Cannabis & cukrzyca: Fakty o poziomie cukru we…

Spis treści

Dlaczego pytanie o cannabis i cukrzycę jest trudniejsze, niż przyznaje większość artykułów

Pierwsza korekta jest prosta: „cannabis i cukrzyca” to nie jedno pytanie. To kilka. THC to nie CBD. CBD to nie THCV. Palenie suszu to nie ekstrakt doustny, a żaden z tych produktów nie jest równoważny z oczyszczonym farmaceutycznym cannabinoidem. Cukrzyca typu 1 to nie cukrzyca typu 2. Zmiana apetytu, masy ciała, ból neuropatyczny czy nudności to nie to samo co lepsza kontrola glikemii. Gdy te rozróżnienia zostaną wprowadzone, dowody wyglądają znacznie mniej przejrzyście niż sugerują internetowe podsumowania.

Istnieje silny argument naukowy, że układ endocannabinoidowy pomaga regulować zdrowie metaboliczne. Nie ma natomiast, obecnie, silnego klinicznego dowodu, że używanie cannabis w szerokim sensie poprawia wyniki w cukrzycy. To różne twierdzenia, a zbyt wiele artykułów je zlewa.

The claim everyone makes: does cannabis lower blood sugar?

Zwykle to twierdzenie opiera się na badaniach asocjacyjnych. Najczęściej cytowanym przykładem jest analiza NHANES autorstwa Pennera, Buettnera i Mittlemana z 2013 r. opublikowana w The American Journal of Medicine. Aktualni użytkownicy cannabis mieli o 16% niższe stężenie insuliny na czczo, o 17% niższe HOMA-IR oraz około 1,5 cala mniejszy obwód talii niż osoby, które nigdy nie używały. Muniyappa i współpracownicy, publikując w Diabetes Care w tym samym roku, również znaleźli pewne korzystne skojarzenia kardiometaboliczne w danych NHANES.

Interesujące? Tak. Dowód na to, że cannabis obniża poziom glukozy? Nie.

Zbiory przekrojowe mogą pokazać, że dwie rzeczy występują razem. Nie mogą wykazać, że jedna spowodowała drugą. Młodszy wiek, niższa ekspozycja kumulatywna, wzorce aktywności, dieta, zaniżone raportowanie, odwrotna przyczynowość oraz różnice między produktami mogą zniekształcać obraz. Niższe BMI w grupie używającej cannabis nie oznacza też lepszego HbA1c, mniej powikłań ani bezpieczniejszego stosowania insuliny.

Problem specyficzny dla związku ma również znaczenie. THC może doraźnie zwiększać apetyt, zaburzać osąd, podnosić tętno i zmieniać zachowania żywieniowe. CBD ma przeciwzapalne uzasadnienie, ale słabe bezpośrednie dowody na kontrolę glikemii. THCV jest farmakologicznie odrębny i nie powinien być wrzucany do jednego worka z którymkolwiek z nich.

Why observational studies and clinical trials point in different directions

Mechanistycznie historia jest realna. Sygnalizacja CB1 bierze udział w regulacji apetytu, lipogenezy, wrażliwości na insulinę i bilansu energetycznego w mózgu, wątrobie, tkance tłuszczowej, mięśniach i trzustce. W otyłości i zespole metabolicznym ton endocannabinoidowy wydaje się zaburzony; w niektórych kohortach obserwuje się podwyższone stężenia anandamidu i 2-AG. Dlatego badacze metaboliczni poważnie traktowali ten układ na długo przed tym, jak CBD stało się konsumenckim trendem.

Najmocniejszy dowód pochodzi z bezpośredniego ataku na CB1. U szczurów Ravinet Trillou i wsp. w 2004 r. wykazali, że przewlekłe blokowanie CB1 rimonabantem zmniejszało spożycie pokarmu i przyrost masy ciała. U ludzi próba RIO prowadzona przez Després, Golay, Sjöström i współpracowników w 2005 r. wykazała, że rimonabant poprawiał masę ciała i markery kardiometaboliczne, z około 4,7 kg większą utratą masy w porównaniu z placebo po roku. Meta-analiza Christensena i wsp. z 2007 r. w Lancet potwierdziła korzyści metaboliczne. Następnie działania niepożądane o charakterze psychiatrycznym zakończyły kliniczną przyszłość leku.

To nie oznacza, że palenie cannabis jest korzystne metabolicznie. Oznacza to, że układ endocannabinoidowy ma znaczenie.

Badania interwencyjne z udziałem cannabinoidów u ludzi są znacznie rzadsze. Kluczowe randomizowane badanie to Jadoon i wsp. w Diabetes Care (2016), które przydzieliło 62 pacjentów z cukrzycą typu 2 nieleczoną insuliną do grup: CBD, THCV, obu lub placebo. THCV obniżyło glukozę w osoczu na czczo i poprawiło niektóre wskaźniki funkcji komórek beta. CBD nie wykazało istotnego wpływu na glikemię.

The article's position: mechanism is real, treatment claims are premature

Takie jest stanowisko artykułu. Biologia jest przekonująca. Twierdzenia o leczeniu wyprzedzają dowody.

W cukrzycy typu 2 modulacja układu endocannabinoidowego (ECS) jest uzasadnionym tematem badań metabolicznych, a THCV daje wczesny sygnał wart obserwacji. W przypadku CBD twierdzenia o obniżaniu poziomu cukru nie są dobrze poparte danymi z badań. W przypadku produktów bogatych w THC praktyczne wady mogą przewyższać ewentualne spekulatywne korzyści metaboliczne, szczególnie gdy ważne są osąd, harmonogram posiłków i dawkowanie insuliny.

W cukrzycy typu 1 rachunek korzyści i ryzyka wygląda inaczej i często mniej korzystnie. Dane obserwacyjne Akturk i wsp. w JAMA Internal Medicine (2019) powiązały używanie cannabis z około dwukrotnym wzrostem ryzyka kwasicy ketonowej. Organizacje zajmujące się cukrzycą ostrzegają też przed przeoczeniem objawów hipoglikemii, opóźnionym spożyciem węglowodanów, odwodnieniem i błędami w dawkowaniu.

Zatem twarda odpowiedź brzmi: układ endocannabinoidowy jest ściśle związany z metabolizmem, ale cannabis nie powinno być przedstawiane jako leczenie cukrzycy. Każda dyskusja o łagodzeniu objawów, takich jak ból neuropatyczny, powinna być prowadzona oddzielnie od kwestii kontroli poziomu glukozy.

Najpierw biologia cukrzycy: co musi pójść nie tak, by poziom glukozy we krwi wzrósł

Cukrzyca to nie pojedynczy problem o jednej przyczynie. Poziom glukozy we krwi wzrasta, gdy zawodzi jednocześnie kilka systemów kontroli: wydzielanie insuliny może się zmniejszyć, wątroba może dalej uwalniać glukozę wtedy, gdy powinna zaprzestać, mięśnie mogą przestać prawidłowo reagować na insulinę, tkanka tłuszczowa może nadmiernie uwalniać sygnały zapalne i kwasy tłuszczowe, a trzustka może stopniowo tracić zdolność do kompensacji. Taka ramowa klasyfikacja ma znaczenie, ponieważ szerokie twierdzenia, że cannabis lub CBD „pomagają przy cukrzycy”, pomijają biologię. Zacierają też różnicę między cukrzycą typu 1 i typu 2, które nie są tą samą chorobą.

Skala problemu sama w sobie wymaga precyzji. Międzynarodowa Federacja ds. Cukrzycy oszacowała, że w 2024 roku 589 milionów dorosłych w wieku 20–79 lat żyło z cukrzycą, z prognozą wzrostu do 853 milionów do 2050 roku. WHO podaje, że w 2022 roku 830 milionów osób żyło z cukrzycą, a cukrzyca spowodowała ponad 2 miliony zgonów w 2021 roku, gdy uwzględniono chorobę nerek związaną z cukrzycą. W Stanach Zjednoczonych CDC szacuje, że w 2021 roku 38,4 miliona osób miało cukrzycę, a 97,6 miliona dorosłych miało stan przedcukrzycowy. Każda dyskusja o cannabinoidach i kontroli glukozy musi zaczynać się tutaj: co dokładnie jest uszkodzone?

Jak insulina normalnie reguluje wychwyt i magazynowanie glukozy

Insulina jest głównym hormonem zapobiegającym utrzymywaniu się wysokiego poziomu glukozy po posiłku. Komórki beta w trzustce wykrywają wzrost glukozy i uwalniają insulinę do krwiobiegu. Insulina działa następnie na trzy główne cele metaboliczne.

Po pierwsze, wątroba. W stanie po posiłku insulina hamuje wątrobowe uwalnianie glukozy. Sygnał insuliny mówi wątrobie, by zaprzestała wytwarzania i uwalniania glukozy poprzez glikogenolizę i glukoneogenezę oraz by magazynowała energię jako glikogen. Jeśli to zahamowanie zawiedzie, rośnie glukoza na czczo.

Po drugie, mięśnie szkieletowe. Mięśnie są największym miejscem zależnego od insuliny zużycia glukozy. Insulina uruchamia sygnalizację przez receptor insulinowy i szlaki pośrednie, takie jak PI3K-Akt, powodując przemieszczenie transporterów GLUT4 na powierzchnię komórki, co umożliwia wejście glukozy do wnętrza komórki. Gdy mięśnie stają się insulinoodporne, glukoza po posiłku utrzymuje się we krwi zamiast być efektywnie usunięta.

Po trzecie, tkanka tłuszczowa. Insulina sprzyja magazynowaniu tłuszczu i hamuje lipolizę. Gdy działanie insuliny w tkance tłuszczowej jest upośledzone, więcej wolnych kwasów tłuszczowych trafia do krążenia. Te kwasy tłuszczowe zasilają produkcję glukozy w wątrobie, pogarszają stłuszczenie wątroby i zaburzają sygnalizację insulinową w innych miejscach.

