Endocannabinoid System (ECS): Cannabis कैसे कार्य…

endocannabinoid प्रणाली वास्तव में क्या है

पहली शुद्धि महत्वपूर्ण है क्योंकि बहुत सी cannabis की व्याख्याएँ यह गलत बताती हैं: endocannabinoid प्रणाली cannabis के लिए विकसित नहीं हुई थी। यह कोई रिसेप्टर ताला नहीं है जो THC के आने और इसे सक्रिय करने का इंतज़ार कर रहा हो। ECS एक एंडोजेनस संकेत-तंत्र है जो लिपिड संदेशवाहकों, उनके रिसेप्टरों, उन्हें बनाने वाले एंजाइमों, उन्हें स्थानांतरित करने और सीमित करने वाली प्रक्रियाओं, और उन्हें निष्क्रिय करने वाले एंजाइमों से बना होता है। Cannabis इसलिए कहानी में आया क्योंकि पौधे-उत्पन्न cannabinoids संयोगवश उस नेटवर्क के साथ इतना सशक्त रूप से परस्पर क्रिया करते थे कि वैज्ञानिकों ने इसे नोटिस किया। यह प्रणाली स्वयं पहले से मौजूद थी, और मस्तिष्क, प्रतिरक्षा ऊतक, आंत्र, अंतःस्रावी अंगों और अन्य स्थानों में स्थानीय शारीरिक प्रक्रियाओं को नियंत्रित कर रही थी।

सामग्री सूची

Why the ECS is not a cannabis-specific system

ऐतिहासिक रूप से, cannabis ने ECS को उजागर करने में मदद की, पर खोज स्रोत नहीं है। आधुनिक समयरेखा आमतौर पर रिसेप्टर जीवविज्ञान से शुरू होती है। 1990 में, Lisa Matsuda और सहयोगियों ने Nature में CB1 रिसेप्टर क्लोन किया, जिससे यह स्पष्ट हुआ कि THC अस्पष्ट मेम्ब्रेन प्रभाव पैदा करने के बजाय एक परिभाषित G-प्रोटीन-युग्मित रिसेप्टर पर कार्य कर रहा था। 1993 में, Sean Munro और सहयोगियों ने CB2 की पहचान की, जो एक अलग अभिव्यक्ति पैटर्न वाला दूसरा cannabinoid रिसेप्टर था। तभी स्पष्ट प्रश्न उठा: यदि स्तनधारियों में cannabinoid-सदृश यौगिकों के लिए रिसेप्टर मौजूद हैं, तो वे किन स्वदेशी अणुओं का पता लगाने के लिए बने हैं?

उत्तर जल्दी मिले। 1992 में, William Devane, Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam और सहयोगियों ने anandamide, या AEA की पहचान की। 1995 में, 2-arachidonoylglycerol, सामान्यतः छोटा करके 2-AG कहा जाता है, को Mechoulam और Tomoyuki Sugiura के नेतृत्व वाले समूहों ने एक endocannabinoid के रूप में पहचाना। इन खोजों ने दृष्टिकोण बदल दिया। CB1 और CB2 किसी भी अर्थपूर्ण विकासवादी संदर्भ में “cannabis रिसेप्टर” नहीं थे। वे एक स्वदेशी सिग्नलिंग वास्तुकला का हिस्सा थे जिसमें फार्माकोलॉजिस्ट एक पौधे के यौगिक का अध्ययन करते हुए दुर्घटनावश जा पहुँचे थे।

यह अंतर सिर्फ शब्दों का खेल नहीं है। यह बदल देता है कि cannabis को कैसे समझा जाना चाहिए। THC कोई गायब पोषक तत्व प्रतिस्थापित नहीं कर रहा है और न ही कोई निष्क्रिय “वेलनेस” सर्किट सक्रिय कर रहा है। यह एक ऐसे सिस्टम को बाधित करता है जो पहले से ही सक्रिय, पहले से ही समायोजित और स्थान व समय के अनुसार उन-पर ज्यादा सख्त नियंत्रण में होता है जितना कि इनहेल्ड या ग्रहण किए गए cannabinoids मैच कर सकते हैं। Endocannabinoids मेम्ब्रेन लिपिड प्रीकर्सर से मांग पर बनाए जाते हैं। वे कई पारंपरिक न्यूरो ट्रांसमीटर की तरह वेसिकल्स में संग्रहित नहीं होते। वे वहां और तभी बनते हैं जहाँ कोशिकाओं को उनकी आवश्यकता होती है, स्थानीय रूप से कार्य करते हैं, और आमतौर पर जल्दी साफ़ हो जाते हैं।

तो जब लोग कहते हैं कि cannabis “ECS के माध्यम से कार्य करता है,” तो वह सही है पर अपूर्ण भी है। बेहतर व्यंजना यह है: phytocannabinoids एक पूर्व-अवस्थित लिपिड सिग्नलिंग सिस्टम को हाइजैक करते हैं जिसकी सामान्य भूमिका अल्प-श्रेणी नियंत्रण है, न कि पौधे के अणुओं द्वारा दीर्घकालिक रिसेप्टर आवास।

A signalling network, not a single organ or pathway

ECS को अक्सर तीन लेबल में समेट दिया जाता है: CB1, CB2, THC. इससे अधिकांश यांत्रिकी छूट जाती है।

न्यूनतम रूप में, ECS में cannabinoid रिसेप्टर्स, endogenous लिगैंड्स, बायोसिन्थेटिक मार्ग, स्थानीय आंदोलन को आकार देने वाली ट्रांसपोर्ट गतिशीलताएँ, और सिग्नलिंग को समाप्त करने वाले विघटन एंजाइम शामिल हैं। CB1 और CB2 मुख्य रिसेप्टर्स हैं। दोनों Gi/o-कप्ल्ड GPCRs हैं, जिसका अर्थ है कि वे सामान्यतः adenylyl cyclase को अवरुद्ध करते हैं, MAPK सिग्नलिंग को बदलते हैं, कैल्शियम इनफ्लक्स को कम करते हैं, और पोटैशियम कंडक्टेंस बढ़ाते हैं जिससे कोशिकीय उत्तेजनशीलता या ट्रांसमीटर रिलीज घट सकती है। लेकिन वे समान रूप से वितरित नहीं होते।

CB1 केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में अत्यधिक अभिव्यक्त होता है और मस्तिष्क में सबसे प्रचुर GPCRs में से एक है। यह विशेष रूप से कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, बेसल गैंग्लिया, सेरिबैलम, और कई लिम्बिक क्षेत्रों में प्रमुख है। यह वितरण स्मृति, गति, ध्यान, इनाम, और समय धारणा पर THC के परिचित प्रभावों के साथ निकटता से मेल खाता है। CB1 मस्तिष्क-तंतुओं (brainstem) के कार्डियोरेस्पिरेटरी केंद्रों में अपेक्षाकृत विरल है, और यह तथ्य अक्सर यह समझाने के लिए उद्धृत किया जाता है कि cannabinoid ओवरडोज़ आमतौर पर opioids की तरह घातक श्वसन अवसाद क्यों नहीं उत्पन्न करते।

CB2 मुख्यतः प्रतिरक्षा कोशिकाओं और प्रतिरक्षा-सम्बंधित ऊतकों में केंद्रित है, हालांकि CB2 को सादे शब्दों में केवल “बॉडी रिसेप्टर” कहना बहुत मोटा आकलन है। इसकी अभिव्यक्ति सूजन, चोट, और रोग की स्थितियों के साथ बदल सकती है। कुछ संदर्भों में निम्न-स्तरीय CNS अभिव्यक्ति रिपोर्ट की गई है, पर कितना न्यूरोनल है, कितना ग्लियल है, और कितना पैथोलॉजिकल स्थितियों पर निर्भर करता है, यह एक सक्रिय और कभी-कभी विवादास्पद क्षेत्र बना हुआ है।

लिगैंड्स भी उतने ही महत्वपूर्ण हैं। AEA और 2-AG परस्पर स्थानापन्न नहीं हैं। Anandamide सामान्यतः ऊतक सांद्रता में निम्न स्तर पर पाया जाता है और CB1 पर आंशिक एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। 2-AG सामान्यतः मस्तिष्क में कहीं अधिक प्रचुर होता है और कई प्रणालियों में CB1 और CB2 पर पूर्ण एगोनिस्ट के रूप में व्यवहार करता है। उनकी संश्लेषण मार्ग अलग हैं। उनकी विघटन मार्ग भी अलग हैं। FAAH वह मुख्य एंजाइम है जो AEA को विघटित करता है। MAGL मस्तिष्क में अधिकांश 2-AG हाइड्रोलिसिस को संभालता है; Nomura और सहयोगियों ने 2011 में अनुमान लगाया कि MAGL चूहे के मस्तिष्क में लगभग 85% 2-AG हाइड्रोलिसिस का खाता है, जबकि ABHD6 और ABHD12 छोटे हिस्से का योगदान करते हैं।

कार्यक्षमता के हिसाब से, यह ECS को उसकी स्टार्ट-स्टॉप प्रकृति देता है। Endocannabinoid सिग्नलिंग अक्सर संक्षिप्त और स्थानीय होती है क्योंकि वही सिस्टम जो इन लिगैंड्स को बनाता है, उन्हें सीमित भी करता है। 1990 के दशक के उत्तरार्ध और 2000 के दशक की शुरुआत में Bradley Alger, Vincenzo Di Marzo, Tamás Freund, István Katona, और Pablo Castillo सहित शोधकर्ताओं के इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी कार्यों ने एक केंद्रीय तंत्र स्पष्ट किया: रेट्रोग्रेड सिनैप्टिक सिगनलिंग। एक पोस्टसाइनेप्टिक न्यूरॉन सक्रिय हो जाता है, कोशिका-आंतरिक कैल्शियम बढ़ता है या कुछ GPCRs संलग्न होते हैं, और यह मेम्ब्रेन फॉस्फोलिपिड प्रीकर्सर से AEA या 2-AG के संश्लेषण को ट्रिगर करता है। ये लिपिड फिर सिनैप्स के पार पीछे की ओर यात्रा करते हैं और प्रीसाइनेप्टिक CB1 रिसेप्टर्स को सक्रिय करते हैं, जिससे न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज की संभाव्यता घट जाती है। कम ग्लुटामेट। कम GABA। कभी-कभी सेकंडों के लिए, जैसा कि डिपोलराइजेशन-इंड्यूस्ड सप्रेशन ऑफ इनहिबिशन या उत्तेजना में देखा जाता है। कभी-कभी लंबे समय तक, जैसा कि सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी का हिस्सा होता है।

यही वास्तविक सिस्टम है जिसका cannabis सामना करता है। कोई स्विच नहीं। एक जीवित फीडबैक नेटवर्क।

Why "homeostasis" is useful but incomplete

आप अक्सर पढ़ेंगे कि ECS “होमियोस्टेसिस बनाए रखता है।” यह वाक्यांश उपयोगी है, पर यह इतना व्यापक हो सकता है कि यह किसी चीज़ की स्पष्ट व्याख्या करना बंद कर देता है।

हाँ, ECS कई प्रणालियों में विनियमन में भाग लेता है: दर्द प्रसंस्करण, भूख, तनाव प्रतिक्रिया, इम्यून टोन, जठरांत्र गतिशीलता, उल्टी (emesis), ऊर्जा संतुलन, प्रजनन, अस्थि पुनर्निर्माण, और नींद। Vincenzo Di Marzo और अन्य लोगों ने इसे होमियोस्टेसिस का सामान्य नियामक कहा है, और यदि सावधानी से इस्तेमाल किया जाए तो यह एक उपयुक्त सारांश है। समस्या तब होती है जब “होमियोस्टेसिस” को इस तरह प्रस्तुत किया जाता है मानो ECS हमेशा स्वास्थ्य बहाल कर रहा हो, हमेशा असंतुलन सुधार रहा हो, या उत्तेजित होने पर हमेशा लाभकारी प्रभाव उत्पन्न कर रहा हो। ऐसा काम यह नहीं करता।

ECS को बेहतर तरीके से एक सेट-पॉइंट मॉड्युलेटर और प्रसंग-निर्भर फीडबैक सिस्टम के रूप में समझा जाना चाहिए। यह अत्यधिक न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज को दबा सकता है। यह सूजन के टोन को आकार दे सकता है। यह भोजन व्यवहार और तनाव अनुकूलन को बदल सकता है। पर यह कि यह सहायक है या हानिकारक, यह ऊतक, समय, खुराक, रिसेप्टर स्थिति, विकासात्मक विंडो, और रोग संदर्भ पर निर्भर करता है। वही CB1 सिग्नलिंग जो मतली को कम कर सकती है, स्मृति को भी प्रभावित कर सकती है। वही नेटवर्क जो तनाव प्रतिक्रियाओं को सीमित करने में मदद करता है, बाहरी cannabinoids द्वारा लगातार धकेले जाने पर सहिष्णुता, निर्भरता, प्रेरणा में परिवर्तन, या संवेदनशील लोगों में मनोवैज्ञानिक प्रतिकूल प्रभावों में योगदान दे सकता है।

इसलिए साधारण दावे जैसे कि CBD “ECS का समर्थन करता है” या cannabis सिर्फ “संतुलन बहाल करता है” को संदेह के साथ देखा जाना चाहिए। THC स्पष्ट रूप से सिस्टम को संलग्न करता है, पर अलग कलन विधि, व्यापक ऊतक एक्सपोज़र, और endogenous लिगैंड्स की तुलना में कहीं अधिक लंबी स्थिरता के साथ। CBD और भी कम स्पष्ट है। यह CB1 और CB2 के लिए फिजियोलॉजिकलली प्रासंगिक सांद्रताओं पर कम प्रत्यक्ष срод्धता रखता है और ऐसा लगता है कि यह TRPV1, 5-HT1A, एडेनोसिन सिग्नलिंग, आयन चैनल्स, PPAR-gamma, और संभावित रूप से endocannabinoid टोन पर प्रसंग-निर्भर प्रभावों जैसे मिश्रित फार्माकोलॉजी के माध्यम से कार्य करता है। CBG CB1 और CB2 पर और भी कमजोर है, और मानव डेटा दुर्लभ है। बहु-यौगिक अंतरक्रिया फार्माकोलॉजिकली सहज है। सामान्य “entourage effect” वाली व्याख्या अभी भी सीधे मानव साक्ष्य से आगे है।

तो सही आरंभिक बिंदु यह नहीं है कि “ECS शरीर का cannabis सिस्टम है।” इसके विपरीत है। ECS एक स्वदेशी लिपिड सिग्नलिंग नेटवर्क है जो स्थानीय भौतिकीय नियंत्रण के लिए है, और cannabis इसे बहुत गैर-स्वदेशी समय-आलेख के साथ बाधित, नकल या ओवरराइड कर देता है। इसीलिए cannabinoids उसी मूलभूत जीवविज्ञान का उपयोग करते हुए उपचार, नशा, साइड इफेक्ट्स, और निर्भरता पैदा कर सकते हैं।

कैसे ECS की खोज cannabis अनुसंधान के माध्यम से हुई

The endocannabinoid system की खोज इसीलिए नहीं हुई कि वैज्ञानिक किसी अंतर्निहित “cannabis pathway” की तलाश में निकले थे। यह उसी तरह उभरा जैसे फार्माकोलॉजी में कई छिपी हुई सिग्नलिंग प्रणालियाँ उभरती हैं: एक पौध-उत्पन्न यौगिक ने दोहराए जाने योग्य प्रभाव दिखाए, शोधकर्ताओं ने अनुमान लगाया कि कोई विशिष्ट मॉलिक्युलर लक्ष्य मौजूद होना चाहिए, और बाद में शरीर के अपने लिगैंड पाए गए। इस क्रम का महत्व है। ECS एक endogenous lipid signalling नेटवर्क है जिसे केसुअली cannabis प्रभावित करती है। ऐतिहासिक रूप से, cannabis वह प्रॉब थी जिसने इसे उजागर किया।

From THC isolation to receptor hunting

आधुनिक कहानी रिसेप्टर्स से नहीं बल्कि रसायन विज्ञान से शुरू होती है। 1964 में, Raphael Mechoulam और Yechiel Gaoni ने Cannabis sativa से Delta-9-tetrahydrocannabinol, यानी THC, के पृथक्करण और संरचनात्मक व्याख्या की सूचना दी। पहले के शोधकर्ताओं ने cannabidiol जैसे cannabinoid पहचाने थे, लेकिन THC प्रमुख psychoactive घटक था जिसे अब एक परिभाषित अणु के रूप में अध्ययन किया जा सकता था न कि एक कच्चे पौधे के अर्क के हिस्से के रूप में। इससे क्षेत्र बदल गया।

एक बार THC को शुद्ध कर नियंत्रित परिस्थितियों में दिया जा सकता था, तो एक बुनियादी प्रश्न अनिवार्य हो गया: यह अपने प्रभाव कैसे पैदा कर रहा है? 1970 और शुरुआती 1980 के दशक तक शोधकर्ताओं को पता था कि THC स्मृति, मोटर नियंत्रण, दर्द संसाधन, भूख और मूड को प्रभावित करता है। ये प्रभाव बहुत चयनिक और अनाटॉमिकल पैटर्न वाले थे, जिन्हें मेम्ब्रेन डिसरप्शन जैसे अस्पष्ट विचार से अच्छी तरह समझाया नहीं जा सकता था। लिपिड-घुलनशील दवाएँ मेम्ब्रेन को प्रभावित कर सकती हैं, हाँ, पर यह cannabinoid में देखी गई स्टिरियोसेलेक्टिविटी को समझा नहीं सकता था। कुछ cannabinoid एनालॉग बहुत अधिक शक्तिशाली थे, और अणु संरचना में सूक्ष्म परिवर्तन जैविक गतिविधि को पूर्वानुमेय तरीकों से बदल देते थे। यह क्लासिक रिसेप्टर फार्माकोलॉजी है।

इस संदर्भ में Allyn Howlett के कार्य का विशेष महत्व था। 1980 के दशक में, उनके लैब ने बाइंडिंग और सिग्नलिंग साक्ष्य प्रदान किए कि cannabinoids एक विशिष्ट रिसेप्टर के माध्यम से, जो G प्रोटीन से जुड़ा था, कार्य करते हैं। 1988 में Devane, Dysarz, Johnson, Melvin, और Howlett ने Molecular Pharmacology में रिपोर्ट किया कि वेरेट ब्रेन में सिंथेटिक cannabinoid रेडियोलिगैंड [3H]CP-55,940 का उपयोग कर एक cannabinoid रिसेप्टर की पहचान की। यह व्यवहारिक फार्माकोलॉजी और मॉलिक्युलर बायोलॉजी के बीच का पुल था। THC अब सिर्फ एक psychoactive पौध-आधारित यौगिक नहीं रहा। इसका ब्रेन में एक उच्च-आफिनिटी बाइंडिंग साइट पाया गया था।

उस खोज ने क्षेत्र को रिसेप्टर-खोज की ओर धकेल दिया। अगर एक रिसेप्टर मौजूद था, तो वह कहाँ व्यक्त होता था? वह किस प्रकार का रिसेप्टर था? और सबसे महत्वपूर्ण, मस्तिष्क में किसी पौधे के रासायनिक के लिए रिसेप्टर क्यों होगा? आखिरी प्रश्न ही सुराग था। जीव विज्ञान किसी रिसेप्टर को इसीलिए विकसित नहीं करता कि मनुष्य cannabis पर प्रतिक्रिया कर सकें। स्पष्ट निहितार्थ यह था कि रिसेप्टर के वास्तविक लिगैंड अंतःस्थत (endogenous) होंगे और अभी अनजान हैं।

यह ड्रग डिस्कवरी का पुनरावर्ती पैटर्न है। ओपिओइड रिसेप्टर्स की पहचान endorphins से पहले हुई थी। benzodiazepine बाइंडिंग साइट्स का वर्णन endogenous मॉड्यूलेटरों के पहले किया गया था। cannabinoid क्षेत्र ने उसी तर्क का अनुसरण किया। पहले रिसेप्टर, बाद में देशीय लिगैंड।

CB1 in 1990 and CB2 in 1993

पहरी बड़ी सफलता 1990 में आई, जब Lisa Matsuda और सहयोगियों ने उस cannabinoid रिसेप्टर का क्लोनिंग की जिसे अब CB1 कहा जाता है, और यह कार्य Nature में प्रकाशित हुआ। उस पेपर ने CB1 को एक सात-ट्रांसमेम्ब्रेन G protein-coupled रिसेप्टर के रूप में स्थापित किया, जो प्राथमिक रूप से Gi/o प्रोटीन से जुड़ा है। कार्यात्मक रूप से इसका अर्थ यह था कि cannabinoid सिग्नलिंग adenylyl cyclase को inhibit कर सकती है, आयन चैनलों को नियंत्रित कर सकती है, और neurotransmitter रिलीज़ को दबा सकती है। यान्त्रिक रूप से क्षेत्र ने “THC मस्तिष्क पर कुछ कर रहा है” से एक परिभाषित रिसेप्टर और सिग्नलिंग संरचना की ओर कदम रखा।

CB1 का अभिव्यक्ति पैटर्न तुरंत cannabis के नशे के प्रमुख गुणों की व्याख्या करने में सहायक हुआ। यह कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, बेसल गैन्ग्लिया, सेरेबेलम और लिम्बिक सर्किटरी में बहुत अधिक व्यक्त होता है—वे क्षेत्र जो स्मृति, समय-निर्धारण, पुरस्कार, आंदोलन और भाव से जुड़े हैं। यह मस्तिष्क में सबसे प्रचुर GPCRs में से एक भी है। साथ ही, CB1 की अभिव्यक्ति तुलनात्मक रूप से मस्तिष्कपुच्छ के medullary कार्डियोरेस्पिरेटरी केंद्रों में कम है। यह वितरण एक कारण है कि cannabinoid ओवरडोज़ आम तौर पर ओपिओइड्स के समान घातक श्वसन अवसाद उत्पन्न नहीं करते। रिसेप्टर मानचित्र फार्माकोलॉजी से मेल खाता था।

फिर आया CB2। 1993 में Sean Munro, Karen Thomas, और Mona Abu-Shaar ने दूसरे cannabinoid रिसेप्टर का क्लोनिंग किया, जो Nature में प्रकाशित हुआ। CB2 ने CB1 से बिल्कुल अलग अभिव्यक्ति प्रोफ़ाइल दिखाई, जिसमें व्यापक तंत्रिका प्रचुरता के बजाय प्रतिरक्षा कोशिकाओं और प्रतिरक्षा-सम्बन्धित ऊतकों में प्रमुख अभिव्यक्ति थी। उस खोज ने पूरे क्षेत्र को नया आकार दिया। Cannabinoid जीवविज्ञान केवल psychoactivity तक सीमित नहीं था। इसमें प्रतिरक्षात्मक आयाम भी थे।

लोकप्रिय सारांश अक्सर कहानी वहीं रोक देते हैं: CB1=मस्तिष्क, CB2=शरीर। यह बहुत सरल है। CB1 वास्तव में केंद्रीय सिनैप्टिक सिग्नलिंग में प्रभुत्व रखता है, लेकिन यह पेरिफेरल ऊतकों में भी पाया जाता है। CB2 प्रतिरक्षा कम्पार्टमेंट में समृद्ध है, फिर भी सूजन या पाथोलॉजिकल परिस्थितियों में तंत्रिका प्रणाली के कुछ भागों में निम्न-स्तरीय अभिव्यक्ति उभर सकती है, और वास्तविक नयूरोनल CB2 अभिव्यक्ति की सीमा संदर्भ-निर्भर है और अभी भी बहस के विषय है। 1990 के दशक में भी सबक पहले से ही यह था कि cannabinoid सिग्नलिंग वितरण पैटर्न से जुड़ी होती है, न कि कार्टून जैसी श्रेणियों से।

CB1 और CB2 के क्लोनिंग ने केंद्रीय रहस्य को भी तेज किया। अगर स्तनधारियों में एक नहीं बल्कि दो cannabinoid रिसेप्टर्स व्यक्त होते हैं, तो THC लगभग निश्चित रूप से एक पूर्व-मौजूद सिग्नलिंग भाषा की नकल कर रहा है। शोधकर्ताओं के पास अब रिसेप्टर्स थे। अगला कदम देशीय शब्दों को ढूँढना था।

The discovery of anandamide and 2-AG

वह खोज जल्दी सफल हुई। 1992 में William Devane, Lumír Hanuš, Allyn Howlett, Raphael Mechoulam, और सहयोगियों ने पहला endogenous cannabinoid ligand पहचान किया, arachidonoylethanolamide, जिसे बेहतर रूप में anandamide या AEA के नाम से जाना जाता है, और यह काम Science में प्रकाशित हुआ। नाम संस्कृत के ananda से लिया गया है, जिसका अर्थ 'आनंद' है, और रासायनिक प्रत्यय amide से मेल खाता है। नाम सुर्खियों में आया, लेकिन रसायनशास्त्र असली निर्णायक मोड़ था।

Anandamide पारंपरिक neurotransmitter की तरह सिनैप्टिक वेसीकल्स में संग्रहित नहीं होता था। यह मेम्ब्रेन पूर्वकर्सरों से उत्पन्न एक लिपिड-व्युत्पन्न सिग्नलिंग अणु था। यह भी अल्पजीवी था। इसने आरम्भ से ही संकेत दिया कि ECS डोपामाइन या सेरोटोनिन प्रणालियों जैसा नहीं दिखेगा। यह अधिक स्थानीय, अधिक क्षणिक, और मेम्ब्रेन लिपिड चयापचय के साथ अधिक बंधा होगा। AEA ने CB1 से बाइंड किया और यह समझाने में मदद की कि रिसेप्टर क्यों मौजूद था: मस्तिष्क का अपना cannabinoid-सा संदेशवाहक था।

फिर भी anandamide तस्वीर का केवल हिस्सा था। कई ऊतकों में, विशेषतः मस्तिष्क में, यह मात्रात्मक रूप से प्रमुख endocannabinoid नहीं निकला। 1995 में, दो समूहों ने स्वतंत्र रूप से अगला बड़ा कदम उठाया। Mechoulam और सहयोगियों ने 2-arachidonoylglycerol, यानी 2-AG, को एक endogenous cannabinoid ligand के रूप में पहचान किया, जबकि Tomoyuki Sugiura और सहयोगियों ने भी 2-AG को cannabinoid रिसेप्टर्स के लिए एक प्राकृतिक लिगैंड के रूप में रिपोर्ट किया। यह कोई मामूली अतिरिक्त नहीं था। इसने सिस्टम की समझ बदल दी।

AEA और 2-AG आपस में विनिमेय नहीं हैं। Anandamide सामान्यतः कम सांद्रता में मौजूद रहता है और CB1 पर एक आंशिक एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। इसके विपरीत, 2-AG सामान्यतः मस्तिष्क में बहुत अधिक प्रचुर होता है और कई प्रणालियों में CB1 और CB2 पर पूर्ण एगोनिस्ट के रूप में व्यवहार करता है। बाद के कार्यों ने दिखाया कि 2-AG त्वरित रेट्रोग्रेड सिनैप्टिक सिग्नलिंग में केंद्रीय है: एक पोस्टसिनैप्टिक न्यूरॉन सक्रिय होता है, मेम्ब्रेन लिपिड से मांग पर endocannabinoid संश्लेषित करता है, सिग्नल सिनैप्स के पार पीछे की ओर यात्रा करता है, और प्रीसिनैप्टिक CB1 सक्रियण ग्लूटामेट या GABA के विमोचन को घटा देता है। 1990 के दशक के अंतिम हिस्से और 2000 के शुरुआती वर्षों में इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी, जिसमें Bradley Alger, Thierry Stella, और Pablo Castillo का कार्य शामिल है, ने इसे अवरोध और उत्तेजना के डिपोलराइज़ेशन-प्रेरित दमन के पीछे के एक मुख्य तंत्र के रूप में स्थापित किया।

शटडाउन मशीनरी का मानचित्र भी अंततः तैयार किया गया। Anandamide मुख्यतः fatty acid amide hydrolase, FAAH, द्वारा अपघटित होता है। मस्तिष्क में 2-AG का निवारण मुख्यतः monoacylglycerol lipase, MAGL, द्वारा होता है, जिसे Nomura और सहयोगियों ने एक 2011 के Nature Chemical Biology पेपर में अनुमानित किया कि यह माउस मस्तिष्क में लगभग 85% 2-AG हाइड्रोलाइसिस गतिविधि के लिए जिम्मेदार है। इससे ECS को केवल रिसेप्टर सूची नहीं बल्कि एक काइनेटिक सिस्टम के रूप में परिभाषित करने में मदद मिली: लिगैंड मांग पर संश्लेषित होते हैं, स्थानीय रूप से कार्य करते हैं, और तेजी से निष्क्रिय कर दिए जाते हैं।

यह ऐतिहासिक क्रम अभी भी सामान्य अवधारणाओं को सुधारता है। ECS cannabis को प्रोसेस करने के लिए मौजूद नहीं है। Cannabis ने एक सिग्नलिंग नेटवर्क को उजागर किया जो पहले से ही सिनैप्टिक ट्रांसमिशन, उसक्‍काह, दर्द, तनाव-प्रतिक्रिया, और प्रतिरक्षा टोन को नियंत्रित कर रहा था। THC आंशिक रूप से उस नेटवर्क की नकल करता है, लेकिन अपूर्ण रूप से। यह बाहर से आता है, ऊतकों तक पहुंचने वाला समय बहुत अलग होता है, रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है बिना उन्हीं स्थानिक सीमाओं का सम्मान किए, और कई देशीय संकेतों से अधिक समय तक बना रहता है। इस अर्थ में, cannabis अनुसंधान ने कोई 'cannabis सिस्टम' प्रकट नहीं किया। उसने एक endogenous lipid सर्किट का खुलासा किया जिसे THC हाईजैक कर सकता है।

