRPM8을 길항한다고 보고했다(시험관 수준). 이것들은 유일한 관련 표적은 아니지만, 짧은 사슬 동족체가 이온채널, 수용체, 막에 걸친 편향(bias)을 재지정할 수 있음을 보여준다.

CBDV, CBDVA 및 산성형-중성형 구별

신선한 cannabis에서 대부분의 칸나비노이드는 산성형(acidic forms) 으로 생성된다. CBDV의 경우 식물에서 직접 생성되는 산물은 보통 CBDVA — cannabidivarinic acid다. 중성 분자 CBDV는 산기에서 이산화탄소가 사라지는 탈카복실화(decarboxylation) 이후에 나타난다. CBDA와 CBD 사이의 관계와 동일한 관계이다.

따라서 명명 구별은 다음과 같다:

CBDVA**=식물에서 발견되는 산성 전구체
CBDV**=중성 탈카복실화 형태

이것은 기초적인 명명법이지만 자주 혼동된다. 사람들은 원료 식물에서 “CBDV 함량”이라고 말하지만 실제 지배적 분석물(analyte)은 CBDVA일 수 있다. 실험실 방법이 산성 칸나비노이드를 보존하지 않으면 보고된 값은 오해의 소지가 있다.

이 분석 문제는 소수 칸나비노이드 작업에서 잘 알려져 있다. HPLC-DAD와 LC-MS/MS는 산성 및 중성 칸나비노이드를 모두 강제 탈카복실화 없이 정량하는 목표가 있을 때 일반적으로 선호된다. GC는 여전히 유용할 수 있지만, 방법이 열에 의한 전환을 고려하지 않으면 문제가 된다. CBDV 및 CBDVA와 같은 저농도 화합물의 경우 표준물질 부족, 매트릭스 효과, 관련 칸나비노이드와의 공침출이 결과를 왜곡할 수 있다.

산성-중성 차이는 생물학적으로도 중요하다. CBDVA와 CBDV는 관련되어 있지만 동일하지 않다. 그것들은 극성, 안정성 및 표적 결합에서 차이가 있을 가능성이 있다. 산성형과 중성형을 동일시하는 논문은 의미 있는 화학적 구별을 지운다.

요약하면, CBDV를 둘러싼 명명법은 더 큰 진실을 지적한다: 곁사슬 길이, 생합성 기원, 산성 대 중성 상태는 명명학적 사소한 문제가 아니다. 그것들은 CBDV가 CBD와 화학적으로 왜 다른지, 왜 다른 식물 집단에서 나타나는지, 그리고 왜 정확한 측정이 빠른 라벨 주장보다 더 많은 주의를 필요로 하는지를 규정한다.

cannabis가 CBDV를 만드는 방법

CBDV는 종종 “짧은 곁사슬을 가진 CBD”로 기술된다. 화학적으로는 맞다: CBDV는 프로필 곁사슬을, CBD는 펜틸 곁사슬을 가진다. 그러나 생합성적으로는 그 축약 표현이 진짜 갈림길을 가린다. cannabis는 보통 먼저 CBD를 만들고 두 탄소를 잘라내는 방식으로 CBDV를 만들지 않는다. 분기(split)는 더 초기에 일어나며, 식물이 칸나비노이드 조립에 다른 시작 산(starter acid)을 공급할 때 발생한다. 만약 olivetolic acid가 진입점이면 경로는 친숙한 펜틸 칸나비노이드(예: CBGA, CBDA, CBD)로 향한다. 반면 divarinolic acid가 스타터라면 식물은 varin 경로로 들어가 CBGVA, CBDVA, 그리고 탈카복실화 후 CBDV를 생산한다.

그 상류 구별은 여러 사실을 동시에 설명한다: 왜 CBDV가 대부분의 현대 품종에서 드문지, 왜 아시아와 아프리카 일부 랜드레이스에서 더 자주 발견되는지, 그리고 “CBDV synthase” 같은 문구가 너무 문자 그대로 받아들여질 때만 유용한 이유다. 최종 oxidocyclase는 중요하지만, 그 효소가 작용하기 전에 경로는 이미 프로필 제품으로 결정되어 있다.

Divarinolic acid 대 olivetolic acid

CBD와 CBDV 생합성의 핵심 차이는 알킬 곁사슬 전구체다. 더 잘 알려진 주요 칸나비노이드 경로에서 cannabis는 olivetolic acid를 형성한다. 이것은 펜틸 지향의 골격을 가진 레조르시르산(resorcylic acid)으로, 펜틸 칸나비노이드 생성으로 이어진다. 그 olivetolic acid는 방향족 prenyltransferase에 의해 geranyl pyrophosphate와 함께 prenyl화되어 cannabigerolic acid(CBGA)를 형성하며, CBGA는 THCA, CBDA, CBCA로 가는 중심 분기점 전구체이다.

CBDV의 경우 동등한 스타터는 olivetolic acid가 아니라 divarinolic acid다. Divarinolic acid는 프로필, 즉 “varin” 칸나비노이드로 이어지는 더 짧은 탄소 골격을 가진다. 한 번 geranylated되면 그것은 CBGA가 아니라 cannabigerovarinic acid(CBGVA)를 형성한다. 거기서 경로는 어떤 oxidocyclase가 기질에 작용하느냐에 따라 CBDVA, THCVA, CBCVA 같은 산성 varin 칸나비노이드로 흘러갈 수 있다.

이것이 “CBDV는 CBD의 프로필 유사체”라는 말이 단순한 구조적 주석 이상인 이유다. 더 짧은 곁사슬은 늦게 이루어지는 화장품적 변경이 아니다. 그것은 다른 폴리케타이드(polyketide) 진입 기질을 반영한다. 실무적으로, 식물이 divarinolic acid를 거의 생산하지 않으면, 다운스트림 oxidocyclase가 아무리 활발해도 CBDV를 많이 생산하지 못한다.

초기 생화학 문헌은 폴리케타이드 유래 알킬레조르시놀산(alkylresorcinolic acids)과 prenylation 단계의 중심성을 확립했으며, 이후의 유전 및 화학분류(chemo-taxonomy) 연구는 칸나비노이드 조성이 유전적으로 패턴화되어 있음을 분명히 했다. de Meijer 등은 칸나비노이드 화학형이 oxidocyclase 산물에 연관된 유전자 좌위에 묶여 전승 논리를 따른다는 것을 보여주었지만, varin 생산은 측면에서 추가적인 층을 더한다. 즉 곁사슬 공급원 자체가 우선 존재해야 한다.

Hillig과 Mahlberg(2004, 2005)은 또한 cannabis 유전자 자원 전반에 걸쳐 칸나비노이드 프로필의 지리적 변이를 보고했으며, 남부/중부 아시아와 아프리카 접근주가 일부 propyl 칸나비노이드를 더 자주 보여준다고 보고했다. 그 육종 역사는 중요하다. 수십 년간 THCA 함량이 높은 개체를 선택한 결과, 펜틸 칸나비노이드 생합성으로 탄소 흐름을 효율적으로 전달하는 식물이 선호되었고, divarinolic-acid 분기는 간접적으로 제거되거나 감소했다. 그래서 현대 샘플에서 CBDV가 거의 검출되지 않는다면, 그것은 식물이 CBD를 CBDV로 충분히 변환하는 데 실패했기 때문이 아니다. 식물이 애초에 varin 경로에 많은 탄소를 공급하지 않았기 때문이다.

CBGVA에서 CBDVA로: oxidocyclase 단계

식물이 CBGVA를 만들면 다음 주요 단계는 CBGA에서 CBDA로의 잘 알려진 변환과 유사하다. CBDAS 계열의 oxidocyclase가 CBGVA를 cannabidivarinic acid(CBDVA)로 전환한다. 가열, 숙성 또는 기타 탈카복실화 조건은 이어서 카복실기를 제거하여 중성형 CBDV를 생성한다.

이러한 산성 우선 로직은 표준 칸나비노이드 생화학이다. 제품 라벨과 대중적 글쓰기가 거의 항상 중성 칸나비노이드를 강조하기 때문에 종종 잊기 쉽다. 살아있는 식물 조직에서는 지배적인 생합성 산물이 보통 산성형이다: CBDA 대신 CBD, THCA 대신 THC, CBDVA 대신 CBDV 등. 중성형 CBDV는 주로 탈카복실화의 결과물이다.

oxidocyclase 화학 자체는 더 넓은 칸나비노이드 synthase 패밀리를 통해 연구되어 왔다. Taura 등은 1990년대와 2000년대에 THCA synthase와 관련 oxidocyclase 거동을 특성화했고, 그 연구는 관련된 효소들이 공통 전구체를 서로 다른 칸나비노이드 산으로 전환할 수 있음을 이해하는 기반을 마련했다. varin 문맥에서도 동일한 논리가 적용된다: 식물이 varin 분기점 전구체 CBGVA를 생성하면 CBDAS 유사 oxidocyclase가 CBDVA를 생성할 수 있다.

“CBDAS-like”라는 표현이 적절한 이유는 기질 선호와 명명법이 항상 깔끔하지 않기 때문이다. 일부로 특성화된 CBDAS로 지목된 효소는 pentyl 및 propyl geranylated 기질 둘 다를 받아들일 수 있어 CBGA로부터 CBDA를, CBGVA로부터 CBDVA를 생성할 수 있다. 다른 효소는 효율이 다를 수 있다. 따라서 이 경로는 CBD 생합성과 병렬적이지만, 반드시 전적으로 고유하고 독점적인 효소에만 의존하지는 않는다.

이 점은 단순화된 도식에서 종종 빠진다. 그들은 종종 CBGVA에서 CBDVA로 가는 깔끔한 화살표에 “CBDV synthase”라는 라벨을 붙여 마치 하나의 전용 효소가 전체 표현형을 설명하는 것처럼 보이는데, 아마 그렇지 않을 것이다. 식물은 먼저 상류적으로 divarinolic acid와 CBGVA를 생성하는 능력을 갖추어야 한다. 그 다음에 oxidocyclase의 특이성, 발현 수준, THCAS-유사 또는 CBCAS-유사 효소와의 경쟁이 그 흐름 중 얼마가 CBDVA로 끝나는지를 결정한다.

“CBDV synthase”에 대해 알려진 것과 아직 불확실한 것

“CBDV synthase”라는 문구는 비공식적 글쓰기에서 흔하지만 문헌은 더 복잡하다. 일상 독자가 상상할 법한 방식으로 CBDV 생산을 독립적으로 결정하는 단일 유전자에 대한 보편적 합의는 없다. 대신 연구자들이 가진 것은 중첩된 혈통(overlapping ancestry), 높은 서열 유사성, 불균일한 기능성, 그리고 화학형 의존적 변이가 있는 cannabinoid oxidocyclase 유전자군과 유전자 복제본이다.

Onofri 등(2015), Laverty 등(2019), McKernan과 동료들의 게놈 연구는 cannabinoid synthase 영역이 구조적으로 복잡하다는 것을 보여주었다. 복제수 변이(copy-number variation), 패럴로그 유전자(paralogous genes), 의사유전자(pseudogenes), 클러스터된 oxidocyclase 계열은 어느 한 유전자 이야기도 복잡하게 만든다. 한 식물은 여러 synthase-유사 서열을 가질 수 있고, 그중 모든 것이 기능적이지는 않으며, 유전자형과 측정된 칸나비노이드 산출 사이의 관계는 발현, 기질 가용성, 경쟁 분기 경로에 의해 형성된다.

따라서 확실히 말할 수 있는 것은 무엇인가? 첫째, CBDV 생산은 varin 전구체 경로를 필요로 한다: divarinolic acid가 칸나비노이드 생합성으로 들어가야 한다. 둘째, CBGVA는 즉각적인 분기점 전구체다. 셋째, CBGVA에서 CBDVA로의 전환은 CBDAS-유사 oxidocyclase 활동에 의해 촉매된다. 넷째, CBDVA는 탈카복실화되어 CBDV가 된다. 이 단계들은 칸나비노이드 생화학에 의해 잘 지지된다.

여전히 불확실한 것은 책임 있는 효소 집합을 얼마나 좁게 정의할 것인지와 다양한 cannabis 집단 전반에서 안정적인 고-CBDV 화학형에 특정 유전자를 어떻게 매핑할 것인지이다. 일부 논문과 육종 논의는 “CBDV synthase”를 CBGVA를 효율적으로 수용하는 CBDAS 변이체의 편리한 라벨로 사용한다. 그건 축약어로는 괜찮지만 전체 설명으로는 불안정하다. 그것은 상류 전구체 생물학, 유전자군의 복잡성, 화학형 유전에 관한 이야기를 하나의 깔끔한 용어로 압축한다.

이것이 화학형 라벨이 오해를 불러일으킬 수 있는 이유이기도 하다. CBDV가 풍부한 식물은 단순히 다른 말단 효소를 가진 표준 CBD 식물이 아니다. 그것은 보통 상류의 전구체 공급과 하류의 oxidocyclase 거동이 모두 varin 생산을 선호하는 식물이다. 어느 하나라도 잃으면 CBDV는 떨어진다.

가장 정확한 그림은 단일 효소 모델이 아니라 경로 모델이다. Cannabis는 divarinolic acid를 통해 탄소를 경유시키고, 이를 prenylation하여 CBGVA를 형성하고, CBDAS-유사 oxidocyclase 화학을 통해 CBGVA를 CBDVA로 전환하고, 마지막으로 CBDVA를 탈카복실화하여 CBDV를 만든다. “CBDV synthase”라는 이름은 편리한 축약어다. 전체 이야기는 아니다. 너무 문자 그대로 받아들이면 잘못된 단계에 주목하게 만든다.