Dlatego poziom cukru we krwi to nie tylko kwestia trzustki. Chodzi o skoordynowaną oś wątroba–mięśnie–tłuszcz, kształtowaną przez hormony, stan odżywienia, sen, stres i sygnalizację zapalną. To także obszar, gdzie układ endocannabinoid wchodzi w grę: sygnalizacja CB1 została powiązana z apetytem, lipogenezą i niekorzystnymi efektami metabolicznymi przy nadmiernej aktywności, zwłaszcza w wątrobie, tkance tłuszczowej, mięśniach, trzustce i mózgu. To nie znaczy, że „cannabis leczy cukrzycę”. To znaczy, że system, na który działają cannabinoidy, ma znaczenie metaboliczne.

Cukrzyca typu 1: autoimmunologiczne niszczenie komórek beta

Cukrzyca typu 1 jest przede wszystkim chorobą autoimmunologiczną. Układ odpornościowy atakuje komórki beta trzustki, aż produkcja insuliny staje się poważnie niewystarczająca lub zanika. Bez insuliny glukoza nie może być prawidłowo wychwycona i magazynowana, a wątroba uwalnia glukozę bez kontroli. Rozpoczyna się przyspieszone rozkładanie tłuszczu, rośnie produkcja ketonów i może rozwinąć się kwasica ketonowa cukrzycowa.

Ten mechanizm wyraźnie odróżnia typ 1 od typu 2. Cukrzyca typu 1 nie jest zasadniczo chorobą nadmiaru tkanki tłuszczowej, powiększonego obwodu talii czy stłuszczenia wątroby, choć skład ciała nadal wpływa na zapotrzebowanie na insulinę. Centralną zmianą jest niedobór insuliny spowodowany immunologicznym zniszczeniem komórek beta.

Ta różnica ma znaczenie przy formułowaniu twierdzeń o cannabinoidach. Związek wpływający na apetyt, stan zapalny czy masę ciała nie rozwiązuje podstawowego problemu w typie 1, którym jest brak insuliny. Ryzyka praktyczne są też inne: opóźnione rozpoznanie hipoglikemii, nudności lub wymioty związane z pominięciem spożycia węglowodanów, błędne decyzje dotyczące timing’u insuliny, odwodnienie i DKA. Dane obserwacyjne Akturk i współpracowników, opublikowane w JAMA Internal Medicine w 2019 roku, wykazały, że używanie cannabis przez dorosłych z cukrzycą typu 1 wiązało się z około dwukrotnie wyższym ryzykiem DKA. To nie jest drobna kwestia.

Cukrzyca typu 2: insulinooporność, otyłość i postępująca niewydolność komórek beta

Cukrzyca typu 2 zwykle zaczyna się od insulinooporności, a nie absolutnego braku insuliny. Trzustka początkowo kompensuje, wydzielając więcej insuliny. Przez pewien czas to działa. Z czasem jednak komórki beta zaczynają zawodzić, a glukoza rośnie najpierw po posiłkach, potem także na czczo, gdy wątrobowe wytwarzanie glukozy wymyka się spod kontroli.

Tutaj kluczowa jest adipositas, szczególnie tłuszcz trzewny i tłuszcz wątroby. Obwód talii często przewiduje ryzyko metaboliczne lepiej niż sama masa ciała, ponieważ tłuszcz brzuszny jest metabolicznie aktywny. Uwalnia cytokiny, zmienia sygnalizację adipokin, zwiększa przepływ wolnych kwasów tłuszczowych i sprzyja przewlekłemu niskiego stopnia zapaleniu. Wątroba staje się stłuszczona i insulinoodporna. Mięśnie stają się mniej wydajne w wychwycie glukozy. Trzustka musi pracować coraz ciężej, aż kompensacja zawodzi.

To w tym kontekście układ endocannabinoid stał się celem metabolicznym. Badania przedkliniczne Ravinet Trillou i współpracowników z 2004 roku wykazały, że przewlekłe blokowanie CB1 zmniejszało spożycie pokarmu i masę ciała u szczurów z otyłością indukowaną dietą. U ludzi próby RIO prowadzone przez Després, Golay, Sjöström i współpracowników wykazały, że rimonabant poprawiał masę ciała, obwód talii, frakcję HDL cholesterolu, trójglicerydy oraz markery insulinooporności; w badaniu opublikowanym w 2005 roku w New England Journal of Medicine dawka 20 mg dawała około 4,7 kg większej utraty masy niż placebo po roku. Meta-analiza Christensen i współpracowników z 2007 roku w Lancet wskazała podobny sygnał skuteczności, ale działania niepożądane psychiatryczne zakończyły stosowanie leku w praktyce klinicznej. Lekcja nie polega na tym, że cannabis powoduje lub leczy cukrzycę. Lekcja polega na tym, że sygnalizacja CB1 ma znaczenie metaboliczne.

Stan przedcukrzycowy, otyłość i zespół metaboliczny jako szerszy kontekst

Stan przedcukrzycowy to etap ostrzegawczy, w którym regulacja glukozy jest upośledzona, ale jeszcze nie przekroczyła progu rozpoznania cukrzycy. Często występuje w szerszym klastrze: otyłość centralna, podwyższone trójglicerydy, niski HDL, nadciśnienie, stłuszczenie wątroby i insulinooporność. To jest zespół metaboliczny. Przewlekłe zapalenie jest częścią tego obrazu.

To szersze tło tłumaczy, dlaczego badania obserwacyjne dotyczące cannabis przyciągają uwagę. Analiza NHANES Penner, Buettner i Mittleman z 2013 roku wykazała, że aktualni użytkownicy cannabis mieli o 16% niższe stężenie insuliny na czczo, o 17% niższy HOMA-IR i o 1,5 cala mniejszy obwód talii niż osoby, które nigdy nie używały. Muniyappa i współpracownicy, również w 2013 roku, w niektórych modelach NHANES znaleźli niższe szanse wystąpienia cukrzycy. Jednak są to skojarzenia, a nie efekty terapeutyczne. Wiek, dieta, wzorce palenia, dawka, skład produktu, odwrócona koincydencja i inne czynniki zakłócające mogą zniekształcić obraz.

Dowody interwencyjne są znacznie skromniejsze. W randomizowanym badaniu Jadoon i współpracowników z 2016 roku opublikowanym w Diabetes Care, CBD nie poprawiło istotnie wyników glikemicznych u osób z cukrzycą typu 2, podczas gdy THCV obniżył stężenie glukozy na czczo i poprawił niektóre markery funkcji komórek beta. Różne związki. Różna farmakologia. Różne wyniki.

To jest punkt wyjścia, którego czytelnicy potrzebują, zanim ocenią twierdzenia o cannabinoidach: poziom cukru rośnie, gdy zawodzi podaż insuliny, odpowiedź na insulinę, kontrola wątroby i równowaga zapalno-metaboliczna, a biologia różni się zasadniczo między typem 1 a typem 2.

Endocannabinoid system w zdrowiu metabolicznym

Naukowy związek między cannabinoidami a cukrzycą nie zaczyna się od żelków CBD, kwiatów bogatych w THC ani od twierdzeń w mediach społecznościowych o „obniżaniu poziomu cukru we krwi”. Zaczyna się od endocannabinoid system, czyli sieci sygnalizacyjnej, która pomaga regulować apetyt, mechanizmy nagrody, magazynowanie energii, działanie insuliny oraz ton zapalny. To ma znaczenie, ponieważ cukrzyca nie jest jedną chorobą o jednym mechanizmie. Cukrzyca typu 2 jest ściśle związana z insulinoopornością, otyłością, stłuszczeniem wątroby i przewlekłym, niskonasileniowym stanem zapalnym. Cukrzyca typu 1 jest chorobą autoimmunologiczną o innej biologii i innym profilu ryzyka. Jeśli istnieje solidne podłoże dla tego tematu, to jest nim właśnie ECS.

To podłoże jest silniejsze niż dowody na poziomie produktów. Dane mechanistyczne wyraźnie pokazują, że sygnalizacja ECS uczestniczy w kontroli metabolicznej. Natomiast badania kliniczne u ludzi testujące konkretne cannabinoidy w kontekście wyników cukrzycowych są wciąż nieliczne, sprzeczne i w dużym stopniu zależą od tego, który związek jest badany.

CB1 receptors in brain, liver, adipose tissue, pancreas, and skeletal muscle

CB1 to receptor, o którym najczęściej się słyszy, ponieważ pośredniczy w wielu psychoaktywnych efektach THC w mózgu. Jednak z punktu widzenia metabolizmu CB1 to nie tylko receptor mózgowy. Występuje także w wątrobie, tkance tłuszczowej, trzustce, przewodzie pokarmowym i mięśniach szkieletowych, co wyjaśnia, dlaczego sygnalizacja CB1 przyciągnęła tak dużą uwagę w badaniach nad otyłością i insulinoopornością.

W mózgu, zwłaszcza w obwodach podwzgórzowych i związanych z mechanizmami nagrody, aktywacja CB1 zwykle zwiększa apetyt i wzmacnia motywacyjne przyciąganie pokarmów smaacznych. To jest centralna część opowieści. Ludzie często sprowadzają to do „napadów wilczego głodu”, ale leżąca u podstaw biologia jest szersza: sygnalizacja CB1 może zwiększać poszukiwanie jedzenia, nasilać poczucie nagrody związanej z jedzeniem i skłaniać do większego spożycia energii. Nie jest to z natury patologiczne w każdym kontekście. Staje się problemem, gdy system jest przewlekle nadaktywny w środowisku sprzyjającym otyłości.

Obwodowe efekty CB1 mogą być równie ważne. W wątrobie aktywacja CB1 sprzyja lipogenezie, czyli syntezie i magazynowaniu tłuszczu. To może przyczyniać się do stłuszczenia wątroby i pogarszać insulinooporność. W tkance tłuszczowej sygnalizacja CB1 faworyzuje akumulację tłuszczu i może zmieniać sygnalizację adipokin w sposób związany z dysfunkcją metaboliczną. W mięśniach szkieletowych nadmierna aktywność CB1 wiązana była z upośledzonym wychwytem glukozy i zmniejszoną wrażliwością na insulinę. W trzustce CB1 wydaje się wpływać na funkcję wysp trzustkowych, choć dokładne efekty mogą się różnić w zależności od typu komórki, gatunku i stanu chorobowego.