CB1 रिसेप्टर: वे कहाँ स्थित हैं और क्या करते हैं

CB1 वह रिसेप्टर है जिसकी वजह से endocannabinoid प्रणाली आधुनिक फ़ार्माकोलॉजी के लिए दिखाई देने लायक हुई। जब Lisa Matsuda और सहयोगियों ने 1990 में Nature में इसे क्लोन किया, उन्होंने दिखाया कि THC का मुख्य मनो-सक्रिय लक्ष्य कोई विषमता नहीं थी जो केवल cannabis के एक्सपोज़र पर सीमित हो, बल्कि एक व्यापक रूप से फैला हुआ G-प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर था जो पहले से ही स्तनधारियों की फिजियोलॉजी में मौजूद था। इसका महत्व यही था कि सवाल बदल गया: “cannabis क्या करती है?” से “cannabis किस प्रणाली में हस्तक्षेप कर रही है?” पर।

CB1 को अभी भी अक्सर एक स्लोगन तक ही गिरा दिया जाता है: “the brain cannabinoid receptor.” दिशा में यह सही है, पर अधूरा है। CB1 मस्तिष्क के सबसे प्रचुर GPCRs में से एक है, और कुछ सर्किटों में इसकी घनत्व स्मृति प्रभावों, गतिशीलता में परिवर्तन, भूख में बदलाव, दर्द निवारण, चिंता में उतार-चढ़ाव और नशे जैसी अवस्थाओं की व्याख्या करती है। पर रिसेप्टर सर्वत्र समान रूप से फैला नहीं है, और इसका पैटर्न cannabis के प्रभावों और cannabinoid सुरक्षा दोनों के बारे में बहुत कुछ बताता है। यह मस्तिष्क के बाहर भी मौजूद है, जहाँ यह चयापचय, आंत्र क्रिया, प्रजनन और nociception को प्रभावित करता है। कार्य स्थान के अनुसार निर्धारित होता है।

CB1 का केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में वितरण

CB1 का सर्वोच्च कार्यात्मक महत्व केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में है, विशेषकर प्रीसिनैप्टिक टर्मिनलों में जहाँ यह न्यूरोट्रांसमीटर के रिलीज़ को नियंत्रित करता है। ऑटोरैडियोग्राफी, इन साइट हाइब्रिडाइज़ेशन और इम्यूनोहिस्टोकेमिकल अध्ययनों ने 1990s और 2000s में यह मानचित्र बनाया, और Ken Mackie और Giovanni Marsicano सहित शोधकर्ताओं के रिव्यूज़ में इसका समेकन हुआ। परिणाम आश्चर्यजनक रूप से संगत है: CB1 कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, बेसल गैंगलिया, सेरिबेलम, एमिग्डाला, हाइपोथैलेमस और दर्द-संबंधी मार्गों में उच्च अभिव्यक्त है, जबकि श्वास को नियंत्रित करने वाले मेदुलरी ब्रेनस्टेम केंद्रों में इसकी उपस्थिति अपेक्षाकृत कम है।

कोर्टेक्स से शुरू करें। CB1 नियोकोर्टिकल क्षेत्रों में व्यापक रूप से अभिव्यक्त होता है, विशेषकर उन परतों में जो स्थानीय सर्किट मॉड्यूलेशन में घनी हैं। उस अभिव्यक्ति का बड़ा हिस्सा कुछ GABAergic इंटरन्यूरॉन्स के अक्ष टर्मिनलों पर स्थित होता है, हालांकि ग्लूटामेटर्जिक टर्मिनल भी कई क्षेत्रों में निचले स्तर पर CB1 रखते हैं। यह व्यवस्था महत्वपूर्ण है क्योंकि cannabinoid सिग्नलिंग जोर-जबरदस्ती उत्तेजना या अवरोधन के बारे में कम और रिलीज़ संभावना बदलने के बारे में अधिक है। कॉर्टिकल नेटवर्क में, CB1 ट्रांसमीटर आउटपुट को दबा सकता है और सिनक्रोनाइज़ेशन, वर्किंग मेमोरी, संवेदी प्रासंगिकता और कार्यकारी कार्य को बदल सकता है। THC के ध्यान और समय-समेकन पर प्रभाव उस समय अधिक समझ में आते हैं जब आप कोर्टेक्स को एक CB1-नियंत्रित पूर्वानुमान मशीन के रूप में देखते हैं बजाय एक निष्क्रिय लक्ष्य के।

हिप्पोकैम्पस एक अन्य प्रमुख हॉटस्पॉट है। हिप्पोकैम्पल सर्किटरी में CB1 की उच्च अभिव्यक्ति इस बात की व्याख्या करने में मदद करती है कि THC क्यों विश्वसनीय रूप से अल्पकालिक स्मृति एन्कोडिंग और पुनःप्राप्ति को बाधित कर देता है। रिसेप्टर सायनैप्टिक प्लास्टिसिटी में विशेष रूप से महत्वपूर्ण है, जहाँ endocannabinoid मध्यस्थता करते हैं अल्पकालिक और दीर्घकालिक बदलावों में, असंरक्षण और उत्तेजक ट्रांसमिशन दोनों में। यही वह कारण है कि सामान्य सार-संग्रह "THC स्मृति को प्रभावित करता है" गलत नहीं हैं, पर वे तंत्र को छोड़ देते हैं। यह केवल सडेशन नहीं है। यह उस समय-नियमों में हस्तक्षेप है जिसके द्वारा हिप्पोकैम्पल सर्किट निर्णय लेते हैं कि क्या संग्रहीत किया जाए।

बेसल गैंगलिया में, CB1 स्ट्रiatum, ग्लोबस पैलिडस, substantia nigra pars reticulata और संबंधित मोटर सर्किटों में घना है। यह वितरण रिसेप्टर को गति आरम्भ, आदत निर्माण, क्रिया चयन और इनाम-संबंधी अधिगम से जोड़ता है। साइकोमोटर मंदी, बदल गया प्रतिक्रिया समय, और आवृत्तिमूलक मोटर व्यवहार में परिवर्तन जैसे cannabinoid प्रभाव इस मानचित्र से मेल खाते हैं। इसी तरह गतिशीलता विकारों के लिए cannabinoid में दशकों का रुचि भी समझ में आती है, हालांकि क्लिनिकल अनुवाद असमान रहा है।

सेरिबेलम भी उच्च-अभिव्यक्ति वाला एक पारंपरिक क्षेत्र है। यह कोई तुच्छ विवरण नहीं है। सेरिबेलर CB1 सिग्नलिंग मोटर समन्वय, टाइमिंग, पोस्चर और त्रुटि सुधार में योगदान देती है। THC से जुड़ी एटैक्सिया, धीमी मोटर समायोजन और सूक्ष्म समन्वय की क्षति का यहाँ एक स्पष्ट अनाटॉमिकल आधार है।

एमिग्डाला और व्यापक लिम्बिक सिस्टम भावनात्मक आयाम जोड़ते हैं। एमिग्डाला, bed nucleus of the stria terminalis, प्रीफ्रंटल-लिम्बिक पाथवे और संबंधित तनाव सर्किटों में CB1 रिसेप्टर्स भय अधिगम, खतरे का मूल्यांकन और मनोभावनात्मक स्थिति को प्रभावित करते हैं। यह समझाने में मदद करता है कि क्यों cannabinoids कुछ सेटिंग्स में चिंता कम कर सकते हैं, अन्य में उसे उकसा सकते हैं, और संदर्भ-निर्भरता को बढ़ा सकते हैं। एक ही रिसेप्टर। अलग सर्किटीय स्थिति।

हाइपोथैलेमस भूख, ऊर्जा संतुलन, अंतःस्रावी संकेत, तापनियमन और प्रेरित व्यवहार के लिए महत्वपूर्ण है। हाइपोथैलेमिक नाभिकों में endocannabinoid सिग्नलिंग leptin, ghrelin और अन्य चयापचय संकेतों के साथ इंटरैक्ट करती है। यही एक कारण था कि मोटापे के इलाज के लिए CB1 प्रत्यक्षण कभी आकर्षक लगा। Rimonabant, एक CB1 इनवर्स ऐगोनिस्ट, बड़े ट्रायलों में वजन कम कर रहा था; RIO-Europe में Van Gaalら ने 2005 में 20 mg के साथ एक वर्ष का वजन घटाना 6.6 kg बनाम प्लेसबो के 1.8 kg बताया। पर psychiatric प्रतिकूल प्रभावों के कारण इसके वापस लेने से एक बात स्पष्ट हुई: CB1 मूड और तनाव सर्किटों में बहुत गहराई से जुड़ा हुआ है ताकि उसे एक सरल चयापचयी स्विच की तरह माना जा सके।

दर्द मार्ग CB1 क्रिया का एक और प्रमुख स्थल हैं। रिसेप्टर परिधीय nociceptors, dorsal root ganglia, स्पाइनल डोर्सल हॉर्न सर्किट, periaqueductal gray, थालामस और कॉर्टिकल दर्द-प्रोसेसिंग क्षेत्रों में पाया जाता है। यह व्यापक वितरण CB1 को आने वाली nociceptive यातायात और मस्तिष्क की उसकी व्याख्या दोनों पर प्रभावी बनाता है। इसलिए cannabinoids से मिलने वाला दर्द निवारण एक ही तंत्र नहीं है बल्कि कई परतों का सम्मिलन है: दर्द फाइबरों से ट्रांसमीटर रिलीज़ का कम होना, स्पाइनल प्रोसेसिंग में परिवर्तन, और नीचे से ऊपर नियंत्रक पाथवे का मॉड्यूलेशन।

फिर मस्तिष्कतंतु (brainstem) है। यही वह जगह है जहाँ वितरण पैटर्न क्लिनिकली महत्वपूर्ण बनता है। CB1 कुछ ब्रेनस्टेम नाभिकों में मौजूद है, पर मेदुला के कार्डियोरेस्पिरेटरी केंद्रों में इसकी अभिव्यक्ति अर्थपूर्ण रूप से कम है—उदाहरण के लिए mu-opioid रिसेप्टर्स की तुलना में। यह कम घनत्व एक बड़ा कारण है कि cannabis आमतौर पर ऑपिओइड ओवरडोज़ में देखे जाने वाले घातक श्वसन दबाव का कारण नहीं बनता। इसका मतलब यह नहीं कि cannabinoids हानिरहित हैं। वे नहीं हैं। क्षति, चिंता, संवेदनशील व्यक्तियों में सायकोसिस का जोखिम, कार्डियोवस्कुलर प्रभाव और निर्भरता सब वास्तविक हो सकते हैं। पर रिसेप्टर मैप यह समझाने में मदद करता है कि ओवरडोज़ प्रोफ़ाइल ऑपिओइड्स से इतनी भिन्न क्यों होती है।

मस्तिष्क के बाहर CB1 की अभिव्यक्ति

CB1 केवल CNS तक सीमित नहीं है, और उसे इस तरह मानने से जीवविज्ञान विकृत होता है। परिधीय CB1 अभिव्यक्ति कई अंगों और ऊतकों में मस्तिष्क की कई क्षेत्रों की तुलना में कम है, पर कार्यात्मक रूप से महत्वपूर्ण है।

वसा ऊतक (adipose tissue) CB1 व्यक्त करता है, जहाँ रिसेप्टर सक्रियण lipogenesis, adipokine संकेत और ऊर्जा भंडारण को प्रभावित करता है। मोटापा अनुसंधान में, यह परिधीय चयापचयी भूमिका एक कारण थी कि rimonabant के पहले CB1 ब्लॉकेड बहुत उत्साहजनक लग रहा था। सबक यह नहीं था कि CB1 का चयापचयी महत्व नहीं है। सबक यह था कि केंद्रीय और परिधीय CB1 कार्य आपस में उलझे हुए हैं जब तक कि दवा को मस्तिष्क में प्रवेश से रोकने के लिए डिज़ाइन न किया गया हो।

यकृत (liver) एक और प्रमुख साइट है। हेपेटिक CB1 सिग्नलिंग को प्रीक्लिनिकल मॉडल्स में de novo lipogenesis, इंसुलिन संवेदनशीलता और फैटी लिवर पैथोफिज़ियोलॉजी के पहलुओं से जोड़ा गया है। यही एक कारण है कि ECS अक्सर मेटाबोलिक रोगों में चर्चा के केंद्र में रहता है। तथापि, साक्ष्य तंत्रविज्ञानात्मक भागीदारी के लिए मजबूत है पर किसी सरल चिकित्सीय कथा के लिए नहीं। इस प्रणाली को हानि और लाभ दोनों पैदा करने के लिए मोड़ा जा सकता है।

आंत्र तंत्र में, CB1 एंटेरिक न्यूरॉन्स और अन्य गट-से जुड़ी ऊतकों में अभिव्यक्त होता है। यह गति (motility), स्राव, visceral संवेदनशीलता और भोजन संबंधी संकेतों को नियंत्रित करता है। ये क्रियाएँ समझाती हैं कि cannabinoids पेट और आंत्र प्रवाह को धीमा कर सकते हैं और कुछ संदर्भों में इनके एंटीएमेटिक प्रभाव क्यों होते हैं। वे यह सरल दावे भी जटिल बनाते हैं कि cannabinoids “पाचन का समर्थन करते हैं।” खुराक, यौगिक और रोगी संदर्भ के आधार पर, ये लक्षणों को राहत दे सकते हैं या बिगाड़ भी सकते हैं।

प्रजनन ऊतक भी CB1 व्यक्त करते हैं। यह अंडकोशों, शुक्राणु, अंडाशय, गर्भाशय और प्रारंभिक विकास संबंधी संदर्भों में पहचाना गया है, जहाँ endocannabinoid सिग्नलिंग निषेचन-संबंधी प्रक्रियाओं, इम्प्लांटेशन और प्रजनन हार्मोन नियमन में भाग लेती है। यह वह क्षेत्र है जहाँ सामान्य वेलनेस भाषा विशेष रूप से भ्रामक होती है। ECS प्रजनन में शामिल है, पर इसका अर्थ यह नहीं कि बाह्य cannabinoid एक्सपोज़र सुरक्षित है। अक्सर इसका अर्थ इसका उल्टा होता है: बाहरी cannabinoids समयबद्ध अंतर्जात संकेतों को विघटित कर सकते हैं।

संवेदी न्यूरॉन्स एक अंतिम परिधीय साइट हैं जिसे जोर देना आवश्यक है। प्राथमिक अफरेंट्स और dorsal root ganglion न्यूरॉन्स पर CB1 nociceptive सिग्नलिंग को केंद्र तक पहुँचने से पहले कम कर सकता है। यह परिधीय वितरण शोधकर्ताओं को परिधीय रूप से प्रतिबंधित cannabinoid दवाओं में रुचि बनाए रखने का एक कारण है। सिद्धांततः, वे कुछ एनाल्जेसिक या मेटाबोलिक प्रभावों को बनाए रखते हुए नशे और संज्ञानात्मक प्रतिकूल प्रभावों को सीमित कर सकते हैं। व्यवहार में, यह एक सक्रिय फ़ार्माकोलॉजी समस्या बनी हुई है, न कि एक हल हो चुकी।

सिग्नल ट्रांसडक्शन: Gi/o coupling, आयन चैनल और न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज़

तंत्रगत रूप से, CB1 एक Gi/o-कपल्ड GPCR है। यह संक्षिप्त वाक्य रिसेप्टर के अधिकांश जीवविज्ञान को समाहित करता है।

जब endocannabinoid जैसे anandamide या 2-AG, या पौधोंजन्य phytocannabinoid जैसे THC द्वारा सक्रिय किया जाता है, तो CB1 आमतौर पर Gi/o प्रोटीनों के माध्यम से adenylyl cyclase को अवरुद्ध करता है। इससे इन्ट्रासेल्युलर cyclic AMP घटता है और protein kinase A सिग्नलिंग कम होती है। सटीक डाउनस्ट्रीम परिणाम कोशिका प्रकार पर निर्भर करते हैं, पर सामान्य प्रभाव यह है कि टर्मिनल ट्रांसमीटर रिलीज़ की ओर से हट जाता है।

CB1 G प्रोटीन उपखंडों के माध्यम से प्रत्यक्ष रूप से आयन चैनलों को भी मॉड्यूलेट करता है। एक प्रमुख प्रभाव वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनलों का अवरोध है, विशेषकर N-प्रकार और P/Q-प्रकार चैनल जो प्रीसिनैप्टिक टर्मिनलों पर वेसिकल न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज़ के लिए महत्वपूर्ण होते हैं। कम कैल्शियम प्रवेश का अर्थ है कम सायनैप्टिक वेसिकल फ्यूज़न। कम फ्यूज़न का अर्थ है ग्लूटामेट, GABA या अन्य ट्रांसमिटर की रिलीज़ की कम संभावना।

साथ ही, CB1 कुछ कोशिकाओं में G protein-coupled inwardly rectifying potassium चैनलों के माध्यम से पोटैशियम कंडक्टेंस बढ़ा सकता है। इससे मेम्ब्रेन हाइपरपोलराइज़ हो सकती है या फायरिंग के प्रति स्थिरता बढ़ती है। संयोजन प्रभावी है: कैल्शियम घटता है, पोटैशियम कंडक्टेंस बढ़ता है, रिलीज़ गिरती है।

इसीलिए CB1 को सबसे अच्छा प्रीसिनैप्टिक ब्रेक के रूप में समझा जाता है। न कि ऑन स्विच। न ही एक सामान्य “शांत करने वाला रिसेप्टर।” एक ब्रेक जिसकी प्रभावशीलता इस बात पर निर्भर करती है कि किस न्यूरॉन को रोका जा रहा है।

यह अंतिम बिंदु महत्वपूर्ण है क्योंकि ग्लूटामेट रिलीज़ को दबाने और GABA रिलीज़ को दबाने से नेटवर्क परिणाम समान नहीं होते। एक सर्किट में, CB1 सक्रियण उत्तेजक ड्राइव को कम कर सकता है और गतिविधि को शमित कर सकता है। दूसरे में, यह इनहिबिटरी इंटरन्यूरॉन्स को दबाकर डिसइनहिबिशन पैदा कर सकता है। यही कारण है कि cannabinoid प्रभाव विरोधाभासी लग सकते हैं: सडेशन और उत्तेजना, anxiolysis और चिंता, एनाल्जेसिया और dysphoria—ये सभी एक ही रिसेप्टर के विभिन्न माइक्रोसर्किटों में क्रिया से उत्पन्न हो सकते हैं।

एंडोजेनस CB1 सिग्नलिंग सामान्यतः संक्षिप्त और स्थानीय होती है। endocannabinoid मांग पर मेम्ब्रेन लिपिड प्रीकर्सर्स से संश्लेषित होते हैं, अक्सर पोस्टसिनैप्टिक न्यूरॉन में डिपोलराइज़ेशन के बाद या अन्य GPCRs के सक्रिय होने पर। वे फिर सिनैप्स के पार पीछे की ओर यात्रा करते हैं ताकि प्रीसिनैप्टिक CB1 रिसेप्टर्स को सक्रिय कर सकें। यह रेट्रोग्रेड मैकेनिज़्म depolarization-induced suppression of inhibition और excitation का आधार है, जिसे 1990s के अंत और 2000s की शुरुआत में electrophysiology अध्ययनों ने वर्णित किया—उनमें Bradley Alger, Thierry Bisogno, Daniela Parolaro और अन्य समूहों के ओवरलैपिंग कार्य शामिल हैं। मुख्य विचार सरल है: पोस्टसिनैप्टिक सेल प्रीसिनैप्टिक टर्मिनल को शांत होने के लिए कह सकता है।

THC उस पैटर्न की निष्ठापूर्वक नकल नहीं करता। यह CB1 को अलग समय-रेखा, अलग ऊतकीय एक्सपोज़र और बहुत अधिक स्थिरता के साथ सक्रिय करता है बनाम एंडोजेनस लिगैंड्स के। endocannabinoid उस समय और स्थान पर प्रकट होते हैं जहाँ और जब किसी सर्किट को क्षणिक समायोजन की आवश्यकता होती है; THC बाहरी स्रोत से आता है, कई CB1-अभिव्यक्त क्षेत्रों तक एक साथ पहुँचता है, और लंबे समय तक बनी रहती है। इसलिए कहना कि THC “ECS को सक्रिय करता है” केवल आंशिक रूप से सही है। यह इसे perturb करता है। अक्सर काफी हद तक।

तो CB1 क्या करता है? यह रिलीज़ को नियंत्रित करता है। यह प्लास्टिसिटी को आकार देता है। यह सर्किट गेन को ट्यून करता है। यह मेम्ब्रेन लिपिड रसायनशास्त्र को व्यवहार से जोड़ता है। और चूँकि यह कई रणनीतिक रूप से स्थित सिनैप्सों में बैठा है, रिसेप्टर पर छोटे बदलाव स्मृति, गति, भूख, दर्द, मूड और स्वायत्त कार्य पर बहुत बड़े प्रभावों में बदल सकते हैं। यही CB1 का वास्तविक महत्व है: न केवल यह कि यह कहाँ है, बल्कि यह कि यह तंत्रिका तंत्र भर में संचार को कैसे नियंत्रित करता है।

CB2 रिसेप्टर्स: immune signalling, सूजन, और मस्तिष्क में अभिव्यक्ति पर बहस

CB2 को 1993 में Munro और सहयोगियों ने क्लोन किया था, जो Matsuda और सहयोगियों द्वारा CB1 की पहचान के तीन साल बाद आया था। यह समयावधि मायने रखती है। उस वक्त तक CB1 ने पहले ही क्षेत्र को मस्तिष्क, व्यवहार, और मनो-सक्रिय दवा प्रभावों की ओर मोड़ दिया था। CB2 ने तस्वीर को बदल दिया। इसने सुझाया कि cannabinoid signalling केवल तंत्रिकात्मक कहानी नहीं बल्कि एक प्रतिरक्षा संबंधी कहानी भी है। अभी भी, हालांकि, CB2 को अक्सर इस तरह के शॉर्टहैंड के साथ प्रस्तुत किया जाता है जो याद रखने में आसान है पर व्यवहार में गलत है: CB1 मस्तिष्क रिसेप्टर है, CB2 शरीर का रिसेप्टर है। यह फ्रेमिंग इसलिए जीवित रहती है क्योंकि यह शुरुआती लोगों के लिए उपयोगी है। साथ ही यह जीवविज्ञान को छुपा देती है।

CB2 का अभिव्यक्ति सबसे अधिक प्रतिरक्षा कोशिकाओं और लिम्फॉयड ऊतकों में होती है। यह सूजन के स्वर, साइटोकाइन रिहाई, कोशिका गतिविधि (migration), और प्रतिरक्षा-कोशिका सक्रियण अवस्थाओं को आकार देता है। फिर भी यह तंत्रिका तंत्र से अनुपस्थित नहीं है, और इसकी अभिव्यक्ति स्थिर नहीं है। मस्तिष्क में, विशेषकर सूजन या degenerative स्थितियों के दौरान, CB2 स्वस्थ विश्राम अवस्था की तुलना में बहुत अधिक दिखाई दे सकता है। CB2 के बारे में बेहतर विचार यह नहीं होना चाहिए कि यह “मस्तिष्क के बाहर” है बल्कि कि यह “प्रतिरक्षा सर्विलांस की ओर झुका हुआ और जहां सूजन प्रकट होती है वहां inducible” है।

CB2 प्रतिरक्षा कोशिकाओं और पेरिफेरल ऊतकों में

CB2 के वितरण पर सबसे स्पष्ट साक्ष्य प्रतिरक्षा प्रणाली से आते हैं। शुरुआती कार्य और बाद के रिव्यूज़, जिनमें Ken Mackie और Vincenzo Di Marzo जैसे शोधकर्ता शामिल हैं, सामान्य बिंदु पर एक हुए: CB2 अधिकांश तंत्रिकीय आबादी की तुलना में ल्यूकोसाइट्स और लिम्फॉयड अंगों में अत्यधिक समृद्ध है। परिसंचारी प्रतिरक्षा कोशिकाओं में B cells अक्सर उच्चतम अभिव्यक्ति दिखाते हैं, इसके बाद natural killer cells, monocytes/macrophages, neutrophils, और T-cell उपसमूह आते हैं, हालांकि सटीक क्रम प्रजाति, परीक्षण विधि, सक्रियण स्थिति, और यह मापा जा रहा है कि mRNA, प्रोटीन, या कार्यात्मक प्रतिक्रियाएँ कौन माप रहा है, पर निर्भर करता है।

यह पैटर्न उन ऊतकों से मेल खाती है जिनमें CB2 सबसे विश्वसनीय रूप से दिखाई देता है। स्प्ली्न और टॉन्सिल क्लासिक CB2-समृद्ध स्थल हैं। लिम्फ नोड्स, बोन मैरो, और अन्य प्रतिरक्षा कंपार्टमेंट भी ऐसा ही हैं। पेरिफेरल ब्लड ल्यूकोसाइट्स यह व्यक्त करते हैं। टिशू-रिज़िडेंट मैक्रोफेज़ यह व्यक्त करते हैं। डेंड्रिटिक कोशिकाएँ इसे व्यक्त कर सकती हैं। सीधे शब्दों में, CB2 उन जगहों पर बैठता है जहाँ शरीर खतरे का नमूना लेता है, सूजन प्रतिक्रियाओं का समन्वय करता है, और यह तय करता है कि प्रतिक्रिया तेज करनी है या शांत करनी है।

कार्यात्मक रूप से, CB2 एक Gi/o-coupled receptor है, जैसे CB1। सक्रिय होने पर यह adenylyl cyclase को दबाता है, cAMP signalling को बदलता है, MAP kinase पाथवे में जुड़ता है, और आयन-चैनल व्यवहार को प्रभावित करता है। प्रतिरक्षा कोशिकाओं में, उन डाउनस्ट्रीम प्रभावों का अनुवाद माइग्रेशन, मेडीएटर रिलीज़, एंटिजन प्रस्तुतिकरण, और प्रोलिफेरेशन में परिवर्तनों के रूप में होता है। परंतु “एंटी-इन्फ्लेमेटरी रिसेप्टर” कहना बहुत सरल है। CB2 signalling कई प्रसंगों में सूजन-उत्पादों को दबा सकता है, फिर भी प्रभाव कोशिका प्रकार, लिगैंड की सांद्रता, समयबद्धता, और रोग की स्थिति पर निर्भर करता है। इसे एक सरल ब्रेक-पेडल कहने के बदले एक प्रतिरक्षा-प्रतिक्रिया मॉड्युलेटर के रूप में वर्णित करना बेहतर है।

मैक्रोफेज़ एक अच्छा उदाहरण हैं। CB2 सक्रियण अक्सर प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकाइनों के उत्पादन में कमी, केमोटैक्सिस में परिवर्तन, और ध्रुवीकरण स्थिति में बदलाव से जुड़ा रहा है। कुछ प्रायोगिक प्रणालियों में, CB2 agonism TNF-α, IL-1β, या अन्य सूजनकारी मध्यस्थों की रिहाई को कम कर सकता है। अन्य प्रणालियों में, प्रभाव कमज़ोर या मिश्रित होते हैं। यही बात B cells और NK cells के लिए भी लागू होती है। उच्च रिसेप्टर अभिव्यक्ति एक समान आउटपुट का अर्थ नहीं है। इसका अर्थ है कि ये कोशिकाएँ endocannabinoid टोन को प्रतिक्रिया देने के लिए अच्छी तरह स्थित हैं और, कुछ परिस्थितियों में, phytocannabinoids या सिंथेटिक लिगैंड्स के प्रति भी उत्तर दे सकती हैं।

यहीं पर अंतर्स्थानीक प्रणाली उस cannabis-कहानी से अधिक मायने रखती है जो आमतौर पर उसके चारों ओर बताई जाती है। endocannabinoids जैसे 2-AG और anandamide बाहर से दिए नहीं जाते; वे मेम्ब्रेन लिपिड्स से माँग पर उत्पादित होते हैं और स्थानीय रूप से कार्य करते हैं। प्रतिरक्षा कोशिकाएँ इन लिपिड संदेशवाहकों का उत्पादन भी कर सकती हैं और उन पर प्रतिक्रिया भी कर सकती हैं। इससे CB2 धुरी को एक शॉर्ट-रेंज इम्यून signalling में भूमिका मिलती है, न कि केवल THC एक्सपोज़र के बाद रिसेप्टर अधिभोग का मामला। सूजनग्रस्त पेरिफेरल ऊतकों में, CB2 कभी-कभी एक फीडबैक सिस्टम का हिस्सा बन सकता है जो यह समायोजित करता है कि प्रतिरक्षा कोशिकाएँ कितनी तीव्रता से प्रतिक्रिया करें। कभी-कभी इसका मतलब ऊतक क्षति को रोकना होता है। कभी-कभी इसका मतलब भर्ती पैटर्न बदलना होता है बजाय इसके कि समग्र “सूजन” को केवल कम किया जाए।

क्लासिक लिम्फॉयड अंगों के अलावा पेरिफेरल ऊतक भी भिन्न मात्रा में CB2 व्यक्त करते हैं, विशेषकर जब प्रतिरक्षा कोशिकाएँ उनमें प्रवेश कर जाती हैं। आंत, यकृत, त्वचा, हड्डी, और कार्डियोवैस्कुलर ऊतकों को CB2-संबंधित signalling में शामिल दिखाया गया है, अक्सर निवासी प्रतिरक्षा आबादियों के माध्यम से या तनाव अवस्थाओं में inducible अभिव्यक्ति के जरिए। यही एक कारण था कि CB2 ने इतनी चिकित्सीय रुचि खींची: यह बिना तीव्र CB1 सक्रियण से जुड़ी स्पष्ट नशे जैसी प्रभावों के इतर इम्यूनोमॉड्यूलेशन और दर्दनाशन की दिशा प्रदान करने का मार्ग लगता था। वह आशा निराधार नहीं थी। वह बस शुरुआती रिसेप्टर मानचित्र जितना सरल नहीं था।