CBDV가 나타나는 cannabis 화학형(chemotype)

CBDV는 cannabis 전역에 고르게 흩어져 있지 않다. 특정 유전 계통에서 군집하고, 다른 계통에서는 추적량(trace amounts)으로 나타나며, 현대 꽃의 상당 부분에서는 결여되어 있다. 그 불균등한 분포는 무작위가 아니다. 그것은 생합성을 따른다.

짧게 말하면 화학적 이유다: CBDV는 CBD의 프로필 유사체이므로 식물은 olivetolic acid 기반의 더 일반적인 C5 경로 대신 divarinolic acid를 사용하여 C3 전구체 경로에서 그것을 만들어야 한다. 그 상류 선택은 cannabigerovarinic acid(CBGVA), 그 다음 cannabidivarinic acid(CBDVA), 그리고 탈카복실화 후 CBDV로 이어진다. 이 화학의 oxidocyclase 측면은 THCA 및 CBDA 관련 효소를 포함하는 동일한 넓은 synthase 계열 내에 존재하며, Taura 등(2007), de Meijer 및 동료들, 이후 Onofri, Laverty, McKernan 등의 생화학 및 게놈 연구로 명확해졌다. 그러나 화학형 지도를 위해 요점은 단순하다: 어떤 집단이 divarinic 경로를 거의 잃었다면, 비록 육종자나 라벨이 “소수 칸나비노이드”라 말하더라도 많은 CBDV를 만들지 못할 것이다.

Varin-풍부 화학형과 일관성 없는 라벨의 문제

화학형 시스템은 지배적인 칸나비노이드 프로필로 cannabis를 분류하기 위해 만들어졌지만, CBDV는 그 한계를 드러낸다. de Meijer와 공동 연구진과 관련된 고전적 프레임워크에서 식물은 주로 THC/CBD 균형으로 그룹화되었다: Type I은 THC 우세, Type II는 혼합 THC/CBD, Type III은 CBD 우세 물질. 이 체계는 여전히 많은 식물을 잘 설명한다. 그러나 varin이 개입되면 더 못한다.

일부 실험실과 육종가는 이후 Type IV와 Type V 범주를 추가했지만 항상 같은 방식은 아니었다. 어떤 관례에서는 Type IV가 CBG 우세를 의미한다. 다른 경우, Type IV는 CBDV-풍부 물질을 포함한 비정상 소수 칸나비노이드 우세 식물을 더 느슨하게 지칭할 수 있다. 다른 곳에서는 “Type V”가 거의 칸나비노이드가 전혀 없는 것을 뜻하기도 하고, 일부 비공식 육종 언어에서는 varin-풍부한 예외체를 위해 사용하기도 한다. 그래서 “Type IV CBDV flower” 같은 주장은 주의 깊게 읽어야 한다. 그 용어가 실제 화학형을 설명할 수도 있고, 단순히 실험실 내부 약식(shorthand)을 반영할 수도 있다.

이것은 CBDV가 깨끗한 단일 화합물 이야기로 드물게 나타난다는 사실 때문에 중요하다. 어떤 식물은 CBD 우세이면서 측정 가능한 CBDV를 가질 수 있다. 어떤 식물은 THCV 풍부하면서 단지 적당한 CBDV만을 가질 수 있다. 또 어떤 식물은 유전자형, 성숙도, 분석 방법에 따라 펜틸과 프로필 동족체를 모두 표현할 수 있다. 산성형은 상황을 더 복잡하게 만든다. HPLC로 CBDVA를 측정하는 실험실과 샘플을 가열한 후 탈카복실화된 CBDV를 측정하는 실험실은 동일한 꽃을 화학적으로 다르게 보이게 만들 수 있다.

그렇다면 CBDV는 어디에 “맞는가”? 정직한 대답은: 여러 시스템에 걸쳐, 어설프게 끼어들어 있다는 것이다. 엄격한 THC/CBD 화학형에서 CBDV는 Type III 또는 혼합 화학형 위에 레이어된 2차적 특성이다. varin을 고려한 확장된 시스템에서는 CBDVA/CBDV 수치가 실질적으로 상승할 때 별도의 하위군을 정의할 수 있다. Ethan Russo와 다른 칸나비노이드 저자들은 소수 칸나비노이드가 표현형에 중요하다고 자주 강조했지만, 소비자 지향의 깔끔한 범주에 대한 증거 기반은 여전히 빈약하다. 라벨이 분류학(taxonomy)을 앞지르고 있다.

더 나은 접근법은 마케팅형(Type) 이름보다는 칸나비노이드 계열(family) 관점으로 생각하는 것이다. 식물은 펜틸 우세, 프로필 강화, 또는 혼합일 수 있다. CBDV는 프로필 강화 쪽에 속한다. 이러한 구성은 화학분류학 연구가 실제로 발견한 것과 일치한다.

아프리카 및 인도 랜드레이스는 자연스러운 CBDV 저장소

CBDV와 아프리카 또는 인도 자원 간의 반복적 연관은 현대 브랜드화에서 뽑아낸 민속학이 아니다. 그것은 화학분류학(chemotaxonomy)에 뿌리를 둔다. Hillig과 Mahlberg(2004, 2005)은 광범위한 cannabis 접근주를 연구하면서 칸나비노이드 조성의 지리적 패턴을 보고했으며, 일부 남부/중부 아시아 및 아프리카 물질에서 프로필 칸나비노이드가 상승한 경우를 포함했다. 그 논문들은 모든 인도 또는 아프리카 랜드레이스가 CBDV 풍부하다고 암시하지 않았다. 다만 이러한 지역에 varin 화학이 좁은 유럽 섬유종이나 강하게 선택된 현대 약용 품종에 비해 더 흔한 계통이 포함되어 있다는 것을 보여주었다.

이 패턴은 생합성적으로 타당하다. 지역 재배 압력 아래 보존된 랜드레이스는 하나의 종착점으로만 밀리지 않았다. 어떤 것은 섬유 위해 선택되었고, 어떤 것은 수지(resin), 고도, 광주기, 가뭄 적응, 전통적 사용 패턴 등에 적응했다. 이러한 집단에서는 divarinolic-acid 경로가 균일하게 제거되지 않았다. 그 결과 THCV와 CBDV 같은 프로필 칸나비노이드가 상당한 빈도로 지속되었다.

역사적으로 “varin-풍부” cannabis 보고는 종종 아프리카의 좁은 잎 약용형과 인도 아대륙의 일부를 지목했다. Ernest Small의 화학분류학 작업과 이후 육종 문헌은 칸나비노이드 조성이 선택 뿐만 아니라 계통을 따라간다는 생각을 강화했다. 현대 게놈 연구는 그림을 세분화했지만, 넓은 관찰을 뒤집지는 않았다: 자연 CBDV 저장고를 찾고 있다면 오래된 아프리카 및 인도 유전자 자원이 주류 현대 꽃보다 훨씬 더 나은 선택지다.

이는 해당 랜드레이스가 화학적으로 균일하다는 뜻은 아니다. 그렇지 않다. “인도 랜드레이스”와 “아프리카 랜드레이스”는 많은 집단을 포괄하는 넓은 우산이다. 어떤 접근주는 CBDV가 거의 없는 THC-풍부한 프로필을 보일 수 있고, 다른 접근주는 눈에 띄는 프로필 분획을 가진 혼합 칸나비노이드를 보일 수 있다. 요점은 농축이며, 확실성이 아니다. 유전적 덱(deck)은 단지 그쪽에 더 유리하게 쌓여 있다.

이 지역적 패턴은 또한 왜 THCV와 CBDV가 자주 함께 논의되는지를 설명한다. 둘 다 칸나비노이드 생합성의 프로필 측면에 의존한다. 하나를 생산할 수 있는 식물은 화학형 어딘가에서 다른 하나를 생산할 가능성이 더 높다(하지만 보장되지는 않는다). 정확한 비율은 어떤 하류 합성효소가 활성화되어 있고 어떤 복제수로 존재하는지에 좌우된다. Laverty 등(2019)과 관련 연구들이 그 부분에 필요한 세부를 추가했다.

왜 현대의 THC-우세 품종에는 거의 또는 전혀 CBDV가 없는가

현대의 THC-중심 육종은 단지 THCA를 증가시킨 것이 아니다. 그것은 그 주변의 화학을 좁혔다.

수십 년 동안 육종가들은 수지 수율, 효능, 균일성, 그리고 안정적으로 펜틸 칸나비노이드 경로를 발현하는 식물을 강하게 선택했다. 실무적으로 말하면 이는 olivetolic acid에서 유래한 CBGA를 통해 더 많은 THCA를 생성하는 식물을 선호했다는 뜻이다. 이러한 선택 사이클이 큰 육종 풀 전반에 걸쳐 반복되자 의미 있는 프로필 생산을 가진 식물의 빈도는 감소한 것으로 보인다.

여기에는 두 가지 손실이 있다. 첫째, 많은 현대 약용 품종은 Type I THCA-우세 식물이 혼합형이나 CBD-풍부형보다 선호되었기 때문에 강한 CBD 발현을 잃었다. 둘째, 그들은 상류에서 전구체를 varin 경로로 채널링하는 경향도 잃었다. 그래서 어떤 계통이 어느 정도 CBD 관련 화학을 여전히 생산하더라도 그 식물은 아마도 거의 CBDV를 만들지 못할 것이다. 왜냐하면 그 식물은 애초에 CBGVA를 많이 만들지 않기 때문이다.

이것이 리테일 꽃에서 “미미한(trace) CBDV”가 종이나 문서상으로는 흔하지만, 진정으로 CBDV-풍부한 꽃은 드문 이유다. 희귀성은 분석상의 문제 이전에 유전적이다. 실험실은 특히 CBDVA와 CBDV를 명확히 구별하지 못할 때 소수 칸나비노이드를 놓칠 수 있지만, 형편없는 테스트가 전부는 아니다. 대부분의 현대 품종은 단순히 많은 CBDV를 만들도록 설계되지 않았다.

복제수 변이와 synthase 구조도 기여할 가능성이 크다. Taura의 생화학 연구 이후 Laverty 등의 게놈 매핑과 McKernan 등이 논의한 어셈블리는 칸나비노이드 발현이 한 쌍의 유전자로 깔끔히 설명되는 것 이상임을 보여주었다. 그럼에도 육종 관점에서 넓은 메커니즘은 명백하다: THCA-풍부하고, 고수율, 펜틸-우세 식물을 반복적으로 선택하면 이러한 희귀 경로는 제거된다.

따라서 CBDV가 현대 cannabis에 나타날 때, 보통 세 가지 경로 중 하나를 통해 나타난다: 오래된 랜드레이스 연계 유전자 보존, varin-풍부 육종 자원의 의도적 도입(introgression), 또는 THCA 중심으로 완전히 균질화되지 않은 집단에서 우연히 유지된 경우다. 이것은 CBDV가 보통 일상적 꽃에서 “발견되기를 기다리는” 표준 구성성분이라는 생각과는 매우 다른 그림이다.

대부분은 육종 과정에서 멀어졌다. 음모 때문도 아니고, 육종가들이 CBDV를 특정 표적으로 삼았기 때문도 아니다. 그들은 다른 화학적 미래를 선택했고, CBDV는 부수적 손실(collateral damage)이었다.

약리학: CBDV가 하는 것과 하지 않는 것

CBDV는 종종 “비정신작용성(non-psychoactive)”으로 묘사되지만 이 표현은 더 엄밀하게 다듬어져야 한다. 더 정확한 표현은 비향정신성(non-intoxicating)이다: CBDV는 전형적인 THC 패턴인 행복감(euphoria), 중독(intoxication), CB1 구동적 손상과 같은 효과를 유발하지 않는다. 그렇다고 약리학적으로 무활성이라는 뜻은 아니다. 전혀 아니다. 세포 연구와 동물 모델로부터의 작업은 CBDV가 단일 우세한 cannabis 수용체 표적이 아닌 이온 채널 및 수용체 계통에 걸쳐 효과를 분산시키는 다표적(polypharmacology) 화합물이라는 작동 그림을 제시한다.

이 구별은 중요하다. 공적 설명은 종종 CBDV를 “사슬이 짧은 CBD”로 단순화한다. 화학적으로는 맞다—CBDV는 CBD의 프로필 유사체로 C3 곁사슬을 갖고 CBD는 C5를 갖는다. 약리학적으로는 겹침이 실재하지만 불완전하다. 짧은 사슬은 표적 결합을 변경하여 CBDV를 단순히 CBD의 대체물로 취급할 수 없게 만든다. 또한 두 화합물 뒤의 증거 기반은 결코 동일하지 않다. CBD는 Dravet 증후군과 Lennox-Gastaut 증후군에서 무작위 통제 시험의 지지를 받았다. CBDV는 받지 못했다.

낮은 CB1 친화도와 비향정신성 프로파일의 기초

CBDV가 비향정신성으로 간주되는 주된 이유는 간단하다: THC에 비해 CB1에 대한 친화도가 낮고 강한 CB1 작용제처럼 행동하지 않는다. THC의 향정신성 효과는 주로 중추신경계의 CB1 활성화에 크게 의존한다. 그 기전을 제거하면 친숙한 cannabis “high”는 대부분 사라진다. CBDV는 CBD와 마찬가지로 그 패턴 밖에 위치한다.