To rozróżnienie między centralnym a obwodowym nie jest akademickie. Tłumaczy, dlaczego jedna osoba może doświadczać efektów napędzanych przez apetyt i mechanizmy nagrody, a inna — efektów wynikających z bezpośredniej sygnalizacji metabolicznej na poziomie tkanek. Przeglądy autorów takich jak Fraguas-Sánchez i Torres-Suárez oraz prace omawiane przez Le Foll i współpracowników konsekwentnie przedstawiają nadmierną aktywność CB1 jako czynnik przyczyniający się do chorób metabolicznych związanych z otyłością, a nie jako remedium metaboliczne.

To także pomaga wyjaśnić, dlaczego twierdzenia, że „cannabis poprawia cukrzycę”, są zbyt zgrubne, by były użyteczne. THC aktywuje CB1. CBD ma zupełnie inną farmakologię i nie jest po prostu agonistą CB1. THCV różni się ponownie. Palone cannabis to mieszana ekspozycja. Oczyszczone cannabinoidy to nie to samo co użycie całej rośliny. Gdy te rozróżnienia są uwzględnione, uproszczona narracja o poziomie cukru we krwi rozpada się.

CB2 receptors, immune signaling, and inflammation

CB2 zajmuje inne miejsce w rozmowie o metabolizmie. Jest głównie eksprymowany w komórkach układu odpornościowego i tkankach zaangażowanych w sygnalizację zapalną, dlatego o CB2 częściej mówi się w kontekście zapalenia, regulacji odpornościowej i odpowiedzi na uszkodzenia tkanek niż w kontekście apetytu.

To ma znaczenie dla cukrzycy, ponieważ ton zapalny jest elementem choroby metabolicznej. W cukrzycy typu 2 i otyłości przewlekły, niskonasileniowy stan zapalny w tkance tłuszczowej, wątrobie i tkankach naczyń przyczynia się do insulinooporności. Napływ makrofagów do tkanki tłuszczowej, uwalnianie cytokin i zmieniona sygnalizacja immunologiczna nie są kwestiami pobocznymi; są częścią procesu chorobowego. Sygnalizacja CB2 wzbudziła więc zainteresowanie jako potencjalny modulator tego środowiska zapalnego.

Obraz jest wciąż skomplikowany. CB2 jest często opisywany jako przeciwzapalny, ale jego działania zależą od kontekstu, tkanki, ligandu i czasu. Mimo to ogólny kierunek literatury sugeruje, że CB2 bardziej odnosi się do tonu immunologicznego niż do przejadania się napędzanego apetytem. To czyni go naukowo interesującym w kontekście chorób metabolicznych, szczególnie tam, gdzie zaangażowane są zapalenie i włóknienie, ale nie jest to dowód, że CBD lub inne cannabinoidy poprawiają kontrolę glikemiczną u pacjentów.

To rozróżnienie często gubi się w dyskusji publicznej. „Przeciwzapalny” nie równa się „przeciwcukrzycowy”. Związek może oddziaływać na szlaki zapalne bez wywoływania klinicznie istotnych zmian w HbA1c, glukozie na czczo czy wrażliwości na insulinę.

Endocannabinoids: anandamide, 2-AG, and altered tone in obesity

ECS to nie tylko cannabinoidy roślinne. Organizm wytwarza własne związki sygnalizacyjne podobne do cannabinoidów, głównie anandamidę i 2-arachidonyloglicerol, zwykle skracane do 2-AG. Te endocannabinoids działają jako endogenne ligandy przy receptorach CB1 i CB2 i pomagają regulować równowagę energetyczną, zachowania żywieniowe oraz homeostazę metaboliczną.

W otyłości i zespole metabolicznym ton endokannabinoidowy wydaje się być zmieniony. Kilka kohort i badań mechanistycznych zgłosiło podwyższone krążące lub tkankowe poziomy anandamidy, 2-AG lub obu tych związków u osób z otyłością lub stanami insulinoopornymi. To nie oznacza, że każda osoba z otyłością ma taki sam profil ECS, ale wzorzec ten widziano wystarczająco często, by miał znaczenie. Zwiększony ton ECS jest jednym z bardziej prawdopodobnych biologicznych ogniw łączących przejadanie się, adipositas, stłuszczenie wątroby i upośledzone działanie insuliny.

Ten punkt łatwo można nadużyć, więc wymaga precyzji. Zmieniony ton endocannabinoidowy nie dowodzi, że każda ekspozycja na cannabis pogarsza metabolizm. Sugeruje natomiast, że nadmierna sygnalizacja CB1 wiąże się z otyłością i zespołem metabolicznym przynajmniej w niektórych kontekstach. To stwierdzenie na poziomie mechanizmu, a nie reguła obejmująca każdy cannabinoid i każdego pacjenta.

To także pomaga wyjaśnić, dlaczego badania obserwacyjne dotyczące cannabis mogą być tak mylące. Penner, Buettner i Mittleman raportowali w 2013 roku, na podstawie danych NHANES z lat 2005–2010, że bieżące używanie marijuana wiązało się z 16% niższym stężeniem insuliny na czczo, 17% niższym HOMA-IR i obwodem talii mniejszym o około 1,5 cala niż u nigdy nieużywających. Muniyappa i współpracownicy, również w 2013 roku, znaleźli pewne powiązania między używaniem cannabis a niższym ryzykiem cukrzycy w analizach NHANES. Te obserwacje są interesujące, ale mają charakter przekrojowy. Nie ustalają przyczynowości i nie obalają biologii receptorów. Wiek użytkowników, poziom aktywności, typ produktu, częstotliwość, pozostające czynniki zakłócające i odwrotna przyczynowość mogą wszystkie zniekształcać obraz.

What rimonabant taught researchers about CB1 and metabolism

Jeżeli jeden epizod udowodnił, że ECS ma znaczenie metaboliczne, to był to wzlot i upadek rimonabantu. Rimonabant był antagonistą receptora CB1, później często opisywanym jako odwrotny agonista, rozwijanym jako lek przeciwotyłościowy. Nie był to cannabis ani CBD. Mimo to stał się jednym z najmocniejszych dowodów na to, że blokowanie CB1 może poprawiać wyniki metaboliczne.

Badania przedkliniczne przygotowały grunt. W 2004 roku Ravinet Trillou i współpracownicy wykazali, że przewlekłe blokowanie CB1 rimonabantem zmniejszało spożycie pokarmu i masę ciała u szczurów z otyłością indukowaną dietą. Następnie przeprowadzono badania u ludzi. W artykule z 2005 roku w NEJM autorstwa Després, Golay, Sjöström i badaczy z RIO rimonabant 20 mg spowodował około 4,7 kg większej utraty masy ciała niż placebo po roku u pacjentów z otyłością i dyslipidemią, wraz ze zmniejszeniem obwodu talii oraz poprawą cholesterolu HDL, triglicerydów i markerów insulinooporności. Meta-analiza z 2007 roku w Lancet autorstwa Christensen i współpracowników wzmocniła ten wzorzec: utrata masy ciała i poprawa kardiometaboliczna były rzeczywiste.

Potem pojawił się fatalny problem. Działania niepożądane psychiatryczne, w tym depresja i lęk, zdestabilizowały stosowanie leku i doprowadziły do jego wycofania. Ta porażka w zakresie bezpieczeństwa ma znaczenie, ale nie powinna wymazywać lekcji naukowej. Rimonabant pokazał, że antagonizm CB1 może poprawiać masę ciała i czynniki ryzyka metabolicznego u ludzi. Innymi słowy, ECS nie był marginalnym graczem. Był częścią mechanizmu.

Ta lekcja wciąż kształtuje badania nad cannabinoidami. Sugeruje, że centralny blok CB1 może poprawić metabolizm, lecz przy nieakceptowalnym koszcie psychiatrycznym, jeśli lek mocno penetruje mózg. Wyjaśnia też późniejsze zainteresowanie antagonistami CB1 ograniczonymi do obwodu, zaprojektowanymi tak, by oszczędzać ośrodkowy układ nerwowy przy jednoczesnym celowaniu w wątrobę, tkankę tłuszczową i inne narządy metaboliczne.

Gdzie zatem plasuje się pytanie o cukrzycę? W węższym, bardziej defensywnym miejscu. ECS wyraźnie wpływa na apetyt, mechanizmy nagrody, lipogenezę, wrażliwość na insulinę i zapalenie. Zwiększona aktywność ECS wiązana była z otyłością i zespołem metabolicznym w niektórych ustawieniach. Ale to nie oznacza, że cannabis jest leczeniem cukrzycy, i zdecydowanie nie oznacza, że CBD niezawodnie obniża poziom cukru we krwi. W randomizowanym badaniu z 2016 roku autorstwa Jadoon i współpracowników u osób z cukrzycą typu 2 CBD nie wykazało istotnej korzyści glikemicznej, podczas gdy THCV dało bardziej interesujący wczesny sygnał dotyczący glukozy na czczo i markerów funkcji komórek beta. Tego rodzaju specyfika jest wymagana w tym temacie. Najpierw mechanizm. Potem produkty. Dowody, nie szum.

Co epidemiologia mówi o użytkownikach cannabis, masie ciała, insulinie i ryzyku cukrzycy

Najczęściej cytowane dane ludzkie łączące cannabis z lepszymi markerami metabolicznymi nie pochodzą z badań klinicznych. Pochodzą z epidemiologii: badań populacyjnych, przekrojowych zbiorów danych oraz analiz kohortowych porównujących osoby deklarujące używanie cannabis z tymi, które tego nie robią. Te badania są interesujące. Nie stanowią dowodu, że cannabis chroni przed cukrzycą.