माइक्रोग्लिया, न्यूरोइन्फ्लेमेशन, और CNS में inducible अभिव्यक्ति

केंद्रीय तंत्रिका तंत्र के भीतर CB2 के लिए सबसे मजबूत केस न्यूरॉन्स से शुरू नहीं होता। यह माइक्रोग्लिया से शुरू होता है।

माइक्रोग्लिया मस्तिष्क और स्पाइनल कॉर्ड की निवासी प्रतिरक्षा कोशिकाएँ हैं। एक स्वस्थ, unstimulated CNS में, CB2 अभिव्यक्ति सामान्यतः स्प्लीइन जैसे प्रतिरक्षा अंगों की तुलना में कम होती है। वह निम्न बेसलाइन एक कारण है कि पुराने पेपर्स और पाठ्यपुस्तकें अक्सर CB2 को व्यावहारिक रूप से मस्तिष्क से अनुपस्थित मानती थीं। पर सूजनग्रस्त मस्तिष्क ऊतक स्वस्थ विश्राम बेसलाइन नहीं है, और माइक्रोग्लिया निष्क्रिय दर्शक नहीं हैं। चोट, संक्रमण, न्यूरोडीजेनेरेशन, या दीर्घकालिक सूचनात्मक संकेतों द्वारा सक्रिय होने पर, माइक्रोग्लिया CB2 को काफी बढ़ा सकते हैं।

यह खोज कई रोग मॉडलों में दिखाई दी है: मल्टिपल स्क्लेरोसिस, न्यूरोपैथिक दर्द, ट्रॉमैटिक ब्रेन इंजरी, Alzheimer’s disease, Parkinsonian मॉडल, और स्ट्रोक, अन्य के बीच। विवरण भिन्न होते हैं, और हर रिपोर्ट की गई वृद्धि समान रूप से विश्वसनीय नहीं है। फिर भी, व्यापक पैटर्न इतना मजबूत रहा है कि अब CB2 को सामान्यतः एक inducible neuroimmune रिसेप्टर के रूप में चर्चा में लाया जाता है। इन स्थितियों में, CB2 अक्सर सक्रिय माइक्रोग्लिया में पाया जाता है जो घावों या पैथोलॉजी के क्षेत्रों के आसपास समूहित होते हैं, बजाय इसके कि यह सामान्य मस्तिष्क परेंकाइमा में समान रूप से वितरित हो।

यह क्यों महत्त्वपूर्ण है? क्योंकि न्यूरोइन्फ्लेमेशन सिर्फ अस्पष्ट अर्थ में “मस्तिष्क की सूजन” नहीं है। यह सिनैप्स, तंत्रिका कोशिका उत्तरजीविता, मायलीनेशन, दर्द संवेदनशीलता, और रोग प्रगति को बदल देता है। यदि माइक्रोग्लियाल सक्रियण के साथ CB2 अभिव्यक्ति बढ़ती है, तो cannabinoid signalling CNS कार्य को प्रभावित कर सकता है बिना मुख्य रूप से न्यूरॉन्स के माध्यम से CB1 पर कार्य किए। यह समझाने में मदद करता है कि दर्द, न्यूरोडीजेनेरेशन, और सूजन मॉडल में कुछ cannabinoid प्रभावों को क्यों केवल नशे या क्लासिक मनो-सक्रियता से घटाया नहीं जा सकता।

अधिक विवादास्पद प्रश्न यह है कि क्या न्यूरॉन्स स्वयं CNS में सार्थक मात्राओं में CB2 व्यक्त करते हैं। यहाँ साहित्य मिश्रित है। कुछ अध्ययन ब्रेनस्टेम, हिप्पोकैम्पस, कॉर्टेक्स, या वेंट्रल टेगमेंटल एरिया के उपसमूहों में कम-स्तरीय CB2 mRNA या प्रोटीन रिपोर्ट करते हैं। दूसरों ने दलील दी है कि उन खोजों में से कई एंटीबॉडी विशिष्टता समस्याओं, कम-सिग्नल डिटेक्शन सीमाओं, प्रजाति भिन्नताओं, या केवल रोगजनक परिस्थितियों में induction को दर्शाती हैं। ये गंभीर आपत्तियाँ हैं। CB2 अनुसंधान में एक लंबा दौर था जहाँ कमजोर उपकरणों ने अतिआत्मविश्वासी लोकलाइज़ेशन दावों का उत्पादन किया।

एक रक्षा-सक्षम स्थिति यह है: स्वस्थ मस्तिष्क में संविधानिक (सतत) न्यूरॉन्स में CB2 अभिव्यक्ति कम और अधिकतम क्षेत्रीय रूप से सीमित प्रतीत होती है, न कि cortex, hippocampus, basal ganglia, और cerebellum में नक्शे गए घने और कार्यात्मक रूप से प्रभुत्वशाली CB1 अभिव्यक्ति के समकक्ष। पर कम का अर्थ अनुपस्थित नहीं होता, और सूजन या रोग की स्थितियों में inducible CNS अभिव्यक्ति संभाव्य और बढ़ती पुष्टि के साथ समर्थनित है, विशेषकर माइक्रोग्लिया में और शायद संदर्भानुसार चुने हुए न्यूरॉन्स में भी।

यह भेद CBD चर्चाओं के लिए मायने रखता है। CBD सामान्य फिजियोलॉजिक सांद्रताओं पर CB2 से मज़बूती से नहीं बाइंड करता, इसलिए यह दावे कि यह मुख्यतः “दिमाग में CB2 सक्रिय कर के काम करता है” साक्ष्य को बढ़ा-चढ़ा कर पेश करते हैं। फिर भी, कोई भी हस्तक्षेप जो सूजन संकेत, endocannabinoid टोन, एडेनोसिन signalling, TRP चैनल गतिविधि, या ग्लियल प्रतिक्रियाओं को बदलता है, न्यूरोइन्फ्लेमेटरी अवस्थाओं में अप्रत्यक्ष रूप से CB2-संबंधित पाथवे से इंटरसेक्ट कर सकता है। रिसेप्टर नेटवर्क का हिस्सा है, एक एक-चरणीय स्पष्टीकरण नहीं।

क्यों “CB2 बराबर शरीर” बहुत सरल है

पुराना CB1-मस्तिष्क/CB2-शरीर विभाजन इसलिए जीवित रहता है क्योंकि यह यादगार और आंशिक रूप से सत्य है। CB1 baseline परिस्थितियों में वाकई मस्तिष्क में प्रमुख cannabinoid रिसेप्टर है, और CB2 वाकई प्रतिरक्षा कोशिकाओं और लिम्फॉयड ऊतक में कहीं अधिक प्रमुख है। एक प्रथम अनुमान के रूप में, यह ठीक है। एक जैविक मॉडल के रूप में, यह जल्दी टूट जाता है।

पहला, मस्तिष्क प्रतिरक्षात्मक रूप से बाकी शरीर से अलग नहीं है। माइक्रोग्लिया प्रतिरक्षा कोशिकाएँ हैं। पेरिवास्कुलर मैक्रोफेज़ प्रतिरक्षा कोशिकाएँ हैं। रोग की स्थिति में घुसपैठ करने वाली पेरिफेरल प्रतिरक्षा कोशिकाएँ CNS में प्रवेश कर जाती हैं। यदि CB2 प्रतिरक्षा सक्रियण का ट्रैक करता है, तो जब भी न्यूरोइन्फ्लेमेशन मौजूद होता है, मस्तिष्क CB2-सापेक्ष अंग बन सकता है। यह कोई छूट नहीं है; यह प्रणाली की एक केंद्रीय विशेषता है।

दूसरा, “शरीर” एकल कंपार्टमेंट नहीं है। पेरिफेरल ऊतकों में CB2 अभिव्यक्ति अक्सर प्रत्येक गैर-न्यूरल कोशिका में स्थायी, उच्च अभिव्यक्ति को दर्शाने के बजाय निवासी या भर्ती की गई प्रतिरक्षा कोशिकाओं की घनत्व और स्थिति को दर्शाती है। CB2 “शरीर में है” कहना वास्तविक पैटर्न को धुंधला कर देता है, जो प्रतिरक्षा वास्तुकला में समृद्धि और अन्यत्र संदर्भ-संवेदी induction है।

तीसरा, रिसेप्टर वितरण गतिशील है। अभिव्यक्ति सक्रियण स्थिति, चोट, साइटोकाइन वातावरण, विकासात्मक चरण, और रोग के साथ बदलती है। स्वस्थ ऊतक से लिया गया रिसेप्टर नक्शा भ्रामक हो सकता है यदि इसे सूजन या अपक्षय के दौरान signalling की भविष्यवाणी करने के लिए इस्तेमाल किया जाए। CB2 इस सिद्धांत का सबसे स्पष्ट उदाहरणों में से एक है ECS में।

चौथा, शिक्षणात्मक शॉर्टकट दवा दावों को विकृत करते हैं। एक बार CB2 को “शरीर रिसेप्टर” लेबल कर दिया जाता है, तो यह यह संकेत देना आसान हो जाता है कि इसे लक्षित करने वाले यौगिक गैर-मनोसक्रिय, एंटी-इन्फ्लेमेटरी, और व्यापक रूप से चिकित्सीय हैं। रिकॉर्ड इस तरह के आत्मविश्वास का समर्थन नहीं करता। रिसेप्टर सलेक्टिविटी कुछ प्रभावों की भविष्यवाणी करने में मदद करती है, पर सभी की नहीं। डाउनस्ट्रीम जीवविज्ञान अभी भी समय, ऊतक, लिगैंड बायस, और पैथोलॉजी पर निर्भर करता है। वही पाठ CB1 से उलट भी आया: ECS में दवा-स्तर पर हेरफेर वास्तविक क्लिनिकल प्रभाव और वास्तविक हानि दोनों उत्पन्न कर सकता है। Rimonabant, एक CB1 inverse agonist, ने RIO-Europe परीक्षण में एक वर्ष पर वजन को 6.6 किलोग्राम घटाया जबकि प्लेसबो में 1.8 किलोग्राम था, फिर व्यवहार में असफल हुआ क्योंकि मनोरोगीय प्रतिकूल प्रभाव गंभीर थे और वापसी का कारण बने। ECS signalling शक्तिशाली जीवविज्ञान है, कोई वेलनेस रूपक नहीं।

इसलिए सबसे साफ स्थिति सबसे कम पकड़ने वाली भी है: CB2 को सबसे अच्छा एक immune-skewed, inflammation-responsive cannabinoid रिसेप्टर के रूप में समझा जाता है जिसकी मजबूत अभिव्यक्ति B cells, NK cells, macrophages, spleen, tonsils, और संबंधित कम्पार्टमेंट्स में होती है, साथ ही CNS में inducible प्रासंगिकता होती है, विशेषकर माइक्रोग्लिया के माध्यम से। यह “CB2 बराबर शरीर” की तुलना में अधिक सटीक है, और यहाँ सटीकता मायने रखती है। अतिसरलीकृत रिसेप्टर मानचित्र सीधे उन अतिसरलीकृत दावों की ओर ले जाते हैं कि cannabinoids, सहित CBD, क्या करने वाले हैं।

The endogenous ligands: anandamide and 2-AG are not interchangeable

कई ECS स्पष्टीकरण करने वाले मूलभूत गलती करते हैं: वे anandamide और 2-arachidonoylglycerol, यानी 2-AG, को ऐसा मानते हैं जैसे वे शरीर के भीतर एक ही प्रकार के कैनाबिस-जैसे सिग्नल के दो रूप हों। ऐसा नहीं है। दोनों एंडोजेनस लिपिड हैं जो cannabinoid रिसेप्टर्स को सक्रिय कर सकते हैं, और दोनों सामान्यत: वेसीकल्स में संग्रहीत क्लासिकल न्यूरोट्रांसमीटरों की तरह नहीं, बल्कि आवश्यकता अनुसार बनाए जाते हैं। पर उनकी रसायनशास्त्र, मात्रा, रिसेप्टर प्रभावकारिता, किनेटिक्स और फिजियोलॉजिकल भूमिकाएँ इतनी भिन्न हैं कि उन्हें एक श्रेणी में समेट देना सिस्टम के वास्तविक काम को छिपा देता है।

यह अंतर CBD पर होने वाली चर्चाओं के लिए मायने रखता है। यदि कोई यौगिक fatty acid amide hydrolase गतिविधि को बदलता है, anandamide टोन को प्रभावित करता है, या TRPV1 संकेत को बदलता है, तो वह 2-AG- mediated सिनैप्टिक दमन को बदलने जैसा नहीं है। “Endocannabinoids को बढ़ाना” सुनने में सरल लगता है।यह सरल नहीं है। ECS एक लिपिड सिग्नलिंग नेटवर्क है जिसमें श्रम विभाजन होता है, और AEA व 2-AG उस श्रम मानचित्र के अलग-अलग हिस्सों में स्थित हैं।

Anandamide: synthesis, receptor activity, and naming

Anandamide पहली पहचानी गई endocannabinoid थी। 1992 में, William Devane, Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam और सहयोगियों ने porcine मस्तिष्क से arachidonoylethanolamide को अलग कर के उसका वर्णन किया। उन्होंने इसे नाम दिया “anandamide”, जो ananda (संसकृत में आनंद के लिए शब्द) और amide रासायनिक प्रत्यय के संयोजन से बना है। यह नाम जनता की स्मृति में टिकने में सहायक रहा। इसकी फार्माकोलॉजी उस उपनाम से अधिक जटिल है जितना वह संकेत करता है।

रासायनिक रूप से, anandamide एक N-acylethanolamine है, जिसे अक्सर AEA के रूप में संक्षेपित किया जाता है। यह सामान्यतः मेम्ब्रेन फॉस्फोलिपिड पूर्ववर्तियों, विशेषकर N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine, से कैल्शियम-संवेदनशील और एंजाइम-निर्भर मार्गों के माध्यम से बनता है। सबसे प्रसिद्ध मार्ग NAPE-PLD, N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D, से जुड़ा है, हालाँकि यह एकमात्र biosynthetic पथ नहीं है। यह पहले से ही एक महत्वपूर्ण बात बताता है: AEA कोई आरक्षित स्थायी पूल नहीं है। यह स्थानीय स्तर पर तब उत्पन्न होता है जब कोशिकाओं को इसकी जरूरत होती है।

Cannabinoid रिसेप्टर्स पर, AEA मुख्यतः एक आंशिक अगोनिस्ट (partial agonist) के रूप में व्यवहार करता है, विशेषकर CB1 पर। यह आंशिक अगोनिस्टिक स्वभाव इसे 2-AG से अलग करता है। AEA CB1 को सक्रिय कर सकता है, परन्तु आमतौर पर वह उसी सिस्टम में किसी पूर्ण अगोनिस्ट द्वारा उत्पन्न अधिकतम प्रतिक्रिया नहीं देता। इसके प्रभाव काफी हद तक रिसेप्टर घनत्व, स्थानीय संश्लेषण, अपघटन दर और सिनैप्स के आसपास की अन्य गतिविधियों पर निर्भर करते हैं। उन ऊतकों में जहाँ CB1 का घनत्व अधिक है, AEA का अर्थपूर्ण प्रभाव हो सकता है। फिर भी इसका सिग्नलिंग प्रोफ़ाइल अक्सर 2-AG की तुलना में अधिक चयनात्मक और मात्रात्मक रूप से कम प्रभुत्व वाला होता है।

AEA किसी भी एक “cannabinoid बॉक्स” में सिमटना पसंद नहीं करता। यह CB1 और CB2 के बाहर के लक्ष्यों के साथ भी इंटरैक्ट करता है, विशेषकर TRPV1 के साथ, जो transient receptor potential vanilloid 1 चैनल है और जो capsaicin पर भी प्रतिक्रिया देता है। इसका अर्थ यह है कि AEA दर्द संकेत, सूजन और संवेदी प्रोसेसिंग को ऐसे मार्गों के माध्यम से प्रभावित कर सकता है जो सिर्फ “cannabinoid रिसेप्टर सक्रियण” नहीं हैं। कुछ संदर्भों में, बढ़ता हुआ AEA CB1- mediated इनहिबिशन को शामिल कर सकता है; अन्य में, TRPV1 की सक्रियता अपेक्षित cannabinoid-प्रकार प्रभावों को बदल सकती है या उसका विरोध कर सकती है। यही एक कारण है कि “anandamide बढ़ाना” जैसी सरलीकृत भाषा अक्सर चिकित्सीय भविष्यवाणी को अधिक अनुमानित बनाती है।

ऊतकों में AEA का स्तर सामान्यतः 2-AG की तुलना में कम होता है, विशेषकर मस्तिष्क में। यह नैनोमोलर श्रेणियों में मौजूद होता है जबकि 2-AG अक्सर कहीं अधिक सांद्रता पर दिखाई देता है। कम मात्रा का अर्थ यह नहीं कि यह महत्वहीन है। इसका अर्थ है कि AEA संभवतः एक सूक्ष्म रूप से समायोज्य सिग्नल के रूप में कार्य करता है, न कि तीव्र रेट्रोग्रेड cannabinoid ट्रांसमिशन का मुख्य कार्यकर्ता। Vincenzo Di Marzo और अन्य शोधकर्ताओं ने लंबे समय से यह ज़ोर दिया है कि endocannabinoid सिग्नलिंग संदर्भ-निर्भर है; AEA उस सिद्धांत के सबसे स्पष्ट उदाहरणों में से एक है।

समापन (termination) भी विशिष्ट है। AEA मुख्यतः FAAH, fatty acid amide hydrolase, द्वारा हाइड्रोलाइज़ होकर arachidonic acid और ethanolamine में टूटता है। FAAH AEA टोन पर एक प्रमुख जाँचबिंदु के रूप में बैठता है। यदि FAAH गतिविधि घटती है, तो AEA स्तर बढ़ सकते हैं। पर यहाँ भी जीवविज्ञान सरल सारांशों का विरोध करता है। FAAH रोकना केवल AEA को प्रभावित नहीं करता; यह अन्य fatty acid amides को भी बदल सकता है, जिसका अर्थ यह है कि डाउनस्ट्रीम फिजियोलॉजी एक व्यापक लिपिड शिफ्ट को दर्शा सकती है न कि केवल शुद्ध “anandamide वृद्धि” को।

इसलिए AEA किसी सरल अर्थ में THC का एंडोजेनस समकक्ष नहीं है। यह छोटा‑जीवी (shorter‑lived), अधिक स्थानीय रूप से सीमित, CB1 पर केवल आंशिक अगोनिस्ट, और नॉन‑cannabinoid लक्ष्यों पर सक्रिय है। यह उस सिग्नलिंग शैली से बहुत भिन्न है जो किसी प्लांट cannabinoid द्वारा दिखाई जाती है, जो रक्तप्रवाह में प्रवेश कर के कई ऊतकों तक पहुँचता है और अक्सर उस एंडोजेनस पल्स की तुलना में काफी अधिक समय तक बना रहता है जिसके साथ उसे मिलाया जाता है।

2-AG: abundance, full agonism, and synaptic function

यदि AEA अधिक प्रसिद्ध endocannabinoid है, तो 2-AG अक्सर दैनंदिन सिनैप्टिक फिजियोलॉजी में अधिक महत्वपूर्ण होता है। 1995 में, Raphael Mechoulam और Tomoyuki Sugiura के नेतृत्व वाले समूहों ने 2-arachidonoylglycerol को cannabinoid रिसेप्टर्स के लिए एक एंडोजेनस लिगैंड के रूप में पहचाना। उस खोज ने ECS की तस्वीर बदल दी। यह अब एक ऐसा सिस्टम नहीं रह गया जिसमें एक अनूठा लिपिड संदेशवाहक हो; यह एक व्यापक सिग्नलिंग संरचना बन गया, और 2-AG उस संरचना में केंद्रीय निकला।

2-AG सामान्यतः मस्तिष्क में मात्रात्मक रूप से प्रमुख endocannabinoid होता है। इसके ऊतक स्तर अक्सर AEA स्तरों की तुलना में बहुत अधिक होते हैं, अक्सर क्षेत्र और प्रयोग पद्धति के अनुसार गुणोत्तरों से अधिक। उससे भी अधिक, 2-AG कई प्रायोगिक प्रणालियों में CB1 और CB2 पर एक पूर्ण अगोनिस्ट (full agonist) के रूप में कार्य करता है। इससे इसका कार्यगत प्रोफ़ाइल AEA से अलग बनता है। जब किसी सिनैप्स पर 2-AG संश्लेषित होता है और प्रीसिनैप्टिक CB1 रिसेप्टर्स तक पहुँचता है, तो यह न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज़ को मजबूत ढंग से दबा सकता है।

यहीं 2-AG रेट्रोग्रेड सिग्नलिंग को समझने के लिए अनिवार्य बनता है। कई प्रकार की अल्पकालिक सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी में, postsynaptic depolarization या कुछ Gq/11- coupled रिसेप्टर्स की सक्रियता आंतरिक कैल्शियम को बढ़ाती है और डायसिलग्लाइसरॉल से 2-AG का एंजाइमैटिक उत्पादन ट्रिगर करती है, मुख्यतः diacylglycerol lipase alpha, DAGLα के माध्यम से। नव-निर्मित 2-AG फिर सिनैप्टिक क्लेफ्ट के पार पीछे की ओर फैलता है और प्रीसिनैप्टिक CB1 रिसेप्टर्स को सक्रिय करता है। परिणाम होता है GABA या ग्लूटामेट के रिलीज़ की संभावना की कमी।

1990s के उत्तरार्ध और 2000s के आरंभिक दशक के इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी कार्यों में, जिन शोधकर्ताओं में Bradley Alger, Beat Lutz, Giovanni Marsicano और Pablo Castillo शामिल थे, ने इस प्रक्रिया को कार्यात्मक रूप में परिभाषित करने में मदद की। Depolarization-induced suppression of inhibition, DSI, और depolarization-induced suppression of excitation, DSE, इसके क्लासिक उदाहरण हैं। इन मामलों में, पोस्टसिनैप्टिक न्यूरॉन अस्थायी रूप से प्रीसिनैप्टिक न्यूरॉन से शान्त होने को कहता है। Endocannabinoids वह संदेश होते हैं। कई मस्तिष्क क्षेत्रों में, 2-AG उस संदेश को वहन करने वाला प्रमुख संदेशवाहक प्रतीत होता है।

यह भूमिका 2-AG को एक फैला हुआ “वेलनेस” अणु की तरह नहीं बल्कि सर्किट गैन के एक त्वरित स्थानीय नियंत्रक की तरह बनाती है। यह निर्धारित करता है कि कितना इनहिबिशन या उत्तेजना गुजरता है। यह तनाव प्रतिक्रियाओं, दर्द मार्गों, रिवार्ड प्रोसेसिंग, सीखने और स्मृति में भाग लेता है। यह सर्किट और समय के आधार पर अल्पकालिक और दीर्घकालिक प्लास्टिसिटी दोनों का समर्थन कर सकता है। इसलिए “THC binds CB1” कहना cannabis क्रिया की इतनी अधूरी व्याख्या है। वे मूल लिगैंड जो अक्सर उन CB1 रिसेप्टर्स को नियंत्रित करते हैं वे 2-AG होते हैं, जिन्हें विशिष्ट सिनैप्सों पर कसकर समयबद्ध बर्स्ट में रिलीज़ किया जाता है और फिर शीघ्रता से बंद कर दिया जाता है।

इसके विघटन पथ (degradation pathway) से यह बात और पुष्ट होती है। 2-AG का प्रमुखतः हाइड्रोलाइसिस monoacylglycerol lipase, MAGL, द्वारा होता है। एक 2011 की Nature Chemical Biology पेपर में, Nomura और सहयोगियों ने अनुमान लगाया कि MAGL चूहे के मस्तिष्क में 2-AG हाइड्रोलाइसिस गतिविधि का लगभग 85% हिस्सा नियंत्रित करता है, जबकि ABHD6 और ABHD12 छोटे योगदान देती हैं। इसका मतलब है कि 2-AG सिग्नलिंग एक समर्पित कैटाबोलिक सिस्टम द्वारा कड़ाई से नियंत्रित होती है। MAGL को कम करो, और आप केवल धीरे-धीरे ECS फ़ंक्शन का समर्थन नहीं कर रहे होते; आप सर्किटों को लंबे समय तक बढ़े हुए cannabinoid टोन से भर सकते हैं, eicosanoid चयापचय को बदल सकते हैं, और संभावित रूप से रिसेप्टर डीसेंसिटाइज़ेशन को ट्रिगर कर सकते हैं।

तो AEA की तुलना में 2-AG आम तौर पर अधिक प्रचुर, अक्सर cannabinoid रिसेप्टर्स पर अधिक प्रभावकारी, और ट्रांसमिटर रिलीज के क्लासिक रेट्रोग्रेड दमन के लिए अधिक केंद्रीय है। दोनों अणुओं को “शरीर के प्राकृतिक THC” कहना आकर्षक पर गलत है। वे अलग पैमानों और अलग परिणामों पर काम करते हैं।

यहाँ तक कि AEA-प्लस-2-AG कहानी भी अपूर्ण है। ECS एक बड़े लिपिड सिग्नलिंग वातावरण के भीतर स्थित है जिसमें कई endocannabinoid- संबंधित अणु शामिल हैं। कुछ ऐसे हैं जो CB1 या CB2 को मजबूर रूप से सक्रिय नहीं करते, फिर भी वे सूजन, भोजन, दर्द, तृप्ति और रिसेप्टर इंटरैक्शन को प्रभावित करते हैं। उन्हें अनदेखा करना सिस्टम का एक कार्टून संस्करण पैदा करता है।

दो सबसे महत्वपूर्ण में palmitoylethanolamide, PEA, और oleoylethanolamide, OEA, शामिल हैं। AEA की तरह, वे भी N-acylethanolamines हैं। वे मेम्ब्रेन लिपिड पूर्ववर्तियों से उत्पन्न होते हैं और ओवरलैपिंग एंजाइमैटिक मशीनरी द्वारा विनियमित हो सकते हैं, कुछ संदर्भों में FAAH सहित। पर वे बस anandamide के कमजोर प्रतिरूप नहीं हैं। उनकी फार्माकोλογία अलग है।

PEA का अध्ययन मुख्यतः सूजन-रोधी और एनाल्जेसिक प्रभावों के लिए किया गया है, अक्सर PPAR-α सिग्नलिंग, mast-cell मॉड्यूलेशन, और परोक्ष cannabinoid मार्गों के साथ जुड़ा हुआ पाया गया है बजाय इसके कि यह मजबूत प्रत्यक्ष CB1 अगोनिस्ट हो। OEA अधिकतर तृप्ति, भोजन नियमन और चयापचय सिग्नलिंग से जोड़ा जाता है, फिर से PPAR-α की प्रमुख भूमिका के साथ न कि प्रत्यक्ष cannabinoid रिसेप्टर सक्रियता के माध्यम से। ये यौगिक मायने रखते हैं क्योंकि FAAH को हेरफेर करने या लिपिड पूर्ववर्तियों के पूल को बदलने से एक साथ कई सिग्नलिंग अणुओं के स्तर स्थानांतरित हो सकते हैं। AEA में वृद्धि के साथ PEA और OEA स्तरों में परिवर्तन आ सकता है, और वे परिवर्तन देखे गए जैविक प्रभाव में योगदान कर सकते हैं।

यही एक कारण है कि CBD की फार्माकोलॉजी अभी भी विवादास्पद है। CBD की CB1 और CB2 के प्रति प्रत्यक्ष बन्धन सामान्यतः फिजियोलॉजिकल रूप से प्रासंगिक सांद्रताओं पर कम होता है, इसलिए यह दावा कि यह “ECS को सक्रिय कर के काम करता है” बहुत सरल है। कुछ अध्ययनों में, CBD को anandamide सिग्नलिंग में परिवर्तन से जोड़ा गया है, संभवतः FAAH-संबंधित तंत्रों या ट्रांसपोर्ट-संबंधी प्रभावों के माध्यम से, हालाँकि सटीक तंत्र अनसुलझा बना हुआ है और मॉडल के अनुसार भिन्न हो सकता है। यदि CBD fatty acid amide हैंडलिंग को बदलता है, तो परिणाम केवल AEA नहीं बल्कि संबंधित लिपिड परिवार को भी शामिल कर सकता है। यह उस सुव्यवस्थित विचार की तुलना में अधिक संभाव्य है कि CBD बस एक “खुशी” अणु को बढ़ाता है और संतुलन बहाल करता है।

“entourage effect” की भाषा पर भी वही सावधानी लागू होती है। बहु‑यौगिक इंटरैक्शन फार्माकोलॉजिकल रूप से संभाव्य हैं; यह हिस्सा विवादित नहीं है। विवाद यह है कि उन इंटरैक्शनों को मनुष्यों में, महत्वपूर्ण дозों पर, परिभाषित अंत बिंदुओं के साथ कितनी बार स्पष्ट रूप से प्रदर्शित किया गया है। साक्ष्य वह नहीं है जितना कि विपणन भाषा वर्षों से इशारा करती रही है। Endocannabinoid‑संबंधित लिपिड इंटरैक्ट करते हैं। पर संभाव्य का अर्थ प्रमाणित नहीं है।