CB2도 해답이 아니다. CBDV는 일반적으로 CB1과 CB2 모두에 대한 친화도가 낮다고 기술되며, 이것이 연구자들이 발작 관련 작용을 찾기 위해 다른 표적을 살펴본 이유 중 하나다. Ethan Russo 등은 소수 칸나비노이드가 정형화된 칸나비노이드 수용체 밖에서 의미 있는 활성을 가질 수 있다고 오랫동안 주장해 왔으며, CBDV는 그 아이디어의 좋은 예 중 하나다. 여기서 “cannabinoid”라는 용어는 분자가 어디에서 유래했는지와 그 골격에 대한 정보를준다. 그것이 주 표적을 알려주지는 않는다.

이러한 낮은 CB1 프로필은 CBDV가 THC 유사 중독을 유발하지 않을 것으로 예상되는 이유를 설명하기에 충분하다. 그러나 CBDV가 중추신경계 효과를 전혀 일으키지 않는다는 것을 증명하기에는 충분하지 않다. 그 둘은 다른 주장이다. 어떤 화합물은 비향정신적이면서도 신경 흥분성, 감각 신호, 발작 역치 또는 전임상 모델에서의 행동을 변화시킬 수 있다. CBDV는 바로 그런 행동을 하는 것으로 보인다.

임상적 함의는 소박하지만 중요하다: CBDV는 CBD처럼 확립된 효능을 유추하여 마치 THC의 단점 없이 THC처럼 행동한다고 암시하거나 명시적으로 마케팅되어서는 안 된다. 어느 주장도 데이터에 맞지 않는다. 공정한 서술은 더 좁다. CBDV는 THC 중독을 유발하는 CB1 수용체 약리학을 결여하고 있으며, 제안된 치료 작용은 주로 아직 불완전하게 지도화된 비-cannabinoid 수용체 기전에 추적되고 있다는 것이다.

TRP 채널: TRPV1, TRPV2, TRPA1 그리고 TRPM8

여기서 가장 자주 인용되는 기전 논문은 Iannotti 등 영국 약리학 저널(2014)이다. 그 연구는 CBDV가 시험관 수준에서 사람 TRPV1, TRPV2, TRPA1 채널을 활성화하고 TRPM8을 길항한다고 발견했다(마이크로몰 농도). Giuseppe Iannotti의 작업은 토론을 게으른 CB1/CB2 가정에서 TRP(Transient Receptor Potential) 채널을 기능적 표적으로 전환하는 데 기여했다.

TRP 채널은 칼슘 유입, 막 흥분성, 유해 자극 및 온도 관련 신호에 대한 반응을 형성하므로 간질과 감각 신경생물학에서 매력적인 후보다. TRPV1은 CBDV 문헌에서 가장 잘 알려진 구성원이다. 그것은 캡사이신 수용체로 감각 신경에서 발현되지만 뇌에서도 관련이 있다. 핵심 항발작 가설은 단순히 “CBDV가 TRPV1을 활성화한다”가 아니다. 급성 활성화 자체는 흥분성을 촉진할 수 있다. 더 그럴듯한 생각은 활성화 다음의 탈감작이다. 반복적 또는 지속적인 TRPV1 관여는 채널 반응성을 감소시킬 수 있으며, 그 감쇄가 어떤 문맥에서는 신경 과흥분을 낮추는 데 도움이 될 수 있다.

이는 기전적 구분에서 중요하다. 논문이나 제품 요약이 CBDV가 “TRPV1에서 작동한다”라고 말할 때, 그들은 종종 문장의 두 번째 절을 생략한다. 바로 거기에 항발작 이론이 실제로 존재한다. 제안된 이득은 TRPV1 탈감작이지 원초적 활성화가 아니다.

TRPV2와 TRPA1은 대중 요약에서는 덜 논의되지만 Iannotti 2014 실험에서도 활성이 관찰되었다. TRPA1은 자극성 및 염증 신호에 관여하며 발작 생물학과 관련된 신경 흥분성 경로에 기여할 수 있으나 채널 검사에서 임상적 효과로의 번역 사슬은 아직 약하다. TRPV2는 더 불확실하다. 시험관에서의 신호는 진짜지만 어떤 치료적 결과가 CBDV의 TRPV2 관여에 의해 설명되는지에 대한 깨끗한 인간 증거는 없다.

TRPM8은 CBDV가 길항제로 작용했다는 점에서 다르다. TRPM8은 냉감/멘톨 수용체다. 그곳에서의 길항은 감각 또는 통증 관련 약리학에 영향을 줄 수 있다. 발작과의 관련성은 순위를 매기기 어렵다. 약리학 지도에 포함되지만 중심에 있지는 않다.

이 TRP 발견들이 얼마나 무게를 두어야 하는가? TRP 채널을 CBDV의 가장 발전된 기전적 단서로 간주할 만큼은 충분하다. 임상적 기전이라고 부를 만큼 확정적이지는 않다. 증거는 여전히 주로 전임상이다: 이종 발현 시스템, 세포 검사, 동물 연구. Hill 등(2012)은 CBDV가 청각유발발작(audiogenic) 및 pentylenetetrazole 관련 패러다임을 포함한 여러 동물 발작 모델에서 항발작 활성을 보였다고 보고했다. Amada 등(2013)도 발작 모델에서 지지를 추가했다. 이러한 발견들은 TRP-채널 이야기에 일치한다. 그러나 그것을 증명하지는 못한다.

나트륨 채널, GABA-A 및 현재 증거의 한계

TRP 채널이 논의에 들어오면서 CBDV는 두 번째 항발작 기전 군집과 함께 논의되기 시작했다: 전압개폐형 나트륨 채널(voltage-gated sodium channel) 조절 및 GABA-A 수용체의 양성 알로스테릭 조절(positive allosteric effects). 여기 증거는 더 얇아지며, 명확하게 그렇게 말해야 한다.

전압의존성 나트륨 채널은 발작 약리학에서 명백한 표적이다. 많은 확립된 항간질 약물은 나트륨 전류를 억제하거나 비활성화 상태를 안정화시켜 병적 발화를 줄인다. CBD의 경우 이 분야는 심도 있는 문헌으로 성장했다. CBDV의 경우 근거는 더 간접적이다. 식물 유래 칸나비노이드가 나트륨 채널 억제를 보이는 계통적 경향을 보여주는 전기생리학 논문들이 있고, CBDV도 일부 행동을 공유할 가능성이 있다. 그러나 “그럴듯하다(plausible)”가 적절한 단어다. TRP 채널 데이터에 비해 CBDV-특이적 나트륨 채널 직접 증거는 덜 성숙하고 덜 자주 재현되었다.

그렇다고 가설이 약하다는 것은 아니다; 미완성이라는 것이다. CBDV가 치료적으로 관련된 농도에서 전압의존성 나트륨 전류를 억제한다면, 그것은 동물 항발작 데이터와 잘 맞을 수 있다. 또한 CBDV가 높은 친화도의 CB1 결합을 필요로 하지 않고도 흥분성을 조절할 수 있는 이유를 설명하는 데 도움이 될 것이다. 문제는 농도-반응 관계, 아형(subtype) 선택성, 인간 조직에서의 관련성이 아직 고정되지 않았다는 점이다. 당분간은 전임상 수준에 머문다.

GABA-A는 더 가설적이다. 기본 아이디어는 익숙하다: 억제성 GABA 신호를 강화하면 발작을 억제할 수 있다. 일부 비향정신성 식물 칸나비노이드가 GABA-A 수용체를 알로스테릭하게 조절한다고 보고된 바 있으며, 그로 인해 CBDV도 동일한 행동을 의미 있게 한다는 추정이 퍼졌다. CBDV에 대한 직접적 증거는 그 도약을 정당화하기에 충분히 강하지 않다. 시사적 논문과 기전적 유사점은 있지만, CBDV-특이적 문헌은 benzodiazepine-부위 약리학이나 심지어 CBD의 더 잘 규명된 오프-타겟 작용에 필적할 만큼 깊지 않다.

그렇다면 기전 질문은 어디에 남는가? 계층 구조가 있다.

첫 번째 계층: 낮은 CB1 친화도는 CBDV가 비향정신성인 이유를 설명한다. 이는 잘 지지된다.

두 번째 계층: TRP 채널 상호작용, 특히 탈감작 역학을 수반하는 TRPV1이 CBDV의 항발작 프로파일에 대한 가장 발전된 설명이다. 이는 시험관 연구(Iannotti et al., 2014)와 Hill 등(2012) 및 관련 연구의 동물 발작 데이터와 일치한다. 여전히 전임상 단계이다.

세 번째 계층: 나트륨 채널 조절은 신빙성이 있지만 CBDV-특이적 증거가 충분히 정의되지 않아 확립되었다고 보기 어렵다.

네 번째 계층: CBDV에 의한 직접적 GABA-A 강화는 가능성이 남아있지만 현재 요약들은 이를 지나치게 자신있게 제시하는 경향이 있다. 현재로서는 투기적(speculative) 버킷에 속한다.

이 계층은 또한 왜 임상 이야기가 기전적 흥분보다 뒤처졌는지를 설명하는 데 도움이 된다. GW Pharmaceuticals는 CBDV를 GWP42006으로 간질, 자폐 스펙트럼 장애, Rett 증후군에 대한 임상 프로그램으로 추진했다. 그러나 CBD와 달리 CBDV는 무작위 대조 발작 시험에서 설정한 증거 기준에 도달하지 못했다. Devinsky 등(2017)은 CBD가 Dravet 증후군에서 중간 경련발작 빈도를 38.9% 감소시킨 반면 위약은 13.3% 감소시켰다; CBDV에는 동등한 동료심사 3상 기록이 없다.

이는 CBDV가 기전적으로 실패했다는 뜻은 아니다. 기전만으로 효능이 확립되지는 않는다. CBDV의 현재 상태는 흥미로운 생물학, 비향정신성의 확실한 지위, 설득력 있는 동물 항발작 신호, 그리고 완료되지 않은 인간 증거 기반이다. CBDV의 항발작 작용이 완전히 지도화되었다거나 신경발달 장애 전반에 걸친 입증된 이득이 있다고 주장하는 사람은 문헌이 지지하는 범위를 넘어선 것이다.

인간 시험 이전의 항경련 연구

CBDV가 등록기록과 제약사 파이프라인 슬라이드를 거치기 전에, 간질 연구에서의 통상적인 첫 관문을 통과해야 했다: 동물 발작 모델에서의 작업. 그 전임상 기록은 실재한다. 또한 과장되기 쉽다.

CBDV 초기사례는 여러 표준 설치류(rodent) 패러다임에서 활성을 보였다는 사실에서 나왔다. Hill 등(2012)은 청각유발발작 및 항발작 후보를 선별하는데 사용되는 화학적 유발 패러다임을 포함해 여러 발작 검사에서 항발작 효과를 보고했다. Amada 등(2013)은 그 그림을 확장하여 CBDV가 여러 모델에서 발작 중증도 또는 발생률을 줄였음을 다시 밝혔다. CB1 친화도가 낮고 명백한 THC 유사 중독 프로파일이 없는 화합물로서 이것은 중요했다. 이는 CBDV가 고전적인 칸나비노이드 경로를 통해 작동하지 않을 가능성이 있고 대신 더 넓은 흥분성 조절 메커니즘을 통해 작동할 수 있음을 시사했다. 2014년 Giuseppe Iannotti와 동료들의 TRP 채널 연구는 그 관점을 지지했다.

그럼에도 불구하고 “설치류에서 작동했다”는 것은 출발점이지 평결이 아니다.

동물 발작 모델과 그들이 실제로 알려주는 것들

CBDV 문헌에서 사용된 발작 모델은 무작위가 아니었다. 그것들은 수십 년 동안 항발작 약물 개발이 실제 항발작 활성을 검출하는 데 유용하다고 여긴 소수의 검사들에서 선택되었다. Pentylenetetrazole, maximal electroshock, audiogenic seizure 패러다임, kindling 관련 모델은 각각 신경계를 다른 방식으로 자극한다. 이들 중 여러 가지에서 활성을 보인 약물은 단일 인위적 판독값만을 억제하는 약물보다 더 주목을 받는다.

그래서 Hill 등(2012)이 주목받았다. 그들의 British Journal of Pharmacology 논문은 CBDV가 오디오유발 및 pentylenetetrazole 관련 패러다임을 포함한 여러 발작 검정에서 항발작적이었다고 보였다. Amada 등(2013)도 유사한 패턴을 보고했다. 이들 연구 전반의 넓은 메시지는 일관되었다: CBDV는 행동을 억제하는 둔감한 진정제(sedative blunt instrument)처럼 보이지 않으면서 생체 내에서 발작 표현을 줄였다. 많은 물질이 운동을 손상시키거나 일반 중추억제를 유도하여 발작을 억제할 수 있다; 행동 프로파일을 더 선명하게 보존하면서 발작을 낮추는 후보는 더 흥미롭다.

이들 모델이 실제로 알려줄 수 있는 것은 세 가지다.

첫째, 화합물이 행동학적으로 관련된 농도로 뇌에 도달한다는 것을 보여줄 수 있다. 시험관 내 수용체 활성은 싸다; 생체 내 항발작 활성은 속이기 어렵다. 둘째, 범위를 보여줄 수 있다. CBDV가 한 패러다임 이상에서 작동하면 전체 신호가 단일 모델 특이적 유물에 의존할 가능성이 줄어든다. 셋째, 메커니즘에 대한 힌트를 제공할 수 있다. CBDV의 프로파일은 이후 Iannotti 등(2014)의 데이터와 함께 다표적(polypharmacology)보다는 단일 표적 작용보다 넓은 작용을 시사한다. 그 연구에서 CBDV는 사람 TRPV1, TRPV2, TRPA1을 활성화하고 TRPM8을 길항했다(마이크로몰 농도). TRPV1 탈감작은 신경 과흥분을 감소시키는 그럴듯한 경로이고 종종 항발작 이야기의 일부로 인용된다.