The NHANES findings on fasting insulin, HOMA-IR, and waist circumference

Artykuł, który ukształtował dużą część narracji medialnej, to analiza Pennera, Buettnera i Mittlemana z 2013 r. dotycząca NHANES 2005–2010 opublikowana w The American Journal of Medicine. NHANES to duże amerykańskie badanie obejmujące wywiad, badania laboratoryjne i badanie fizykalne, co daje mu zasięg, ale także zwykłe ograniczenia badań obserwacyjnych. W tej analizie obecni użytkownicy marihuany mieli o 16% niższe poziomy insuliny na czczo i o 17% niższe HOMA-IR niż osoby nigdy nieużywające, po skorygowaniu o kilka kowariantów. HOMA-IR jest miarą zastępczą insulinooporności wyprowadzoną z glukozy na czczo i insuliny na czczo, a nie bezpośrednim pomiarem opartym na technice clamp. Obecni użytkownicy mieli również obwód talii mniejszy o około 1,5 cala w porównaniu z osobami, które nigdy nie używały.

Te liczby są prawdziwe i były na tyle uderzające, by szybko się rozpowszechnić. Ale łatwo je było przecenić. Badanie miało charakter przekrojowy. Ujmowało migawkę, a nie trajektorię. Nie wykazało, że cannabis obniża insulinę w czasie, zapobiega cukrzycy typu 2 ani nie poprawia A1c u osób już żyjących z cukrzycą. Nie rozróżniało też rodzaju produktu, dawki, częstotliwości poza szerokimi kategoriami użycia, drogi podania ani zawartości poszczególnych cannabinoidów. „Używanie marihuany” w NHANES mogło oznaczać okazjonalne palenie dominujące THC, intensywniejsze użycie, mieszane narażenie na różne cannabinoidy albo coś całkowicie innego.

Drugie opracowanie oparte na NHANES z 2013 r. autorstwa Muniyappy i współpracowników w Diabetes Care badało używanie marihuany i czynniki ryzyka kardiometabolicznego u dorosłych w USA. Ta analiza również wykazała niższe prawdopodobieństwo cukrzycy w niektórych modelach wśród użytkowników marihuany, ale autorzy ostrożnie zrezygnowali z twierdzeń o przyczynowości. Ta powściągliwość była uzasadniona. Niższa insulina na czczo lub niższe prawdopodobieństwo samodzielnie zgłaszanej cukrzycy w młodszej populacji użytkowników może odzwierciedlać wiele czynników innych niż bezpośrednia korzyść metaboliczna wynikająca z cannabis.

Other cohort and cross-sectional studies: patterns and contradictions

Poza NHANES schemat był sugestywny, ale niespójny. Niektóre badania przekrojowe wykazały niższy wskaźnik masy ciała (BMI), niższą częstość występowania otyłości lub niższe szanse na cukrzycę wśród obecnych użytkowników marihuany. Przeglądy przeprowadzone przez Le Folla i współpracowników opisywały tę literaturę jako intrygującą, ale nierówną, z powtarzającymi się sygnałami wskazującymi na niższe miary adiposum wśród użytkowników pomimo znanego związku między THC a zwiększonym apetytem.

Ten pozorny paradoks przyczynił się do zainteresowania endocannabinoid system jako celem metabolicznym. Nie było to nieracjonalne. Sygnalizacja CB1 wiąże się z apetytem, lipogenezą i magazynowaniem energii, a lek przeciwotyłościowy rimonabant, antagonista CB1, poprawiał masę ciała i markery metaboliczne w badaniach, zanim działania niepożądane psychiatryczne zakończyły jego stosowanie kliniczne. W badaniu RIO-Lipids Després, Golay, Sjöström i współpracownicy wykazali w NEJM w 2005 r., że rimonabant 20 mg dawał około 4,7 kg większą utratę masy ciała niż placebo po roku, razem z poprawą obwodu talii, cholesterolu HDL, triglicerydów i markerów insulinooporności. Christensen i in. później potwierdzili efekt utraty wagi w metaanalizie z 2007 r. w Lancet, jednocześnie pokazując, że problem bezpieczeństwa był nie do zignorowania.

Ta historia ma znaczenie, ponieważ pokazuje coś konkretnego: endocannabinoid system ma znaczenie metaboliczne. Nie dowodzi jednak, że palone lub przyjmowane doustnie cannabis poprawia ryzyko cukrzycy.

Niektóre kohorty nie odnalazły wyraźnego sygnału ochronnego po bardziej agresywnej kontroli konfounderów. Inne pokazują różnice tylko u obecnych użytkowników, a nie u byłych, co rodzi pytania o wiek, zachowania i efekty selekcji zamiast trwałej biologicznej ochrony. Wyniki dotyczące masy ciała to nie to samo co wyniki glikemiczne. Niższe BMI w próbie ankietowej nie ustanawia lepszej wrażliwości insulinowej na poziomie tkankowym i na pewno nie ustala bezpieczniejszej kontroli glikemii u osoby z cukrzycą.

Problem dotyczący konkretnych związków jest jeszcze większy. Badania epidemiologiczne prawie nigdy nie rozdzielają ekspozycji bogatej w THC od ekspozycji bogatej w CBD, i zwykle nie są w stanie zidentyfikować THCV w ogóle. To ma znaczenie, ponieważ sygnał kliniczny nie jest zamienny. W randomizowanym badaniu Jadoona i wsp. z 2016 r. w Diabetes Care obejmującym 62 pacjentów z cukrzycą typu 2 nieleczonych insuliną, CBD nie poprawiło istotnie wyników glikemicznych, podczas gdy THCV obniżyło glukozę na czczo i poprawiło niektóre markery funkcji komórek beta. Jeśli jeden cannabinoid wykazuje wczesne obietnice, a inny nie, łączenie całej ekspozycji na cannabis w jedną kategorię staje się przepisem na zamieszanie.

Why these associations do not prove a protective effect

Kilka uprzedzeń może sprawić, że użytkownicy cannabis będą wyglądać w danych na metabolicznie zdrowszych, niż rzeczywiście są, albo zdrowszych z powodów niezwiązanych z cannabinoidami.

Wiek jest jednym z głównych. Obecni użytkownicy cannabis w badaniach mają tendencję do bycia młodszymi, a młodsi dorośli mają niemal z definicji niższą częstość występowania cukrzycy. Korekta statystyczna pomaga, ale nie usuwa wszystkich różnic związanych z wiekiem w diecie, aktywności, czasie trwania choroby czy obciążeniu lekami. Samo-raportowanie to kolejny problem. Używanie marihuany jest często zaniżane, cukrzyca może być niezdiagnozowana, a zapamiętywanie częstotliwości i ilości jest słabe.

Największym problemem jest niewyrównane skonstaturowanie (residual confounding). Współużywanie tytoniu, wzorce spożycia alkoholu, sen, zdrowie psychiczne, status społeczno-ekonomiczny, ćwiczenia i dieta różnią się między grupami użytkowników. Niektórzy użytkownicy są szczuplejsi, ponieważ są bardziej aktywni fizycznie albo dlatego, że próbka wykluczała cięższych byłych użytkowników, którzy zaprzestali używania po pojawieniu się problemów zdrowotnych. To terytorium błędu przeżycia i odwrotnej przyczynowości. Niejasność dawki także ma znaczenie: codzienne intensywne używanie wysokiego-THC i okazjonalne użycie niskodawkowe są biologicznie mało prawdopodobne, by dawać te same efekty metaboliczne.

Jest też heterogeniczność ekspozycji. Smoked cannabis nie jest oczyszczonym CBD. CBD nie jest THC. THC nie jest THCV. Epidemiologia zwykle redukuje je do jednego etykietowania i zadaje niewłaściwe pytanie.

Zatem sprawiedliwa interpretacja jest taka: badania obserwacyjne wielokrotnie sugerują, że obecni użytkownicy cannabis, jako grupa, mogą wykazywać niższą insulinę na czczo, niższe HOMA-IR, mniejszy obwód talii lub niższe prawdopodobieństwo cukrzycy w niektórych zbiorach danych. Warto to badać. To nie jest zielone światło do twierdzenia, że cannabis jest metabolicznie ochronne, i to daleko od wystarczających dowodów, by przedstawiać CBD jako leczenie kontroli glikemii.

CBD, THC, and THCV are not interchangeable in diabetes research

Znaczna część zamieszania wokół cannabis i cukrzycy wynika z traktowania „cannabis” tak, jakby był jedną, jednorodną interwencją. Tak nie jest. CBD, THC i THCV mają różną farmakologię, odmienną aktywność receptorową, różne zakresy dawek i różne praktyczne efekty u osób żyjących z cukrzycą. Wyniki dotyczące jednego związku nie przenoszą się automatycznie na inny. Nie przenoszą się też w prosty sposób ze spalanego kwiatu na oleje doustne, z ekstraktów szerokospektralnych na izolaty oczyszczone ani z cukrzycy typu 2 na cukrzycę typu 1.

To rozróżnienie ma znaczenie, ponieważ endocannabinoid system jest wyraźnie powiązany z metabolizmem. Sygnalizacja przez CB1 została powiązana ze stymulacją apetytu, lipogenezą i niekorzystnymi skutkami metabolicznymi przy nadmiernej aktywności, podczas gdy o CB2 mówi się częściej w kontekście regulacji immunologicznej. Rimonabant, bloker CB1, dał dowód, że ten system ma znaczenie metaboliczne: w badaniu RIO-Lipids z 2005 roku opublikowanym w The New England Journal of Medicine Després, Golay, Sjöström i współpracownicy stwierdzili, że rimonabant 20 mg powodował około 4,7 kg większą utratę masy ciała niż placebo po roku, z poprawą obwodu talii, HDL, trójglicerydów i markerów insulinooporności. Meta-analiza z 2007 roku w Lancet przeprowadzona przez Christensena i współpracowników wykazała podobne korzyści, ale wystąpienie działań niepożądanych psychiatrycznych zakończyło kliniczną przyszłość leku. Ta historia pokazuje coś ważnego, co bywa źle interpretowane: endocannabinoid system wpływa na metabolizm. Nie oznacza to, że jakikolwiek produkt cannabis poprawia przebieg cukrzycy.