व्यापक सबक सरल है: एंडोजेनस cannabinoid सिस्टम कोई दो‑चाबी वाली ताला नहीं है जिसका THC स्पेयर चाबी हो। यह ऑन‑डिमांड लिपिड, रिसेप्टर्स, एंजाइम और आसन्न सिग्नलिंग प्रणालियों का एक जाल है। AEA और 2-AG उस नेटवर्क को एंकर करते हैं, पर वे एक ही काम नहीं करते। AEA कम‑प्रचुरता, आंशिक और फ़ार्माकोलॉजिकली व्यापक है। 2-AG उच्च‑प्रचुरता पूर्ण अगोनिस्ट है जो अक्सर तेज़ रेट्रोग्रेड सिनैप्टिक सिग्नलिंग वहन करता है। इनके चारों ओर एक विस्तृत जैवक्रियाशील लिपिड परिवार है जो परिणाम को पुनःआकार दे सकता है। किसी भी गंभीर विवरण वाले लेख में CBD, THC या ECS-लक्षित थेरेपी की चर्चा वहीं से शुरू होनी चाहिए।

Endocannabinoid संकेत कैसे बनते और बंद होते हैं

Endocannabinoid system किसी गोदाम की तरह नहीं चलता जहाँ पहले से पैक किए गए मैसेंजर अणु रिलीज़ होने की प्रतीक्षा कर रहे हों। यह अधिकतर एक त्वरित-प्रतिक्रिया लिपिड संकेत नेटवर्क की तरह काम करता है। यह अंतर महत्वपूर्ण है। शास्त्रीय न्यूरोट्रांसमिटर्स जैसे glutamate, GABA, dopamine और serotonin पहले से संश्लेषित होते हैं, सिनैप्टिक वेसिकल में भरे जाते हैं और न्यूरॉन्स के फायर करने पर पल्स के रूप में जारी होते हैं। Endocannabinoid भिन्न होते हैं। Anandamide (AEA) और 2-arachidonoylglycerol (2-AG) आम तौर पर मेम्ब्रेन लिपिड्स से माँग पर बनते हैं, बहुत छोटी दूरी पर काम करते हैं और फिर शीघ्र ही विघटित कर दिए जाते हैं। उनका छोटा जीवनकाल उनके कार्य का हिस्सा है।

इसी कारण लोकप्रिय संक्षेप जैसे “CBD boosts the ECS” या “THC activates the body’s natural cannabis system” भ्रामक हो सकते हैं। Endogenous system कड़ी तरह से समयबद्ध, अत्यंत स्थानीय और क्षणों के भीतर एन्ज़ाइमैटिक रूप से बंद कर दिया जाता है। Phytocannabinoids बाहरी तौर पर उस नेटवर्क में प्रवेश करते हैं और अक्सर अवधि, प्रसार तथा रिसेप्टर ऑक्यूपेंसी के मामले में बहुत अलग व्यवहार करते हैं।

मेम्ब्रेन लिपिड्स से माँग-आधारित संश्लेषण

Endocannabinoid सिनैप्टिक वेसिकल में जमा नहीं होते। न्यूरॉन्स और अन्य कोशिकाएँ इन्हें तब बनाती हैं जब आवश्यकता हो, मेम्ब्रेन में मौजूद फॉस्फोलिपिड पूर्ववस्रों (precursors) से। माँग-आधारित यह विशेषता CB1 की 1990 में Matsuda et al. द्वारा खोज, Anandamide की 1992 में Devane et al. द्वारा पहचान, CB2 की 1993 में Munro et al. द्वारा पहचान और 1995 में Mechoulam और सहयोगियों तथा स्वतंत्र रूप से Sugiura के समूह द्वारा 2-AG को endocannabinoid के रूप में पहचान के बाद हुए प्रमुख वैचारिक बदलावों में से एक थी।

मस्तिष्क में सबसे अच्छी तरह से वर्णित ट्रिगर पोस्टसिनैप्टिक इन्ट्रासेलुलर कैल्शियम में वृद्धि है, जो अक्सर Gq/11-coupled रिसेप्टर्स के सक्रिय होने के साथ जुड़ी होती है। जब पोस्टसिनैप्टिक न्यूरॉन तेज़ी से डीपोलराइज़ होता है, या जब कुछ मेटाबोट्रोपिक रिसेप्टर्स सक्रिय होते हैं, तो मेम्ब्रेन में मौजूद एन्ज़ाइम endocannabinoid पूर्ववस्रों को सक्रिय संकेतक लिपिड्स में काटना शुरू कर देते हैं। परिणाम एक ऐसा मेसेंजर होता है जो सिनैप्स के पार पीछे की तरफ जा सकता है और प्रीसिनैप्टिक टर्मिनल को कम न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज़ करने का संकेत दे सकता है। इसे retrograde signalling कहते हैं।

Anandamide के लिए बायोकेमिस्ट्री कई डायग्राम जितनी सरल नहीं है, पर गैर-विशेषज्ञ संस्करण समझ में आने योग्य है। AEA मेम्ब्रेन फॉस्फोलिपिड्स से बनता है जो पहले N-acyl phosphatidylethanolamines में परिवर्तित होते हैं, जिन्हें आम तौर पर NAPEs कहा जाता है। एक प्रमुख मार्ग तब एन्ज़ाइम NAPE-PLD (N-acyl phosphatidylethanolamine-selective phospholipase D) का उपयोग करके उन NAPE पूर्ववस्रों से anandamide उत्पादित करता है। NAPE-PLD पूरी कहानी नहीं है। वैकल्पिक मार्ग मौजूद हैं, और विभिन्न ऊतकों में अलग एन्ज़ाइमैटिक रास्तों का झुकाव हो सकता है। यही जटिलता AEA बायोलॉजी को विभिन्न प्रयोगों में असंगत दिखा सकती है।

2-AG का मार्ग अपेक्षाकृत स्पष्ट है। इसका सीधे-सीधे पूर्ववस्र diacylglycerol (DAG) है, एक लिपिड इंटरमीडिएट जो मेम्ब्रेन में phospholipase C द्वारा phosphoinositides को काटने के बाद बनता है। DAG को फिर diacylglycerol lipase द्वारा 2-AG में बदला जाता है, आम तौर पर न्यूरॉन्स में DAGL-alpha और कुछ अन्य सेल प्रकारों में DAGL-beta द्वारा। सरल चित्र यह है: न्यूरोनल सक्रियता मेम्ब्रेन लिपिड रसायनशास्त्र को बदल देती है, और वह रसायनशास्त्र तेजी से एक endocannabinoid पल्स में बदल जाती है।

सिंथेटिक मशीनरी का स्थान संकेत की दिशा को समझाने में मदद करता है। कई केंद्रीय सिनैप्स में, DAGL-alpha पोस्टसिनैप्टिक रूप से समृद्ध होता है, जबकि CB1 रिसेप्टर्स प्रीसिनैप्टिक रूप से केंद्रित होते हैं। वह एनाटॉमिकल व्यवस्था 1990 के अंत और 2000 के शुरुआती इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी कार्यों द्वारा विकसित क्लासिक योजना का समर्थन करती है, जिन पर शोधकर्ताओं में Bradley Alger, Beat Lutz, Giovanni Marsicano, Daniele Piomelli, Stella और Castillo शामिल थे: एक पोस्टसिनैप्टिक न्यूरॉन सक्रिय होता है, माँग पर endocannabinoids बनाता है, उन्हें सिनैप्टिक क्लेफ्ट के पार पीछे भेजता है, और प्रीसिनैप्टिक टर्मिनल से ट्रांसमिटर रिलीज़ को दबा देता है।

यह कुछ सेकंड तक हो सकता है, जैसे कि depolarization-induced suppression of inhibition (DSI) या depolarization-induced suppression of excitation (DSE) में, जहाँ endocannabinoids अस्थायी रूप से GABA या glutamate की रिलीज़ को कम कर देते हैं। यह सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी के दीर्घकालिक रूपों में भी योगदान कर सकता है। मुद्दा केवल यह नहीं कि endocannabinoids मौजूद हैं। मुद्दा यह है कि उनका संश्लेषण स्थानीय गतिविधि से जुड़ा हुआ है। वे घटना-चालित संकेत हैं।

यहाँ AEA और 2-AG आपस में इंटरचेंजएबल नहीं हैं। AEA आमतौर पर कम सांद्रता में मौजूद होता है और अक्सर CB1 पर आंशिक एगोनिस्ट के रूप में व्यवहार करता है। 2-AG सामान्यतः मस्तिष्क में मात्रात्मक रूप से प्रमुख endocannabinoid है और कई अस्से सिस्टमों में अक्सर CB1 और CB2 पर पूर्ण एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। व्यावहारिक रूप से, 2-AG अक्सर तेज़ सिनैप्टिक रेट्रोग्रेड संकेत के लिए मुख्य कार्यकर्ता होता है, जबकि AEA अधिक चुनिंदा या संदर्भ-निर्भर भूमिकाएँ निभा सकता है। ओवरलैप तो है, पर उन्हें सादा “the body’s natural cannabinoids” में समेट देना वास्तविक कार्यात्मक अंतर को अनदेखा करता है।

FAAH और anandamide का विघटन

एक बार anandamide ने अपना काम कर लिया, तो सिग्नल को बंद करना होता है। वह बंद करने का संकेत कोई विचारधानी नहीं है। यह डिज़ाइन का हिस्सा है।

Anandamide के विघटन के लिए मुख्य एन्ज़ाइम FAAH है, fatty acid amide hydrolase। FAAH प्रमुख रूप से इन्ट्रासेलुलर मेम्ब्रेन, विशेषकर endoplasmic reticulum पर स्थित होता है, और AEA को arachidonic acid और ethanolamine में हाइड्रोलाइज़ करता है। चूँकि AEA lipophilic है, यह खुले extracellular पूल की तरह पानी-घुलनशील न्यूरोट्रांसमीटर की तरह व्यवहार करने के बजाय मेम्ब्रेन के पार प्रसारित होता है। Uptake या मेम्ब्रेन पार्टिशनिंग के बाद, FAAH इसे शीघ्रता से साफ कर देता है।

यह तीव्र हाइड्रोलिसिस anandamide signalling को संक्षिप्त और स्थानिक रूप से सीमित रखती है। यदि तेज़ टूट-फूट न हो तो AEA और दूर तक फैलता, अधिक समय तक रहता और सक्रिय व निष्क्रिय सिनैप्स के बीच का अंतर धुंधला कर देता। इस अर्थ में, FAAH सिर्फ हाउसकीपिंग नहीं है। यह सन्देश को आकार देता है—यह नियंत्रित करता है कि सिग्नल कितना बड़ा बनता है और कितनी देर तक निकटवर्ती रिसेप्टर्स को प्रभावित कर सकता है।

यही वह जगह है जहाँ बाहरी cannabinoids अंतर्जात ones से तीव्र रूप से भिन्न होते हैं। THC FAAH द्वारा तेजी से साफ़ नहीं होता। यह CB1 रिसेप्टर्स को कहीं अधिक समय तक और कई अधिक मस्तिष्क क्षेत्रों में एक साथ ओक्यूपाइ कर सकता है बनिस्बत एक प्राकृतिक AEA पल्स के। इसलिए भले ही THC और AEA एक ही रिसेप्टर को टारगेट करें, वे एक समान फिजियोलॉजिकल घटना नहीं बनाते। समय-समय परता मायने रखता है। स्थानीयता मायने रखती है। एन्ज़ाइमैटिक शटडाउन मायने रखता है।

इसी कारण FAAH एक स्पष्ट दवा लक्ष्य बन गया। सिद्धांततः FAAH को अवरुद्ध करने से anandamide केवल वहीं और तभी बढ़ना चाहिए जहाँ और जब वह उत्पादित हो रही हो, जिससे सीधे CB1 रिसेप्टर्स को उत्तेजित करने की तुलना में endocannabinoid टोन को सूक्ष्म रूप से बढ़ाने का तरीका मिल सकता है। यह विचार आकर्षक था, विशेष रूप से rimonabant (वजन घटाने के लिए बाज़ार में लाया गया CB1 inverse agonist) के कारण आए मनोवैज्ञानिक समस्याओं के बाद। पर यह कहानी सरल “boost the ECS” सोच के खिलाफ चेतावनी है। 2016 का BIA 10-2474 फेज़ 1 ट्रायल फ्रांस में, जिसमें एक FAAH inhibitor शामिल था, ने गंभीर न्यूरोटॉक्सिसिटी और एक मृत्यु का कारण बना। सटीक तंत्र अभी भी बहसित है और सम्भवतः केवल FAAH अवरुद्ध करने के बजाय ऑफ-टार्गेट प्रभावों से जुड़ा था, पर व्यापक सबक यही है: endocannabinoid शटडाउन में हस्तक्षेप करना जोखिम के साथ फॉर्मैकोलॉजी है, साधारण सिस्टम सपोर्ट नहीं।

CBD को कभी-कभी FAAH inhibitor के रूप में वर्णित किया जाता है। उस दावे को सतर्कता के साथ प्रस्तुत करने की आवश्यकता है। कुछ प्रीक्लिनिकल या इन विट्रो संदर्भों में, CBD FAAH-संबंधित मार्गों या anandamide स्तरों को प्रभावित कर सकता है, पर यह मानकर नहीं चलना चाहिए कि मनुष्यों में इसके प्रभाव एक सीधे FAAH-ब्लॉकिंग तंत्र के रूप में हैं। इसकी फ़ार्माकोलॉजी व्यापक और जटिल है।

MAGL, ABHD6, और ABHD12 द्वारा 2-AG की सफाई

यदि FAAH anandamide का मुख्य ऑफ़-स्विच है, तो monoacylglycerol lipase, या MAGL, 2-AG का प्रबल ऑफ़-स्विच है। यह ECS बायोकेमिस्ट्री में सबसे स्पष्ट मात्रात्मक निष्कर्षों में से एक है। Nomura et al. ने Nature Chemical Biology में 2011 में लिखा कि MAGL माउस मस्तिष्क में लगभग 85% 2-AG हाइड्रोलिसिस गतिविधि का उत्तरदायी है। शेष मुख्यतः दो सिरीन हाइड्रोलेज़—ABHD6 और ABHD12—द्वारा संभाला जाता है।

यह श्रम-विभाजन महत्वपूर्ण है क्योंकि 2-AG आम तौर पर केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में प्रमुख endocannabinoid सिग्नल होता है। यदि आप समझना चाहते हैं कि मस्तिष्क में cannabinoid signalling कैसे समाप्त होती है, तो आपको पहले MAGL को समझना होगा।

MAGL कई न्यूरोनल सर्किट्स में प्रीसिनैप्टिक कम्पार्टमेंट्स में पाया जाता है, जो उपयुक्त स्थान है क्योंकि 2-AG अक्सर पोस्टसिनैप्टिक रूप से संश्लेषित होने के बाद प्रीसिनैप्टिक CB1 रिसेप्टर्स पर कार्य करता है। एक सामान्य अनुक्रम यह है: पोस्टसिनैप्टिक सक्रियता DAGL के माध्यम से 2-AG उत्पादन को प्रेरित करती है, 2-AG रेट्रोग्रेडली प्रीसिनैप्टिक टर्मिनल तक फैलता है, CB1 सक्रियण न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज़ को दबाता है, और फिर MAGL सिग्नल को समाप्त करने के लिए 2-AG को हाइड्रोलाइज़ कर देता है। सिग्नल इसलिए दिशा और समयबद्ध विनाश दोनों के आसपास निर्मित होता है।

ABHD6 और ABHD12 कुल हाइड्रोलिसिस पर छोटे योगदानकर्ता हैं, पर “छोटा” का अर्थ तुच्छ नहीं है। ABHD6 अक्सर पोस्टसिनैप्टिक मेम्ब्रेन से जुड़ा होता है और यह उसके संश्लेषण स्थल के निकट स्थानीय 2-AG उपलब्धता को नियंत्रित कर सकता है, प्रभावी रूप से सिग्नल के पूरी तरह विकसित होने से पहले ही उसे आकार देना। ABHD12 माइक्रोग्लिया और अन्य कोशिका प्रकारों में अधिक योगदान देता हुआ प्रतीत होता है, जिसका न्यूरोइम्यून signalling पर व्यापक निहितार्थ हैं। ABHD12 में म्यूटेशन्स दुर्लभ न्यूरोडीजेनेरेटिव विकार PHARC का कारण बनाते हैं, जिसमें पॉलीन्यूरोपैथी, सुनने में कमी, एटैक्सिया, रेटिनाइटिस पिगमेंटोसा और कैटारेक्ट शामिल हैं—यह याद दिलाता है कि इस मार्ग में लिपिड हाइड्रोलेज़ मामूली सहायक नहीं हैं।

तेज़ 2-AG ब्रेकडाउन का एक और नतीजा यह है: यह cannabinoid signalling को arachidonic acid मेटाबोलिज़्म से जोड़ता है। क्योंकि MAGL हाइड्रोलिसिस arachidonic acid और glycerol देता है, MAGL endocannabinoid signalling और eicosanoid बायोलॉजी के बीच एक इंटरफ़ेस पर स्थित है। सूजन संबंधी परिणाम उत्पन्न हो सकते हैं। MAGL को पर्याप्त कड़ा ब्लॉक करें, और आप केवल CB1 और CB2 signalling नहीं बदल रहे होते। आप डाउनस्ट्रीम लिपिड मेडिएटर पूल्स को भी पुनर्रूप दे रहे होते हैं।

तो शटडाउन रोचक भाग के बाद की सफाई नहीं है। शटडाउन स्वयं रोचक भाग है। यह निर्धारित करता है कि क्या endocannabinoid सिग्नल सिनैप्स-विशिष्ट रहता है या फैलता है, क्या यह मिलीसेकंड्स तक रहता है या मिनट्स तक, और क्या फामाकोलॉजिकल हस्तक्षेप सूक्ष्म मॉड्यूलेशन पर रहता है या रिसेप्टर ओवरड्राइव पैदा करता है। यही फ्रेम है जिसे ध्यान में रखना चाहिए जब एंडोजेनस cannabinoids की तुलना पादप-उत्पन्न cannabinoids से की जाती है। शरीर के अपने सिग्नल देर से, पास में और संक्षेप में बनते हैं। THC, CBD और अन्य phytocannabinoids जल्दी आते हैं, व्यापक रूप से फैलते हैं, और अंतर्निहित समय-तर्क का बहुत कुछ अनदेखा कर देते हैं।

Retrograde synaptic signalling: the mechanism that made the ECS famous

Endocannabinoid प्रणाली एक गंभीर न्यूरोसायंस कहानी तब बनी जब शोधकर्ताओं ने दिखाया कि इसका मुख्य सिनैप्टिक चाल पीछे की तरफ काम करता है। पाठ्यपुस्तकीय दिशा में, प्रीसिनैप्टिक टर्मिनल न्यूरोट्रांसमीटर छोड़ते हैं और पोस्टसिनैप्टिक कोशिकाएं प्रतिक्रिया देती हैं। endocannabinoid अक्सर उस सूचना प्रवाह को उलट देते हैं। एक पोस्टसिनैप्टिक न्यूरॉन जो अभी-अभी तीव्र रूप से सक्रिय हुआ है, मांग पर अपने स्वयं के लिपिड मैसेंजर संश्लेषित कर सकता है, उन्हें सिनैप्टिक स्थान में रिलीज़ कर सकता है, और प्रीसिनैप्टिक टर्मिनल को शांत रहने का संकेत दे सकता है। यही रिट्रोग्रेड सिग्नलिंग है।

यही बिंदु कई cannabis व्याख्याकारों से छूट जाता है। ECS केवल “THC binds CB1.” नहीं है। यह एक समय-संवेदनशील फीडबैक नेटवर्क है जो मेम्ब्रेन लिपिड, कैल्शियम संकेत, G-प्रोटीन-कपल्ड रिसेप्टर और तेज़ एंज़ाइमेटिक समाप्ति से बना है। THC उस मशीनरी में जुड़ सकता है, लेकिन यह इसकी सामान्य लय को अच्छी तरह दोहराता नहीं।

1990 के दशक के आख़िरी और 2000 के शुरुआती इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी अध्ययनों ने इस तंत्र को अनदेखा करना मुश्किल बना दिया। Bradley Alger, Beat Lutz, Giovanni Marsicano, Vincenzo Di Marzo, Ken Mackie, George Kunos और अन्य के काम ने दिखाया कि endocannabinoid कई मस्तिष्क क्षेत्रों में ट्रांसमिटर रिलीज़ को दबा सकते हैं। Daniel Castillo और सहकर्मियों ने तब यह स्थापित करने में मदद की कि यह प्रणाली केवल अल्पकालिक सिनैप्टिक शाइलेंसिंग तक सीमित नहीं है, बल्कि दीर्घकालिक प्लास्टिसिटी के रूपों में भी योगदान देती है। परिणामस्वरूप सिनैप्स की समझ में बड़ा बदलाव आया: पोस्टसिनैप्टिक कोशिकाएँ निष्क्रिय स्वीकारकर्ता नहीं हैं। वे वापस मतदान करती हैं।

From postsynaptic calcium rise to presynaptic CB1 activation

क्रम पोस्टसिनैप्टिक न्यूरॉन में शुरू होता है। तीव्र डिपोलराइज़ेशन, प्रबल सिनैप्टिक इनपुट, या कुछ Gq/11-कपल्ड रिसेप्टर्स की सक्रियता से कोशिकीय अंतःस्रावी कैल्शियम बढ़ता है। वही कैल्शियम वृद्धि ट्रिगर है। यह एंज़ाइमेटिक मार्गों को सक्रिय करती है जो मेम्ब्रेन फॉस्फोलिपिड पूर्ववर्तियों से endocannabinoid का निर्माण करते हैं, न कि उन्हें प्री-स्टोर्ड वेसिकल से रिलीज़ करने से।

यहाँ दो endocannabinoid सबसे महत्वपूर्ण हैं: anandamide (AEA) और 2-arachidonoylglycerol (2-AG)। ये परस्पर विनिमेय नहीं हैं। मस्तिष्क में अधिकांश तेज रिट्रोग्रेड सिनैप्टिक सिग्नलिंग में, 2-AG अधिकतर कार्य करता प्रतीत होता है। यह आमतौर पर anandamide की तुलना में बहुत अधिक मात्राओं में मौजूद होता है और कई प्रणालियों में CB1 पर पूर्ण एगोनिस्ट के रूप में कार्य करता है। Anandamide अक्सर कम सांद्रता में रहता है, कुछ संदर्भों में कम समय तक जीवित रहता है, और CB1 पर आंशिक एगोनिस्ट के रूप में व्यवहार करता है। यह अंतर मायने रखता है क्योंकि सिनैप्टिक दमन आयाम, समय-सीमा और रिसेप्टर ऑक्यूपेंसी पर निर्भर करता है, न कि “अधिक ECS टोन” जैसी अस्पष्ट धारणा पर।

2-AG के लिए सामान्य मार्ग फॉस्फोलिपेज C और डायअसाइलग्लिसरॉल लिपेज के माध्यम से चलता है, विशेष रूप से कई उत्तेजक सिनैप्सों में DAGL-alpha। मेम्ब्रेन लिपिड डायअसाइलग्लिसरॉल में बदलते हैं, फिर 2-AG में। Anandamide अलग मार्गों से बनता है, अक्सर NAPE-व्युत्पन्न मध्यवर्तियों को शामिल करते हुए। प्रमुख सिद्धांत मांग पर संश्लेषण है। endocannabinoid तब बनते हैं जब आवश्यकता होती है, उस सिनैप्स के पास जहाँ उनकी आवश्यकता है।

एक बार बने, ये लिपिड पोस्टसिनैप्टिक मेम्ब्रेन से बाहर फैलते हैं और सिनैप्टिक खाई को पार करते हैं। कोई वेसिकल फ्यूज़न आवश्यक नहीं है। फिर वे प्रीसिनैप्टिक टर्मिनल पर CB1 रिसेप्टर्स से बाइंड करते हैं। CB1, जिसे Matsuda et al. ने Nature में 1990 में क्लोन किया था, मस्तिष्क में सबसे अधिक प्रचुर GPCRs में से एक है, विशेषकर कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, बेसल गैंग्लिया, सेरबेलम और कई लिम्बिक क्षेत्रों में। यह इस कार्य के लिए बिल्कुल उपयुक्त स्थान पर स्थित है।

CB1 Gi/o-कपल्ड है। सक्रिय होने पर यह एडेनिलेट साइक्लेज़ को दबाता है, वोल्टेज-गेटेड कैल्शियम चैनलों के माध्यम से कैल्शियम इनफ्लक्स को घटाता है, और इनवर्डली रेक्टिफाइंग पोटैशियम चैनलों के माध्यम से पोटैशियम कंडक्टेंस बढ़ा सकता है। टर्मिनल पर व्यावहारिक प्रभाव सरल है: वेसिकल रिलीज़ की संभावना कम हो जाती है। इसका मतलब है कि अगर प्रीसिनैप्टिक न्यूरॉन उत्तेजक है तो ग्लूटामेट कम होगा, या यदि यह इनहिबिटरी है तो GABA कम होगा।

फिर सिग्नल बंद कर दिया जाता है। तेज़। Anandamide मुख्यतः FAAH द्वारा विघटित होता है। मस्तिष्क 2-AG मुख्यतः MAGL द्वारा हाइड्रोलाइज़ होता है; Nomura et al. ने 2011 में रिपोर्ट किया कि MAGL चूहे के मस्तिष्क में लगभग 85% 2-AG हाइड्रोलाइसिस गतिविधि के लिए उत्तरदायी है, जबकि ABHD6 और ABHD12 छोटी-छोटी हिस्सेदारी संभालते हैं। यह तीव्र समाप्ति डिजाइन का हिस्सा है। endocannabinoid स्थानीय फीडबैक संकेत होते हैं, जिन्हें सारे मस्तिष्क को घंटों तक भिगोने के लिए नहीं बनाया गया है।

Depolarization-induced suppression of inhibition and excitation

रिट्रोग्रेड कैन्नाबिनॉइड सिग्नलिंग के दो क्लासिक प्रदर्शन DSI और DSE हैं: depolarization-induced suppression of inhibition और depolarization-induced suppression of excitation।

DSI में, एक पोस्टसिनैप्टिक न्यूरॉन डिपोलराइज़ होता है, अंतःस्रावी कैल्शियम बढ़ता है, और endocannabinoid पीछे की ओर CB1-अभिव्यक्त GABAergic टर्मिनलों पर रिलीज़ होते हैं। GABA रिलीज़ एक छोटे समय के लिए गिरता है, अक्सर तैयारी के अनुसार कुछ सेकंडों से लेकर दशकों के सेकंड तक। पोस्टसिनैप्टिक सेल अस्थायी रूप से कम अवरुद्ध रहती है। प्रभावतः उसने ब्रेक को ढीला कर दिया है।

DSE में वही मूल तर्क लागू होता है, लेकिन अब लक्ष्य एक उत्तेजक ग्लूटामेटर्जिक टर्मिनल है। Endocannabinoid रिलीज़ ग्लूटामेट रिलीज़ को दबा देती है। एक्सेलेरेटर थोड़ा ढीला कर दिया जाता है।

इन घटनाओं का पहले वर्णन मस्तिष्क-टुकड़ा इलेक्ट्रोफिजियोलॉजी में हिप्पोकैम्पस और सेरबेलम जैसे क्षेत्रों में किया गया था, और फिर इन्हें कई अन्य सर्किटों में फैलाया गया। इनका महत्व इसलिए था क्योंकि इन्होंने दिखाया कि endocannabinoid सिग्नलिंग विदेशी या दुर्लभ नहीं है। यह सामान्य सिनैप्टिक नियंत्रण में बुना हुआ था।

सटीक पैटर्न इस बात पर निर्भर करता है कि CB1 कहाँ व्यक्त होता है। कुछ सर्किटों में, CB1 विशेष रूप से किसी विशेष श्रेणी के इनहिबेटरी इंटरन्यूरॉन्स पर घना होता है, जिससे DSI प्रमुख बनता है। अन्य में, ग्लूटामेटर्जिक टर्मिनल भी कैन्नाबिनॉइड संवेदनशीलता दिखाते हैं, जो DSE का समर्थन करते हैं। रिसेप्टर का वितरण एकसमान नहीं है, और यह असमानता एक कारण है कि वैश्विक कैन्नाबिनॉइड एक्सपोज़र मिश्रित प्रभाव पैदा करता है। एक ही दवा एक माइक्रोसर्किट में इनहिबिशन दबा सकती है और दूसरे में उत्तेजना दबा सकती है।

इसीलिए “cannabis calms the nervous system” जैसा वाक्य उपयोगी रूप से बहुत ढीला है। कभी-कभी CB1 सक्रियता उत्तेजक ड्राइव को घटाकर नेटवर्क गतिविधि को दबा देती है। कभी-कभी यह इनहिबिशन को दबाकर न्यूरॉन्स को डिसइनहिबिट कर देती है। कभी-कभी अलग-अलग कोशिका प्रकारों में दोनों एक साथ होते हैं। समग्र परिणाम क्षेत्र, कोशिका पहचान, फायरिंग स्थिति, रिसेप्टर घनत्व और डोज़ पर निर्भर करता है।

ये स्थानीय फीडबैक लूप कई व्यवहारिक प्रभावों की व्याख्या करने में मदद करते हैं जो अन्यथा अनसंबद्ध लगते हैं। दर्द पथों में, endocannabinoid-媒ित दमन नोसिसेप्टिव ट्रांसमिशन को घटा सकता है और अवरोही दर्द नियंत्रण को रूप दे सकता है। एमिग्डाला-प्रिफ्रंटल सर्किटों में, यह भय-विस्फोर्तन (fear extinction) को समर्थन दे सकता है क्योंकि यह पुरानी खतरे की एसोसिएशन को उचित परिस्थितियों में कमजोर होने देता है; Giovanni Marsicano और सहयोगियों ने 2002 में Nature में प्रभावशाली प्रमाण प्रस्तुत किए कि चूहों में aversive स्मृतियों के विस्फोट के लिए CB1 सिग्नलिंग आवश्यक था। इनाम सर्किटों में, कैन्नाबिनॉइड मोड्यूलेशन वेंट्रल टेगमेंटल एरिया और न्यूक्लियस अक्यूंबेंस में इनहिबिटरी और उत्तेजक संतुलन को बदलता है, जिससे डोपामाइन-संबंधित सिग्नलिंग बदलती है। हिप्पोकैम्पल नेटवर्क में यह ऑस्सीलेशन्स, सूचना प्रवाह और मेमोरी एन्कोडिंग को प्रभावित करता है।