하지만 이러한 모델은 CBDV가 인간 간질을 임상적으로 의미 있게 치료한다는 것을 알려주지 못한다. 어떤 증후군, 어떤 용량, 어떤 연령대, 어떤 병용치료가 가장 중요한지 알려주지 못한다. 만성 노출이 효능을 유지하는지, 간 상호작용이 제한 요소가 되는지, 유발 발작에서 본 신호가 유전적 발달성 간질로 전이되는지 등도 알려주지 못한다. 설치류 검사는 필터다. 유용한 필터다. 수정구가 아니다.

요약에서 자주 흐려지는 또 다른 한계는: 대부분의 발작 모델은 발작 억제를 포착하지, 질병 수정(disease modification)을 포착하지 않는다는 것이다. 어떤 화합물은 동물에서 급성 발작 표현을 줄일 수 있지만 기저의 간질화(epileptogenic) 과정을 바꾸지 못할 수 있다. 중증 간질뇌병증(epileptic encephalopathies)을 가진 환자에게 그 차이는 학술적 문제가 아니다.

전임상에서 CBD와 CBDV 비교

CBDV는 종종 CBD의 가까운 친척으로 제시되었다. 화학적으로는 어느 정도 사실이다. CBDV는 CBD의 프로필 동족체로 C3 곁사슬을 갖고 CBD는 C5를 갖는다. 짧은 사슬은 생합성 기원, 식물 풍부도, 그리고 표적 결합을 바꾼다. 따라서 “CBDV는 단지 ‘짧은 CBD’”라는 게으른 문구는 잘 버티지 못한다.

그러나 전임상 단계에서는 CBD와의 비교가 이해 가능했다. 두 물질 모두 약화증상을 유발하지 않는 비향정신성 식물 칸나비노이드였고, THC의 표준적 프레임 밖에서 항발작 신호를 보였다. 둘 다 이온 채널과 신경 흥분성에 관한 기전 가설을 축적했다. CBD의 경우 이후 연구는 세포 내 칼슘 처리, GPR55 관련 신호, 아데노신 톤 및 나트륨 채널 행동 등으로 연결되는 보다 심화된 문헌으로 발전했다. CBDV의 기전 스택은 더 얇게 유지되었다. 가장 잘 확립된 부분은 Iannotti 등(2014)의 TRP 채널 작업이다. 나트륨 채널 조절 및 GABA_A 조절 주장은 CBDV에서는 CBD에 비해 여전히 더 가설적이다.

중요한 차이는 CBDV가 전임상에서 약해 보였다는 것이 아니다. 그렇지 않다. 차이는 CBD가 유망한 동물 데이터에서 설득력 있는 무작위 증거로 이동했다는 점이다. CBDV는 그렇지 못했다. 그로 인해 초기에 동물에서의 유사성은 이후 임상적 분기에서 덜 중요해진다.

CBD의 개발 경로는 벤치마크를 제공한다. Dravet 증후군에서 Devinsky 등(2017)은 120명의 소아 및 청년을 무작위 배정했고 중간(convulsive) 발작이 한 달에 12.4에서 5.9로 떨어졌으며 위약은 14.9에서 14.1로 변했다. 중간 감소율은 CBD에서 38.9%였고 위약은 13.3%였다; CBD 치료 환자의 43%가 최소 50% 감소를 달성했고 위약군은 27%였다. 이것이 성공적 번역의 모습이다. Thiele 등(2018)은 Lennox-Gastaut에서 낙하 발작의 중간 감소를 보고했다.

CBDV는 그 증거 스택을 쌓지 못했다. 그래서 공정한 비교는 “CBDV가 CBD를 닮았으므로 동일하게 작동해야 한다”가 아니다. 공정한 비교는 “초기 모델에서 CBDV는 CBD와 닮았으므로 인간 개발을 정당화했지만 임상적 성공을 가정하기에는 충분치 않았다”이다.

왜 발작 모델의 성공이 임상 개발에서 자주 실패하는가

여기서 많은 칸나비노이드 글이 규율을 잃는다. 동물에서의 항발작 활성은 간질 프로그램에 필요하지만 충분하지 않다.

첫째 문제는 질병의 이질성이다. 인간의 간질은 하나의 장애가 아니다. 유발 전기적 또는 화학적 발작을 억제하는 약물은 발달 네트워크 이상, 채널병(channelopathies), 또는 혼합 발작 유형으로 주도되는 증후군에서 실패할 수 있다. 전임상 패러다임은 이 복잡성을 관리 가능한 검사로 압축한다. 실제 환자는 이를 다시 확장한다.

둘째 문제는 용량 및 노출이다. 설치류는 안전하게 재현하기 어려운 노출에서 깨끗한 항발작 신호를 보일 수 있다. 인간 임상에서는 약동학, 대사물 형성, 음식 효과, 약물-약물 상호작용이 훨씬 더 복잡해진다.

셋째, 모델의 평가변수는 보통 임상적 평가변수보다 더 깨끗하다. 통제된 환경에서 유발 발작을 세는 것은 가변성 높은 가정 환경에서 발작 부담을 측정하는 것과 다르다. 위약 반응, 평균으로의 회귀(regression to the mean), 기대 효과 등은 온전한 신호를 흐리게 할 수 있다.

넷째, 기전의 폭은 양날의 검이다. 다표적 작용은 단일 표적 약물이 자주 실패하는 간질에서 유리할 수 있지만, 예측을 더 어렵게 만든다. 만약 CBDV가 TRPV1 탈감작, 다른 TRP 채널, 그리고 약한 나트륨 채널 또는 GABA 작용의 혼합을 통해 작동한다면, 환자 생물학에서의 작은 차이가 더 큰 영향을 미칠 수 있다.

이것이 CBDV 전임상 이야기를 고무적(encouraging)이라고 묘사해야지 입증(validating)했다고는 말할 수 없는 이유다. Hill 등과 Amada 등은 심각한 후속 조치를 정당화할 만큼 충분히 보여주었다. 그러나 그들이 CBDV가 다음 CBD가 될 것이라는 것을 증명한 것은 아니다. 이후 인간 개발이 그 구별을 무시하기 어렵게 만들었다.

GWP42006: GW Pharmaceuticals의 임상 프로그램

GW Pharmaceuticals는 CBDV에 대해 가장 진지한 임상 시험을 GWP42006 코드명으로 수행했다. 이것은 중요하다. GW의 프로그램 밖에서는 인간 증거 기반이 얇기 때문이다. CBDV에 대해 반복되는 많은 정보는 여전히 전임상 발작 모델, 수용체 연구, 그리고 CBD와의 넓은 유추에서 나온다. GWP42006은 CBDV가 그 추측적 수준(speculative tier)에서 벗어나야 하거나 그러지 못할 지점을 가르는 곳이었다.

결과는 현재까지 깔끔한 성공 이야기가 아니다.

GW는 많은 소수 칸나비노이드 서사가 건너뛰는 작업을 수행했다: 제형(formulation), 규제된 제조, 공식적인 시험 등록, 그리고 어려운 신경발달 질환에서의 통제된 중간 단계 연구. 그럼에도 공개 기록은 자폐 스펙트럼 장애나 Rett 증후군에서 승인에 갈 만한 효능을 보여주지 않는다. 생물학적 가능성과 임상 증거 사이의 이 격차가 프로그램의 핵심 사실이다.

왜 GW는 CBD 이후에 CBDV를 추구했는가

GW가 CBD 이후에도 CBDV에 관심을 둔 것은 우연이 아니다. 그것은 화학, 약리학, 그리고 CBD로부터 얻은 전략적 교훈에 의해 형성된 논리를 따랐다.

2010년대 초반까지 CBD와 CBDV는 비교할 만큼 비슷하면서도 별도의 개발을 정당화할 만큼 달랐다. 둘 다 비향정신성 식물 칸나비노이드로 CB1 친화도가 낮았고, 둘 다 동물 작업에서 항발작 활성을 보였다. 그러나 CBDV는 단순히 “사슬이 짧은 CBD와 같은 효과”가 아니었다. 그 프로필 곁사슬은 식물에서 다른 생합성 경로를 반영하며, 그 구조적 변화는 표적 결합을 바꾸는 것으로 보인다. Giuseppe Iannotti와 동료들은 2014년에 CBDV가 인간 TRPV1, TRPV2, TRPA1을 활성화하고 TRPM8을 길항한다고 보고했으며, 이는 흥분성 조절에 관여하는 표적들과 일치하는 프로파일이었다(Iannotti et al., British Journal of Pharmacology, 2014). Jon E. Hill 등은 2012년에 CBDV가 오디오유발 및 pentylenetetrazole 관련 패러다임을 포함한 여러 동물 발작 모델에서 항발작성을 보였음을 이미 보고했다(Hill et al., British Journal of Pharmacology, 2012).

이것만으로도 CBDV는 CBD 이후의 실현 가능한 후보가 되었다, 특히 발작이 더 넓은 발달 및 행동 증상과 겹치는 장애에서.

GW에게는 상업적-과학적 이유도 있었다. 일단 cannabidiol이 중증 간질에서 실제 효능을 보이기 시작하자, 회사는 비향정신성 칸나비노이드가 무작위 시험을 통과할 수 있다는 근거를 가지게 되었다. Devinsky 등은 2017년에 Dravet 증후군에서 CBD가 38.9%의 중간 발작 감소를 보였고 위약은 13.3%였다는 것을 보였다(New England Journal of Medicine, 2017). Thiele 등은 2018년에 Lennox-Gastaut에서 CBD의 낙하 발작 감소를 보고했다(NEJM, 2018). 이는 CBD 데이터지, CBDV 데이터가 아니다. 그러나 그것은 기준을 설정했다. 다른 비향정신성 칸나비노이드가 인접 질환에서 차별화된 이득을 보일 수 있다면, 이를 시험해 볼 만한 가치가 있었다.

자폐 스펙트럼 장애와 Rett 증후군은 그 논리에 맞았다. 이들은 상당한 미충족 의료 수요, 높은 증상 이질성, 그리고 흥분성-억제성 불균형, 감각 조절 장애, 발작 생물학과의 그럴듯한 연관성을 가진 신경발달 상태다. CBDV의 TRP-채널 효과, 가정적 항발작 작용, 행동 과민성 또는 반복적 특성에 대한 가능성은 이론적으로 매력적인 후보로 만들었다. Ethan Russo 등은 오랫동안 “소수” 칸나비노이드가 더 면밀한 연구를 받을 자격이 있다고 주장했지만, GWP42006은 이 주장이 이론 수준을 넘어 공식 임상 개발에 도달한 드문 사례 중 하나였다.

문제는 그럴듯한 기전이 설득력 있는 시험 결과와 동일하지 않다는 점이다. CBD는 Dravet와 Lennox-Gastaut에서 그 선을 넘었다. CBDV는 GW 프로그램에서 명확히 그렇게 하지 못했다.

2상 자폐 스펙트럼 장애 결과: 혼재적이지 결코 결정적이지 않음

자폐 프로그램은 CBDV에 대한 낙관론이 가장 자제되어야 할 곳이다.

GW는 GWP42006의 자폐 스펙트럼 장애에 대한 2상 연구를 후원했고, 임상시험 등록부는 그 연구가 실제로 개입형(interventional)이며 회사 주도였음을 확인한다. 공개된 근거는 핵심 및 연관 ASD 증상에 대한 근거로 행동 및 기능에 주목했으며, 단순한 발작 조절 이상의 것을 목표로 했다. 많은 자폐 환자가 간질을 동반하지 않으므로 ASD에서의 성공은 CBDV가 좁은 발작적 관점 이상의 영향을 미친다는 증거가 필요했을 것이다.

공개 기록이 보여주지 않는 것은 주요 결과변수에서 명백하고 설득력 있는 효능 승리이다.

이 점은 2차 요약에서 흐려진다. 일부 요약은 연구가 자폐에서 이득을 발견했고 단지 더 넓은 인정을 기다리고 있다고 암시한다. 그것은 증거를 과장한다. 공정한 해석은 더 좁다: GW는 토론을 계속할 만큼 생물학적 또는 탐색적 관심(exploratory interest)을 보았을 가능성이 있지만, CBDV를 ASD의 입증된 치료제로 확립하기에 충분한 명확한 효능을 주된 결과변수에서 얻지는 못한 것으로 보인다.

왜 그럴까? 일부 답은 자폐 시험 설계 자체에 있다. ASD는 하나의 장애가 아니다. 임상 시험은 종종 언어 능력, 지적 장애, 과민성(irritability), 반복 행동, 사회적 의사소통, 수면, 불안, 동반 간질의 유무 등 큰 차이를 포괄하는 이질적 집단을 모집한다. 약물은 하위집단에 도움이 될 수 있지만 전체 코호트에서 주요 평가변수를 놓칠 수 있다. 부모 평가와 임상가 평가 척도는 잡음(noisy)하며, 기대 효과가 흔하다. 이러한 점은 기전적으로 흥미로운 화합물이 통계적으로 분리되는 신호로 깔끔하게 전환되지 않을 수 있음을 설명하지만, 부정적 또는 모호한 결과를 구제하지는 못한다.