Badania obserwacyjne dokładają się do nieporozumień. Analiza NHANES Pennera, Buettnera i Mittlemana z 2013 roku opublikowana w The American Journal of Medicine wykazała, że aktualni użytkownicy cannabis mieli o 16% niższy poziom insuliny na czczo, o 17% niższe HOMA-IR i około 1,5 cala mniejszy obwód talii niż osoby, które nigdy nie używały. Muniyappa i współpracownicy w Diabetes Care w tym samym roku także znaleźli w niektórych modelach niższe szanse wystąpienia cukrzycy. Te sygnały są interesujące. Nie stanowią jednak dowodu na efektywne leczenie. Dane przekrojowe mogą być zniekształcone przez wiek, aktywność, skład ciała, wzorce stosowania produktów, różnice społeczno-ekonomiczne i przyczynowość odwrotną. Decyzje kliniczne powinny opierać się w większym stopniu na danych z interwencji, i to właśnie tam ogólne twierdzenie „cannabis pomaga w cukrzycy” zaczyna się rozpadać.

CBD: anti-inflammatory rationale and why clinical glycemic evidence remains weak

CBD ma wiarygodne uzasadnienie mechanistyczne. Nie jest silnie odurzający, wykazuje w modelach przedklinicznych efekty przeciwzapalne i antyoksydacyjne, a cukrzyca wiąże się z sygnalizacją zapalną, stresem oksydacyjnym, dysfunkcją śródbłonka i, w cukrzycy typu 1, autoimmunologią. Przeglądy, takie jak Fraguas-Sánchez i Torres-Suárez, przedstawiały endocannabinoid system jako istotny dla otyłości i cukrzycy częściowo z tych powodów. W pracach na zwierzętach i komórkach CBD badano pod kątem wpływu na cytokiny zapalne, uszkodzenia oksydacyjne i odpowiedzi stresowe tkanek, które teoretycznie mogłyby chronić komórki beta trzustki lub poprawiać funkcję metaboliczną.

Jednakże „wiarygodne” nie znaczy „udowodnione”.

Kluczowym badaniem klinicznym jest praca Jadoon KA i in., opublikowana w Diabetes Care w 2016 roku. To randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie objęło 62 pacjentów z cukrzycą typu 2 nieleczonych insuliną i przydzieliło ich do grup: CBD, THCV, obu kannabinoidów lub placebo. CBD nie poprawiło istotnie glukozy na czczo, wydzielania insuliny ani markerów insulinooporności w porównaniu z placebo. Ten fakt należy wyraźnie zaznaczyć, ponieważ przeczy on popularnej narracji. CBD może mieć mechanistyczne uzasadnienie, ale randomizowane dowody u ludzi nie potwierdziły jego roli jako istotnej terapii obniżającej glikemię.

To nie oznacza, że CBD jest biologicznie obojętne. Oznacza to, że twierdzenie o jego działaniu w cukrzycy wyprzedza dane. Niektórzy później przechodzą do argumentu „może pomaga pośrednio poprzez obniżenie stanu zapalnego”. Być może, ale kontrola glikemii nie jest abstrakcyjnym punktem końcowym przeciwzapalnym. Mierzy się ją poprzez glukozę na czczo, glukozę poposiłkową, A1c, wrażliwość na insulinę i czasem masę ciała. W tych wynikach CBD nie wykazało przekonujących korzyści w badaniach kontrolowanych.

Są też kwestie praktyczne. Oczyszczone CBD nie jest wolne od ryzyka. Etykieta FDA dla Epidiolex dokumentuje zależne od dawki wzrosty transaminaz oraz interakcje związane z enzymami CYP. Wielu pacjentów z cukrzycą przyjmuje wiele leków: statyny, leki przeciwnadciśnieniowe, leki GLP-1, insulinę, metforminę, pochodne sulfonylomocznika, przeciwzakrzepowe, leki przeciwdepresyjne. Związek wpływający na metabolizm wątrobowy wymaga ostrożności, zwłaszcza gdy korzyść w zakresie kontroli glikemii pozostaje nieudowodniona.

THC: appetite, acute hemodynamic effects, and glycemic uncertainty

THC nie powinno być omawiane, jakby było terapią metaboliczną. Jego najbezpośredniejsze znaczenie dla cukrzycy jest praktyczne, a nie hipoglikemiczne.

THC może stymulować apetyt. Może zmieniać percepcję czasu, uwagę i osąd. Może zwiększać częstość akcji serca i u niektórych użytkowników powodować lęk, zawroty głowy lub objawy ortostatyczne. Te efekty mają większe znaczenie w opiece nad cukrzycą, niż wiele artykułów przyznaje. Osoba stosująca insulinę krótko działającą, która rozproszy się, opóźni posiłek, nieoczekiwanie zje za dużo, zapomni dawki korekcyjnej, źle oceni spożycie węglowodanów lub nie rozpozna wczesnej hipoglikemii, stoi w obliczu rzeczywistego ryzyka, nawet jeśli sam kannabinoid nie ma bezpośredniego wpływu na poziom glukozy.

Profil ryzyka jest szczególnie ważny w cukrzycy typu 1. Typ 1 i typ 2 nie są zamiennymi stanami. Cukrzyca typu 2 dominuje przez insulinooporność, nadmiar adipocytozy i stopniową dysfunkcję komórek beta. Typ 1 jest chorobą autoimmunologiczną wymagającą supplestacji insuliną, z zagrożeniami związanymi z pominięciem insuliny, zmiennością glikemii i kwasicą ketonową. U dorosłych z cukrzycą typu 1 Akturk HK i in. donieśli w JAMA Internal Medicine w 2019 roku, że używanie cannabis wiązało się w danych obserwacyjnych z około dwukrotnie zwiększonym ryzykiem kwasicy ketonowej. To nie dowodzi związku przyczynowego, ale jest na tyle poważne, że swobodne twierdzenia o tym, że cannabis „pomaga w cukrzycy”, stają się nieodpowiedzialne, gdy odnoszą się do pacjentów z typem 1.

Kwestia apetytu podważa też uproszczone interpretacje danych obserwacyjnych. Jeśli produkty bogate w THC zwiększają krótkoterminowe spożycie pokarmu, każde twierdzenie, że bezpośrednio poprawiają one cukrzycę, powinno być traktowane sceptycznie, chyba że kontrolowane badanie wykaże taki efekt. Obecnie takie dowody z badań klinicznych nie istnieją. Niższe BMI lub niższa insulina na czczo w badaniach ankietowych użytkowników cannabis nie rozstrzygają kwestii, ponieważ osoby te nie stanowią standaryzowanej grupy interwencyjnej THC.

THCV: the most interesting early signal in type 2 diabetes

Jeśli jeden kannabinoid zasłużył na realne zainteresowanie w cukrzycy typu 2, to jest to THCV, a nie CBD i nie THC.

Powodem jest badanie Jadoon z 2016 roku. W tym badaniu THCV istotnie obniżyło stężenie glukozy w osoczu na czczo w porównaniu z placebo i poprawiło niektóre markery funkcji komórek beta trzustki u pacjentów z cukrzycą typu 2 nieużywających insuliny. CBD nie wykazało tego samego efektu glikemicznego. Ten kontrast jest dokładnie powodem, dla którego grupowanie kannabinoidów jest niedbałe. THCV wydaje się farmakologicznie odrębne i przy niskich dawkach bywa dyskutowane jako mające efekty związane z CB1 różniące się od THC.

Nadal jednak to wczesny sygnał, a nie zielone światło do nazywania THCV terapią cukrzycową. Badanie było małe. Było krótkotrwałe. Nie odpowiada na pytania o trwałość efektu, bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe, wpływ na A1c w dłuższej perspektywie, optymalne dawkowanie, interakcje ze standardowymi lekami przeciwcukrzycowymi ani czy korzyści rozszerzają się poza wąską podgrupę pacjentów z typem 2. Nie mówi też, czy produkt roślinny zawierający THCV odtworzy efekt zaobserwowany przy kontrolowanej formulacji.

Zatem właściwe stanowisko jest powściągliwe, ale jasne: THCV wykazuje najbardziej obiecujący wstępny sygnał u ludzi w cukrzycy typu 2 i zasługuje na dalsze badania. Nie uzyskało jeszcze statusu terapeutycznego.

Whole-plant products versus purified cannabinoids

Tutaj wiele tekstów skierowanych do konsumentów traci precyzję. Produkt cannabis palony lub waporyzowany to nie to samo narażenie, co oczyszczone CBD lub preparat THCV stosowany w badaniu klinicznym. Droga podania zmienia czas początku i szczytu działania. Produkty doustne działają wolniej i są bardziej zmienne. Produkty inhalowane działają szybko i mogą powodować ostrzejsze efekty psychoaktywne i hemodynamiczne. Formulacja ma znaczenie. Ma znaczenie dawka. Ma znaczenie stosunek kannabinoidów.

Kwiat dominujący w THC, ekstrakt zrównoważony THC:CBD, oczyszczony izolat CBD i eksperymentalna kapsułka zawierająca THCV powinny być traktowane jako różne interwencje. „Cannabis obniża poziom cukru we krwi” ignoruje tę podstawową rzeczywistość farmakologiczną.

Produkty całorostowe wprowadzają też więcej zmiennych: minorowe kannabinoidy, terpeny, niespójną etykietację oraz indywidualne różnice w absorpcji i tolerancji. Dla samodzielnego zarządzania cukrzycą te zmienne mają znaczenie. Ważne są także kontekst i typ choroby osoby. W cukrzycy typu 2 pytanie często brzmi, czy związek mierzalnie poprawia glikemię lub masę ciała ponad standardową opiekę. W cukrzycy typu 1 natomiast pilniejsze może być pytanie, czy odurzenie, nudności, zaburzenia apetytu, wymioty, odwodnienie lub pominięta insulina zwiększają ryzyko ciężkiej hiperglikemii lub DKA.