Short-term versus long-term synaptic plasticity

DSI और DSE अल्पकालिक प्लास्टिसिटी हैं। ये सेकंडों से मिनटों तक टिकते हैं। ये एक तीव्र फीडबैक ब्रेक की तरह कार्य करते हैं, जो सक्रिय पोस्टसिनैप्टिक न्यूरॉन को वास्तविक समय में आने वाले ड्राइव को ट्यून करने की अनुमति देता है। यही अकेले ECS को महत्वपूर्ण बनाता। लेकिन प्रणाली दीर्घकालिक सिनैप्टिक परिवर्तन में भी भाग लेती है।

Endocannabinoid-निर्भर long-term depression, आम तौर पर eCB-LTD कहा जाता है, स्ट्रायटम, कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, न्यूक्लियस अक्यूंबेंस, एमिग्डाला और सेरबेलम में वर्णित किया गया है। यहाँ वही बुनियादी अवयव बार-बार आते हैं: पोस्टसिनैप्टिक गतिविधि, endocannabinoid संश्लेषण, रिट्रोग्रेड प्रीसिनैप्टिक CB1 सक्रियकरण, और रिलीज़ प्रायिकता में स्थायी कमी। अंतर दृढ़ता है। अस्थायी दमन के बजाय, दोहराई गई या पैटर्नयुक्त सक्रियता सिनैप्स को निम्न-आउटपुट अवस्था में धकेल सकती है जो काफी लंबे समय तक रहती है।

यह सीखने के लिए मायने रखता है। corticostriatal मार्गों में, eCB-LTD आदत निर्माण, क्रिया चयन और मोटर सीखने से जुड़ा है। एमिग्डाला और मेडियल प्रीफ्रंटल कॉर्टेक्स में यह भावनात्मक सीखने और विस्फोट को प्रभावित करता है। हिप्पोकैम्पस में यह सूचना के फिल्टरिंग और स्मृति निर्माण के थ्रेशोल्ड को आकार दे सकता है। नशे से संबंधित सर्किटरी में, दोहराया ड्रग एक्सपोज़र endocannabinoid प्लास्टिसिटी को स्वयं बदल सकता है, जिससे इनाम और सूचक-शिक्षण नियंत्रित होने के तरीके बदल जाते हैं।

यहाँ THC कम साफ़ विकल्प और अधिक सिस्टम-वाइड व्यवधान जैसा दिखना शुरू कर देता है। एंडोजेनस सिग्नल मांग पर उत्पन्न होता है, सक्रिय सिनैप्स तक सीमित रहता है, और FAAH और MAGL द्वारा जल्दी समाप्त हो जाता है। THC बाहर से आता है, एक साथ कई CB1-समृद्ध क्षेत्रों तक पहुँचता है, और सामान्य रिट्रोग्रेड बर्स्ट की तुलना में बहुत अधिक समय तक बना रहता है। यह किसी विशिष्ट पोस्टसिनैप्टिक कैल्शियम घटना का इंतज़ार नहीं करता। यह सिनैप्स-स्तरीय सीमाओं का सम्मान नहीं करता। इसलिए जबकि THC CB1 को सक्रिय करके रिट्रोग्रेड सिग्नल का एक भाग अनुकरण कर सकता है, यह सर्किट की तर्कशक्ति को भी ओवरराइड कर सकता है।

यह अंतर चिकित्सीय वादे और साइड इफेक्ट्स दोनों की व्याख्या करने में मदद करता है। एक अच्छी तरह समयबद्ध एंडोजेनस endocannabinoid सिग्नल सर्किट नियंत्रण को तेज कर सकता है। THC द्वारा व्यापक CB1 सक्रियता इसके बजाय वर्किंग मेमोरी को प्रभावित कर सकती है, समय-कोडिंग में व्यवधान डाल सकती है, सेरबेलर प्रोसेसिंग को बदल सकती है, और इनाम सीखने को विकृत कर सकती है। वही रिसेप्टर शामिल है। सक्रियता का पैटर्न अलग है।

CBD एक अलग मामला है। सामान्य शारीरिक सांद्रताओं पर इसकी CB1 और CB2 के प्रति सीधे कम आत्मीयता होती है और यह सरलता से रिट्रोग्रेड कैन्नाबिनॉइड ट्रांसमिशन को पुनरुत्पादित नहीं करती। यह दावा कि CBD “supports the ECS” आमतौर पर बहुत अस्पष्ट होते हैं। इसके क्रियाकलाप मिश्रित फ़ार्माकोलॉजी से संबंधित प्रतीत होते हैं जिनमें TRPV1, 5-HT1A, एडेनोसिन-संबंधित सिग्नलिंग, आयन चैनल्स और सम्भवतः संदर्भ-निर्भर प्रभाव endocannabinoid टोन पर शामिल हो सकते हैं। यह फ़ार्माकोलॉजिकल रूप से रोचक है, लेकिन इसका अर्थ यह नहीं है कि CBD नेटिव रिट्रोग्रेड फीडबैक सिस्टम को सुव्यवस्थित रूप से बढ़ा देता है।

तो प्रसिद्ध तंत्र सूद्र न होने के कारण नहीं है। यह सटीक नियंत्रण है। Endocannabinoid रिट्रोग्रेड सिग्नलिंग सक्रिय न्यूरॉन्स को यह अनुमति देती है कि वे पल-दर-पल और सिनैप्स-दर-सिनैप्स अपने इनपुट को नियंत्रित करें। यह ECS द्वारा न्यूरल फ़ंक्शन को आकार देने का एक बहुत अधिक सटीक विवेचन है बनिस्बत लोकप्रिय दावे के कि कैन्नाबिनॉइड केवल मस्तिष्क को “शांत” कर देते हैं।

The ECS across major body systems

Endocannabinoid प्रणाली को अक्सर एक “संतुलन” नेटवर्क के रूप में वर्णित किया जाता है, लेकिन यह संक्षेप भ्रामक हो सकता है। ECS शरीर में ऐसे किसी भी असामान्य संकेत की तलाश करने और फिर स्वास्थ्य को व्यवस्थित रूप से बहाल करने वाला प्रहरी नहीं है। यह सिग्नलिंग थ्रेशहोल्ड्स को समायोजित करता है, अक्सर अल्पकालिक, स्थानीय और संदर्भ-निर्भर तरीके से। एक ऊतक में यह न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज़ को दबा सकता है; दूसरे में यह साइटोकाइन उत्पादन को नियंत्रित कर सकता है; किसी तीसरे में यह आंत्र गतिशीलता या हाइपोथैलेमिक भूख संकेतों को बदल सकता है। कभी-कभी ये समायोजन अनुकूलनीय होते हैं। कभी-कभी नहीं। और जब प्लांट-आधारित कैनाबिनोइड जैसे THC दृश्य में आते हैं, तो पैटर्न अब उन्हीं endogenous लिगैंड्स की सख्त समयबद्धता जैसा नहीं रहता जो मांग पर बनाये जाते हैं और जल्दी FAAH या MAGL द्वारा टूट जाते हैं।

साक्ष्य की शक्ति भी प्रणालियों के अनुसार तीव्र रूप से भिन्न होती है। ECS के महत्व के लिए सबसे मजबूत दलील नर्वस सिस्टम सिग्नलिंग और प्रतिरक्षा व सूजन नियमन में है। भूख और उल्टी नियंत्रण के लिए भी उपयुक्त समर्थन मौजूद है। एंडोक्राइन रोग, मेटाबॉलिज़्म, प्रजनन क्षमता, या “होमियोस्टेसिस का समर्थन” जैसे दावे बहुत अधिक कमजोर हैं और अक्सर अतिशयोक्ति होते हैं।

Nervous system: pain, stress, memory, appetite, reward, sleep

नर्वस सिस्टम वह क्षेत्र है जहाँ ECS जीवविज्ञान सबसे अधिक स्थापित है। यह रिसेप्टर वितरण से शुरू होता है। CB1, जिसे Matsuda और सहकर्मियों ने 1990 में Nature में क्लोन किया था, मस्तिष्क में सबसे प्रचुर G protein-coupled रिसेप्टर्स में से एक है, और इसका उच्च अभिव्यक्ति कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, बेसल गैंग्लिया, सेरिबेलम और लिम्बिक सर्किटरी में पाया जाता है। उस मानचित्र का महत्व है। यह वास्तविक दुनिया में THC के प्रभावों की काफी अच्छी भविष्यवाणी करता है: स्मृति, ध्यान, मोटर समन्वय, इनाम प्रक्रिया, भूख और समयधारणा में परिवर्तन। यह बताने में भी मदद करता है कि cannabis सामान्यतः क्या नहीं करता। CB1 की अभिव्यक्ति मेदुलरी कार्डियरेस्पिरेटरी केंद्रों में दुर्लभ है जो श्वास चलाते हैं, और यही एक कारण है कि कैनाबिनोइड ओवरडोज़ वह घातक श्वसन डिप्रेशन पैटर्न पैदा नहीं करता जो ओपिओइड्स के साथ देखा जाता है।

यांत्रिकी के स्तर पर, ECS सिनैप्टिक सूक्ष्म-संतुलन के लिए बना है। 1990 के दशक के अंत और 2000 के दशक के आरंभ में Bradley Alger, Patrice Stella, Pablo Castillo और अन्य के इलेक्ट्रोफिज़ियोलॉजी कार्य ने मूल प्रतिरूप स्पष्ट किया: पोस्टसिनैप्टिक गतिविधि कोशिकीय कैल्शियम बढ़ाती है या कुछ GPCR मार्ग सक्रिय करती है, जो मेम्ब्रेन लिपिड प्रीकर्सर्स से endocannabinoid के संश्लेषण को ट्रिगर करता है। वे endocannabinoid फिर सिनैप्स के पार पीछे की ओर यात्रा करके प्रीसिनैप्टिक CB1 रिसेप्टर्स को सक्रिय करते हैं। परिणाम यह होता है कि चाहे इनहिबिटरी GABA हो या उत्तेजक ग्लूटामेट, न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज़ की संभावना घट जाती है। यह depolarization-induced suppression of inhibition और excitation का आधार है, और कई प्रकार की अल्पकालिक और दीर्घकालिक सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी का भी आधार है।

दर्द का नियमन एक स्पष्ट प्रणाली-स्तरीय परिणामों में से है। CB1 रिसेप्टर्स परिधीय टर्मिनलों, स्पाइनल कॉर्ड के डॉर्सल हॉर्न और सुप्रास्पाइनल दर्द सर्किटों में पाए जाते हैं। CB2 का बड़ा रोल संक्रमण-संबंधी और इम्यून-लिंक्ड दर्द स्थितियों में है। Endocannabinoid दर्द मार्गों में ट्रांसमीटर रिलीज़ को कम कर सकते हैं और अवरोही दर्द नियंत्रण को बदल सकते हैं। मानव चिकित्सीय साक्ष्य अपूर्ण हैं लेकिन अर्थपूर्ण हैं। 2017 National Academies रिपोर्ट ने मूल्यांकन किया कि cannabis या cannabinoids वयस्कों में पुरानी पीड़ा के लिए प्रभावी होने के पर्याप्त साक्ष्य हैं। इसका यह अर्थ नहीं है कि ECS सार्वभौमिक एनाल्जेसिक स्विच है, और यह तय नहीं करता कि कौन से उत्पाद, खुराकें, अनुपात या मार्ग सर्वोत्तम हैं। फिर भी, दर्द उन क्षेत्रों में से है जहाँ ECS मॉड्यूलेशन अफ़साने से आगे बढ़कर वास्तविक परिणाम दिखा रहा है।

तनाव सिग्नलिंग भी endocannabinoids के साथ गहराई से उलझी हुई है। AEA और 2-AG Amygdala, Prefrontal Cortex, Hippocampus, और Hypothalamus में फीडबैक नियंत्रण में भाग लेते हैं। तीव्र तनाव कुछ सर्किटों में AEA टोन को कम कर सकता है और प्रतिक्रिया के बाद 2-AG सिग्नलिंग को स्थानांतरित कर सकता है, जिससे चिंता, उत्तेजना और रिकवरी पर प्रभाव पड़ते हैं। Giovanni Marsicano और सहयोगियों ने 2000 के आरंभ में दिखाया कि CB1 सिग्नलिंग जानवर मॉडल में aversive स्मृतियों के extinction में शामिल है, इस खोज ने ट्रॉमा-संबंधित लक्षणों के लिये कैनाबिनोइड्स में रुचि बढ़ाने में मदद की। लेकिन अनुवाद असमान रहा है। कोई साफ़, सार्वभौमिक नियम नहीं है कि “ज्यादा cannabinoid सिग्नलिंग का अर्थ कम चिंता है।” कुछ लोगों और परिस्थितियों में THC की कम खुराक चिंता को घटा सकती है; उच्च खुराक अक्सर विपरीत करती है। CBD का एंज़ाइओलिटिक साहित्य रोचक है पर यांत्रिकी के हिसाब से जटिल है और इसे सीधे CB1 या CB2 सक्रियता तक सीमित नहीं किया जा सकता।

स्मृति प्रभाव ऐसे क्षेत्र हैं जहाँ सार्वजनिक संक्षेप अक्सर दिशा तो सही बताते हैं पर जीवविज्ञान गलत समझाते हैं। THC अल्पकालिक स्मृति को मुख्यतः इस लिये बाधित करता है कि CB1 हिप्पोकैम्पस और कोर्‍टिकल नेटवर्क में घना है जो एंकोडिंग और रिट्रीवल में शामिल हैं। उन सर्किटों में endogenous सिग्नलिंग सामान्यतः संक्षिप्त और स्थानिक रूप से प्रतिबंधित होती है। THC ऐसा नहीं है। यह लम्बा टिकता है, एक साथ कई क्षेत्रों तक पहुँचता है, और endogenous समयबद्धता को ओवरराइड कर सकता है। यह अंतर मायने रखता है। ECS सिनैप्टिक प्लास्टिसिटी का समर्थन करता है; exogenous कैनाबिनोइड इसे विकृत कर सकते हैं। खासकर किशोरावस्था के दौरान लगातार भारी एक्सपोज़र सीखने और स्मृति को नुकसान पहुंचाने की अधिक संभावना दिखाई देती है बजाय कि उन्हें “सामान्य” करने के।

भूख नियमन ECS से जुड़ी सबसे पुरानी और सबसे मज़बूत फिज़ियोलॉजिक अवलोकनों में से एक है। Hypothalamic और mesolimbic मार्गों में CB1 सिग्नलिंग फ़ीडिंग ड्राइव और स्वादिष्ट भोजन की प्रासंगिकता बढ़ाती है। उपवास के दौरान endocannabinoids बढ़ते हैं, जो इस भूमिका के अनुकूल है। THC उस प्रभाव की नकल कर सकता है। विरोधी-मोटापा दवा rimonabant, एक CB1 inverse agonist, ने रिवर्सल द्वारा प्रमाण दिया: CB1 को ब्लॉक करो और वजन घटता है। 2005 RIO-Europe परीक्षण में Lancet में प्रकाशित Van Gaal और सहकर्मियों ने बताया कि rimonabant 20 mg के साथ एक वर्ष में औसत वजन घटाव 6.6 किग्रा था बनाम प्लेसबो में 1.8 किग्रा। लेकिन दवा psychiatric प्रतिकूल प्रभावों, जिनमें अवसाद और चिंता शामिल थे, के कारण वापस ली गई क्योंकि वे बहुत गंभीर थे। यह घटना ECS फॉर्माकोलॉजी में सबसे स्पष्ट चेतावनियों में से एक है। इस प्रणाली को हेरफेर करने से वास्तविक चिकित्सीय प्रभाव हो सकते हैं। यह वास्तविक हानि भी पैदा कर सकता है।

इनाम और मजबूतकरण भी इसी श्रेणी में आते हैं। CB1 वेंट्रल टेगमेंटल एरिया और न्यूक्लियस अक्यूंबेंस में डोपामाइन-संयुक्त सर्किटरी को मॉड्यूलेट करता है, यद्यपि अक्सर यह GABAergic और glutamatergic इनपुट्स पर असिध्दः प्रभावों के माध्यम से होता है बजाय कि सरलतः “मस्तिष्क को डोपामाइन से भर देने” के। THC प्रासंगिकता और मजबूतकरण बढ़ा सकता है, जो इस बात का हिस्सा है कि क्यों दोहराया उपयोग कुछ उपयोगकर्ताओं के उपसमूह में बाध्यकारी हो जाता है। NIDA बताती है कि लगभग 3 में से 1 cannabis उपयोगकर्ता cannabis use disorder विकसित कर सकता है। इस आँकड़े को इस दावे में बढ़ा-चढ़ा कर पेश नहीं करना चाहिए कि सभी cannabinoid सिग्नलिंग नशे की होती है, पर यह उस सहज धारणा का खंडन करता है कि ECS-सक्रिय यौगिक स्वाभाविक रूप से आत्म-सीमित या कोमल होते हैं।

नींद भी एक मिश्रित परन्तु वास्तविक ECS डोमेन है। Endocannabinoids सर्कैडियन और जागरूकता स्थितियों के साथ उतार-चढ़ाव करते हैं, और CB1 सिग्नलिंग नींद आरम्भ, संरचना और उत्तेजना प्रणालियों को प्रभावित करती है। THC अक्सर अल्पकाल में सोने में लगने का समय घटाता है, जबकि क्रॉनिक उपयोग और वि‍थड्रॉल नींद की निरंतरता और सपनों को बाधित कर सकते हैं। CBD और भी कम सीधे है: कुछ अध्ययन कुछ खुराकों पर सतर्क प्रभाव और अन्य खुराकों पर निंद्राजनक प्रभाव संकेत करते हैं। मुख्य बात यह है कि ECS नींद नियमन को आकार देता है, पर cannabinoid एक्सपोज़र का स्वतः “बेहतर नींद” होना स्वचालित परिणाम नहीं है।

Immune and inflammatory signalling

यदि CB1 प्रमुख तंत्रिका रिसेप्टर है, तो CB2 प्रमुख इम्यून-फेसिंग रिसेप्टर है, हालांकि सरल “CB1=brain, CB2=body” सूत्र पर्याप्त नहीं है। Munro और सहयोगियों ने 1993 में CB2 क्लोन किया, और बाद के कार्यों ने इम्यून कोशिकाओं और ऊतकों में मजबूत अभिव्यक्ति दिखाई, जिनमें B कोशिकाएँ, मैक्रोफेज़, मोनोसाइट्स और संबंधित वंश शामिल हैं। सूजन या पैथोलॉजिक परिस्थितियों के तहत, तंत्रिका प्रणाली के कुछ हिस्सों में निम्न-स्तरीय CB2 अभिव्यक्ति बढ़ सकती है, पर व्यापक स्थायी neuronal CB2 अभिव्यक्ति के दावे विवादास्पद और बहुत संदर्भ-संवेदी बने रहते हैं।

कार्यात्मक रूप से, प्रतिरक्षा में ECS सिग्नलिंग आम तौर पर टोन को नियंत्रित करने की प्रवृत्ति रखती है बजाय ऑन/ऑफ स्विच के। CB2 सक्रियण अक्सर प्रो-इन्फ्लेमेटरी साइटोकाइन रिलीज़, इम्यून-सेल माइग्रेशन, एंटीजन प्रेजेंटेशन, या सक्रिय इम्यून प्रतिक्रियाओं की अन्य विशेषताओं को कम करता है। CB1 भी न्यूरोइन्फ्लेमेशन और परिधीय सूजन सिग्नलिंग को प्रभावित कर सकता है, हालांकि इसकी भूमिका अधिक जटिल है क्योंकि यह सूजन के न्यूरल नियमन तथा कुछ ऊतकों में सीधे रिसेप्टर क्रियाओं के साथ इंटरसेक्ट करती है।

यह उन क्षेत्रों में से एक है जहाँ “होमियोस्टेसिस” भाषा सबसे लुभावनी और दुरुपयोग के प्रति सबसे प्रवण होती है। सूजन स्वाभाविक रूप से बुरा नहीं है। यह एक रक्षा कार्यक्रम है। ECS अत्यधिक सूजन सिग्नलिंग को रोक सकता है, जो ऊतक की रक्षा कर सकता है, पर अत्यधिक दबाव भी संक्रमण, चोट या रोग की स्थिति के अनुसार हानिकारक हो सकता है। संदर्भ निर्णय लेता है।

यहाँ सबसे मजबूत साक्ष्य प्रीक्लिनिकल हैं। पशु मॉडलों में, endocannabinoid टोन बढ़ाने या CB2 सक्रिय करने पर गठिया, कोलाइटिस, न्युरोपैथिक दर्द और न्यूरोइन्फ्लेमेशन पैरेडाइम्स में सूजन संकेतक कम होते दिखे हैं। मानव साक्ष्य मौजूद है, पर वह मार्केटिंग कॉपी की तुलना में कहीं अधिक छितरा हुआ है। मल्टीपल स्क्लेरोसिस के लिये, सबसे बेहतर समर्थित कैनाबिनोइड प्रभाव व्यापक प्रतिरक्षा सुधार नहीं बल्कि लक्षणात्मक राहत है, विशेषकर स्पास्टिसिटी और दर्द। कुछ न्यायक्षेत्रों में Nabiximols का वह सन्दर्भ है। इन्फ्लेमेटरी बॉवेल डिज़ीज़ में यांत्रिक सम्भाव्यता उच्च है क्योंकि आंत ECS सिग्नलिंग तत्वों में समृद्ध है, फिर भी नियंत्रित क्लिनिकल डाटा मिश्रित बने हुए हैं और रोग संशोधन के व्यापक दावों को न्यायोचित नहीं ठहराते।

CBD को अक्सर इस इम्यून सेक्शन में ऐसा रखा जाता है मानो इसकी भूमिका तय हो गई हो। ऐसा नहीं है। CBD की CB1 और CB2 के प्रति प्रत्यक्ष निम्न आसक्ति है सामान्यतः शारीरिक रूप से प्रासंगिक सांद्रताओं पर, और यह संभवतः TRPV1, 5-HT1A, PPAR-gamma, एडेनोसिन-सम्बन्धी सिग्नलिंग और आयन चैनलों सहित अनेक लक्ष्यों के माध्यम से कार्य करता है, कुछ सन्दर्भों में FAAH-सम्बन्धित प्रभावों के साथ। विरोधी-सूजन प्रभाव संभाव्य हैं और इन-विट्रो या पशु कार्यों में अक्सर देखे गए हैं, पर प्रत्यक्ष क्लिनिकल अनुवाद स्थिति के अनुसार भिन्न होता है। यही CBG और कम-अध्ययन किए गए अन्य कैनाबिनोइड्स के लिए भी लागू होता है: फार्माकोलॉजिक संभाव्यता सिद्ध रोगी लाभ के बराबर नहीं है।

Endocrine, digestive, metabolic, and reproductive functions

यहीं पर सावधानीपूर्वक शब्दावली सबसे ज़्यादा मायने रखती है। ECS स्पष्ट रूप से हाइपोथैलेमिक नियमन, आंत्र कार्य, ऊर्जा संतुलन, और प्रजनन फिजियोलॉजी में भाग लेता है। पर यह बहुत कम स्पष्ट है कि इसे लक्षित करने से अक्सर रोग परिणाम बिना अस्वीकार्य समझौतों के सुधरते हैं या नहीं।

एंडोक्राइन क्षेत्र में, हाइपोथैलेमस मुख्य हब है। CB1 सिग्नलिंग भूख, तनाव हार्मोन रिलीज़ और न्यूरोएंडोक्राइन आउटपुट नियंत्रित करने वाले सर्किटों के साथ इंटरसेक्ट करती है। Endocannabinoids हाइपोथैलेमिक-पिट्यूइटरी-एड्रल अक्ष की उत्तरदायीता को मॉड्यूलेट करते हैं, और ग्लुकोकॉर्डिकोइड फीडबैक के साथ अंतःक्रियाएँ अच्छी तरह वर्णित हैं। पर साहित्य व्यापक दावों का समर्थन करने के लिये पर्याप्त सुसंगत नहीं है कि कैनाबिनोइड्स “हार्मोन्स को संतुलित” करते हैं। वे एंडोक्राइन सिग्नलिंग को बदलते हैं। वह वही बात नहीं है।

मेटाबॉलिक अनुसंधान समान रूप से मिश्रित है। CB1 सिग्नलिंग कई संदर्भों में फ़ीडिंग और लिपोजेनेसिस को बढ़ाती है; परिधीय CB1 गतिविधि को पशु और मानव अध्ययनों में मोटापे, इंसुलिन प्रतिरोध और डिसलिपिडेमिया से जोड़ा गया है। rimonabant की कहानी ने दिखाया कि CB1 को ब्लॉक करने से वजन और कुछ कार्डियोमेटाबोलिक संकेतक सुधर सकते हैं, पर यह भी दिखाया कि एक यांत्रिक रूप से सही विचार क्लिनिकली विफल क्यों हो सकता है। साइकेंट्रल और पेरिफेरल CB1 प्रभावों को अलग करने में निरंतर रुचि है ताकि मनोवैज्ञानिक विषाक्तता से बचा जा सके, फिर भी कोई सरल चिकित्सीय टेम्पलेट उभरा नहीं है। यह कहना कि CBD इंसुलिन संवेदनशीलता सुधारता है या “मेटाबॉलिज्म रीसेट” करता है, निर्णायक मानव साक्ष्यों से आगे है।

पाचन तंत्र में ECS की भूमिका बेहतर परिभाषित है। CB1 और CB2, साथ ही endocannabinoid-मेटाबोलाइजिंग एंजाइम, एंटेरिक न्यूरॉन्स, एपिथेलियल कोशिकाओं और आंत के इम्यून घटकों में पाए जाते हैं। Endocannabinoid सिग्नलिंग जठरांत्र गतिशीलता को धीमा कर सकती है, स्राव को प्रभावित कर सकती है, और विसरल संवेदना को बदल सकती है। एंटीएमेटिक प्रभाव क्लीनिकली समर्थित कैनाबिनोइड क्रियाओं में से सबसे मजबूत में से हैं। 2017 National Academies रिपोर्ट ने केमोथैरेपी-प्रेरित मतली और उल्टी के लिए cannabis या cannabinoids के पर्याप्त साक्ष्य पाये, और यह मस्तिष्कस्तरीय और वेगस इमेसिस सर्किटों से संबंधित पुराने फार्माकोलॉजी के साथ मेल खाता है। यहाँ फिर, प्रणाली सर्वत्र सुरक्षात्मक नहीं है। क्रॉनिक भारी THC एक्सपोज़र cannabinoid hyperemesis syndrome में योगदान कर सकता है, एक विरोधाभास जो किसी भी सरल दावे को समाप्त कर देना चाहिए कि कैनाबिनोइड्स हमेशा मतली पथों को सामान्य करते हैं।

आंत्र पारगम्यता और गट बैरियर फ़ंक्शन में रुचि वास्तविक है, खासकर क्योंकि सूजन अवस्थाएँ आंत में ECS तत्वों को बदल सकती हैं। कुछ प्रीक्लिनिकल मॉडलों में कुछ परिस्थितियों में बैरियर-सुरक्षात्मक प्रभाव सुझाये गए हैं। मानव साक्ष्य अभी प्रारम्भिक और विविध हैं। यह कहना उचित है कि ECS गट बैरियर नियमन में शामिल है। यह कहना उचित नहीं है कि कैनाबिनोइड्स विश्वसनीय रूप से “लीकी गट” की मरम्मत करते हैं।

प्रजनन प्रभावों के बारे में और भी अधिक संयम की आवश्यकता है। ECS अंडाशय, इम्प्लांटेशन बायोलॉजी, प्लेसेंटा कार्य, और शुक्राणु फिजियोलॉजी में सक्रिय है। AEA सिग्नलिंग इम्प्लांटेशन टाइमिंग और भ्रूण परिवहन में महत्त्वपूर्ण प्रतीत होती है, जबकि बदला हुआ ECS टोन प्रजनन में विघटन से पशु मॉडलों और कुछ मानव प्रेक्षणीय अध्ययनों में जोड़ा गया है। पुरुषों में, भारी cannabis एक्सपोज़र कुछ अध्ययनों में शुक्राणु पैरामीटर और प्रजनन हार्मोन में परिवर्तन से जुड़ा पाया गया है, हालांकि निष्कर्ष पूरी तरह सुसंगत नहीं हैं और कन्फाउंडिंग सामान्य है। प्रमुख सारांश मामूली पर महत्वपूर्ण है: ECS प्रजनन फिजियोलॉजी का हिस्सा है, और लगातार बाह्य कैनाबिनोइड एक्सपोज़र इसके साथ हस्तक्षेप कर सकता है। यह कई सहज संक्षेपों की तुलना में एक मजबूत बयान है, और यह प्रजनन लाभ के दावों की तुलना में बेहतर समर्थित है।

इन सभी प्रणालियों में केंद्रीय सबक एक समान है। ECS मस्तिष्क, प्रतिरक्षा अंगों, आंत्र, एंडोक्राइन अक्षों और प्रजनन ऊतकों में वितरित एक वास्तविक सिग्नलिंग नेटवर्क है। यह जीवों को आंतरिक और बाह्य मांगों के अनुसार समायोजित करने में मदद करता है। पर समायोजन बचाव नहीं है, और व्यवधान स्वतः चिकित्सा नहीं है। Cannabis-व्युत्पन्न यौगिक इस नेटवर्क को टैप कर सकते हैं—कभी उपयोगी रूप में, कभी कठोर रूप में, और कभी ऐसे तरीकों से जो दिखाते हैं कि endogenous कैनाबिनोइड सिग्नलिंग सामान्यतः कितनी सटीकता से ट्यून की गई होती है।