또한 CBDV 특이적 문제도 있다. 기전적 이야기가 여전히 불완전하다. TRPV1 탈감작은 그럴듯하다. 전압의존성 나트륨 채널 효과도 그럴듯하다. 직접적인 GABA-A 조절은 문헌에서 논의되지만, CBDV에 관한 증거는 많은 간단한 요약이 시사하는 것보다 약하다. 약물이 여러 약한 효과에 걸쳐 분산되어 있다면, 넓은 신경발달 인구에서 신호를 탐지하는 것은 더 어려워진다.

결과적으로 GWP42006은 어색하지만 익숙한 위치에 놓여 있다: 연구를 정당화할 만큼의 근거는 있었으나, 주요 결과에서 연구가 명확히 성공했다는 공공 증거는 없다.

CBD의 승인된 간질 사례와의 대조는 극명하다. Dravet 증후군에서 Devinsky 등은 임상가들에게 사용할 수 있는 수치를 제공했다: 중간 발작성 수가 12.4에서 5.9로 줄어들었고 위약은 14.9에서 14.1로 변했다; 중간 감소는 CBD에서 38.9%, 위약에서 13.3%였다. CBDV의 ASD에 대한 가설적 또는 탐색적 신호는 결정적 1차 결과와 동등하지 않다. 그러한 데이터가 존재하기 전까지 CBDV가 “입증된 자폐 치료”라고 주장하는 것은 근거가 없다.

이것이 ASD 연구가 무의미했다는 뜻은 아니다. 탐색적 발견은 여전히 중요할 수 있으며, 특히 반응자 하위군(responder subgroups), 바이오마커로 정의된 인구, 또는 광범위한 총괄 척도보다 더 민감한 증상 도메인을 식별한다면 가치가 있다. 그러나 탐색적 신호는 사전 지정된 평가변수의 성공을 대체할 수 없다. 의약품 개발에서 이 구별은 모든 것을 좌우한다.

Rett 증후군 및 기타 신경발달 적응증

Rett 증후군은 GWP42006이 논리적으로 다음 표적이었지만, 여기에서도 증거는 예비적(preliminary)으로 남아 있다.

Rett 증후군은 보통 MECP2 돌연변이와 연관된 심각한 신경발달 장애로, 운동 장애, 의사소통 상실, 자율신경 기능 장애, 많은 환자에서 발작, 그리고 상당한 돌봄 부담을 특징으로 한다. 이 상태는 발달 손상과 반복적 네트워크 불안정이 결합되어 있어 CBDV의 제안된 생물학이 매력적으로 보였던 교차점에 가깝다: 흥분성 조절, 감각 처리 효과, 발작 관련성. GW는 따라서 GWP42006을 Phase 2 Rett 증후군 프로그램으로 진전시켰고 임상시험 등록부는 그 노력을 문서화한다.

그럼에도 등재된 등록이나 시험 자체의 존재보다 더 중요한 것은 등록품질(registrational-quality)의 긍정적 결과 문서가 부재하다는 점이다.

그 부재는 시험 자체의 존재보다 더 중요하다. 그것은 산업계가 가설을 테스트할 가치가 있다고 생각했음을 보여주지만, 가설이 확인되었다는 것을 의미하지는 않는다. 동료심사된 후기 단계 증거는 부족하며 공개된 정보는 CBDV가 Rett 증후군에서 효능을 확립했다는 주장을 뒷받침하지 않는다. 상태는 조사 중(investigational)이며 임상적 가치는 해결되지 않았다.

Rett 시험이 어려운 이유는 자폐와 겹치지만 더 심각하다. 환자 모집 집단이 더 작고 기저 심각도가 높으며 증상이 변동한다. 결과 척도는 연령, 유전자형, 질병 단계에 따라 표준화하기 어려울 수 있다. 치료가 보호자 관찰 행동, 호흡 불규칙성, 또는 발작 부담을 개선할 수 있지만 총괄 척도를 충분히 이동시키지 못할 수도 있다. 그 가능성은 실망스러운 결과를 설명할 수 있지만 그것들을 재작성하지는 못한다.

기타 신경발달 적응증도 때때로 CBDV 논의에 등장하는데, 동일한 기전적 주제가 반복적으로 나타나기 때문이다: 발작 취약성, 감각 조절 이상, 과민성, 반복 행동, 네트워크 과흥분성. 그러나 GW 개발 프로그램 밖에서는 이러한 아이디어들이 주로 전임상 또는 투기적 단계에 머물러 있다. CBDV가 여러 신경발달 장애에서 입증된 효능을 보였다는 광범위한 임상 문헌은 없다. 해당 분야는 복제된 인간 증거를 기다리고 있다, 마케팅 약어가 아니라.

여기서 CBD와의 비교는 유용하지만 조금 무자비할 수 있다. Epidiolex/Epidyolex는 이름 붙은 증후군에서 무작위 증거로 그 지위를 얻었다. Dravet와 Lennox-Gastaut는 단지 그럴듯함으로 이겨낸 것이 아니다. CBDV는, 화학적으로는 친연적이지만, 같은 기준을 충족시키지 못했다. 짧은 곁사슬은 자동으로 두 번째 승인된 신경발달 칸나비노이드를 만들어내지 않았다. 그것은 흥미로운 후보를 만들고 2상에 진입하게 했지만 혼재되거나 비결정적인 결과 영역에서 멈추었다.

이것이 GWP42006의 정직한 해석이다. 그것은 CBDV를 약으로 전환하려는 가장 진지한 시도였다. 또한 전임상 가능성과 임상 증거 사이에 얼마나 큰 간극이 존재하는지를 보여주었다. 자폐 스펙트럼 장애에서는 공개된 보고가 혼재된 결과, 결정적 효능 신호 아님을 가리킨다. Rett 증후군에서는 연구가 실재하지만 여전히 예비적이고 입증되지 않음이다. 더 강한 주장은 증거를 앞서간다.

간질에서의 CBDV 대 CBD: 피할 수 없는 비교

이 비교는 모든 비향정신성 칸나비노이드가 임박한 항발작 치료제처럼 보이기를 원하는 사람들에게 불편할 수 있다. 그러나 여전히 필요하다. CBDV와 CBD는 화학적으로 관련되어 있고, 둘 다 THC-중독 이야기 바깥에 위치하며, 둘 다 그럴듯한 항발작 생물학을 가진다. 그러나 간질은 증거의 장벽이 모호하지 않은 몇 안 되는 칸나비노이드 영역 중 하나다. CBD는 이미 그것을 통과했지만 CBDV는 그렇지 않다.

이 구별은 중요하다. 분야는 종종 “기전적으로 흥미롭다”에서 “임상적으로 검증되었다”로 너무 빨리 미끄러진다. CBDV의 경우 그 미끄러짐은 정당화되지 않는다. 더 짧은 프로필 곁사슬은 CBD 구조에 대한 화장품적 변화가 아니다. 그것은 다른 생합성 경로, cannabis에서의 다른 풍부도 패턴, 그리고 표적 결합의 약간 다른 편향을 반영한다. Giuseppe A. Iannotti와 동료들은 2014년에 CBDV가 TRP 채널과 상호작용하여 TRPV1, TRPV2, TRPA1을 활성화하고 TRPM8을 길항한다고 보고했으며(마이크로몰 농도), 이는 신경 흥분성으로 이어질 수 있는 그럴듯한 경로를 제공한다. Jon E. Hill 등은 2012년에 동물 발작 모델에서 항발작 활성을 보고했다. 이들은 실제 발견들이다. 그러나 이것들은 소아의 치명적 간질에서의 입증과 동일하지 않다.

Dravet 증후군에서 CBD의 벤치마크 증거

정직한 비교가 이루어지려면, 필드의 판도를 바꾼 시험들로부터 시작해야 한다. 벤치마크는 “어떤 인간 데이터”가 아니라, 중증 발달 및 간질뇌병증에서 무작위 대조 증거로, New England Journal of Medicine에 게재되어 임상적으로 충분히 의미 있는 발작 수의 변화를 보인 시험들이다.

Dravet 증후군에서 Devinsky 등(2017)은 120명의 소아 및 청년을 CBD 또는 위약으로 무작위 배정했고 표준 항경련 치료와 병용했다. 헤드라인 결과는 미묘하지 않았다. CBD군의 월중간(convulsive) 발작 수는 12.4에서 5.9로 감소한 반면 위약군은 14.9에서 14.1로 변했다. 달리 표현하면, 중간(convulsive) 발작 빈도의 중간 감소는 CBD에서 38.9%였고 위약에서 13.3%였다. 최소 50% 감소를 경험한 환자 비율은 CBD군에서 43%였고 위약군에서 27%였다. 치료 기간 동안 CBD군의 5%는 발작이 소실(seizure-free)이 되었고 위약군은 없었다.

이 수치들은 중요하다. Dravet는 약물 저항성이 심한 아이들이다. 이러한 배경에서 위약 보정 효과가 이 정도 크다는 것은 CBD를 칸나비노이드 호기심에서 실제 항발작 의약품으로 전환시켰다. 그것은 또한 대가가 따랐다. 이상반응이 흔했다: CBD군에서 93%, 위약군에서 75%였고 설사, 구토, 졸음, 발열, 피로 및 간기능 이상 검사 수치가 활성 치료군에서 두드러졌다. CBD의 성공은 무해성의 이야기가 아니었다. 위험 관리(risk management)를 정당화할 만큼 충분한 효과의 이야기였다.

Lennox-Gastaut 증후군의 데이터는 같은 주장을 강화했다. Thiele 등(2018)에서는 낙하 발작의 중간 감소가 20 mg/kg/day에서 41.9%, 10 mg/kg/day에서 37.2%였고 위약은 17.2%였다. 나중의 tuberous sclerosis complex 연구를 더하면 패턴은 무시하기 어렵게 되었다.

이것이 Epidiolex/Epidyolex가 Dravet 증후군, Lennox-Gastaut 증후군, tuberous sclerosis complex 관련 발작에 대해 승인을 받은 이유다. CBD가 매력적인 메커니즘을 가졌기 때문이 아니라, 인간 효능 패키지가 충분히 강했기 때문이다.

왜 CBD는 승인을 받았고 CBDV는 받지 못했는가

CBDV는 인간 간질에서 Devinsky 2017 또는 Thiele 2018과 같은 문장에 들어갈 만한 증거 기반을 전혀 생성하지 못했다. 이것이 핵심 사실이다.

약리학은 개발자가 시도할 이유를 제공했다. CBDV는 CB1 및 CB2에 대한 친화도가 낮아 향정신성 칸나비노이드 모델에 맞지 않는다. 전임상 연구는 여러 검사에서 항발작 가능성을 시사했다. Hill 등(2012)은 CBDV가 여러 동물 발작 패러다임, 포함하여 audiogenic 및 pentylenetetrazole 관련 모델에서 활성을 보였다고 보고했다. Iannotti 등(2014)은 탈감작을 통한 과흥분성 감소로 이어질 수 있는 TRP 채널 상호작용을 지도화했다. 나트륨 채널 효과 및 GABA-A에 대한 가능성 있는 영향도 논의되었지만, CBDV에 관해서는 이러한 주장들이 많은 요약에서 시사하는 것보다 얇고 덜 확정적이다.

이 전임상 패키지는 GW Pharmaceuticals로 하여금 CBDV를 GWP42006으로 진행하게 할 만큼 충분했다. 그것은 공식 임상 개발에 들어갔고 간질뿐 아니라 자폐 스펙트럼 장애 및 Rett 증후군 프로그램도 포함되었다. 그러나 공개 기록은 결정적이고 동료심사된 간질 성공 이야기를 성숙시키지 못했다. 임상시험 등록부는 중재 연구의 존재를 확인하지만, 실무를 바꾸거나 승인을 뒷받침할 만한 후기 단계 긍정적 결과가 부재하다.

왜 이러한 차이가 발생했나? 부분적으로 전임상 항발작 활성이 흔하고 임상적 성공은 그렇지 않기 때문이다. 동물 발작 모델은 유용한 필터이지만 보증은 아니다. 많은 화합물이 설치류에서 유발 발작을 억제하고 인간의 복잡하고 중증인 증후군에서 설득력 있는 치료지수(therapeutic index)나 효능 신호를 보여주지 못한다.

부분적으로 CBD는 임상 실행 측면에서 비범한 수행을 보였다. 증후군 선택이 옳았고 평가변수가 임상적으로 의미 있었으며 시험은 통제되어 충분한 검정력을 가졌고 주요 저널에 게재되었다. 신호가 충분히 커서 심사에 견뎌냈다. CBDV는 그 체인을 조립하지 못했다.

또 부분적으로 “CBD와 유사하다”는 것은 충분치 않다는 점이다. CBDV는 단순히 사슬이 짧은 CBD가 아니라 C3 곁사슬이 막 상호작용, 대사, 효능, 조직 분포를 임상적으로 중요하게 바꿀 수 있다. 유사성은 가설 생성에는 충분하나 시험 결과를 대체하지는 못한다.

증거 깊이의 차이는 CBDV가 어떻게 기술되어야 하는지를 규정한다. “유망한 전임상 항발작 후보”는 공정하다. “입증된 항발작 칸나비노이드”는 아니다. 현재 CBD는 인간에서 입증된 항발작 효능을 가진 반면 CBDV는 그렇지 않다.

이 비교가 향후 CBDV 개발에 시사하는 바

이것이 CBDV를 폐기해야 한다는 뜻은 아니다. 다만 다음 단계의 작업은 소수 칸나비노이드에 대한 과대광고보다 더 엄격해야 한다.