Konkluzja jest węższa niż sensacyjny przekaz. Endocannabinoid system jest głęboko zaangażowany w regulację metaboliczną. To część prawdy. Ale dowody kliniczne dotyczące cukrzycy są specyficzne dla związku, ograniczone i mieszane. CBD ma rozsądne uzasadnienie przeciwzapalne, ale słabe wyniki glikemiczne u ludzi. THC ma oczywiste praktyczne implikacje dla apetytu, częstości akcji serca, percepcji i samokontroli, bez ustalonej korzyści w cukrzycy. THCV ma najbardziej obiecujące wczesne dane dla typu 2, opierające się głównie na jednym małym randomizowanym badaniu. Żaden z tych faktów nie uzasadnia traktowania wszystkich produktów cannabis jako korzystnych metabolicznie.

Cukrzyca typu 1: gdzie rozmowa o ryzyku wygląda inaczej

Cukrzyca typu 1 nie powinna być wciągana do tej samej dyskusji o cannabis co cukrzyca typu 2. Biologia jest inna, podobnie jak praktyczne zagrożenia. W cukrzycy typu 2 ludzie często pytają, czy kannabinoidy wpływają na insulinooporność lub masę ciała. W typie 1 pytania są pilniejsze: czy osoba zauważy hipoglikemię, szybko ją leczy, utrzyma płyny oraz prawidłowo dozuję insulinę podczas nudności, zmian apetytu lub odurzenia?

To rozróżnienie ma znaczenie, ponieważ popularne twierdzenie, że cannabis „pomaga w cukrzycy”, opiera się głównie na wynikach obserwacyjnych w szerokich populacjach dorosłych, takich jak analiza NHANES z 2013 roku przeprowadzona przez Penner, Buettner i Mittleman, wykazująca niższe stężenie insuliny na czczo i niższy HOMA-IR wśród obecnych użytkowników. Te dane nie odpowiadają na kliniczne problemy w opiece nad cukrzycą typu 1. Nic nie mówią o świadomości hipoglikemii, pominiętych dawkach korygujących, wymiotach, nagromadzeniu ketonów ani o kwasicy ketonowej cukrzycowej.

Rozpoznawanie hipoglikemii, osąd i opóźniona korekta węglowodanowa

Dla osoby z cukrzycą typu 1 niskie stężenie glukozy to często kwestia minut, a nie abstrakcyjny punkt końcowy metaboliczny. THC może zmieniać uwagę, postrzeganie czasu, pamięć krótkotrwałą i osąd. To tworzy oczywisty problem kliniczny: objawy odurzenia mogą nakładać się na objawy hipoglikemii lub je maskować, w tym dezorientację, drżenie, lęk, kołatanie serca i upośledzenie koncentracji.

Niebezpieczeństwo to nie tylko nierozpoznanie niedocukrzenia. Chodzi o rozpoznanie go zbyt późno, błędną interpretację lub opóźnienie działania. Osoba może odczuwać „coś nie tak”, ale odłożyć pomiar glukozy, przypisać doznanie efektowi cannabis lub spożyć pokarm w sposób nieprzewidywalny zamiast zastosować odmierzoną korektę węglowodanową. Organizacje diabetologiczne były w tej kwestii ostrożne: cannabis może zakłócać decyzje dotyczące spożycia węglowodanów, czasu podania insuliny oraz rozpoznawania hipo- i hiperglikemii.

Dlatego ogólne twierdzenia o cannabis i poziomie glukozy pomijają rzeczywisty problem. Nawet jeśli dany kannabinoid miałby neutralny wpływ na glukozę na czczo, mógłby nadal pogarszać bezpieczeństwo dnia codziennego w cukrzycy typu 1, jeśli opóźnia leczenie niedocukrzeń. CBD jest mniej upośledzający funkcje niż THC, ale wiele produktów w rzeczywistości nie zawiera czystego CBD, etykiety nie zawsze są precyzyjne, a ekspozycje mieszane mają znaczenie.

Cannabis use and diabetic ketoacidosis risk

Istnieje też twardszy punkt końcowy niż „poczucie, że coś jest nie tak”: kwasica ketonowa cukrzycowa (DKA). Dowody obserwacyjne łączą używanie Cannabis u dorosłych z cukrzycą typu 1 z wyższym ryzykiem DKA. W badaniu z 2019 roku autorstwa Akturk i wsp., dorośli z cukrzycą typu 1, którzy używali Cannabis, mieli około dwukrotnie zwiększone ryzyko DKA w porównaniu z nieużytkownikami. To nie dowodzi, że cannabis bezpośrednio powoduje każde zdarzenie. Badania obserwacyjne mogą być sfałszowane przez wiek, wzorce samokontroli, dostęp do opieki i inne używanie substancji. Mimo to sygnał jest wystarczająco poważny, by go nie lekceważyć.

Dlaczego taka zależność może istnieć? Kwasica ketonowa zwykle rozwija się, gdy insulina jest niewystarczająca w stosunku do obciążenia fizjologicznego. Cannabis może pośrednio wejść w tę ścieżkę: pominięte dawki insuliny, opóźnione korekty, wymioty, odwodnienie lub zmniejszone spożycie pokarmu mogą wszystkie skierować osobę ku ketozie. Cukrzyca typu 1 jest bezwzględna, gdy dostarczanie insuliny zostaje przerwane, czy to przez celowe zmniejszenie dawki, problemy z pompą czy zwykłe zaniedbanie.

Nudności, wymioty, odwodnienie i praktyczny łańcuch zagrożeń

Najbardziej praktyczny sposób myślenia o cannabis w kontekście cukrzycy typu 1 to traktowanie go jako potencjalnego ogniwa w łańcuchu zagrożeń. Zaczyna się od nudności lub zaburzeń apetytu. Dodaj wymioty, niemożność utrzymania płynów lub spożywanie znacznie mniejsze niż oczekiwane po podaniu insuliny. Następnie dochodzi odwodnienie, wzrost glukozy, nagromadzenie ketonów i upośledzenie podejmowania decyzji. Ta kaskada może przebiegać szybko.

Niektórzy doświadczają też nasilonych, nawracających wymiotów przy intensywnej ekspozycji na Cannabis, włącznie z cannabinoid hyperemesis syndrome. U osoby bez cukrzycy to jest dotkliwe. W cukrzycy typu 1 może stać się niebezpieczne, ponieważ wymioty i odwodnienie komplikują zarówno zarządzanie glikemią, jak i eliminację ketonów. Błędne wyliczenie insuliny przy słabym przyjmowaniu pokarmu pogarsza sytuację: podanie zbyt dużej dawki insuliny szybko działającej może wywołać hipoglikemię, podczas gdy podanie zbyt małej dawki insuliny bazalnej lub korygującej może otworzyć drogę do kwasicy ketonowej (DKA).

Żadne z powyższych nie oznacza, że każda osoba z cukrzycą typu 1 używająca Cannabis będzie miała nagły wypadek. Oznacza to jednak, że rozmowa o ryzyku jest inna, węższa i bardziej praktyczna niż sugeruje nadmierny entuzjazm. Dla cukrzycy typu 1 kluczowe pytanie nie brzmi, czy Cannabis jest „dobry dla poziomu glukozy we krwi”. Chodzi o to, czy utrudnia bezpieczne samodzielne prowadzenie choroby, gdy czasowanie, osąd, płyny i insulina muszą ze sobą współgrać.

Cukrzyca typu 2: otyłość, insulinooporność i obszary, na które mogą oddziaływać związki cannabinoid

Cukrzyca typu 2 to obszar, w którym hipotezy dotyczące metabolizmu związków cannabinoid mają najwięcej sensu biologicznego. Nie dlatego, że cannabis wykazano jako leczenie cukrzycy. Nie wykazano. Powód jest jednak węższy i bardziej zasadny: system endocannabinoid pomaga regulować apetyt, magazynowanie tłuszczu, wydatkowanie energii, sygnalizację zapalną oraz działanie insuliny w tkankach istotnych dla choroby typu 2, w tym w wątrobie, tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych, trzustce i mózgu.

To mechanistyczne powiązanie jest realne. Nadaktywność receptora CB1 jest na ogół związana ze zwiększonym apetytem, lipogenezą i gorszymi sygnałami metabolicznymi, podczas gdy CB2 częściej omawia się w kontekście dróg immunologicznych i zapalnych. W otyłości i zespole metabolicznym ton endocannabinoid wydaje się zmieniony — w niektórych kohortach zgłaszano wyższe stężenia anandamidu i 2-AG. Przeglądy Le Folla oraz Fraguas-Sánchez i Torres-Suárez formułują tę samą zasadniczą konkluzję: biologia jest wiarygodna, ale dowody na skuteczność u ludzi są niespójne i silnie zależą od tego, który związek jest badany.

Ten ostatni punkt ma znaczenie. THC, CBD i THCV nie są wymienne. Również palone cannabis to nie to samo narażenie co podawane oczyszczone związki cannabinoid w kontrolowanym badaniu.

Apetyt, masa ciała i bilans energetyczny

Najczystszy historyczny dowód na wpływ systemu endocannabinoid na metabolizm pochodzi z blokowania CB1, a nie z podawania cannabis. U szczurów z otyłością indukowaną dietą Ravinet Trillou i współpracownicy donieśli w 2004 r., że przewlekłe podawanie rimonabantu, antagonisty CB1, zmniejszało pobór pokarmu i masę ciała. Potem przeprowadzono badania u ludzi. W próbie RIO-Lipids z 2005 r. opublikowanej w New England Journal of Medicine Després, Golay, Sjöström i współpracownicy stwierdzili, że rimonabant 20 mg prowadził do około 4,7 kg większej utraty masy ciała niż placebo po roku, wraz z poprawą obwodu talii, cholesterolu HDL, trójglicerydów i markerów insulinooporności. Meta-analiza Christensena z 2007 r. w Lancet wykazała podobny sygnał skuteczności, ale działania niepożądane psychiatryczne zakończyły ścieżkę kliniczną leku.