फाइटोकैनाबिनोइड्स और ECS कैसे इंटरैक्ट करते हैं

Endocannabinoid प्रणाली इसलिए विकसित नहीं हुई कि मनुष्य cannabis पर प्रतिक्रिया कर सके। यह एक एंडोजेनस लिपिड संकेतक नेटवर्क है जिसका कुछ हिस्सा इसलिए खोजा गया क्योंकि THC ने शोधकर्ताओं का ध्यान उस ओर खींचा। वह ऐतिहासिक संयोग सार्वजनिक व्याख्याओं को आज भी विकृत करता है। कई लेख यह संकेत देते हैं कि फाइटोकैनाबिनोइड्स बस उसी तरह ECS में "फिट" होते हैं जैसे चाबी लॉक में फिट होती है। यह बहुत सरल सोच है। एंडोजेनस लिगैंड जैसे anandamide (AEA) और 2-arachidonoylglycerol (2-AG) मेम्ब्रेन लिपिड्स से मांग पर बनाए जाते हैं, स्थानीय रूप से रिलीज़ होते हैं, और फिर FAAH और MAGL जैसे एंजाइम्स द्वारा जल्दी बंद कर दिए जाते हैं। प्लांट कैनाबिनॉइड्स बाहर से आते हैं, अक्सर बहुत बड़े खुराकों में, इनहेलेशन या इन्जेशन के माध्यम से, और उनकी फार्माकोकाइनेटिक्स बहुत अलग होती है। वे सिस्टम में बस शामिल नहीं होते। वे उसे perturb करते हैं।

यह फर्क मायने रखता है। एंडोजेनस लिगैंड और फाइटोकैनाबिनोइड्स रिसेप्टर एफिकेसी, टिशू एक्सपोजर, समयक्रम, चयापचय और स्थायित्व में भिन्न होते हैं। AEA और 2-AG आमतौर पर संक्षिप्त, स्थानिक रूप से सीमित सिग्नल होते हैं। THC एक साथ व्यापक रिसेप्टर आबादियों को स्नान कर सकता है और उन्हें उस बहुत लंबे समय तक व्यस्त रख सकता है जितना कि एक फिजियोलॉजिकल रिट्रोग्रेड सिग्नल कभी करेगा। CBD फिर अलग है: CB1 और CB2 पर कमजोर प्रत्यक्ष बाइंडिंग, पर नॉन-कैनाबिनोइड टार्गेट्स पर व्यापक और आंशिक रूप से अभी अनसुल्व्ड फार्माकोलॉजी। माइनर कैनाबिनॉइड्स तस्वीर को और जटिल बनाते हैं, हालांकि रिसेप्टर चार्ट अक्सर उन्हें सेटल्ड दिखाते हैं जबकि वास्तविकता ऐसी नहीं है।

THC एक आंशिक एगोनिस्ट के रूप में जो एंडोजेनस टाइमिंग को ओवरराइड कर सकता है

THC को अक्सर “वह कंपाउंड जो CB1 से बाइंड करता है” के रूप में वर्णित किया जाता है। यह सच है, पर अपूर्ण। यांत्रिक रूप से, delta-9-tetrahydrocannabinol दोनों CB1 और CB2 रिसेप्टर्स पर एक आंशिक एगोनिस्ट है। "आंशिक" का अर्थ है कि यह तब भी अधिकतम रिसेप्टर प्रतिक्रिया उत्पन्न नहीं करता जब यह रिसेप्टर पर काबिज़ हो। यह पहले से ही उस सरलीकृत विचार से अलग करता है कि THC बस ECS को ऑन कर देता है। कई प्रणालियों में, 2-AG CB1 और CB2 पर THC की तुलना में उच्च-एफिकेसी वाला एंडोजेनस सिग्नल जैसा व्यवहार करता है, और AEA का अपना प्रोफ़ाइल है जैसा कि एक आंशिक एगोनिस्ट। इसलिए THC किसी भी एंडोजेनस लिगैंड का परफेक्ट स्टैंड-इन नहीं है। यह एक आंशिक नकलकर्ता है।

बड़ी समस्या समयक्रम की है। एंडोजेनॉइड्स आमतौर पर स्थानीय गतिविधि के जवाब में मांग पर संश्लेषित होते हैं। 1990 के दशक के अन्त और 2000 के शुरुआती वर्षों में विद्युत्-भौतिकी में विकसित क्लासिक रिट्रोग्रेड मॉडल में, पोस्टसिनैप्टिक गतिविधि कैल्शियम बढ़ाती है या GPCR सिग्नलिंग ट्रिगर करती है, जिससे AEA या 2-AG का उत्पादन होता है। ये लिपिड साइनैप्स के पार पीछे की ओर यात्रा करते हैं और प्री-सिनैप्टिक CB1 रिसेप्टर्स को सक्रिय करते हैं, जिससे ग्लूटामेट या GABA के रिलीज़ की संभावना घटती है। फिर वे विच्छेदित हो जाते हैं। सिग्नल संक्षिप्त और लक्षित होता है।

THC उस टाइमिंग लॉजिक का पालन नहीं करता। इनहेलेशन के बाद यह दिमाग तक जल्दी पहुंचता है और कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, बेसल गैंग्लिया, सेरेबेल्लम और लिम्बिक सर्किट्स सहित CB1-समृद्ध क्षेत्रों में वितरित होता है। मौखिक उपयोग के बाद, प्रभाव आरम्भ में धीमे होते हैं और अक्सर अधिक लम्बे समय तक रहते हैं, आंशिक रूप से पहले-पास मेटाबोलिज़्म और सक्रिय 11-hydroxy-THC के निर्माण के कारण। किसी भी तरह, सिग्नल एक्सोजेनस, फैलावयुक्त और उन स्थानीय मांग सिग्नलों से अनबँधा होता है जो सामान्यतः एंडोजेनॉइड्स उत्पन्न करते हैं। THC कई टर्मिनलों पर एक साथ रिसेप्टर्स को सक्रिय कर सकता है भले ही कोई विशिष्ट साइनैप्स एंडोजेनॉइड फीडबैक के लिए "माँग" ही न कर रहा हो।

इसलिए THC को “नेचुरल फिट” कहना मुद्दे को मिस कर देता है। यह एंडोजेनस सिग्नलिंग रिदम्स को ओवरराइड कर सकता है। यह ऐसे स्थानों पर न्यूरोट्रांसमीटर रिलीज़ को दबा सकता है जहाँ शॉर्ट-लाइव्ड रिट्रोग्रेड नियंत्रण सामान्यतः अनुपस्थित होता, सिग्नलिंग को बढ़ा सकता है जहाँ एंडोजेनस कैनाबिनॉइड्स पहले ही साफ़ हो चुके होते, और मेमोरी, सैलेन्स, मोटर कंट्रोल और रिवार्ड से जुड़े सर्किट्स में नेटवर्क ऑस्सिलेशन्स को बदल सकता है। THC के साइकोऐक्टिव प्रभाव यह सबूत नहीं हैं कि यह सुंदर तरीके से होमियोस्टेसिस को बहाल करता है। वे इस बात के साक्ष्य हैं कि व्यापक CB1 संलग्नता वितरित न्यूरल सिस्टम में सूचना प्रोसेसिंग को बदल देती है।

स्थायित्व भी मायने रखता है। एंडोजेनॉइड्स को तेज़ी से समाप्त किया जाता है। AEA मुख्यतः FAAH द्वारा विघटित होती है। मस्तिष्क के लगभग 85% 2-AG हाइड्रोलिसिस का श्रेय MAGL को दिया जाता है, ABHD6 और ABHD12 के छोटे योगदान के साथ, जैसा Nomura और सहयोगियों ने 2011 में दिखाया। THC को उन्हीं स्थानीय शटडाउन मेकेनिज़्म्स द्वारा उसी तरीके या उसी समय-सीमा में समाप्त नहीं किया जाता। यह मुख्यतः जिगर में मेटाबोलाइज़ होता है, और इसका टिशू वितरण लिपोफिलिसिटी, प्रशासन का मार्ग, बार-बार एक्सपोज़र, और वसा में संचय से आकार लेता है। यह मांग पर साइनैप्टिक लिपिड संदेशवाहक से बहुत अलग काइनेटिक शासन है।

बार-बार THC एक्सपोज़र एक और परत जोड़ता है: रिसेप्टर अनुकूलन। निरंतर एगोनिस्ट एक्सपोज़र के बाद CB1 रिसेप्टर्स डिजेंसिटाइज़ और इंटरनलाइज़ हो सकते हैं, क्षेत्र-विशिष्ट विभिन्नताओं के साथ। यह सहनशीलता और कुछ वापसी (withdrawal) घटनाओं को समझाने में मदद करता है। यदि लगभग 3 में से 1 लोग जो cannabis का उपयोग करते हैं उनमें cannabis उपयोग विकार विकसित हो जाता है, जैसा NIDA ने अनुमानित किया है, तो उत्तर यह नहीं हो सकता कि "क्योंकि ECS को कैनाबिनॉइड्स पसंद हैं।" बेहतर व्याख्या यह है कि इनाम, तनाव, और आदत सर्किट्री के बार-बार बाहरी व्यवधान से अनुकूलनात्मक-मलअडैप्टिव न्यूरोएडैप्टेशन उत्पन्न हो सकता है।

CBD: कम प्रत्यक्ष रिसेप्टर एफिनिटी, व्यापक अप्रत्यक्ष फार्माकोलॉजी

CBD को अक्सर THC का साफ़-सुथरा विपरीत बताया जाता है: गैर-नशे वाला, ECS-समर्थक, और सीधे उपचारात्मक। सबूत उस सरल कहानी का समर्थन नहीं करते। Cannabidiol की CB1 और CB2 के प्रति प्रत्यक्ष एफिनिटी फिजियोलॉजिकल रूप से प्रासंगिक सांद्रताओं पर THC और कई सिंथेटिक लिगैंड्स की तुलना में कम है। इसे किसी भी रिसेप्टर पर क्लासिक एगोनिस्ट के रूप में समझना उपयुक्त नहीं है। यदि CBD का ECS पर प्रभाव है, तो कई प्रभाव अप्रत्यक्ष, संदर्भ-निर्भर और कई आणविक प्रणालियों में फैले हुए प्रतीत होते हैं।

एक प्रस्तावित मेकेनिज्म CB1 पर नकारात्मक ऑलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन है। सीधे शब्दों में, CBD रिसेप्टर के आकार को इस तरह बदल सकता है कि अन्य लिगैंड्स उससे कैसे सिग्नल करते हैं वह बदल जाए। यह प्रयोगात्मक प्रणालियों में रिपोर्ट किया गया है और फार्माकोलॉजिकल रूप से संभाव्य है, पर उस प्रभाव का आकार और in vivo प्रासंगिकता खुराकों और ऊतकों में अभी भी बहस का विषय है। कहना सुरक्षित है कि CBD CB1 सिग्नलिंग को मॉड्यूलेट कर सकता है बजाय इसके कि वह उसे प्रत्यक्ष रूप से चला रहा हो।

FAAH एक और सामान्य बात है। कुछ लोकप्रिय व्याख्याकार दावा करते हैं कि CBD "anandamide बढ़ाता है" FAAH को ब्लॉक करके। यह कुछ संदर्भों में हो सकता है, पर तस्वीर मिश्रित है। In vitro निष्कर्ष प्रणाली, सांद्रता, और परीक्षण स्थितियों के अनुसार भिन्न होते हैं, और CBD समर्पित प्रयोगात्मक यौगिकों के तरीके से एक साफ़, शक्तिशाली FAAH अवरोधक के रूप में व्यवहार नहीं करता। मानव प्रमाण कुछ सेटिंग्स में संकेतक हैं पर निर्णायक नहीं हैं कि CBD को सिर्फ़ "एक FAAH ब्लॉकर" कहा जाए। ऐसे दावें कि CBD सीधे तौर पर शरीर के अपने कैनाबिनॉइड्स को बढ़ाता है, साक्ष्यों से आगे जाते हैं।

जो स्पष्ट है वह यह है कि CBD का बहु-लक्ष्य (polypharmacology) व्यापक है। प्रीक्लिनिकल और ट्रांसलेशनल कार्यों में प्रस्तावित टार्गेट्स में TRPV1 चैनल्स, 5-HT1A सिग्नलिंग, एडेनोसिन-संबंधित मार्ग, PPAR-gamma, GPR55, और कई आयन चैनल शामिल हैं। इनमें से कुछ इंटरैक्शन यह समझाने में मदद कर सकते हैं कि CBD THC के साथ सीधे मेल नहीं खाता। इसके ऐन्टीकॉन्वल्सेंट प्रभाव, उदाहरण के लिए, संभवतः सरल CB1 या CB2 एगोनिज़्म से समझने योग्य नहीं हैं। यह बिंदु क्लीनिकल डेटा द्वारा समर्थित है। Dravet syndrome में, Devinsky और सहयोगियों ने New England Journal of Medicine में 2017 में रिपोर्ट किया कि cannabidiol ने convulsive seizure आवृत्ति को 43.9% तक घटाया बनाम 21.8% प्लेसबो के साथ। Lennox-Gastaut syndrome में, Thiele और सहयोगियों ने 2018 में रिपोर्ट किया कि drop-seizure आवृत्ति 20 mg/kg/day CBD समूह में 41.9% घटी बनाम 17.2% प्लेसबो के साथ। ये वास्तविक प्रभाव हैं, पर वे एक शुद्ध दवा उत्पाद, Epidiolex, के तहत नियंत्रित खुराक और मॉनिटरिंग से आए थे। वे रिटेल CBD से जुड़े हर व्यापक दावे को वैध नहीं ठहराते।

CBD को यह अलग भी समझने की आवश्यकता है कि "गैर-नशे वाला" का अर्थ जैविक रूप से कमजोर होना नहीं है। यह ज़ोरदार नशा पैदा नहीं करता और WHO Expert Committee on Drug Dependence ने 2018 में रिपोर्ट किया कि CBD मानवों में दुरुपयोग या निर्भरता की संकेतक प्रभाव नहीं दिखाता। इसका अर्थ यह नहीं कि यह जड़त्वहीन है। इसके मापनीय फार्माकोलॉजी हैं, जिनमें हेपैटिक एंजाइम पाथवे के माध्यम से ड्रग-ड्रग इंटरैक्शन जोखिम शामिल हैं। सही दृष्टिकोण कम रोमांटिक और अधिक उपयोगी है: CBD एक फार्माकोलॉजिकली मिश्रित अणु है जिसकी कुछ स्थितियों में क्लिनिकली महत्वपूर्ण क्रियाएँ हैं, पर इसका ECS से संबंध अप्रत्यक्ष है और अभी मैप किया जा रहा है।

CBG, CBN, THCV, और क्यों रिसेप्टर चार्ट सरलीकरण करते हैं

माइनर कैनाबिनॉइड चार्ट आमतौर पर वह जगह हैं जहाँ व्याख्या मिथक में बदल जाती है। वे यौगिकों को प्रस्तुत करते हैं जैसे हर एक की एक तयशुदा पहचान हो: सोने के लिए एक, फोकस के लिए एक, भूख के लिए एक, सूजन के लिए एक। साक्ष्य आधार उस तरह का बिलकुल भी सुव्यवस्थित नहीं है।

CBG, या cannabigerol, अक्सर CB1 और CB2 पर एक कमजोर आंशिक एगोनिस्ट या कम-एफिनिटी लिगैंड के रूप में वर्णित होता है, और alpha-2 adrenergic रिसेप्टर्स और TRP चैनलों पर अतिरिक्त इंटरैक्शन्स की रिपोर्टें भी हैं। यह एक शुरुआत है, न कि पूरा क्लिनिकल प्रोफ़ाइल। प्रीक्लिनिकल अध्ययनों से कई संभावित प्रभाव सुझाए जाते हैं, पर अर्थपूर्ण मानव डेटा दुर्लभ है। कोई ईमानदार सारांश यह संकेत नहीं देना चाहिए कि सिर्फ रिसेप्टर एफिनिटी तालिकाएँ ही बताती हैं कि CBG मरीजों में क्या करता है।

CBN, या cannabinol, को लंबे समय से प्रतिष्ठा द्वारा तीव्र रूप से सिडेटिंग के रूप में विपणन किया गया है। वह प्रतिष्ठा प्रायः साक्ष्य से आगे निकल गई थी। CBN, THC का ऑक्सीडेशन उत्पाद है और THC की तुलना में कमजोर कैनाबिनॉयड रिसेप्टर गतिविधि दिखाता है। मानव अनुसंधान सीमित है, और नाटकीय सिडेटिव प्रभावों के दावे अच्छी तरह स्थापित नहीं हैं। व्यवहार में, यदि CBN-समृद्ध उत्पाद सिडेटिंग महसूस कराता है, तो THC सामग्री, terpene संरचना, खुराक, अपेक्षा, या फॉर्मुलेशन में से कोई बहुत कुछ काम कर रहा हो सकता है।

THCV, tetrahydrocannabivarin, यह दिखाने का एक अच्छा उदाहरण है कि अकेले लेबल रिसेप्टर चार्ट कैसे भ्रामक होते हैं। इसकी फार्माकोलॉजी खुराक-निर्भर और संदर्भ-निर्भर प्रतीत होती है। कम सांद्रताओं पर इसे कुछ प्रणालियों में CB1 पर एक न्यूट्रल एंटागोनिस्ट या एंटागोनिस्ट-प्रकार लिगैंड के रूप में वर्णित किया गया है, जबकि उच्च सांद्रताओं पर यह एगोनिस्ट-जैसे प्रभाव दिखा सकता है। यह CB2 और संभवतः अन्य टार्गेट्स के साथ भी इंटरैक्ट करता है। इसका अर्थ है कि "THCV CB1 को ब्लॉक करता है" बहुत कठोर है, पर "THCV बिलकुल THC जैसा है" भी गलत है। मानव साक्ष्य अभी भी सीमित है, खासकर भूख, ऊर्जा और वजन के इर्द-गिर्द लोकप्रिय दावों के लिए।

यही वह जगह है जहाँ entourage effect की रेटोरिक आम तौर पर प्रवेश करती है। बहु-यौगिक इंटरैक्शन फार्माकोलॉजिकली संभाव्य हैं; किसी एक कैनाबिनॉइड का दूसरे की अवशोषण, मेटाबोलिज्म, या सिग्नलिंग प्रभाव बदलना रहस्यमयी नहीं है। पर संभाव्य होना सिद्ध होने जैसा नहीं है। उत्पादों और स्थितियों के पार व्यापक, पूर्वानुमानित entourage effects के लिए प्रत्यक्ष मानव साक्ष्य सीमित हैं। यह शब्द अक्सर अनिश्चितता के लिए एक मार्केटिंग शॉर्टकट के रूप में कार्य करता है। इसे सावधानी से लेना चाहिए।

क्लिनिकल इतिहास उस सावधानी का समर्थन करता है। ECS को मैनिपुलेट करना मदद कर सकता है, पर यह नुकसान भी पहुंचा सकता है। Rimonabant, एक CB1 इनवर्स एगोनिस्ट, मोटापे ट्रायल्स में सार्थक वजन घटाने उत्पन्न कर चुका था; RIO-Europe में Van Gaal और सहयोगियों ने The Lancet में 2005 में रिपोर्ट किया कि 20 mg समूह ने एक वर्ष में 6.6 kg खोया बनाम प्लेसबो के साथ 1.8 kg। इसे बाद में मनोवैज्ञानिक प्रतिकूल प्रभावों के कारण बाजार से वापस ले लिया गया। यह उस विचार के खिलाफ चेतावनी है कि ECS एक सरल वेलनेस डायल है। FAAH अवरोधन भी कागज पर सुरुचिपूर्ण दिखाई देता था, फिर भी फ्रांस के BIA 10-2474 ट्रायल ने गंभीर विषाक्तता पैदा की। यहाँ तक कि "शरीर के अपने endocannabinoids को बढ़ाओ" कहना स्वतः सुरक्षित नहीं है।

तो सही फ्रेमवर्क यह है: फाइटोकैनाबिनोइड्स केवल ECS को सक्रिय नहीं करते। वे बाहर से उस पर इंटरसेक्ट करते हैं, प्रत्येक अलग-अलग एफिकेसी, एफिनिटी, ऑफ-टार्गेट प्रभाव, मेटाबॉलिक नियति, और क्रिया की अवधि के साथ। THC पौधे-जनित कैनाबिनॉइड का सबसे स्पष्ट उदाहरण है जो विशेषकर मस्तिष्क में एंडोजेनस सिग्नलिंग लॉजिक को हाईजैक कर सकता है। CBD फार्माकोलॉजिकली वास्तविक है पर मेकेनिस्टिकली गड़बड़ है। माइनर कैनाबिनॉइड्स वैज्ञानिक रूप से रोचक हैं, हालाँकि प्रीक्लिनिकल संभावनाओं और मानव साक्ष्यों के बीच गैप बड़ा बना हुआ है। कोई भी चार्ट जो इन यौगिकों को सरल दिखाता है वह उस स्पष्टता को बेच रहा है जिसे क्षेत्र ने अभी तक कमाया नहीं है।

क्यों cannabis के प्रभाव सामान्य endocannabinoid सिग्नलिंग से भिन्न होते हैं

endocannabinoid सिस्टम के बारे में सबसे आम गलती यह मान लेना है कि यह सिर्फ उन रिसेप्टरों का सेट है जो cannabis के आने का इंतज़ार कर रहे हों। यह उल्टा है। ECS एक endogenous लिपिड सिग्नलिंग नेटवर्क है जिसकी खोज cannabis अनुसंधान के माध्यम से हुई, लेकिन यह cannabis के लिए मौजूद नहीं है। सामान्य परिस्थितियों में, endocannabinoids जैसे anandamide (AEA) और 2-arachidonoylglycerol (2-AG) साइटिक मेम्ब्रेन लिपिड से मांग पर बनाए जाते हैं, बहुत छोटे दायरे में कार्य करते हैं, और एंजाइमों द्वारा जल्दी बंद कर दिए जाते हैं। THC इस सिस्टम में बाहरी स्रोत के रूप में प्रवेश करता है और केवल आंशिक रूप से इसकी नकल करता है। मेल वास्तविक है, पर फिजियोलॉजी समान नहीं होती।

यह अंतर "THC CB1 से बाइंड करता है" से कहीं अधिक मायने रखता है। यह समझाता है कि क्यों cannabis के प्रभाव व्यापक, दीर्घकालिक और शरीर के लिए अपनी ही संकेतों की तरह सूक्ष्मता से समायोजित करना कठिन महसूस हो सकता है। यह यह भी समझाता है कि बार-बार संपर्क केवल ECS के ऊपर चल कर नहीं जाता। यह रिसेप्टर उपलब्धता, सिनेप्टिक प्रतिक्रियाशीलता और समय के साथ सिस्टम के व्यवहार को बदल देता है।

Spatial precision versus whole-brain exposure

सामान्य endocannabinoid सिग्नलिंग स्थानीय होती है। अक्सर बहुत स्थानीय। ECS गतिविधि के एक क्लासिक रूप में, एक postsynaptic न्यूरॉन सक्रिय होता है, intracelluar कैल्शियम बढ़ता है, और वह न्यूरॉन मांग पर AEA या 2-AG संश्लेषित करता है। यह लिपिड मेसेंजर फिर सिनेप्स के पार पीछे की ओर यात्रा करता है और presynaptic CB1 रिसेप्टरों को सक्रिय करता है, जिससे neurotransmitter रिलीज़ की संभावना घट जाती है। यह रेट्रोग्रेड प्रक्रिया depolarization-induced suppression of inhibition और excitation का आधार है, जिसे 1990 के दशक के अंत और 2000 के शुरू में Bradley Alger, Beat Lutz, Vincenzo Di Marzo, Tiziana Bisogno, Daniele Piomelli, और George Kunos जैसे शोधकर्ताओं ने electrophysiology में कार्य करके स्पष्ट किया, और Stella तथा Castillo द्वारा भी महत्वपूर्ण मैकेनिस्टिक स्पष्टीकरण दिया गया। प्रश्न इतिहासगत ट्रिविया का नहीं है; प्रश्न पैमाने का है: एन्डोजेनस सिग्नल जहाँ जरूरत होती है वहीं और जब जरूरत होती है तब उत्पन्न होता है, और आम तौर पर विशिष्ट सिनेप्सों पर ही सीमित रहता है।

THC उस सटीकता का सम्मान नहीं करता। एक बार inhales या ingest होकर परिसंचरण में अवशोषित होने पर, यह एक साथ कई CB1-समृद्ध क्षेत्रों तक पहुँचता है: कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, बेसल गैन्ग्लिया, सेरेबेलम, एमिग्डाला, और अन्य। CB1, जिसे Lisa Matsuda और सहयोगियों ने 1990 में क्लोन किया था, मस्तिष्क में सबसे अधिक प्रचुर G protein-coupled रिसेप्टरों में से एक है। वह घनी अभिव्यक्ति ही कारण है कि एक ही डोज़ में THC स्मृति, समय के अनुभव, मोटर नियंत्रण, सैलियांस, भूख और चिंता को प्रभावित कर सकता है। Endocannabinoids भी उन कार्यों को प्रभावित कर सकते हैं, लेकिन वे आम तौर पर चल रहे सर्किट्स को ट्यून करके करते हैं, न कि कई नेटवर्कों को एक साथ बाहरी एगोनिस्ट से स्नान करा कर।

यही जगह है जहाँ लोकप्रिय "deficient ECS" भाषा गलत हो जाती है। AEA और 2-AG मस्तिष्क द्वारा निष्क्रिय रूप से ग्रहण किए जाने वाले पोषण संबंधी पूरक नहीं हैं। वे घटना-चालित संकेत हैं। वे कोशिकीय गतिविधि के जवाब में प्रकट होते हैं और स्थानीय एंजाइमेटिक मशीनरी द्वारा आकार दिए जाते हैं। 2-AG सामान्यतः मस्तिष्क में मात्रात्मक रूप से प्रमुख endocannabinoid होता है और कई सिस्टमों में CB1 पर पूर्ण एगोनिस्ट की तरह कार्य करता है; AEA आम तौर पर कम सांद्रता में मौजूद रहता है और आंशिक एगोनिस्ट होता है। ये परस्पर बदले जाने योग्य अणु नहीं हैं। वे प्रचुरता, रिसेप्टर एफिकेसी, जैवसंश्लेषण मार्गों और समय में भिन्न होते हैं।

THC उन चयनितताओं में से कुछ को समतल कर देता है। एक सक्रिय सिनेप्स अस्थायी रूप से एक presynaptic इनपुट को दमन कर रही हो तो, एक बहिर्मुख cannabinoid कई सक्रिय और निष्क्रिय सर्किट्स में समान रूप से CB1 रिसेप्टरों को सक्रिय कर सकता है। यह किसी सरल अर्थ में "होमियोस्टेसिस का समर्थन" नहीं है। यह एक नेटवर्क पर एक व्यापक सिग्नल थोपना है जो स्थानिक रूप से प्रतिबंधित फीडबैक के लिए डिज़ाइन किया गया है।

CBD यहाँ THC से भिन्न है, पर वह साधारण कहानी को उद्धार देने के तरीके से नहीं। CBD का CB1 और CB2 के लिए फिजियोलॉजिकली संबंधित सांद्रताओं पर प्रत्यक्ष बंधन कम होता है और यह कई मैकेनिज़्मों के माध्यम से कार्य कर सकता है, जिनमें कुछ मॉडलों में CB1 पर negative allosteric modulation, TRPV1, 5-HT1A, एडेनोसाइन-संबंधित मार्ग, आयन चैनल और PPAR-gamma जैसे न्यूक्लियर रिसेप्टर्स शामिल हैं। इसलिए जब लोग CBD को "ECS का समर्थन करने वाला" बताते हैं, तो वह अक्सर नारा अधिक और मैकेनिज़्म कम होता है। फार्माकोलॉजी वास्तविक है; साफ-सुथरी व्याख्या आम तौर पर नहीं होती।

Signal duration and metabolism

Endocannabinoid संकेतों का समाप्त होना तेज़ होना चाहिए। यह उनकी परिभाषित विशेषताओं में से एक है। रिलीज़ के बाद, AEA मुख्यतः fatty acid amide hydrolase, या FAAH द्वारा जल-अपघटित (hydrolyzed) होता है। मस्तिष्क में 2-AG मुख्यतः monoacylglycerol lipase, या MAGL द्वारा समाप्त किया जाता है; Nomura और सहयोगियों ने 2011 में रिपोर्ट किया कि MAGL चूहों में मस्तिष्क 2-AG हाइड्रोलाइसिस गतिविधि का लगभग 85% का हिस्‍सा है, जबकि ABHD6 और ABHD12 छोटे हिस्से में योगदान देते हैं। दूसरे शब्दों में, ECS स्वाभाविक शटडाउन मशीनरी के साथ आता है।

THC को सिस्टम के लिए बंद करना कठिन होता है। यह सिनेप्स पर मांग पर संश्लेषित नहीं होता, और इसे endogenous लिगैंड्स की तरह FAAH या MAGL द्वारा समाप्त नहीं किया जाता। इसकी फार्माकाइनेटिक्स प्रशासन के मार्ग, खुराक, ऊतक वितरण और यकृत में मेटाबोलिज़्म पर निर्भर करती है, न कि उन सख्त स्थानीय ऑफ-स्विचों पर जो AEA और 2-AG को नियंत्रित करते हैं। चूँकि THC lipophilic है, यह वसायुक्त ऊतकों में विभाजित हो जाता है और विषयगत नशे की भावना के क्षण से परे टिक सकता है। परिणामस्वरूप रिसेप्टर एक्सपोज़र सामान्य ECS सिग्नलिंग की तुलना में लंबा और कम स्थानिक रूप से अनुशासित होता है।