첫째, 향후 CBDV 개발은 CBD의 명성에 기대는 것을 멈춰야 한다. CBD의 승인은 동류의 CBDV를 연대감으로 검증하지 않는다. CBDV에 대한 모든 간질 주장은 자체의 용량 결정, 증후군 선택, 바이오마커 전략, 무작위 효능 데이터로 다시 입증되어야 한다. 개발자가 CBDV가 왜 CBD보다 우월하거나 보완되거나 다른 하위집단에 효능을 보일 것인지 명확한 이유를 제시하지 못하면 비교는 계속 CBDV에 불리하게 끝날 것이다.

둘째, 분야는 적응증 선택에 신중해야 한다. CBDV를 광범위한 신경발달 치료제로 포지셔닝하려는 시도는 깨끗한 승리를 만들어내지 못했다. GW의 자폐 프로그램은 주요 효능 지표에서 혼재되거나 실망스러운 결과를 낳았다. Rett 증후군은 예비적이다. 이것이 분자를 죽이는 것은 아니나, 확장적 주장에 반대한다. 기전적으로 정의된 하위집단이나 TRP-채널 또는 나트륨 채널 효과가 특히 관련된 보조적(adjunctive) 사용에 초점을 맞춘 좁은 간질 전략이 CBDV를 일반적 범용 칸나비노이드 치료제로 취급하는 것보다 더 타당할 것이다.

셋째, 화학 및 식물생물학은 마케팅 언어가 인정하는 것보다 더 중요하다. CBD는 이제 제약 제형과 표준화 가능한 공급망으로 뒷받침된다. CBDV는 대부분의 현대 cannabis에서 자연적으로 훨씬 더 희귀하며, 이는 수십 년간 육종이 THC-풍부한 펜틸-칸나비노이드 경로를 선호하고 varin 칸나비노이드와 연관된 divarinolic acid 경로를 종종 배제했기 때문이다. Hillig의 2004 및 2005 화학분류학 작업과 de Meijer의 유전 연구는 왜 CBDV가 현대 고-THC 품종보다 아프리카 및 인도 유전자 자원에 더 자주 연관되는지를 설명한다. 분자를 소싱, 분리, 정량화하기 더 어렵다면 개발은 더 힘들어진다. 이것은 중단 사유가 아니라 현실적 기대의 근거다.

실무적 함의는 직설적이다. CBD는 인간 간질 시험에서 그 지위를 얻었기 때문에 벤치마크다. CBDV는 설득력 있는 전임상 항발작 생물학과 불완전한 임상 기록을 가진 흥미로운 후보로 남아 있다. 분야는 그 범주를 책임감 있게 흐리게 해서는 안 된다. CBDV가 Dravet와 Lennox-Gastaut CBD 시험과 유사한 무작위 인간 발작 데이터를 생산할 때까지 더 강한 서술은 증거를 과장하는 것이다.

참고문헌: Devinsky 등, 2017, N Engl J Med; Thiele 등, 2018, N Engl J Med; Hill 등, 2012, Br J Pharmacol; Iannotti 등, 2014, Br J Pharmacol; GWP42006 프로그램의 ClinicalTrials.gov 기록.

항구토 가능성 및 기타 치료 신호

CBDV는 때때로 CBD와 함께 비향정신성 칸나비노이드로 분류되어 메스꺼움, 구토 및 관련 증상에 도움이 될 수 있다고 그룹화된다. 그 출발점은 타당하지만 결론으로 삼기에는 적절치 않다. 항구토 문헌은 실재하나 직접적 증거의 대부분은 CBD에 대한 것이고 CBDV에 대한 기전 이야기는 제품 주장처럼 간단하지 않다.

메스꺼움 생물학에서의 TRPV1 및 세로토닌성 기전

메스꺼움 생물학은 단일 수용체로 지배되지 않는다. 그것은 구토중추(brainstem emetic circuits), 미주신경(vagal afferents), 장의 enterochromaffin 신호, 고차원적 예측성 반응(anticipatory responses)을 포함하는 네트워크 문제다. 세로토닌은 특히 5-HT3 수용체를 통해 이 네트워크에 중심적이다. 화학요법, 독소, 위장 자극은 enterochromaffin 세포에서 세로토닌 방출을 유발할 수 있고; 그 세로토닌은 미주신경의 5-HT3 수용체를 활성화하여 구토를 유발한다. 이 때문에 5-HT3 길항제인 ondansetron 등이 표준 항구토제가 되었다.

칸나비노이드 항구토 연구는 이 경로와 교차하나 항상 “세로토닌을 차단한다”는 단순한 의미는 아니다. Linda Parker, Keith Limebeer 및 동료들의 연구는 비향정신성 칸나비노이드가 종종 구토를 하지 못하는 종에서 조건화된 갭핑(conditioned gaping)과 같은 동물 모델의 메스꺼움 유사 반응을 줄일 수 있음을 보여주었다. 이 문헌에서 CBD는 더 잘 연구된 화합물이며, 세로토닌계 신호와 부분적으로 연관된 항구토 및 항메스꺼움 효과를 보였다. 일부 연구는 5-HT3보다는 5-HT1A를 더 직접적으로 지목했으며, 이것은 대중적 요약이 두 가지를 섞어버리는 경우가 많기 때문에 중요하다. 넓은 관점은 여전히 유효하다: 세로토닌 연관 경로는 칸나비노이드의 메스꺼움에 대한 효과에 관여하며, 구체적 수용체 특이성은 불확정적이다.

TRPV1은 또 다른 층을 추가한다. Giuseppe Iannotti와 공동저자들은 2014년에 CBDV가 사람 TRPV1, TRPV2, TRPA1을 활성화하고 TRPM8을 길항한다고 보고했다(시험관 수준, 마이크로몰 농도). TRPV1은 주로 통증과 온도감지에 관여하는 캡사이신 수용체로 알려져 있지만 구토 및 내장 감각 신호에서 역할을 하기도 한다. 활성화는 탈감작으로 이어질 수 있으며, 그 탈감작은 신경 반응성을 둔화할 수 있다. 칸나비노이드의 경우 이것은 강한 CB1 작용 없이 항구토 작용을 유도할 수 있는 그럴듯한 경로를 제공한다. 그럴듯할 뿐 증명된 것은 아니다.

이 구별은 중요하다. CBDV는 단지 “사슬이 짧은 CBD와 동일한 효과”가 아니다. 프로필 곁사슬은 단순한 명명 차이가 아니다. 그것은 상류 생합성 경로를 다르게 반영하고, 식물의 자연적 풍부도를 바꾸며, TRP 채널 및 기타 수용체 시스템에서 표적 결합을 변화시킬 수 있다. CBD와의 유사성은 CBDV를 구토 연구로 조사할 이유가 되지만, 두 화합물이 상호 교환 가능하다는 증거는 아니다.

칸나비노이드 항구토 연구로부터 합리적으로 추론할 수 있는 것

문헌에서 가장 강력한 추론은 보수적이다: 일부 비향정신성 칸나비노이드는 전임상 모델에서 메스꺼움 및 구토 관련 행동을 억제할 수 있으며 세로토닌성과 TRPV1 연관 기전이 신빙성 있는 기여자라는 점이다. Ethan Russo 등은 소수 칸나비노이드가 더 많은 약리학적 주목을 받을 가치가 있다고 오래 전부터 주장해 왔고, 이는 여기에서 합리적이다. 문제는 증거의 깊이이다. CBD는 이 점에서 더 잘 뒷받침된다. CBDV는 그렇지 않다.

CBD의 간질에서의 변환 경력은 항구토와 직접 관련이 없지만 임상적 증거가 어떤 모습이어야 하는지에 대한 벤치마크로는 유용하다. Devinsky 등(2017)은 Dravet 증후군에서 CBD가 월중간 경련발작 수를 12.4에서 5.9로 감소시켰고 위약은 14.9에서 14.1로 변했다고 보고했다; 중간 감소는 38.9% 대 13.3%였다. Thiele 등(2018)은 Lennox-Gastaut에서 낙하 발작 감소를 보고했다. 이들은 항구토 시험은 아니지만 심각한 임상 증거가 어떤 것인지 보여준다. CBD는 간질에서 그 장벽을 넘었다. CBDV는 어느 곳에서도 그 수준에 도달하지 못했다.

메스꺼움에 대해서는 문헌이 더 신중한 주장을 지지한다. 어떤 칸나비노이드가 5-HT3 관련 구토에 중요한 세로토닌 신호를 조절하고, 또한 감각 흥분성을 줄일 수 있는 방식으로 TRPV1에 영향을 미친다면 항구토 활성이 생물학적으로 그럴듯하다. CBDV는 이 믿음 검사 일부를 충족한다. Iannotti 등(2014)은 직접적인 TRP-채널 증거를 제공한다. Rock, Parker, Limebeer 등의 칸나비노이드 항구토 연구는 비향정신성 칸나비노이드 계열이 메스꺼움 관련 반응을 줄일 수 있다는 계층적 지지(class-level support)를 제공한다. 그러나 계열 수준 지지는 개별 화합물 수준의 확인을 의미하지 않는다.

CBDV에는 항구토와 관련해 관찰할 다른 치료 신호들도 있다. Jon Hill 등은 2012년에 여러 발작 모델에서 항발작 효과를 보고했고 Amada 등(2013)도 항발작 활성을 발견했다. TRPV1, TRPA1, 그리고 아마도 나트륨 채널과 관련된 흥분성 조절을 하는 화합물은 구토, 통증, 감각 고통 등 여러 증상 영역에 걸쳐 약리학적 영향을 미칠 수 있다. 이것이 더 연구할 만한 근거다. 그러나 임상적 검증은 아니다.

왜 CBDV의 항구토 근거는 여전히 잠정적인가

간단한 답은: 직접적인 인간 증거가 부족하다는 것이다. CBDV의 대체물이 되어줄 만한 대규모 CBD 시험은 없다. GW는 CBDV를 GWP42006으로 간질, 자폐 스펙트럼 장애, Rett 증후군에 대한 임상 프로그램으로 추진했지만 공개 보고는 명백한 후기 단계 효능 이야기를 생산하지 않았다. 임상시험 등록부는 2상 활동을 확인하지만, 동료심사된 등록 품질의 긍정적 결과는 나타나지 않았다. 이것은 CBDV를 구토 치료제로 확립하려는 시도를 약화시킨다.

기전적으로 그림은 여전히 혼란스럽다. “세로토닌성”은 여러 의미를 가질 수 있다. 5-HT3 경로는 구토에 중심적이고 5-HT1A 경로는 조건화된 갭핑 관련 칸나비노이드 효과에서 더 직접적으로 연루된 것으로 나타났다. TRPV1은 활성화-탈감작 역학을 통해 기여할 수 있지만 시험관에서의 채널 거동이 자동으로 인간 항구토 효과를 예측하지는 않는다. 용량, 제형, 대사물, 종 차이, 문맥이 모두 중요하다.

따라서 적절한 표현은 절제되어야 한다. CBDV는 비향정신성이며 감각 신호에 관련된 TRP 채널에서 약리학적으로 활성이고 칸나비노이드 계열 문헌이 항메스꺼움 효과를 포함한다는 이유로 항구토 후보로 그럴듯하다. 그러나 CBD가 더 잘 뒷받침된 반면 CBDV는 아직 충분히 규명되지 않았다. CBDV가 입증된 항구토 이득을 갖고 있다고 주장하는 사람은 증거보다 앞서 나가고 있다.

분리, 정량화 및 분석적 검출

CBDV는 분석적으로 까다롭다. 단순한 이유는 대부분의 cannabis가 CBDV를 많이 만들지 않기 때문이다. 그 희소성은 식물 유전학에서 시작되어 실험실에 이르기까지 이어지며, 추출 수율이 낮고 표준물질이 제한되며 저수준 신호가 의미 있는 농도로 오해되기 쉽다. 많은 과장된 “CBDV-풍부” 담론은 거기에서 시작된다.

현대 cannabis에서 CBDV를 분리하기 어려운 이유

CBDV는 중성 탈카복실화형인 CBDVA의 중성화된 형태이고 둘 다 프로필, 즉 varin 분기(branch)에 속한다. 친숙한 펜틸 경로가 olivetolic acid에서 출발하는 대신 varin 칸나비노이드는 divarinolic-acid 유래 전구체에서 유래하여 CBGVA를 만들고 그 다음 CBDVA를 만들며, 이후 열 또는 시간에 의해 CBDV로 전환된다. 이러한 상류 분기점은 중요하다. 식물이 divarinic 경로를 강하게 발현하지 않으면 추출 장비가 아무리 효율적이더라도 회수할 수 있는 CBDV는 매우 적다.

화학분류학적 작업은 이를 설명하는 데 도움을 준다. Hillig과 Mahlberg(2004, 2005)은 cannabis 유전자 자원 전반에 걸쳐 칸나비노이드 프로필의 지리적 변이를 보고하며, 남부 및 중부 아시아와 일부 아프리카 접근주가 현대 상업용 약용 품종의 좁은 풀보다 프로필 칸나비노이드 발현이 더 높다고 보고했다. de Meijer와 동료들의 화학형 매핑 및 유전 연구는 칸나비노이드 조성이 무작위가 아니라는 것을 명확히 했다. THCA-우세 및 이차적으로 CBDA-집중의 펜틸-우세 라인을 선호하는 수십 년의 선택이 진행되면서 varin 경로는 종종 사라지거나 트레이스 수준으로 줄었다.

이것은 분석 이전의 공급 문제를 만든다. 만약 바이오매스 로트가 예를 들어 몇 백분의 일(0.0x%) 수준의 CBDV만 포함한다면 그램 단위의 분리를 시도하는 것은 비용이 많이 들고 비효율적이다. 추출자는 숨겨진 주요 구성요소가 아니라 트레이스 분석물을 쫓고 있다. 그 매트릭스는 THC, THCA, CBD, CBDA, 테르펜, 왁스, 색소, 그리고 많은 구조적으로 유사한 칸나비노이드가 지배한다. 이런 조건에서 크로마토그래픽 정제는 회수 싸움이다. 모든 정제 단계는 물질 손실을 초래한다.