Tak więc modulacja ECS może zmieniać wyniki metaboliczne. To jednak nie oznacza, że używanie cannabis poprawia przebieg cukrzycy typu 2.

To przede wszystkim badania obserwacyjne sprawiły, że dyskusja publiczna wyprzedziła dowody. Penner, Buettner i Mittleman przeanalizowali NHANES 2005–2010 i donieśli w 2013 r., że obecni użytkownicy cannabis mieli o 16% niższe insuliny na czczo, o 17% niższe HOMA-IR i obwody talii większe o około 3,8 cm mniejsze niż osoby nigdy nieużywające. Muniyappa i współpracownicy, również w 2013 r., znaleźli niższe szanse wystąpienia cukrzycy w niektórych modelach NHANES. Interesujące obserwacje. Nie dowód. Dane przekrojowe nie pozwalają ustalić, czy cannabis zmieniło metabolizm, czy też chudsi lub młodsi uczestnicy byli bardziej skłonni być obecnymi użytkownikami, albo czy niezmierzone różnice w diecie, aktywności, spożyciu alkoholu, tytoniu, statusie społeczno-ekonomicznym czy wzorcach dawkowania napędzały obserwowany związek.

Istnieje też oczywiste napięcie: THC może doraźnie zwiększać apetyt, co nie pasuje do uproszczonego twierdzenia, że „cannabis zmniejsza wagę” albo „cannabis leczy cukrzycę”. Lepsza interpretacja jest taka, że zależności na poziomie populacyjnym są złożone, natomiast farmakologia jest specyficzna dla związku.

Zapalenie, adipokiny i wrażliwość na insulinę

Cukrzyca typu 2 to nie tylko zaburzenie glukozy. To także choroba insulinooporności, tłuszczu ektopowego i niskiego stopnia zapalenia. Dlatego sygnalizacja ECS wzbudza zainteresowanie. Tkanka tłuszczowa produkuje mediatory zapalne i adipokiny, które wpływają na wrażliwość na insulinę, a receptory cannabinoid biorą udział w tych sieciach.

CBD jest często promowane w tym kontekście jako środek przeciwzapalny. Mechanistycznie to jest wiarygodne. Klinicznie dowody są słabe. Kluczowe badanie to Jadoon i wsp., opublikowane w Diabetes Care w 2016 r. W 62 pacjentów z cukrzycą typu 2 nieleczoną insuliną, losowo przydzielonych do CBD, THCV, obu substancji lub placebo, CBD nie poprawiło istotnie wyników glikemicznych. THCV natomiast istotnie obniżyło stężenie glukozy na czczo i poprawiło niektóre markery funkcji komórek beta trzustki. To jednak nie czyni z THCV terapii cukrzycowej. Czyni to THCV bardziej interesującym wczesnym sygnałem w cukrzycy typu 2, podczas gdy CBD ma niewiele bezpośrednich dowodów na obniżanie glukozy.

To rozróżnienie wiele artykułów zaciera. Wpływy na markery zapalne lub sygnalizację insulinową nie są tym samym co bezpośrednia kontrola glikemii, i żadne z nich nie równa się zapobieganiu powikłaniom cukrzycowym. Związek może zmienić apetyt lub wzorce cytokin bez istotnej zmiany A1c. To nie porażka biologii; to przypomnienie, że szlaki metaboliczne nie są systemami z jednym przełącznikiem.

Neuropatia, sen i cele objawowe niezwiązane z kontrolą glikemii

Osobne pytanie kliniczne powinno pozostać odrębne: leczenie objawowe. Nawet jeśli związki cannabinoid nie poprawiają kontroli glikemii, mogą być badane w problemach, które często towarzyszą cukrzycy typu 2, zwłaszcza w bólu neuropatycznym i zaburzeniach snu.

To inny cel terapeutyczny. Nie powinien być wciągany jako dowód, że związki cannabinoid „pomagają przy cukrzycy”. Jeśli produkt zmniejsza ból nocny lub poprawia ciągłość snu, może to poprawić jakość życia, nie zmieniając jednak glukozy na czczo, A1c ani insulinooporności.

Tu także ocena ryzyka staje się bardziej praktyczna niż promocyjna. Produkty bogate w THC mogą upośledzać decyzje dotyczące spożycia węglowodanów, czasu przyjęcia insuliny i rozpoznawania hipo- lub hiperglikemii. Mogą zwiększać apetyt, pogarszać przejadanie się przy nieodpowiednim dozowaniu, powodować zawroty głowy lub objawy ortostatyczne oraz komplikować opiekę u osób z chorobą układu krążenia. CBD też nie jest wolne od ryzyka; etykieta leku na CBD zatwierdzonego przez FDA dokumentuje dawko-zależne wzrosty aktywności transaminaz i interakcje lekowe pośredniczone przez enzymy CYP, co ma znaczenie w cukrzycy typu 2, gdzie politerapia jest powszechna.

Stanowisko oparte na dowodach jest wąskie, ale jasne: ECS jest głęboko zaangażowany w biologię otyłości i insulinooporności, co sprawia, że cukrzyca typu 2 jest najbardziej wiarygodnym metabolicznym kontekstem dla badań nad związkami cannabinoid. Niemniej dowody kliniczne nie potwierdzają szerokiego twierdzenia, że cannabis poprawia cukrzycę. CBD nie wykazało przekonującej korzyści glikemicznej. THCV ma wczesny sygnał wart dalszego śledzenia. Obszary objawowe, takie jak neuropatia i sen, zasługują na odrębną dyskusję, oddzielnie od kontroli poziomu cukru we krwi.

Ryzyka, interakcje leków i powikłania, które pacjenci z cukrzycą powinni naprawdę brać pod uwagę

Główny problem kliniczny nie polega na tym, że cannabinoids potajemnie „leczą cukrzycę”, a lekarze to przeoczyli. Chodzi o to, że cukrzyca już utrudnia samoregulację, a produkty bogate w THC mogą ją dodatkowo pogorszyć. Ma to znaczenie zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2, ale w inny sposób. W cukrzycy typu 1 stawka dotyczy niestabilności glikemii, pominiętych dawek insuliny, odwodnienia, wymiotów i kwasicy ketonowej cukrzycowej (DKA). W cukrzycy typu 2 częściej niepokoją choroby sercowo-naczyniowe, wielolekowość, upadki oraz błędna interpretacja objawów u osób już leczących kilka chorób przewlekłych.

Hipoglikemia, hiperglikemia i błędy w samokontroli

THC może zmieniać uwagę, percepcję czasu, pamięć krótkotrwałą, apetyt i ocenę sytuacji. Te efekty nie są abstrakcyjne. Przekładają się bezpośrednio na zadania związane z samokontrolą cukrzycy: liczenie węglowodanów, pamiętanie, czy insulina została już podana, decydowanie, kiedy leczyć spadek glikemii, rozróżnianie, czy drżenie to lęk czy hipoglikemia, oraz zauważenie, kiedy nudności lub pragnienie mogą sygnalizować rosnącą glikemię zamiast przejściowego działania leku.

W tym miejscu popularne twierdzenia o cannabis i poziomie cukru we krwi stają się mylące. Analiza NHANES z 2013 roku autorstwa Penner, Buettner i Mittleman wykazała niższy poziom insuliny na czczo i niższe HOMA-IR wśród obecnych użytkowników cannabis, a Muniyappa i in. w 2013 r. zgłosili niższe prawdopodobieństwo rozpoznania cukrzycy w niektórych modelach obserwacyjnych. Żadne z tych badań nie dowodzi, że przyjmowanie THC lub CBD poprawi codzienną kontrolę glikemii u osoby stosującej insulinę lub sulfonylomoczniki. Związki obserwacyjne nie chronią osoby, która zaaplikowała insulinę szybkodziałającą, potem się rozproszyła, zjadła późno, zjadła za dużo w sposób nieprzewidywalny lub zasnęła przed pomiarem glikemii.

THC może także zaburzać interpretację objawów. Głód może być odczuwany jak „wilczy głód” (munchies), gdy w rzeczywistości jest to spadająca glikemia. Suchość w ustach, zmęczenie i złe samopoczucie mogą być odczytywane jako efekt cannabis, podczas gdy glikemia jest wysoka. Ta dezorientacja jest niebezpieczna u osób z upośledzoną percepcją hipoglikemii, długo trwającą cukrzycą lub neuropatią autonomiczną.

Cukrzyca typu 1 zasługuje na osobne podkreślenie. Akturk i wsp. w 2019 r. wykazali, że używanie cannabis przez dorosłych z cukrzycą typu 1 wiązało się w danych obserwacyjnych z około dwukrotnie wyższym ryzykiem kwasicy ketonowej. To nie dowodzi związku przyczynowego, ale jest na tyle poważne, że zmienia dyskusję o ryzyku. Jeśli THC przyczynia się do opóźnionego jedzenia, wymiotów, odwodnienia, pominiętych bolusów lub opóźnionej korekty utrzymującej się hiperglikemii, ścieżka prowadząca do DKA jest łatwa do wyobrażenia.

Efekty sercowo-naczyniowe, objawy ortostatyczne i neuropatia autonomiczna

Osoby starsze z cukrzycą typu 2 są często grupą najczęściej pomijaną w dyskusjach o cannabis i jednocześnie grupą najczęściej chorującą na chorobę wieńcową, narażoną na arytmie, przyjmującą leki przeciwnadciśnieniowe, z neuropatią obwodową i dysfunkcją autonomiczną. THC może doraźnie zwiększać częstość akcji serca i u niektórych osób wywoływać kołatania serca, lęk lub zmiany ciśnienia krwi. Może też powodować objawy ortostatyczne, zwłaszcza przy szybkim wstawaniu lub w połączeniu z odwodnieniem, lekami przeciwnadciśnieniowymi, alkoholem czy lekami sedującymi.