समय में यह अंतर कार्य को बदल देता है। फिजियोलॉजिकल रेट्रोग्रेड सिग्नलिंग में, CB1 सक्रियता अल्पकालिक रूप से neurotransmitter रिलीज़ को दबा देती है, जिससे सिनेप्टिक प्लास्टिसिटी और सर्किट गेन का गठन होता है। बाह्य THC के साथ, CB1 सक्रियता कुछ क्षेत्रों में अधिक तीव्र, अधिक समय तक रहने वाली और उस मूल तंत्रिका घटना से विच्छेदित हो सकती है जिसने endocannabinoid उत्पादन को ट्रिगर किया होता। परिणाम केवल अधिक सिग्नलिंग नहीं है; यह गलत ज्यामिति और अवधि के साथ सिग्नलिंग है।

इसी कारण से एंजाइम इनहिबिशन को THC लेने के बराबर नहीं माना जाना चाहिए, और क्यों "अपने endocannabinoids को बढ़ाना" स्वाभाविक रूप से हानिरहित नहीं माना जाना चाहिए। FAAH इनहिबिटर्स कभी आकर्षक लगे क्योंकि वे केवल उन स्थानों और समयों पर एन्डोजेनस सिग्नलिंग को बढ़ाने की संभावना दिखाते थे जहाँ और जब endocannabinoids पहले से ही उत्पन्न हो रहे हों। परन्तु उस दृष्टिकोण ने भी जटिलता और जोखिम दिखाया। फ्रांस में 2016 में हुए BIA 10-2474 Phase I ट्रायल ने गंभीर विषाक्तता पैदा की। वह तबाहकारी घटना संभवतः ऑफ-टार्गेट प्रभावों का प्रतिबिंब थी बजाय इसके कि यह स्पष्ट रूप से दिखाए कि FAAH स्वयं निषिद्ध करना खतरनाक है, पर इसने यह सुस्त धारणा तोड़ दी कि endocannabinoid टोन बढ़ाना स्वाभाविक रूप से सुरक्षित है क्योंकि यह "प्राकृतिक" सुनाई देता है।

Rimonabant ने उसी पाठ का दूसरा पहलू दिखाया। इस CB1 inverse agonist ने Van Gaal और सहयोगियों द्वारा 2005 में प्रकाशित RIO-Europe परीक्षण में महत्वपूर्ण वजन घटाने दिखाया, 20 mg समूह में एक वर्ष के बाद 6.6 kg की कमी बनाम प्लेसबो में 1.8 kg। यह मानसिक पक्ष प्रभावों से भी जुड़ा रहा और बाद में वापस ले लिया गया। ECS कोई हानिरहित संतुलन डायल नहीं है। इसे किसी भी दिशा में बहुत ज़्यादा धकेलो और नुकसान होता है।

Tolerance, receptor downregulation, and adaptation

बार-बार THC का संपर्क सिस्टम को बदल देता है। यह केंद्रीय क्लिनिकल बिंदु है, और इसे उपभोक्ता-उन्मुख व्याख्याओं में अक्सर नरम कर दिया जाता है या छोड़ दिया जाता है।

CB1 रिसेप्टर्स बस वहाँ बैठकर एक समान प्रतिक्रिया करते नहीं रहते। बार-बार एगोनिस्ट संपर्क के साथ, वे desensitize, internalize और downregulate हो सकते हैं। सेलुलर स्तर पर, रिसेप्टर सिग्नलिंग कमजोर हो जाती है; सिस्टम स्तर पर, उपयोगकर्ता कम से कम कुछ प्रभावों के प्रति सहनशीलता विकसित करते हैं। यह पशुवैज्ञानिक अध्ययनों, मानव इमेजिंग कार्यों और पोस्टमॉर्टेम रिसेप्टर विश्लेषणों में दिखाया गया है। पैटर्न एकरूप नहीं है। कुछ प्रभावों के लिए सहनशीलता अधिक तेजी से विकसित होती है और रिसेप्टर अनुकूलन मस्तिष्क के क्षेत्र के अनुसार भिन्न होता है।

यह क्षेत्रीय असमानता मायने रखती है। CB1 अभिव्यक्ति विशेष रूप से कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, बेसल गैन्ग्लिया, सेरेबेलम और लिम्बिक संरचनाओं में अधिक होती है, पर बार-बार THC हर क्षेत्र में समान अनुकूलन उत्पन्न नहीं करता। मानव PET अध्ययन और प्रीक्लिनिकल कार्य दर्शाते हैं कि डाउनरेगुलेशन कॉर्टिकल क्षेत्रों और हिप्पोकैम्पस में प्रमुख हो सकता है, और abstinence के बाद मस्तिष्क में रिकवरी की ट्राजेक्टरी अलग-अलग हो सकती है। यही यह समझाने में मदद करता है कि क्यों सहनशीलता स्मृति हानि, विषयगत नशा, टैचीकार्डिया, नींद प्रभाव, या भूख उत्तेजना पर अलग-अलग दरों और स्तरों पर उभर सकती है।

यह शरीर का शांतिपूर्वक "अधिक समर्थन के अनुकूल होने" जैसा नहीं है। यह एक रिसेप्टर सिस्टम है जो अतियुद्धीकरण (overstimulation) की भरपाई कर रहा है। यदि एंडोजेनस endocannabinoids चयनित सिनेप्स पर संक्षेप में रिलीज़ होते हैं, तो presynaptic न्यूरॉन FAAH और MAGL के सिग्नल साफ़ करने के बाद पुनर्प्राप्त कर सकता है। पर यदि THC बार-बार व्यापक क्षेत्रों में CB1 को सक्रिय करता है, तो न्यूरॉन्स रिसेप्टर को कम उपलब्ध या कम उत्तरदायी बना कर अनुकूलित होते हैं। यह अनुकूलन एक कारण है कि भारी उपयोग समय के साथ तीव्र प्रभावों को घटा सकता है और संपर्क बंद होने पर विदड्रॉल लक्षण उत्पन्न कर सकता है। सिस्टम दवा के चारों ओर रीसेट हो चुका होता है।

उसी तर्क के कारण "supplements a deficient ECS" वाक्यांश को संकुचित अनुसंधान संदर्भों के बाहर संदेह से लेना चाहिए। मायग्रेन, फाइब्रोमायालजिया और इरिटेबल बाउल सिंड्रोम जैसी स्थितियों में endocannabinoid कमी की धारणाएँ हैं, पर वे धारणाएं हैं, न कि निश्चहित क्लिनिकल सिद्धांत। और अधिक महत्वपूर्ण, भले ही कुछ विकारों में endocannabinoid टोन में परिवर्तन हो, inhaled या ingested cannabis अभी भी स्थानीय AEA या 2-AG सिग्नलिंग का सटीक प्रतिस्थापन नहीं है। यह एक गतिशील फीडबैक नेटवर्क में एक मटमैला हस्तक्षेप है।

यह नहीं कहता कि cannabinoids का कोई चिकित्सीय मूल्य नहीं है। होते हैं। Epidiolex, एक शुद्धीकृत CBD दवाई, ने Dravet सिंड्रोम में Devinsky et al. 2017 में convulsive seizure आवृत्ति को 43.9% तक घटाया बनाम प्लेसबो में 21.8%, और Lennox-Gastaut सिंड्रोम में Thiele et al. 2018 में drop seizures को घटाया। Nabiximols को कुछ अधिकारक्षेत्रों में मल्टीपल स्क्लेरोसिस स्पास्टिसिटी के लिए सबूत हैं। पर सफल cannabinoid चिकित्साएँ यह प्रमाणित नहीं करतीं कि cannabis सरलता से प्राकृतिक ECS कार्य को बहाल कर देती है। आम तौर पर विपरीत पाठ अधिक सटीक होता है: क्लिनिकल लाभ सावधानीपूर्वक इस्तेमाल करने और नियंत्रित करने से आता है—एक ऐसे सिस्टम को जो बाह्य cannabinoids जितनी आसानी से बाधित भी कर सकते हैं।

Clinical relevance: where ECS-targeted medicine has worked, and where it has failed

रिसेप्टर फार्माकोलॉजी से वास्तविक उपचार तक का फासला वही जगह है जहाँ endocannabinoid विज्ञान ज़्यादा रोचक और कम बर्दाश्त करने वाला हो जाता है। यह एक बात है कि दिखाया जाए कि CB1 रिसेप्टर्स न्यूरोट्रांसमीटर रीलीज़ को नियंत्रित करते हैं, कि 2-AG मांग पर उत्पादित होता है, या कि FAAH और MAGL सिग्नलिंग को समाप्त करते हैं। दूसरी बात उन तथ्यों को ऐसी दवाओं में बदलना है जो रोगियों की लगातार मदद करें बिना कहीं और नुकसान पहुँचाए। क्लिनिकल रिकॉर्ड दोनों परिणाम दिखाता है। कुछ ECS-लिंक्ड उपचारों का स्पष्ट मूल्य है। दूसरे कागज़ पर सुरुचिपूर्ण दिखे और व्यवहार में ढह गए।

यह अंतर मायने रखता है क्योंकि अक्सर “the ECS” को व्यापक cannabis दावों के लिए एक पैनचौक साबित करने के लिए इस्तेमाल किया जाता है। ऐसा नहीं होना चाहिए। एक अंतर्जात सिग्नलिंग नेटवर्क के होने से यह नहीं निकलता कि हर cannabinoid उत्पाद उस नेटवर्क को सुधारता है, और यह भी नहीं कि प्रत्यक्ष या अप्रत्यक्ष हस्तक्षेप स्वतः सुरक्षित है। यदि कुछ है तो ECS-लक्षित दवाओं का इतिहास इसके विपरीत तर्क देता है: यह प्रणाली जैविक रूप से शक्तिशाली, व्यापक रूप से फैली हुई और ऐसे तरीकों से perturb करने में आसान है जो एक लक्षण को सुधारते हुए दूसरे को बिगाड़ सकते हैं।

Approved or evidence-backed uses: epilepsy, antiemesis, pain, MS spasticity

कैनाबिनोइड-संबंधित दवा के सफल होने का आधुनिक सबसे मजबूत उदाहरण एपिलेप्सी है, विशेषकर शुद्ध cannabidiol। Epidiolex “cannabis” उस व्यापक लोकप्रिय अर्थ में नहीं है। यह CBD का एक मानकीकृत फॉर्मुलेशन है, जिसे रैंडमाइज़्ड कंट्रोल्ड ट्रायल्स में परखा गया और Dravet syndrome, Lennox-Gastaut syndrome, और tuberous sclerosis complex से जुड़े दौरों के लिए अनुमोदित किया गया। यह एक वास्तविक चिकित्सकीय सफलता है, पर संकुचित।

मुख्य ट्रायल सूक्ष्म नहीं थे। Dravet सिंड्रोम में, Devinsky et al. ने The New England Journal of Medicine में 2017 में प्रकाशित किया कि cannabidiol समूह में convulsive-seizure आवृत्ति में 43.9% कमी आई, जबकि प्लेसबो समूह में यह 21.8% थी। Lennox-Gastaut सिंड्रोम में, Thiele et al. ने NEJM में 2018 में रिपोर्ट किया कि 20 mg/kg/day CBD के साथ median drop-seizure आवृत्ति 41.9% घट गई और 10 mg/kg/day के साथ 37.2%, जबकि प्लेसबो के साथ यह 17.2% थी। ये अक्सर उपचार-प्रतिरोधी गंभीर एपिलेप्सियों में क्लिनिकली मायने रखने वाले प्रभाव हैं।

यह प्रमाण यह साबित नहीं करता कि CBD सामान्य वैलनेस अर्थ में ECS “समर्थन” करता है। वास्तव में, एपिलेप्सी में CBD का मैकेनिज्म अभी भी क्लासिक CB1/CB2 सिग्नलिंग से पूरी तरह जोड़ा नहीं गया है। उपचारगत सांद्रताओं पर CBD की CB1 और CB2 के प्रति प्रत्यक्ष affinity कम होती है। इसके कार्यों में TRPV चैनल्स, GPR55, adenosine सिग्नलिंग, कोशिकीय कैल्शियम नियमन और अन्य लक्ष्यों सहित व्यापक फार्माकोलॉजी शामिल हो सकती है। सबक सरल है: एक cannabinoid उपयोगी दवा बन सकता है बिना यह कि वह एक साफ़, प्रत्यक्ष ECS एगोनिस्ट के रूप में काम करे।

Antiemesis वह क्षेत्र है जहाँ cannabinoid फार्माकोलॉजी का क्लिनिकल आधार वास्तविक है। The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM) ने 2017 में निष्कर्ष निकाला कि वयस्कों में chemotherapy- induced nausea and vomiting के लिए cannabis या cannabinoids प्रभावी होने का निर्णायक या पर्याप्त सबूत है। वह सबूत आधार ज़्यादातर पुराने सिंथेटिक THC-संबंधित दवाओं जैसे dronabinol और nabilone पर बना था न कि आधुनिक dispensary-शैली उत्पादों पर। एक बार फिर, यह अंतर मायने रखता है। सबूत विशेष एजेंटों के लिए, एक विशिष्ट सेटिंग में, ज्ञात डोज़िंग के साथ है।

मैकेनिस्टिक रूप से, यह प्रभाव समझ में आता है। Cannabinoid सिग्नलिंग ब्रेनस्टेम और आंत्र में उल्टी संबंधित मार्गों को प्रभावित करती है, यद्यपि कार्डियोरेस्पिरेटरी केंद्रों में CB1 अभिव्यक्ति कई अन्य मस्तिष्क क्षेत्रों की तुलना में अपेक्षाकृत अल्प है। पर “समझ में आता है” पर्याप्त नहीं है; antiemetic उपयोग को समर्थन इसलिए मिला क्योंकि नियंत्रित ट्रायल्स ने बार-बार लाभ दिखाया। वही मानक बना रहता है।

दर्द अधिक जटिल है। NASEM ने पाया कि वयस्कों में chronic pain के लिए cannabis या cannabinoids प्रभावी होने के पर्याप्त सबूत हैं, पर उस कथन को संदर्भ की आवश्यकता है। सबूत विषम हैं, और “chronic pain” कई अलग स्थितियों को ढकता है जिनके मेकॅनिज़्म अलग होते हैं। न्यूरोपैथिक दर्द ने सामान्यतः nociceptive दर्द की तुलना में मजबूत संकेत दिखाया है। अल्पकालिक लक्षण सुधार को सिद्ध करना दीर्घकालिक कार्यात्मक सुधार से आसान है। ट्रायल अक्सर छोटे होते हैं, फॉर्म्यूलेशन भिन्न होते हैं, ब्लाइंडिंग मुश्किल होती है क्योंकि मनोवैज्ञानिक प्रभाव उपचार आवंटन को प्रकट कर सकते हैं, और प्रतिकूल घटनाएँ आम हैं।

तो हां, एनाल्जेसिक लाभ का संकेत है। नहीं, इसका मतलब यह नहीं कि cannabinoids सार्वभौमिक रूप से प्रभावी दर्द निवारक हैं। इसका अर्थ है कि कुछ चुनी हुई chronic pain आबादियों में यह एक गंभीर संकेत है जिसे गंभीरता से लेना चाहिए, साथ ही समझना कि इसके tradeoffs हैं: चक्कर आना, साइड-सलेप, संज्ञानात्मक प्रभाव, संवेदनशील रोगियों में मनोवैज्ञानिक जोखिम, THC-समृद्ध उत्पादों में निर्भरता का जोखिम, और अनिश्चित दीर्घकालिक परिणाम। यह नारेबाज़ी का क्षेत्र नहीं है।

Multiple sclerosis spasticity सफलता और अंशतः सफलता के बीच कहीं बैठता है। Nabiximols, एक ओरोम्यूकोसल स्प्रे जिसमें लगभग समान मात्रा में THC और CBD होती है, के पास MS में रोगी-रिपोर्टेड स्पास्टिसिटी लक्षणों में सुधार के साक्ष्य हैं और यह कई देशों में इस संकेत के लिए अनुमोदित है। NASEM ने 2017 में यह आंका कि मौखिक cannabinoids रोगी-रिपोर्टेड MS स्पास्टिसिटी लक्षणों में सुधार करने के पर्याप्त सबूत हैं, हालांकि क्लिनिशियन-नापे गए ऑब्जेक्टिव स्पास्टिसिटी परिणाम उतने लगातार प्रभावशाली नहीं रहे।

रोगी-रिपोर्टेड लाभ और कठिन एंडपॉइंट प्रदर्शन के बीच वह अंतर तुच्छ नहीं है। यह वास्तविक लक्षणात्मक राहत को दर्शा सकता है जिसे मानक पैमानों से पकड़ना मुश्किल है, प्रत्याशा-प्रभाव, मनोवैज्ञानिक भ्रम, या इन तीनों का मिश्रण। सबसे निष्पक्ष पढ़ाई यह है कि nabiximols और कुछ मौखिक cannabinoid प्रपत्र चयनित रोगियों में refractory MS स्पास्टिसिटी में मदद कर सकते हैं, पर वे इलाज नहीं हैं, समान रूप से प्रभावी नहीं हैं, और यह प्रमाण नहीं कि मिश्रित cannabinoid उत्पाद व्यापक रूप से तंत्रिका तंत्र में “संतुलन बहाल” करते हैं।

एपिलेप्सी, antiemesis, दर्द, और MS स्पास्टिसिटी में व्यापक बिंदु यह है: साक्ष्य-समर्थित cannabinoid दवा विशेष है, सामान्य नहीं। अनुमोदित फार्मास्यूटिकल्स और समर्थित संकेत मौजूद हैं। बड़े दावे सामान्यतः डेटा से आगे निकल जाते हैं।

The rimonabant lesson: blocking CB1 can backfire

यदि ECS चिकित्सा का एक पक्ष लाभ है, तो दूसरा यह स्मरण है कि यह प्रणाली मूड, भूख, इनाम, तनाव प्रतिक्रिया, और संज्ञानात्मक प्रोसेसिंग में बुनी हुई है। Rimonabant ने यह दर्दनाक रूप से स्पष्ट कर दिया।

Rimonabant एक CB1 inverse agonist था जिसे मोटापा और मेटाबॉलिक रोगों के लिए विकसित किया गया था। तर्क मजबूत दिखता था। CB1 सिग्नलिंग भूख को बढ़ावा देती है और ऊर्जा संतुलन में भाग लेती है। इसे ब्लॉक करो, और भोजन का सेवन घटना चाहिए। वजन घटना चाहिए। मेटाबॉलिक मार्कर बेहतर हो सकते हैं। और आंशिक रूप से वही हुआ भी।

2005 के RIO-Europe ट्रायल में जिसे Luc Van Gaal और सहयोगियों ने नेतृत्व दिया और The Lancet में प्रकाशित हुआ, एक साल का वजन घटाव rimonabant 20 mg समूह में 6.6 kg था, जबकि प्लेसबो के साथ 1.8 kg था। कमर पर परिमाण, लिपिड मापदंड और अन्य कार्डियोमेटाबॉलिक पैरामीटर भी सुधरे। संकुचित मेटाबॉलिक पढ़ाई पर, दवा काम कर गई।

पर CB1 भूख संबंधी सर्किटों तक सीमित नहीं है। यह ब्रेन का सबसे प्रचुर GPCRs में से एक है, भावनाओं, इनाम और तनाव प्रतिक्रियाशीलता से जुड़े क्षेत्रों में भारी रूप से प्रतिनिधित्व करता है। सिस्टमिक रूप से उस सिग्नलिंग सिस्टम को ब्लॉक करना वास्तविक रोगियों में कभी भी मेटाबॉलिक रूप से चयनात्मक होने की संभावना नहीं थी। अवसाद, चिंता, और आत्महत्या प्रवृत्ति गंभीर प्रतिकूल प्रभाव के रूप में उभरे। European Medicines Agency ने अन्ततः निलंबन की सिफारिश की, और rimonabant को वापस ले लिया गया।

यह एक मामूली असफलता नहीं थी। यह एक वैचारिक चेतावनी थी। ECS अक्सर होमियोस्टैटिक नियमनकर्ता के रूप में वर्णित होता है, पर वह वाक्यांश लोगों को यह सोचने के लिए भ्रामक कर सकता है कि किसी एक डोमेन में कम ECS सिग्नलिंग बुरी है और किसी अन्य में अधिक होना स्वतः अच्छा है। जीवविज्ञान इतनी सलीकेदार नहीं है। टोनिक और फेज़िक कैनाबिनॉइड सिग्नलिंग कई सर्किटों को एक साथ प्रभावित करती है। एक दवा जो किसी नोड को वांछित दिशा में धकेलती है वह अन्य को अस्थिर कर सकती है।

Rimonabant ने यह भी दिखाया कि CB1 को जैसे वह केवल भूख का स्विच हो वैसे मानना कितनातक़लीफदेह है। यह नेटवर्क सिस्टम में एक नेटवर्क रिसेप्टर है। आप इसे बंद करके वजन घटा सकते हैं। आप मनोवैज्ञानिक विषाक्तता भी पाना सकते हैं। दोनों खोजें सत्य हैं, और चिकित्सा को दोनों के साथ जीना होगा।

FAAH inhibitors, BIA 10-2474, and the risks of elegant theories

Rimonabant के अनुभव के बाद, अप्रत्यक्ष ECS मॉड्यूलेशन ब्रूट रिसेप्टर ब्लॉकेज या सक्रियण की तुलना में अधिक आकर्षक दिखने लगा। THC-जैसे एगोनिस्टों के साथ CB1 को धकेलने या antagonists के साथ दबाने के बजाय, क्यों न शरीर के अपने लिगैंड्स को काम करने दिया जाए? यही FAAH inhibition का आकर्षण था।

थ्योरी सुरुचिपूर्ण थी। Anandamide मांग पर बनता है और तेजी से टूटता है, मुख्यतः FAAH द्वारा। FAAH को रोको, anandamide स्तर बढ़ाओ, और शायद अंतर्निहित सिग्नलिंग को केवल वहीं और तब बढ़ाओ जहाँ सिस्टम पहले से सक्रिय है। सिद्धांत रूप में यह कुछ स्थानिक और समयगत विशिष्टता बनाए रखना चाहिए जो बाह्य cannabinoids में नहीं होती। इससे प्रत्यक्ष CB1 एगोनिस्टों की तुलना में कम मनोवैज्ञानिक प्रभावों के साथ एनाल्जेसिया और एन्क्सायोलिसिस का वादा था।

कुछ समय के लिए यह संभाव्य दिखा। कई FAAH inhibitors विकास में आए। कुछ शुरुआती मानव अध्ययनों ने स्पष्ट भयावह विषाक्तता नहीं दिखाई। पूरी रणनीति अधिक समझदार, अधिक फिजियोलॉजिकल तरीके से ECS को मॉड्यूलेट करने जैसा लग रही थी।

फिर आया BIA 10-2474।

2016 में, Rennes, France में एक phase 1 ट्रायल जिसमें FAAH inhibitor BIA 10-2474 का परीक्षण चल रहा था, कई स्वस्थ स्वयंसेवकों में गंभीर न्यूरोलॉजिकल चोट और एक मृत्यु का परिणाम निकला। इस घटना ने क्षेत्र को हिला कर रख दिया, और सही कारण से। एक मैकेनिज्म जिसे सूक्ष्म और अंतर्जात रूप में फ्रेम किया गया था उसने पहले-इंसान स्टेज में विनाशकारी विषाक्तता पैदा कर दी।

सटीक कारणों पर विस्तार से बहस जारी है, पर व्यापक सबक स्पष्ट हैं। पहला, “endocannabinoids को बढ़ाना” सुरक्षा का पर्याय नहीं है। दूसरा, दवा के प्रभाव केवल लक्ष्य लेबल से अनुमानित नहीं किए जा सकते। BIA 10-2474 के पास संभावित ऑफ-टार्गेट क्रियाएँ हो सकती थीं, और उसकी विषाक्तता को सभी FAAH inhibitors पर सामान्यीकृत नहीं किया जा सकता। यह बिंदु मायने रखता है क्योंकि अन्य FAAH inhibitors ने समान विनाशकारी पैटर्न नहीं दिखाया था। फिर भी, यह आपदा ट्रांसलेशनल फार्माकोलॉजी में एक आवर्ती गलती को उजागर कर गई: सुरुचिपूर्ण पाथवे लॉजिक झूठी आत्म-आश्वासन पैदा कर सकता है।

ECS उस तरह की अधिक आत्म-आश्वासन को आमंत्रित करता है क्योंकि इसके एंडोजेनस लिगैंड स्थानीय, क्षणिक, और तेजी से समाप्त होते हैं। ऊपर या नीचे हस्तक्षेप करना वास्तव में उससे मधुर दिख सकता है जितना है नहीं। विघटन काइनेटिक्स बदलो, और आप उन ऊतकों, कम्पार्टमेंट्स, या समय विंडो में सिग्नलिंग बदल सकते हैं जिन्हें प्रीक्लीनिकल मॉडल ने पकड़ नहीं पाया। वही चेतावनी MAGL inhibition पर भी लागू होती है। Nomura et al. ने Nature Chemical Biology में 2011 में बताया कि MAGL मस्तिष्क 2-AG हाइड्रोलिसिस का लगभग 85% खाता है; इसे अवरुद्ध करना कोई मामूली छेड़छाड़ नहीं है। यह एक प्रमुख हस्तक्षेप है एक प्रमुख लिपिड सिग्नलिंग पाथवे में।

BIA 10-2474 क़ेस ने यह साबित नहीं किया कि सभी एंजाइम-टार्गेटेड ECS दवाएँ नास्तिक हैं। इसने कुछ और महत्वपूर्ण साबित किया: endocannabinoid सिस्टम एक वास्तविक फार्माकोलॉजिक नियंत्रण परत है, और इसमें हस्तक्षेप बड़े प्रभाव पैदा कर सकता है, चाहे अच्छे हों या बुरे। इसी कारण से यह क्षेत्र वैज्ञानिक गंभीरता और क्लिनिकल संयम दोनों का हकदार है।

ECS-लक्षित चिकित्सा की वर्तमान स्थिति इसलिए मिश्रित पर स्पष्ट है। कुछ हस्तक्षेप काम कर चुके हैं और अपनी जगह पक्की कर चुके हैं। Epidiolex उनमें से एक है। Nabiximols, कुछ MS सेटिंग्स में, एक और योग्य उदाहरण है। कैमथेरपी-संबंधित मतली और चयनित chronic pain स्थितियों के लिए cannabinoids का साक्ष्य-आधार मौजूद है, हालाँकि विवरण हेडलाइन्स से अधिक मायने रखता है। उसी समय, rimonabant ने दिखाया कि CB1 को ब्लॉक करने से मानसिक स्वास्थ्य को नुकसान पहुँच सकता है, और BIA 10-2474 ने दिखाया कि endocannabinoid टोन के अप्रत्यक्ष संवर्धन का मतलब स्वचालित रूप से सौम्यता नहीं है।

यही क्षेत्र की परिपक्व दृष्टि है। ECS चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण है क्योंकि इसे मॉड्यूलेट किया जा सकता है। यह ठीक उसी कारण से चिकित्सकीय रूप से ख़तरनाक भी है।

ECS के चारों ओर साक्ष्य अंतराल और विवादित दावे

endocannabinoid प्रणाली वास्तविक जीवविज्ञान है, कोई वेलनेस-शायरी नहीं। CB1 को Lisa Matsuda और सहयोगियों ने 1990 में Nature में क्लोन किया था। CB2 इसके बाद Munro और सहयोगियों ने 1993 में खोजा। Anandamide की पहचान Devane, Hanuš, Breuer, Mechoulam और सहलेखकों ने 1992 में की, और 2-AG को Mechoulam तथा Sugiura के समूहों ने 1995 में एक endocannabinoid के रूप में स्थापित किया। तब से यह क्षेत्र एक वास्तविक लिपिड सिग्नलिंग नेटवर्क का मानचित्र तैयार कर रहा है: endocannabinoids मेम्ब्रेन प्रीकर्सर से मांग पर संश्लेषित होते हैं, अक्सर सिनैप्स के पार पीछे की ओर जाते हैं, और FAAH तथा MAGL जैसे एंजाइमों द्वारा तीव्र रूप से बंद कर दिए जाते हैं। यह सामान्य “THC binds CB1” वाली सरलीकरण की अपेक्षा कहीं अधिक सटीक तस्वीर है।

फिर भी, एक वास्तविक प्रणाली के चारों ओर कमजोर दावे फैल सकते हैं। ऐसा यहाँ हुआ है। ECS को अक्सर उन व्याख्याओं में शामिल कर दिया जाता है जो उपलब्ध डेटा से आगे निकल जाती हैं, विशेषकर उपभोक्ता-उन्मुख CBD और cannabis सामग्री में। संपादकीय रूप से, तीन बिंदु बचाए जा सकते हैं। पहला, “clinical endocannabinoid deficiency” एक रोचक परिकल्पना है, प्रमाणित निदान नहीं। दूसरा, entourage effect फारмакोलॉजिकली संभव है, पर मानव साक्ष्य उन विश्वासों के सापेक्ष पतले हैं जिनसे अक्सर यह चर्चा की जाती है। तीसरा, त animale अध्ययन मेकैनिज़्म के लिए अनिवार्य बने हुए हैं, पर वे किसी विशिष्ट उपभोक्ता-स्तर के वादों — यह बताने के लिए कि कोई cannabinoid उत्पाद लोगों में कैसा अनुभव देगा या कैसे प्रदर्शन करेगा — पर बहुत अस्थिर आधार पेश करते हैं।