두 번째 복잡성은 원료 식물에 보통 CBDV보다 CBDVA가 더 많이 존재한다는 점이다. 신선한 꽃은 완전히 탈카복실되지 않았으므로 산성형이 지배적이다. 따라서 CBDV만을 찾는 실무자나 가공자는 CBDVA를 무시하면 실제 varin 잠재력을 과소평가할 수 있고, 반대로 적극적으로 탈카복실화하면 측정 전에 분석 물질 프로필이 변경된다. 이들은 사소한 회계 문제가 아니다. 이들은 식물이 varin을 발현하는지 여부를 결정한다.

CBDV 대 CBDVA에 대한 HPLC, GC-MS, LC-MS/MS

방법 선택은 많은 CBDV 오류의 출발점이다. 가스 크로마토그래피(GC)는 휘발성 분석물과 적절히 구성된 경우 칸나비노이드 확인에 우수할 수 있으나, 표준 GC 운전은 주입기 및 컬럼 온도가 산성 칸나비노이드를 탈카복실화할 정도로 높다. 실무적으로 CBDVA는 분석 중에 종종 CBDV로 전환된다(유도화가 사용되지 않는 한). 이는 GC-MS 결과가 원래의 산성 대 중성 분포 대신 “가능한 총 CBDV(total potential CBDV)”를 나타낼 수 있음을 뜻한다. 만약 보고서가 이를 명확히 하지 않으면 그 숫자는 오해를 불러일으키기 쉽다.

원료 식물 프로파일링에는 HPLC 기반 방법이 보통 선호된다. 그 이유는 열에 의한 전환 없이 산성 및 중성 칸나비노이드를 분리하고 정량할 수 있기 때문이다. 이것이 큰 장점이다. HPLC-DAD 방법은 적절하게 검증된 크로마토그래픽 분리가 있을 때 일상적 칸나비노이드 프로파일링에 오랫동안 사용되어 왔다. 그러나 CBDV 작업에서는 “합리적으로 효과적( reasonably effective)”이 낮은 기준일 수 있다. 소수 칸나비노이드는 농도가 아주 낮고 이웃 칸나비노이드의 UV 스펙트럼이 유사하기 때문에 diode-array 검출이 도전에 직면한다.

LC-MS/MS는 CBDV 또는 CBDVA가 추적 수준에 있을 때 종종 더 강한 선택지다. tandem mass spectrometry는 선택성과 민감도를 개선하여, 칼럼 위의 몇 나노그램 차이를 실제 신호와 노이즈로 구별해야 하는 상황에서 중요하다. 또한 공추출된 화합물이 UV 기반 정량을 왜곡할 수 있는 더러운 플랜트 매트릭스에서 유리하다. Citti 및 다른 칸나비노이드 방법 개발자들은 질량분석적 확인이 목표 분석물이 희귀하고 구조적으로 인접한 칸나비노이드에 가까워질수록 가치가 있음을 보여주었다.

그렇지만 LC-MS/MS가 나쁜 데이터에 대한 마법 방패는 아니다. 매트릭스 효과는 이온화를 억제하거나 증강할 수 있고 칸나비노이드가 풍부한 추출물은 지저분하다. 매트릭스 매칭 보정, 내부 표준, 검증된 추출 절차가 없다면 LC-MS/MS 분석도 정밀해 보이면서 잘못된 숫자를 산출할 수 있다. 장비는 방법의 일부일 뿐이다.

GC-MS는 파생물(derivatized) 칸나비노이드 분석을 중심으로 설정된 실험실에서 특히 확인 작업에 유용하다. 그러나 질문이 “신선한 식물에 얼마나 많은 CBDVA가 있고 이미 중성형 CBDV가 얼마나 존재하는가?”라면 HPLC-UV 또는 더 나은 선택은 LC-MS/MS이다. 산성 칸나비노이드의 열적 거동 때문에 이는 거의 불가피하다.

표준물질, 공침출 및 저농도 측정 문제

소수 칸나비노이드 분석은 종종 비화려한 수준에서 실패한다: 표준물질과 분리. CBDV와 CBDVA는 인증된 참조 표준이 필요하며, 이상적으로는 알려진 순도와 안정성을 가진 인증 물질이다. 이러한 표준은 수요가 적고 원료가 제한적이므로 역사적으로 CBD나 THC 표준보다 덜 흔하고 더 비쌌다. 약한 표준 공급망은 약한 테스트로 이어진다.

공침출(co-elution)은 또 다른 반복되는 골칫거리다. CBDV는 화학적으로 CBD와 유사하며 칸나비노이드 분획은 많은 관련 화합물로 구성되어 있어 유지 행동과 UV 흡광이 겹친다. 만약 크로마토그래픽 분해능이 충분하지 않으면 보고된 CBDV 피크는 다른 소수 칸나비노이드, 분해물, 또는 부분 분리된 매트릭스 성분을 포함할 수 있다. 풍부한 칸나비노이드는 그러한 경우 결과를 약간 왜곡할 수 있지만, 추적분석에서는 그것이 거짓 양성 또는 터무니없는 과대평가를 일으킬 수 있다.

저농도에서 이것은 단순한 불편을 넘어선다. 트레이스 수준에서는 적분 설정, 기준선 배치, 신호 스무딩, 피크 식별 규칙이 인증서에 기입되는 숫자를 실질적으로 바꿀 수 있다. CBDV에 대해 하한 정량한계(LOQ)를 검증하지 않은 실험실은 종종 방법의 노이즈 한계 근처에서 값을 보고하고, 이것이 분석 불확실성이 마케팅 신화로 변하는 방식이다.

산성 대 중성 보고는 또 다른 혼란을 더한다. 어떤 실험실은 CBDV만을 보고하고, 어떤 실험실은 CBDVA만을 보고하고, 어떤 실험실은 CBDA와 마찬가지로 분자량 보정을 사용하여 “총 잠재적(total-potential) CBDV” 등가로 CBDVA를 환산한다. 다른 실험실은 명확한 구별을 제공하지 않는다. 시료에 대부분 CBDVA가 있다면 “CBDV 검출 안 됨” 결과는 기술적으로 참일 수 있지만 실무적으로 오해의 소지가 있다. 반대로 GC 방법이 분석 중에 탈카복실화를 발생시키면 원래의 CBDVA는 산성형으로서 보이지 않고 모든 것이 CBDV처럼 보인다.

따라서 우수한 CBDV 분석은 최소한 다음 네 가지를 필요로 한다: CBDV를 인접 칸나비노이드로부터 검증된 분리, CBDVA와 CBDV를 분리하여 각각 보고(단, 총-잠재적 계산 의도가 명시된 경우 제외), 알려진 품질의 표준물질 사용, 그리고 트레이스 작업에 적절한 하한 정량한계 표시. 그것이 없으면 CBDV 함량에 대한 주장은 회의적으로 받아들여져 마땅하다.

이 회의주의는 냉소적이 아니다. 방법론적이다. 현대 cannabis에서 CBDV가 희귀하기 때문에 작은 분석 실수가 큰 해석적 오류로 증폭된다. 불안정한 분석은 트레이스 varin 품종을 서류상 특수 화학형으로 바꿀 수 있다. 화학이 그 도약을 지지하지 않는다. 기기가 이를 입증해야 한다.

참고문헌

Hillig KW, Mahlberg PG. 2004. A chemotaxonomic analysis of cannabinoid variation in Cannabis (Cannabaceae). American Journal of Botany 91(6):966–975.

Hillig KW, Mahlberg PG. 2005. Genetic and chemical variation in cannabis. Journal of Industrial Hemp 10(1):15–36.

de Meijer EPM et al. 2003. The inheritance of chemical phenotype in Cannabis sativa L. Genetics 163(1):335–346.

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Iannotti FA et al. 2014. Nonpsychotropic plant cannabinoids, cannabidivarin and cannabidiol, activate and desensitize TRP channels. British Journal of Pharmacology 172:2459–2474.

Citti C et al. 2018. Pharmaceutical and biomedical analysis of cannabinoids: a critical review. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 147:565–579.

안전성, 내약성 및 알려진 불확실성

CBDV는 종종 “비향정신성(non-intoxicating)”으로 묘사되며, CB1 약리학 측면에서는 그것이 타당하다. 그러나 그것이 “안전성이 잘 규명되었다(well characterized for safety)”는 것과 동일하지는 않다. 그 구별은 중요하다. Epidiolex/Epidyolex 프로그램을 통해 승인급 인간 안전 기록을 가진 CBD와 달리 CBDV는 대규모로 출판된 무작위 시험에서 비교 가능한 성숙한 자료집(dossier)을 가지고 있지 않다. 대부분의 안전성 추론은 전임상 독성학, 소규모 또는 초기 인간 연구, 그리고 더 잘 연구된 칸나비노이드에 대한 유추에서 나온다. 이러한 출처들은 유용하지만 강한 안심을 뒷받침하기에는 충분치 않다.

전임상 및 초기 임상 데이터로부터 추론할 수 있는 것

전임상 그림은 고무적이지만 불완전하다. 발작 중심의 동물 연구에서 CBDV는 여러 모델에서 항발작 활성을 보였고 THC와 관련된 명백한 향정신성 증상은 보이지 않았다. Hill 등(2012)은 audiogenic 및 화학적 유발 발작 패러다임에서 효능을 보고했으며 Iannotti 등(2014)은 CBDV가 TRPV1, TRPV2, TRPA1을 활성화하고 TRPM8을 길항한다는 것을 보였다. 이러한 다표적(polypharmacology)은 치료적으로 흥미로울 수 있다. 또한 예측하기 어려운 오프타깃 부작용을 일으킬 수도 있다.

그것이 내약성에 대해 무엇을 시사하는가? 아마도 연구된 용량에서 CBDV는 명백히 독성이 있는 칸나비노이드가 아니며, 진정(sedation), 위장 불편(gastrointestinal upset), 중앙 또는 자율신경계 관련 용량 제한성 영향이 극적인 정신작용 반응보다 더 그럴듯하다는 것이다. 그러나 “아마도”는 중요한 의미를 갖는다. 동물 항발작 연구는 만성 소아 사용, 생식 노출, 간 안전성, 장기 신경발달 등에 대해 규제 당국이 요구하는 동일한 질문에 답하도록 설계되지 않았다.

인간 데이터는 많은 요약이 암시하는 것보다 더 얇다. GW는 CBDV를 GWP42006으로 간질, 자폐 스펙트럼 장애, Rett 증후군에 대한 임상 프로그램으로 진전시켰다. 이는 그 화합물이 초기 개발 허들들을 통과하여 공식 시험을 정당화했음을 알려주지만, 등록부와 회사 공시는 포괄적 동료심사 안전 문헌과 동일하지 않다. 자폐 2상 프로그램은 특히 시사적이었다: 관심을 불러일으켰지만 일반적으로 광범위한 공개 안전 분석을 이끌 만큼 결정적 효능을 생산하지는 못했다. Rett 증후군 작업은 여전히 예비적이다. 공정한 해석은 CBDV가 구조화된 연구에서 인간 참가자에게 투여되었고 급성 중증 독성의 명백한 신호가 프로그램을 지배하지는 않았지만, 출판된 증거 기반은 위험을 확신을 가지고 지도할 만큼 충분히 풍부하지 않다는 것이다.

이것은 CBD가 점유한 위치보다 약하다. Devinsky 등(2017)과 Thiele 등(2018)은 CBD에 안전성 및 이상반응 패턴을 보다 분명하게 제시했다. CBDV는 그 기준을 충족시키지 못했다.

CBD와의 유추로 예상되는 이상반응—그리고 유추가 깨지는 지점

CBDV에서 어떤 부작용을 기대하는 것이 합리적인지 묻는다면 CBD가 가장 명백한 참조 대상이다. Devinsky 등(2017)의 결정적 Dravet 시험에서 CBD군의 이상반응 발생률은 93%였고 위약군은 75%였으며, 설사, 구토, 피로, 발열, 졸음 및 간기능 이상 검사가 활성군에서 더 흔했다. 이러한 숫자를 CBDV에 복사-붙여넣어서는 안 되지만, 기대 영역을 설정한다.

신중한 기대는 위장 관련 불만, 졸음 또는 무기력, 일부 환자에서 식욕 감소, 간헐적 실험실 이상 등일 것이다—특히 고용량 또는 다른 항경련약과 병용될 경우. 이러한 기대는 CBDV와 CBD가 구조적으로 유사한 비-향정신성 식물 칸나비노이드로서 중첩되는 항발작 가설을 가지고 있다는 점에서 약리학적으로 그럴듯하다. Ethan Russo 등은 소수 칸나비노이드가 광범위한 치료 범주를 공유할 수 있지만 효능과 표적 균형에서 차이가 있음을 오랫동안 주장해 왔다. 이것은 합리적이며 CBDV의 안전성을 CBD의 것과 자동으로 동일시할 근거는 아니다.

유추가 깨지는 지점은 짧은 프로필 곁사슬을 사소하게 취급할 때다. 그것은 사소하지 않다. CBDV는 CBD의 C3 동족체이지 단순한 브랜드 변형이 아니다. 그 차이는 생합성, 식물 내 풍부도, 그리고 표적 결합의 차이를 바꾼다. Iannotti의 2014 TRP-채널 데이터는 이 점을 직접 지지한다: CBDV는 TRP 채널과 구별되는 상호작용 패턴을 보이며 TRP 활성은 체온 조절, 통증 신호, 위장 감각, 신경 흥분성에 영향을 줄 수 있다. 약간 다른 채널 약리학을 가진 화합물은 CBD의 이상반응 프로파일을 빈도나 심각도 면에서 재현하지 않을 수 있다.