To nie jest trywialna kwestia przy cukrzycy. Neuropatia autonomiczna u niektórych pacjentów już upośledza regulację tętna i ciśnienia krwi. Dodanie vasodilatacji lub zawrotów głowy związanych z THC może skutkować stanem przedomdleniowym, upadkami lub złym tolerowaniem wysiłku. U pacjenta z potwierdzoną chorobą wieńcową połączenie tachykardii i fluktuującego ciśnienia krwi jest powodem do ostrożności, a nie bagatelizowania obaw.

Literatura metaboliczna bywa czasem wykorzystywana, by sugerować kardiometaboliczną korzyść ekspozycji na cannabis, ponieważ the endocannabinoid system wyraźnie wpływa na apetyt i masę tkanki tłuszczowej. Jednak najsilniejsze dowody pochodziły z blokady CB1, a nie z rekreacyjnego użycia cannabis. Rimonabant poprawiał masę ciała i markery kardiometaboliczne w badaniach takich jak Després, Golay, Sjöström i zespół badaczy RIO w 2005 r., zanim działania niepożądane psychiczne zakończyły jego ścieżkę kliniczną. To odkrycie mówi nam, że system ma znaczenie. Nie oznacza to jednak, że produkty bogate w THC są terapią kardiometaboliczną.

Interakcje lekowe z lekami przeciwcukrzycowymi i wielolekowość

CBD rodzi inny zestaw obaw. Argument ryzyka glikemicznego dla CBD jest słaby: w randomizowanym badaniu opublikowanym w Diabetes Care w 2016 r. przez Jadoon i wsp., CBD nie poprawiło istotnie wyników glikemicznych w cukrzycy typu 2, podczas gdy THCV dało ciekawszy wczesny sygnał dotyczący glukozy na czczo. Mimo to CBD bywa traktowane jako nieszkodliwe. Nie jest pozbawione interakcji.

Informacje w ulotkach dotyczących przepisanego CBD dokumentują zależne od dawki wzrosty transaminaz i potencjał interakcji przez enzymy wątrobowe, w tym szlaki CYP. Ma to znaczenie, ponieważ wielu pacjentów z cukrzycą równocześnie przyjmuje statyny, leki przeciwzakrzepowe, leki przeciwdepresyjne, leki przeciwdrgawkowe, leki przeciwnadciśnieniowe, leki nasenne i leki przeciwpłytkowe. Pacjent przyjmujący tylko metforminę to jedno; pacjent przyjmujący insulinę, statynę, inhibitor ACE, gabapentynę, sertralinę i apiksaban to zupełnie inna sytuacja.

Problem interakcji nie ogranicza się do jednego leku przeciwcukrzycowego. Ma charakter skumulowany. Senność, zawroty głowy, zmienione stężenia leków i wzrosty aktywności enzymów wątrobowych stają się bardziej istotne w miarę wydłużania się listy przyjmowanych leków. Jeśli aktywność transaminaz wzrasta u osoby jednocześnie przyjmującej statyny lub inne leki metabolizowane wątrobowo, wymaga to przeglądu klinicznego, a nie założenia, że „naturalne” znaczy niskie ryzyko.

Produkty jadalne (edibles), opóźniony początek działania i nieprzewidywalność dawkowania

Edibles stwarzają najbardziej oczywistą pułapkę w zarządzaniu glikemią. Ich początek działania jest opóźniony, wchłanianie jest zmienne, a ich efekty utrzymują się znacznie dłużej niż produkty wdychane. Oznacza to, że osoba może przyjąć więcej, bo „nic się nie dzieje”, a następnie odczuć odurzenie długo po posiłku, zaaplikowanej dawce insuliny, sesji wysiłku fizycznego lub decyzji dotyczącej nocnej korekty.

Dla cukrzycy opóźniony początek działania i długi czas trwania to złe połączenie. Apetyt może pojawić się po tym, jak czas podania insuliny został już ustalony. Senność może utrudniać nocne pomiary glikemii. Nudności mogą zmniejszyć spożycie pokarmu po przyjęciu leku obniżającego glikemię. Tłusty posiłek zawierający edible może sam w sobie zmienić dynamikę glikemii poposiłkowej. Nic z tego nie jest na tyle przewidywalne, by łatwo wkomponować się w standardowe planowanie insulinowe.

Zatem praktyczna ramka jest prosta: cannabis nie powinien być przedstawiany jako leczenie cukrzycy. Produkty bogate w THC mogą zwiększać ryzyko błędów w samokontroli, CBD może tworzyć problemy z interakcjami i nadzorem wątrobowym, a edibles są szczególnie trudne do zsynchronizowania z kontrolą glikemii. Jeśli cannabinoids są rozważane dla odrębnego problemu, takiego jak ból neuropatyczny, to jest to inna rozmowa niż zarządzanie poziomem cukru i powinna być prowadzona odrębnie.

Co obecne dowody potwierdzają, a czego nie

Najczytelniejszym sposobem oceny tej literatury jest oddzielenie biologii metabolicznej od twierdzeń dotyczących produktów. System endocannabinoid, czyli ECS, jest wyraźnie zaangażowany w metabolizm. To nie jest spekulacja. Jednak stwierdzenie „cannabis pomaga w cukrzycy” wciąż wyprzedza dowody kliniczne, zwłaszcza gdy rozróżni się THC, CBD, THCV, palenie cannabis i oczyszczone związki.

Twierdzenia poparte mechanizmem

Najmocniejsze dowody występują na poziomie fizjologii. Sygnalizacja receptorów CB1 wpływa na apetyt, jedzenie motywowane nagrodą, lipogenezę, sygnalizację insulinową i bilans energetyczny w mózgu, wątrobie, tkance tłuszczowej, mięśniach szkieletowych i trzustce. W otyłości i zespole metabolicznym ton endocannabinoid często ulega zmianie; w niektórych kohortach obserwowano wyższe stężenia anandamidu i 2-AG. To rzeczywisty sygnał metaboliczny, a nie internetowe folklor.

Najczystszy dowód pochodził z blokady CB1, nie z rutynowego stosowania cannabis. U otyłych szczurów Ravinet Trillou i in. (2004) wykazali, że przewlekłe podawanie rimonabantu zmniejszało pobór pokarmu i masę ciała. Następnie przeprowadzono badania u ludzi. W programie RIO, w tym Després, Golay i Sjöström w 2005 r. w New England Journal of Medicine, rimonabant poprawiał masę ciała, obwód talii, HDL, triglicerydy i markery insulinooporności; w jednym badaniu utrata masy ciała była o około 4,7 kg większa niż w grupie placebo po roku. Christensen i in. (2007) potwierdzili podobny wzorzec w metaanalizie w The Lancet, zanim działania niepożądane psychiatryczne zakończyły stosowanie tego leku w praktyce klinicznej.

To nie oznacza, że produkty cannabis leczą cukrzycę. Oznacza to, że sygnalizacja ECS ma znaczenie metaboliczne.

Twierdzenia poparte badaniami u ludzi

Dane z interwencji u ludzi są znacznie skromniejsze niż literatura dotycząca mechanizmów. Najczęściej cytowanym randomizowanym badaniem jest Jadoon i in. (2016) w Diabetes Care, w którym 62 osoby z cukrzycą typu 2 nieleczoną insuliną zostały przydzielone do grup otrzymujących CBD, THCV, obydwa związki lub placebo. CBD nie poprawiło istotnie parametrów glikemicznych. THCV wykazało sygnały warte poważnego potraktowania, w tym niższy poziom glukozy na czczo i zmiany zgodne z poprawą funkcji komórek beta trzustki.

Dlatego THCV zasługuje na dalsze badania, podczas gdy twierdzenia dotyczące CBD i kontroli poziomu cukru we krwi powinny być formułowane znacznie ostrożniej niż zwykle. Na obecnym etapie CBD nie wykazało przekonującej korzyści glikemicznej w badaniach cukrzycy.

Badania obserwacyjne są interesujące, lecz słabsze. Penner, Buettner i Mittleman (2013), analizując dane NHANES 2005–2010, stwierdzili, że obecni użytkownicy cannabis mieli o 16% niższy poziom insuliny na czczo, o 17% niższy HOMA-IR i mniejszy obwód talii. Muniyappa i in. (2013) również zgłosili pewne korzystne powiązania kardiometaboliczne. Te wyniki uzasadniają badania. Nie ustanawiają terapii. Dane przekrojowe mogą być zniekształcone przez wiek, skład ciała, wzorce użycia, różnice produktów i odwrotną przyczynowość.

Twierdzenia, które w większości są wciąż marketingiem lub wnioskowaniem

Kilka popularnych twierdzeń słabo się utrzymuje. „Cannabis obniża poziom cukru” jest przesadzone. „CBD pomaga w cukrzycy, ponieważ zmniejsza stan zapalny” jest mechanistycznie prawdopodobne, ale klinicznie nieudowodnione. „Niższe BMI wśród użytkowników cannabis oznacza niższe ryzyko cukrzycy” myli skojarzenie z przyczynowością.

Rodzaj ma znaczenie. Cukrzycy typu 1 i typu 2 nie należy łączyć. W cukrzycy typu 1 produkty bogate w THC rodzą praktyczne obawy dotyczące bezpieczeństwa: zaburzenia oceny przy spożyciu węglowodanów, błędy w czasie podawania insuliny, niezauważone epizody hipoglikemii, odwodnienie i opóźnione jedzenie po podaniu insuliny. Akturk i in. (2019) zgłosili około dwukrotnie wyższe ryzyko kwasicy ketonowej cukrzycowej u dorosłych z cukrzycą typu 1, którzy używali cannabis. To nie jest trywialny sygnał.

CBD ma też swoje ograniczenia, w tym potencjał interakcji lekowych poprzez szlaki CYP oraz zależne od dawki podwyższenia enzymów wątrobowych obserwowane przy zatwierdzonym stosowaniu na receptę. Zatem cannabis nie powinno być przedstawiane jako leczenie samej cukrzycy. Najmocniejszy, uczciwy wniosek jest węższy: nauka metaboliczna dotycząca ECS jest wiarygodna, ale przekształcenie jej w rzetelne, stosowalne w praktyce klinicznej zalecenia dotyczące cannabis wciąż pozostaje projektem nieukończonym.