또한 근본적인 증거 문제도 있다. CBD의 간 관련 신호는 대규모, 통제된 시험에서 특히 valproate 등과 병용된 환자군을 대상으로 수행되어 가시화되었다. CBDV는 비교 가능한 인구에서 그 규모로 연구되지 않았다. 따라서 간 문제는 CBDV에 대해 동일한 방식으로 확립되었다고 말하는 것은 잘못이다. 그렇다고 완전히 무시해도 좋다는 것도 아니다.

약물 상호작용 및 대사 연구의 공백

이 부분은 가장 안개가 짙다. CBD의 경우 CYP 매개 상호작용이 잘 알려져 있으며 특히 CYP2C19와 CYP3A4가 관련되어 있고 clobazam 같은 약물에 임상적으로 중요한 영향을 미친다. CBDV의 경우 안전하게 말할 수 있는 것은: 상호작용 문제가 매우 개연성이 있지만 구체적 세부는 아직 같은 정도로 고정되어 있지 않다.

CBDV는 지용성이며 경구 투여되고 구조적으로 CBD와 가깝기 때문에 간 효소 시스템을 통한 대사가 예상된다. 일부 CYP 동형효소의 기질 또는 억제제로 작용할 수 있고, UGT 경로와도 상호작용할 수 있다. 그러나 “할 수 있다”는 점이 중요하다. 출판된 문헌은 clobazam, valproate, stiripentol 및 일반적인 항우울제나 항정신병 약물과의 구체적 상호작용 표를 임상의가 CBD를 위해 조립할 수 있을 정도로 지지하지 않는다.

이 공백은 실무적 결과를 초래한다. 신경학에서 환자는 종종 좁은 치료창을 가진 항경련약을 복용하므로 병용요법에서 상호작용은 가장 가능성 높은 관심사다. CBDV가 결국 그 지위에 도달하면, clobazam, valproate, stiripentol 및 일반적 항우울제/항정신병 약물과의 상호작용 연구는 현재보다 훨씬 잘 정의되어야 할 것이다. 소아 인구에서도 용량-노출 관계가 빠르게 바뀔 수 있어 동일하게 적용된다.

따라서 현재 안전성 평결은 절제된 것이다: CBDV는 유망하고 비향정신성이며 연구 조건에서는 많은 사람에게 내약 가능한 것으로 보일 수 있다. 그러나 그것이 마케팅이 시사하듯이 “입증된 안전”은 아니다. 알려진 불확실성이 여전히 크며 대사 및 상호작용 연구가 최우선 목록 상단에 있다.

CBDV 분야가 아직 모르는 것들

CBDV는 “흥미로운 소수 칸나비노이드” 단계를 지났다. 그것은 실제 전임상 약리학, 그럴듯한 항발작 합리성, 그리고 과대광고가 거의 없는 일부 세부가 있는 공식 약물 개발 이력을 가지고 있어 과장된 세포배양 데이터 이상으로 구별된다. 그러나 분야에는 여전히 주요한 블라인드스팟이 있다. 어떤 것은 약리학적이고, 어떤 것은 임상적이며, 어떤 것은 농업적 및 분석적이다. 기저 식물 화학을 표준화하기 어렵다면 인간 증거는 얇게 유지될 것이다.

누락된 약동학 및 용량-반응 데이터

가장 명백한 공백은 기본적인 인간 약동학(PK)이다. CBD의 경우 이제 Dravet와 Lennox-Gastaut 무작위 시험을 포함하는 인식 가능한 임상 용량 문헌이 있다. Devinsky 등(2017)은 cannabidiol이 Dravet에서 중간 convulsive 발작 빈도를 38.9% 감소시켰음을 보였다. Thiele 등(2018)은 Lennox-Gastaut에서 용량별 중간 감소를 보고했다. 이것이 임상적으로 유용한 증거 기반이 어떤 모습인지 보여준다.

CBDV는 동등한 기록이 없다. GW는 CBDV를 GWP42006으로 인간 연구에 진전시켰고 자폐 스펙트럼 장애와 Rett 증후군에서 2상 프로그램을 수행했지만 동료심사된 PK 및 노출-반응 데이터는 여전히 드물다. 임상시험 등록부는 이러한 연구의 존재를 확인한다. 그러나 더 어려운 질문은 남아 있다: 어떤 혈장 농도가 어떤 효과에 필요하며, 어떤 용량 범위에서, 어떤 환자 간 변동성을 보이는가?

그 누락된 정보는 기술적 부록이 아니다. 그것은 거의 모든 다른 것의 해석을 차단한다. 시험이 음성 또는 혼재로 나오면, CBDV가 생물학적으로 실패했는가 아니면 연구자가 활성 노출 범위를 놓쳤는가? 이상 반응이 나타나면 그것이 최대 농도(peak), 누적 노출, 대사물, 제형, 또는 병용 약물과 관련된가? 현장에는 이러한 질문에 자신 있게 답할 수 있는 충분한 반복된 인간 PK 및 용량 설정 작업이 없다.

식품 효과, 경구 생체이용률, 1차 통과 대사, 조직 분포, 활성 대사물 프로필도 CBD에 비해 덜 기술되어 있다. CBD 자체가 가변 흡수와 강한 제형 의존성을 보이므로 CBDV도 유사한 합병증을 보일 가능성이 크다. 그럼에도 많은 요약은 여전히 “용량”을 자명한 것으로 취급한다. 그렇지 않다. 삼킨 밀리그램은 달성된 농도와 동일하지 않다.

용량-반응도 마찬가지로 불확정하다. Hill 등(2012)과 Amada 등(2013) 같은 전임상 발작 연구는 동물 모델에서 항발작 가능성을 지지하지만 동물 효능이 인간 용량 밴드로 곧바로 맵핑되는 것은 아니다. 역치 효과, 종 모양(bell-shaped) 반응 곡선, 또는 적응증별 최적 노출 창이 있을 수 있다. 자폐, 간질, Rett, 메스꺼움, 통증은 일부 분자 표적이 겹치더라도 반드시 동일한 최적 노출 범위를 공유하지 않는다.

이것이 “CBDV는 고용량에서 작동한다” 또는 “CBDV는 자폐에서 실패했다” 같은 광범위한 진술이 너무 느슨한 이유다. 정직한 입장은 더 좁다: 혼재된 시험 신호를 정밀하게 해석하기 위해 충분히 재현된 인간 PK 및 용량 설정 작업이 부족하다는 것이다.

해결되지 않은 기전 문제

CBDV는 종종 비향정신성이며 항발작적이라고 기술된다. 두 주장은 제한적으로 타당하다. 그러나 그것으로부터 정착된 기전으로의 도약은 아니다.

수용체 계층 구조는 불명확하다. Iannotti 등(2014)은 CBDV가 사람 TRPV1, TRPV2, TRPA1을 활성화하고 TRPM8을 길항한다고 발견했다. 이것은 심각한 발견이며 TRP-채널 참여는 CBDV에 대한 신경 흥분성 및 탈감작 기반 효과로 들어갈 수 있는 그럴듯한 경로를 제공한다. 또한 CB1 친화도가 낮으면서도 세포 신호를 변화시키는 여러 식물 칸나비노이드와 일치하는 패턴이다.

그러나 그럴듯함은 지배적 증거가 될 수 없다. TRPV1이 이야기의 일부일 수 있지만, in vivo에서 주된 운전 요인은 아닐 수 있다. 나트륨 채널 조절은 유사 메커니즘의 유추로 제안되었지만 CBDV-특이 전기생리학 문헌은 여전히 훨씬 얇다. GABA_A 조절도 자주 언급된다. 직접적인 CBDV 증거는 제한적이다.

이로 인해 기본적이고 해결되지 않은 문제가 남는다: CBDV가 동물 발작 모델에서 효과를 낼 때 어떤 표적이 가장 중요하는가? TRP 채널인가? 전압의존성 나트륨 채널인가? 간접적 네트워크 효과인가? 단일 우세 기전 없이 다중 표적 작용인가? 지금으로서는 다표적(polypharmacology)이 가장 안전한 답이다. 맞을 수도 있다. 그러나 “다표적”은 증거 강도를 등급화하는 것을 회피하기 위해 사용되면 불확실성을 숨기는 수단이 될 수 있다.

간질 외부에서도 동일한 주의가 필요하다. 항구토 활성, 자폐 관련 행동 효과, Rett 증후군 이득에 관한 주장은 생물학적으로 흥미롭지만 기전적으로 뒤얽혀 있다. 세로토닌 경로, TRPV1 신호, 칼슘 역학, 시냅스 억제, 염증 신호 등이 모두 소환되었다. 이들 연결 중 적어도 일부는 치료적 주장을 뒷받침할 만큼 충분히 확정되지 않았다.

약한 재현성이 문제를 악화시킨다. 임상 효능이 강력하다면 불확실한 기전은 용인될 수 있다. CBD가 중증 간질에서 그 예다. CBDV는 그 안전망이 없다. 인간 신호는 혼재되어 있고 특히 자폐 이야기는 과장되는 경우가 많다. GWP42006 프로그램의 공정한 해석은 “자폐에서 입증된 이득”이 아니라 “흥미를 발생시켰지만 주요 결과에서 명확한 등록성 신호를 제공하지 못한 프로그램”이다. 이것은 기전 작업을 더욱, 아니 더 많이 필요하게 만든다.

일반적인 단순화는 여기서 버려져야 한다: CBDV는 단지 곁사슬이 짧은 CBD일 뿐이라는 식의 주장이다. C3 대 C5 차이는 생합성 기원, 식물 분포, 막 상호작용, 그리고 표적 균형을 변화시킨다. 유사성은 존재하지만 동등성은 입증되지 않았다.

육종, 게놈학 및 향후 고-CBDV cannabis 계통

또 다른 주요 병목은 생물학보다 상류인 식물 자재의 부족이다. CBDV-풍부 cannabis 자재가 부족하면 분석 방법 개발, 육종, 제형화, 재현 가능한 생물학적 시험 모두가 지연된다.

이 희소성은 무작위가 아니다. 그것은 육종 역사와 관련 있다. CBDV는 olivetolic-acid 분기 대신 divarinolic-acid 분기에서 발생한다. CBGVA와 CBDVA를 거치며 식물은 CBDV를 만들 수 있지만 관련 상류 화학이 존재해야만 한다. de Meijer와 동료들의 화학형 유전 연구와 Laverty, McKernan, Onofri 등의 게놈 연구는 칸나비노이드 프로필이 synthase 계열, 복제수 변이, 그리고 유전적 경향에 의해 형성된다는 것을 보여주었다. Hillig과 Mahlberg(2004, 2005)은 또한 아시아 및 아프리카 접근주에서 프로필 칸나비노이드가 더 풍부하다는 지리적 변이를 보고했다.

현대의 THC 중심 육종은 반대 방향으로 밀어왔다. 육종가들은 반복적으로 THCA-우세, 펜틸-우세 식물을 선택했다. 실무적으로 이는 divarinolic-acid 경로를 표현하는 빈도를 감소시켰다. 그래서 연구자들이 CBDV를 “소수(minor) 칸나비노이드”라고 말할 때, 그들은 부분적으로 자연을, 부분적으로 육종 결과를 설명하는 것이다.

이들 식물에 대한 명명법은 여전히 혼란스럽다. 일부 실험실은 varin-풍부 계통을 Type IV 또는 Type V 변이로 부르고, 다른 실험실은 이러한 라벨을 다른 칸나비노이드 균형에 예약해 둔다. 이러한 불일치는 출판물과 유전자자원 교환에서 문제를 일으킨다. 한 논문은 “CBDV-풍부” 접근주를 설명하지만 다른 실험실의 정의와 비교 가능한 임계값을 사용하지 않을 수 있다. 이미 자재가 부족한 분야에서 약한 화학형 언어는 피할 수 있는 혼란을 만든다.

미래의 진전은 게놈학과 분석학에 달려 있다만큼 표적 약리학만큼 중요하다. 안정적인 고-CBDV 계통을 육종하려면 CBDAS-유사 oxidocyclase 활동뿐 아니라 신뢰할 만한 divarinolic-acid 흐름과 연관된 마커를 식별해야 한다. 분석 방법은 그 다음 CBDV를 CBDVA 및 다른 저농도 칸나비노이드와 공침출 없이 구별할 수 있어야 한다. HPLC-DAD와 LC-MS/MS가 명백한 도구지만 표준물질, 매트릭스 효과, 실험실 간 재현 가능성은 여전히 실무 제약이다.

이것이 현재 분야 상태에서 얻을 수 있는 가장 강력한 통찰이다. CBDV는 더 많은 연구를 정당화할 만큼 과학적으로 신빙성이 있다. 그러나 광범위한 치료 주장을 지지할 만큼 과학적으로 성숙하지는 않다. 증거 기반은 인간 PK의 누락, 불확실한 용량-반응 관계, 해결되지 않은 표적 우선순위, 약한 임상 복제, 일관되지 않은 화학형 용어, 그리고 잘 특성화된 고-CBDV 식물 자재에 대한 접근 제한으로 인해 제한받고 있다. 이 문제들이 해결되면 CBDV는 훨씬 더 분명해질 수 있다. 그때까지 확신은 데이터에 비례해야 한다.

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