Clinical endocannabinoid deficiency: hypothesis versus proof

clinical endocannabinoid deficiency, या CECD, परिकल्पना सबसे अधिक Ethan Russo से जुड़ी है, जिन्होंने 2000 के दशक के आरम्भ में तर्क दिया कि माइग्रेन, फाइब्रोमायाल्जिया, और irritable bowel syndrome जैसे विकार कम endocannabinoid टोन को प्रतिबिंबित कर सकते हैं। यह विचार सहज रूप से आकर्षक है क्योंकि उन अवस्थाओं में दर्द संवेदनशीलता, तनाव प्रत्युत्तरता, आँत कार्य में परिवर्तन और अन्य प्रक्रियाएँ शामिल हो सकती हैं जिनमें ECS भाग लेता है। यह उस व्यापक अवलोकन के अनुकूल भी है कि ECS सरल ऑन-ऑफ स्विच के रूप में काम करने की बजाय सेट-पॉइंट्स को समायोजित करने में मदद करता है।

रुचिकर होना प्रमाणित होने के समान नहीं है।

मुख्य समस्या प्रमाण है। कोई मान्य क्लिनिकल परीक्षण मौजूद नहीं है जो नियमित प्रैक्टिस में CECD का निदान कर सके। Anandamide और 2-AG ऊतक, समय, आहार, तनाव स्थिति, सूजन, मासिक चक्र और सैंपलिंग विधि के अनुसार बदलते रहते हैं। परिधीय रक्त मान सीधे यह नहीं बताते कि हिप्पोकैम्पस, Amygdala, dorsal horn, या enteric nervous system के किसी सिनैप्स पर क्या हो रहा है। भले ही कुछ अध्ययनों ने रोगावस्था में बदले हुए endocannabinoid स्तर बताए हों, कारण संबंध स्पष्ट नहीं होता। निम्न टोन बीमारी में योगदान कर सकता है, बीमारी को दर्शा सकता है, या किसी अन्य विघटन के लिए एक समायोजन हो सकता है।

रिसेप्टर पक्ष भी आसान नहीं है। CB1 और CB2 की अभिव्यक्ति पुरानी तनाव, चोट, मोटापा, सूजन, ड्रग एक्सपोज़र, और रोग के साथ बदल सकती है। केंद्रीय तंत्रिका तंत्र में CB2 इसका एक अच्छा उदाहरण है कि सरल नक्शे क्यों विफल होते हैं: यह मुख्यतः इम्यून कोशिकाओं और ऊतकों से जुड़ा हुआ माना जाता है, पर कुछ स्थितियों में न्यूरल स्तर पर कम-मात्रा में अभिव्यक्ति संदर्भ-निर्भर और विवादास्पद रहती है। इसलिए यदि किसी ऊतक में “कमी” सही फ्रेम हो भी, तो यह दूसरे ऊतक में गलत हो सकता है।

यहाँ एक वैचारिक जाल भी है। ECS को ऊपर धकेलने पर हमेशा स्वास्थ्य पुनर्स्थापित नहीं होता। Rimonabant, एक CB1 inverse agonist, ने Van Gaal और सहलेखकों के 2005 RIO-Europe ट्रायल में सार्थक वजन घटाना दिखाया — 20 mg पर एक वर्ष में 6.6 किग्रा बनाम प्लेसबो के 1.8 किग्रा — पर इसे मनोवैज्ञानिक प्रतिकूल प्रभावों के कारण वापस ले लिया गया। सीख यह सिर्फ यह नहीं कि CB1 को ब्लॉक करना हानिकारक हो सकता है। यह कि ECS मूड, प्रेरणा, भोजन और तनाव सर्किट्स में गहराई से बुना हुआ है। इसमें हस्तक्षेप मदद कर सकता है, हानि कर सकता है, या दोनों एक साथ कर सकता है। इसी तरह, FAAH का निरोध कागज़ पर सुरुचिपूर्ण लगा क्योंकि इससे जरूरी जगहों पर Anandamide बढ़ना संभव प्रतीत हुआ, फिर भी फ्रांस में BIA 10-2474 फेज 1 ट्रायल ने गंभीर विषाक्तता उत्पन्न की। “Endocannabinoids बढ़ाना” सुरक्षा का पर्याय नहीं है।

इसलिए सही स्थिति संयमित है: CECD एक उपयोगी अनुसंधान परिकल्पना और कुछ अवलोकनों को संगठित करने का उत्तेजक तरीका है, पर यह एक सिद्ध निदानात्मक रूपरेखा नहीं है और इसे क्लिनिकल तथ्य के रूप में प्रस्तुत नहीं किया जाना चाहिए।

The entourage effect: plausible, popular, under-tested

entourage effect cannabinoid चिकित्सा में सबसे अधिक अधिक-दावे किए जाने वाले विचारों में से एक है। इसके सबसे मजबूत सार्वजनिक रूप में कहा जाता है कि cannabinoids और terpenes के मिश्रण अलग-थलग यौगिकों की तुलना में लगातार बेहतर काम करते हैं क्योंकि पौधे की रसायनशास्त्र सहयोगी प्रभाव उत्पन्न करती है। उस कथन का पहला भाग संभवनीय है। दूसरा भाग अक्सर साक्ष्य से बहुत आगे घोषित कर दिया जाता है।

फारмакोलॉजिकली इंटरैक्शन की कल्पना करना आसान है। THC CB1 और CB2 पर एक partial agonist है। CBD का उन रिसेप्टर्स के प्रति सामान्य सांद्रताओं पर प्रत्यक्ष उच्च संबंध नहीं होता और ऐसा प्रतीत होता है कि यह एक जटिल प्रोफ़ाइल के माध्यम से कार्य करता है, जिसमें CB1 पर negative allosteric प्रभाव, TRPV1, 5-HT1A, adenosine-संबंधित सिग्नलिंग, PPAR-gamma, और आयन चैनल शामिल हो सकते हैं। CBG में कमजोर CB1/CB2 गतिविधि और अन्य लक्ष्य हैं, जिनमें alpha-2 adrenergic और TRP-परिवार इंटरैक्शन शामिल हैं। इसके ऊपर, terpenes के अपने रिसेप्टर और मेम्ब्रेन प्रभाव हो सकते हैं। इसलिए हाँ, बहु-यौगिक इंटरैक्शन फारмакोलॉजिकली विश्वसनीय है।

पर विश्वसनीयता पुष्टि नहीं है।

व्यापक entourage दावों के लिए मानव साक्ष्य सीमित, विषम और अक्सर डोज़िंग, प्रशासन मार्ग, अपेक्षा प्रभाव, और उत्पाद भिन्नता द्वारा भ्रमित हैं। कुछ whole-plant या extract-आधारित दवाओं के पास विशिष्ट अवस्थाओं में साक्ष्य हैं; कुछ अधिकारक्षेत्रों में nabiximols के पास मल्टीपल-स्क्लेरोसिस स्पास्टिसिटी के लिए डेटा हैं। यह हर “full-spectrum बेहतर काम करता है” दावे को मान्य नहीं करता। न ही मिर्चित रूप से शुद्ध CBD की मिर्धक सफलता अलग-थलग यौगिकों के खिलाफ सामान्य रूप से बहस करती है। NEJM में Devinsky और सहलेखकों (2017) ने Dravet सिंड्रोम में cannabidiol से convulsive-seizure की आवृत्ति में 43.9% की कमी दिखायी बनाम प्लेसबो पर 21.8%। Thiele et al. (2018) ने Lennox-Gastaut सिंड्रोम में 20 mg/kg/day CBD पर median drop‑seizure कमी 41.9% और प्लेसबो पर 17.2% पाई। ये शुद्ध-औषधि के डेटा हैं, जटिल अर्कों की श्रेष्ठता का प्रमाण नहीं।

मेरी स्थिति सरल है: entourage effect को परखने योग्य इंटरैक्शन परिकल्पनाओं के समूह के रूप में माना जाना चाहिए, न कि डिफ़ॉल्ट सत्य के रूप में। कुछ संयोजन additive हो सकते हैं, कुछ antagonistic, कुछ अप्रासंगिक, और कुछ मात्रा और संकेत पर निर्भर हो सकते हैं। यह शब्द केवल तभी उपयोगी है जब यह वास्तविक फार्माकोलॉजी की तरफ संकेत करे। बहुत बार यह एक बयानात्मक शॉर्टकट के रूप में काम करता है।

What animal models can and cannot tell us

बिना प्राणी-कार्य के, ECS अभी भी बड़े पैमाने पर अदृश्य रहता। endocannabinoids के माध्यम से retrograde signalling को 1990 के दशक के अंत और 2000 के आरम्भ में electrophysiology के माध्यम से स्पष्ट किया गया, जिनमें Bradley Alger, Daniele Piomelli के सहयोगियों, और Alfonso Castillo के समूह जैसे शोधकर्ता शामिल थे। Knockout माइस, receptor autoradiography, microdialysis, और एंजाइम-निरोधक अध्ययन ने रिसेप्टर वितरण और लिगैंड टर्नओवर के कई आधार स्थापित किए। Nomura और सहकर्मियों ने 2011 में दिखाया कि MAGL माउस मस्तिष्क में 2-AG हाइड्रोलिसिस गतिविधि का लगभग 85% हिस्सेदारी देता है। ये मेकैनिस्टिक उपलब्धियाँ मायने रखती हैं।

ये मानवों में विश्वसनीय उत्पाद भविष्यवाणियों के समान नहीं हैं।

Rodent अध्ययन दिखा सकते हैं कि कोई cannabinoid एक परिभाषित प्रयोग में चिंता-जैसा व्यवहार घटाता है, दूसरे में बढ़ाता है, सूजन-दर्द को दबाता है, fear extinction को बदलता है, खाने में परिवर्तन करता है, seizure थ्रेशोल्ड बदलता है, या सामाजिक व्यवहार को प्रभावित करता है। अनुवाद समस्या स्पष्ट है: elevated plus maze में “anxiety-like behavior” सामान्यीकृत anxiety disorder नहीं है। रासायनिक रूप से प्रेरित कोलाइटिस मॉडल inflammatory bowel disease के पूर्ण जीवन्त यथार्थ का पर्याय नहीं है। माउस स्ट्रेन, लिंग, आवास तनाव, समय, प्रशासन मार्ग, और मात्रा सभी परिणाम बदल सकते हैं। Cannabinoids में biphasic प्रभाव भी दिखे हैं। एक कम खुराक एक प्रभाव कर सकती है; उच्च खुराक उसे उलट सकती है।

इसीलिए पशु साक्ष्य सबसे मजबूत तब होता है जब इसे मेकैनिज्म के लिए उपयोग किया जाता है: रिसेप्टर संलिप्तता की पहचान करना, सर्किट्स का मैपिंग, AEA और 2-AG कार्यों को अलग करना, या यह परीक्षण करना कि FAAH बनाम MAGL का निरोधन सिग्नलिंग को कैसे बदलता है। उपभोक्ता-उन्मुख प्रत्यक्ष बयानों जैसे “CBD तंत्रिका तंत्र को शांत करता है,” “CBG फोकस तेज करता है,” या “एक terpene मिश्रण THC को एक भविष्यवाणीयोग्य तरीके से बढ़ाता है” का समर्थन करने में यह बहुत कमजोर है। वे दावे आम तौर पर कई अनिश्चितता स्तरों को छोड़ देते हैं।

ECS साहित्य का संयमित पठन क्षेत्र को कम नहीं करता। यह इसे बेहतर बनाता है। प्रणाली महत्वपूर्ण, क्लिनिकल रूप से प्रासंगिक, और जैविक रूप से समृद्ध है। पर यह अटकलों के लिए खुला चेक नहीं है।

इस विकि पर प्रत्येक cannabinoid लेख के लिए ECS क्यों महत्वपूर्ण है

The endocannabinoid प्रणाली लगभग हर गंभीर दावे के संदर्भ-फ़्रेम के रूप में काम करती है जो cannabinoids के बारे में किए जाते हैं। इसके बिना, THC केवल “psychoactive वाला” रह जाता है, CBD “शांत करने वाला” बन जाता है, और CBG “एक वादा दिखाने वाला छोटा” बन जाता है—ठीक उसी तरह जिस तरह से खराब cannabis लेखन शुरू होता है। यह स्पष्ट करना जरूरी है कि ECS किसी पौधे के लिए विकसित हुआ कोई cannabis-प्रोसेसिंग मॉड्यूल नहीं है। यह एक endogenous लिपिड सिग्नलिंग नेटवर्क है जिसका आंशिक रूप से खुलासा इसलिए हुआ क्योंकि cannabis शोधकर्ताओं ने फार्माकोलॉजी का अनुसरण किया। CB1 को Lisa Matsuda और सहयोगियों ने Nature में 1990 में क्लोन किया; CB2 का अनुसरण Munro et al. ने 1993 में किया; anandamide की पहचान Devane, Hanuš, और सहयोगियों ने 1992 में की; और 2-AG को एक endocannabinoid के रूप में Mechoulam और Sugiura समूहों ने 1995 में स्थापित किया। यह समयरेखा मायने रखती है क्योंकि यह कारणात्मक दिशा दिखाती है: cannabis ने प्रणाली के खुलासे में मदद की, पर प्रणाली शरीर में स्वाभाविक रूप से मौजूद है।

यह भेद इस विकि पर यहां से जुड़े प्रत्येक cannabinoid लेख को पढ़ने का तरीका बदल देता है। endocannabinoids आवश्यकतानुसार मेम्ब्रेन लिपिड्स से बनते हैं, स्थानीय रूप से कार्य करते हैं, अक्सर postsynaptic से presynaptic कोशिकाओं की ओर साइनैप्स के पार पीछे की ओर यात्रा करते हैं, और FAAH और MAGL जैसे एंजाइमों द्वारा तेज़ी से बंद कर दिए जाते हैं। THC उस पैटर्न की नकल पूरी तरह से नहीं करता। यह इसके कुछ हिस्सों की नकल कर सकता है, पर समय-सीमा, टिश्यू एक्सपोज़र, प्रभावशीलता और अक्सर अधिक परसिस्टेंस में अंतर होता है। इसलिए जब किसी उत्पाद, स्ट्रेन, या पृथक यौगिक के बारे में कहा जाता है कि वह “support the ECS” करता है, तो पहला सवाल होना चाहिए: किस यंत्रिका (mechanism) द्वारा, किस ऊतक में, किस खुराक पर, किस मार्ग से, और मनुष्यों में किस साक्ष्य के साथ?

ECS जीवविज्ञानी के संदर्भ में THC, CBD, और CBG का पठन

ECS जीवविज्ञान पाठक को मार्केटिंग श्रेणियों के बजाय यंत्रिका के आधार पर यौगिकों को छाँटने का तरीका देता है। THC को समझना सबसे आसान शुरुआत है क्योंकि यह CB1 और CB2 पर एक partial agonist है, और CB1 कॉर्टेक्स, हिप्पोकैम्पस, बेसल गैंग्लिया, सेरिबेलम, और लिम्बिक क्षेत्रों में उच्च रूप से व्यक्त होता है। उस रिसेप्टर भूगोल ने नशे की स्थिति, स्मृति बाधा, समय के परिवर्तन का अनुभव, भूख के प्रभाव और मोटर परिवर्तनों की व्याख्या करने में मदद मिलती है। यह यह भी बताता है कि THC आमतौर पर क्या नहीं करता: क्योंकि CB1 व्यक्तिकरण ब्रेनस्टेम के कार्डियो-रेस्पिरेटरी केंद्रों में दुर्लभ है, cannabis आमतौर पर opioid ओवरडोज़ में देखे जाने वाले क्लासिक घातक श्वसन दमन पैटर्न का उत्पादन नहीं करता।

CBD का व्यवहार कठिन है, और यही कारण है कि ECS साक्षरता मायने रखती है। फिज़ियोलॉजिकल रूप से प्रासंगिक सांद्रता पर CBD की CB1 और CB2 के प्रति सीधी affinity कम होती है, इसलिए सरल “CBD activates the ECS” जैसी भाषा आमतौर पर गलत होती है। इसके क्रियाकलाप संभवतः अधिक जटिल लक्ष्यों और मॉड्यूलेटरों के सेट से संबद्ध हैं, जिनमें CB1 पर संभावित negative allosteric modulation, TRPV1, 5-HT1A, एडेनोसिन-संबंधी सिग्नलिंग, PPAR-gamma, और आयन-चैनल प्रभाव शामिल हो सकते हैं। कुछ संदर्भ FAAH-संबंधी प्रभावों का संकेत देते हैं, पर इसका अर्थ यह नहीं कि CBD एक साफ-सुथरा endocannabinoid बूस्टर है। पाठकों को एक तथ्य ध्यान में रखना चाहिए: शुद्ध प्रिस्क्रिप्शन CBD के लिए उपलब्ध साक्ष्य आधार खुदरा CBD उत्पादों के साक्ष्य आधार के समान नहीं है। NEJM में Devinsky et al. 2017 ने रिपोर्ट किया कि Dravet syndrome में cannabidiol के साथ convulsive-seizure आवृत्ति में 43.9% की कमी हुई बनाम प्लेसीबो में 21.8%; Thiele et al. 2018 ने Lennox-Gastaut में drop seizures में 20 mg/kg/day पर 41.9% की गिरावट पाई बनाम प्लेसीबो में 17.2%। ये वास्तविक क्लिनिकल संकेत हैं। वे हर व्यापक CBD दावे को जो नींद, मूड, सूजन, या “balance” से जुड़े हैं, वैध नहीं ठहराते।

CBG के साथ और भी सतर्कता से पढ़ना चाहिए। इसके CB1 और CB2 पर कम या कमजोर-affinity इंटरैक्शन होते हैं और यह alpha-2 adrenergic receptors और TRP चैनलों जैसे गैर-cannabinoid लक्ष्यों को भी संलग्न करता है। इससे फ़ार्माकोलॉजिकल क्रिया संभाव्य बनती है। यह प्रभाव दावों को परिपक्व नहीं बनाती। मानवीय क्लिनिकल डेटा अभी भी पतले हैं।

उसी तर्क का विस्तार cannabinoids के परे terpenes, formulations, और प्रशासन के मार्गों तक होता है। एक terpene दावे का अर्थ तभी निकलता है जब यौगिक जीव के अंदर प्रासंगिक सांद्रताओं तक पहुँचता हो। एक edible, inhaled डोज़, और oral tincture बहुत अलग एक्सपोज़र वक्र और मेटाबोलाइट्स पैदा कर सकते हैं। मौखिक दवा के बाद 11-hydroxy-THC क्लासिक उदाहरण है। ECS का ज्ञान “यह अलग महसूस होता है” को एक रहस्यमय कारण की बजाय फार्माकोकाइनेटिक प्रश्न में बदल देता है।

रिसेप्टर affinity आपको क्या नहीं बताती

Affinity चार्ट उपयोगी होते हैं, पर वे परिणाम चार्ट नहीं हैं। एक बाइंडिंग संख्या यह बताती है कि किसी विशिष्ट परीक्षण परिस्थितियों के तहत एक यौगिक कितनी मजबूती से किसी लक्ष्य के साथ इंटरैक्ट करता है। यह यह नहीं बताती कि क्या वह यौगिक एक agonist, partial agonist, antagonist, inverse agonist, allosteric modulator है, या वास्तविक मानव एक्सपोज़र स्तरों पर कार्यात्मक रूप से अप्रासंगिक है। यह यह भी नहीं बताती कि लक्ष्य शरीर के किस हिस्से में व्यक्त होता है, क्या यौगिक वहां पहुँचता है, कितनी तेज़ी से पहुँचता है, कितना समय टिकता है, किस प्रकार के मेटाबोलाइट बनते हैं, या कौन से प्रतिस्पर्धी लिगैंड मौजूद हैं।

यह विशेष रूप से ECS में महत्वपूर्ण है क्योंकि यह endocannabinoid प्रणाली गतिशील और स्थानीय है। anandamide और 2-AG परस्पर बदलने योग्य “प्राकृतिक cannabinoids” नहीं हैं। AEA सामान्यतः ऊतक प्रचुरता में कम होता है और CB1 पर partial agonist के रूप में कार्य करता है। 2-AG आमतौर पर मस्तिष्क का प्रमुख endocannabinoid होता है और कई प्रणालियों में CB1 और CB2 पर full agonist के रूप में कार्य करता है। उनका शटडाउन भी अलग है: FAAH मुख्यतः AEA को विघटित करता है, जबकि MAGL मस्तिष्क में लगभग 85% 2-AG हाइड्रोलिसिस के लिए ज़िम्मेदार है, जैसा कि Nomura et al. 2011 ने बताया। यदि कोई यौगिक उस नेटवर्क की एक शाखा को बदलता है पर दूसरी को नहीं, तो फिजियोलॉजिकल परिणाम काफी विशिष्ट हो सकता है।

क्लिनिकल इतिहास इस बात को और तीखा कर देता है। Rimonabant, एक CB1 inverse agonist, ने 2005 के RIO-Europe परीक्षण में वज़न घटाने का परिणाम दिखाया—20 mg पर एक वर्ष में 6.6 kg बनाम प्लेसीबो में 1.8 kg—फिर भी इसे Psychiatry सम्बन्धी गंभीर दुष्प्रभावों के कारण वापस ले लिया गया था। इसलिए “CB1 को लक्षित करना काम करता है” दोनों तरह से सच और खतरनाक रूप से अधूरा था। विफल FAAH इनहिबिटर BIA 10-2474 एक और चेतावनी थी: endocannabinoid टोन बढ़ाना ऑटोमैटिक रूप से कोमल या सुरक्षित नहीं होता।

उत्पाद और स्ट्रेन दावों की अधिक संशयपूर्ण कैसे व्याख्या करें

यह विकि फुलाव वाले दावों के विरुद्ध एक फ़िल्टर की तरह ECS का उपयोग करता है। यदि किसी लेबल पर कहा गया है कि कोई उत्पाद “for focus,” “for inflammation,” या “for sleep” है, तो पाठकों को पूछना चाहिए कि क्या दावों का संबंध नियंत्रित मानवीय साक्ष्य, कोई संभाव्य यंत्रिका, या बस किसी परिचित कथानक के साथ chemovar नाम से जुड़ा हुआ है। स्ट्रेन नाम विशेष रूप से फार्माकोलॉजी के लिए खराब प्रॉक्सी होते हैं। Chemotype, खुराक, मार्ग, उपयोगकर्ता सहिष्णुता, मेटाबोलिज़्म, और सेटिंग सामान्यतः अधिक मायने रखते हैं।

इसी तरह की संशयवाद "entourage effect" संबंधी रिटोरिक पर भी लागू होता है। बहु-यौगिक इंटरैक्शन फ़ार्माकोलॉजिकली संभाव्य हैं। यह बात ठीक है। परन्तु प्रत्यक्ष मानवीय साक्ष्य विपणन भाषा की आत्म-विश्वास की तुलना में कहीं कमजोर हैं। एक terpene प्रोफ़ाइल किसी अनुमानित विषयगत या चिकित्सीय परिणाम की गारंटी नहीं देती। न ही रिसेप्टर की बातें एक कमजोर दावे को बचाती हैं। संदर्भ मायने रखता है: लैब सर्टिफिकेट की गुणवत्ता, cannabinoid अनुपात, संदूषक परीक्षण, मौखिक बायोअवेलेबिलिटी, इनहेलेशन टोपोग्राफी, first-pass metabolism, और एंजाइमों तथा पूर्व एक्सपोज़र में व्यक्ति स्तर का भेदभाव—ये सब प्रभावों को आकार देते हैं।

यह विकि का मुख्य लॉजिक है। ECS जीवविज्ञान पाठक को नारों से यंत्रिकाओं की ओर ले जाता है, पृथक बाइंडिंग डेटा से पूरे-प्रणाली की व्याख्या की ओर, और cannabinoid मिथकों से साक्ष्य-भारित पठन की ओर। उसके बाद आने वाले हर cannabinoid लेख—THC, CBD, CBG, CBN, CBC, delta-8-THC, THCV, और अन्य—एक ही अंतर्निहित नियम के साथ अधिक समझ में आते हैं: cannabis यौगिक कोई निष्क्रिय प्रणाली बस “activate” नहीं करते। वे एक सक्रिय प्रणाली को perturb करते हैं, कभी सूक्ष्म रूप से, कभी ज़ोरदार रूप से, और कभी-कभी ऐसे तरीकों से जिनके लिए शरीर ने डिजाइन नहीं किया था।

endocannabinoid प्रणाली (ECS) पर चर्चा करते समय कानूनी, चिकित्सीय और व्यावहारिक सावधानियाँ

endocannabinoid प्रणाली एक वास्तविक सिग्नलिंग नेटवर्क है, कोई वेलनेस रूपक नहीं और न ही चिकित्सा दावों के लिए कोई स्वतः-स्वीकृति। यह अंतर महत्वपूर्ण है क्योंकि ECS-संबंधित भाषा अक्सर रिसेप्टर जीवविज्ञान से लेकर यह बताने वाली व्यापक वक्तव्यों तक छलाँग लगाने के लिए उपयोग की जाती है कि cannabis, CBD, या अन्य cannabinoid शरीर में “क्या” करना चाहिए। विज्ञान उस शॉर्टकट का समर्थन नहीं करता। यहाँ की चर्चा केवल सूचनात्मक है और इसे व्यक्तिगत चिकित्सा सलाह, निदान, या किसी भी endocannabinoid-लक्षित यौगिक के उपयोग की सिफारिश के रूप में नहीं पढ़ा जाना चाहिए।

चिकित्सा-दावे की सीमाएँ

तंत्र को समझाना उचित है। रोग का इलाज होने का दावा करने के लिए क्लिनिकल सबूतों की आवश्यकता होती है। ये अलग मानक हैं।

उदाहरण के लिए, यह सही है कि CB1 को Matsuda et al. ने 1990 में क्लोन किया, CB2 को Munro et al. ने 1993 में, anandamide को Devane et al. ने 1992 में पहचाना, और 2-AG को 1995 में Mechoulam और सहयोगियों तथा Sugiura और सहयोगियों द्वारा endocannabinoid के रूप में स्थापित किया गया। यह भी सही है कि endocannabinoids मांग पर स्थानीय स्तर पर बने होते हैं, अक्सर रेट्रोग्रेडली कार्य करते हैं, और FAAH तथा MAGL जैसे एंजाइमों द्वारा तीव्र रूप से विघटित हो जाते हैं, जबकि Nomura et al. 2011 में दिखाया गया कि MAGL माउस मस्तिष्क में लगभग 85% 2-AG हाइड्रोलिसिस के लिए उत्तरदायी है। इन तथ्यों में से कोई भी, अपने आप में, यह प्रमाणित नहीं करता कि कोई विशेष cannabinoid उत्पाद चिंता, दर्द, अनिद्रा, सूजन, या किसी अन्य स्थिति का इलाज करता है।

चिकित्सीय साक्ष्य मिश्रित हैं; सभी स्थानों पर सकारात्मक नहीं। वास्तविक सफलताएँ भी हैं। शुद्ध प्रिस्क्रिप्शन cannabidiol को Lennox-Gastaut syndrome, Dravet syndrome, और tuberous sclerosis complex से जुड़ी मिर्गी के लिए नियामक स्वीकृति मिली हुई है। Devinsky et al. 2017 में, Dravet syndrome में convulsive-seizure की आवृत्ति cannabidiol के साथ 43.9% घट गई जबकि प्लेसबो के साथ 21.8% रही। Thiele et al. 2018 में, Lennox-Gastaut syndrome में drop seizures 20 mg/kg/day CBD के साथ 41.9% घटे जबकि प्लेसबो के साथ 17.2% घटे। ये महत्वपूर्ण डेटा हैं। वे रिटेल CBD उत्पादों को मान्य नहीं करते, और न ही इसका अर्थ है कि CBD हर उस endocannabinoid-से जुड़े विकार के लिए व्यापक रूप से सिद्ध है।

विफलताएँ और हानियाँ भी हुई हैं। Rimonabant, जो एक CB1 inverse agonist था, ने RIO-Europe 2005 में वजन घटाने का परिणाम दिखाया परन्तु गंभीर Psychiatric adverse effects के कारण उसे वापस ले लिया गया। फ्रांस में BIA 10-2474 FAAH इनहिबिटर ट्रायल ने गंभीर विषाक्तता उत्पन्न की। यही व्यावहारिक पाठ कई लोकप्रिय व्याख्याकार अनदेखा कर देते हैं: endocannabinoid प्रणाली में हस्तक्षेप मदद कर सकता है, कुछ नहीं कर सकता, या नुकसान पहुँचा सकता है। “Natural” और “endocannabinoid-boosting” सुरक्षा की गारंटी नहीं हैं।

अधिकार क्षेत्रानुसार cannabis कानून में भिन्नताएँ

cannabis कानून विखंडित है और अक्सर बदलता रहता है। एक देश में कोई उत्पाद कानूनी हो सकता है, दूसरे में अवैध, और तीसरे में कड़े प्रतिबंधों के अधीन। किसी एक संघीय व्यवस्था के भीतर भी राज्य, प्रान्तीय, या क्षेत्रीय नियम राष्ट्रीय नीति से भिन्न हो सकते हैं। इससे कब्जा, प्रिस्क्राइबिंग, उत्पाद मानक, THC सीमाएँ, ड्राइविंग कानून, कार्यस्थल परीक्षण, और कानूनी चिकित्सा पहुँच क्या मानी जाएगी—इन सभी पर असर पड़ता है।

यह महत्वपूर्ण है क्योंकि ECS पर चर्चाएँ अक्सर व्यावहारिक उपयोग के प्रश्नों में बदल जाती हैं। पाठकों को कुछ भी मान लेना नहीं चाहिए। प्रासंगिक अधिकार क्षेत्र में वर्तमान कानून आधिकारिक सरकारी स्रोतों से जाँचेँ, पुरानी समरीज़, सोशल मीडिया पोस्ट, या पैकेजिंग दावों पर भरोसा न करें। उपयोग का पैमाना भी कानूनी स्थिति तय नहीं करता: UNODC ने 2022 में अनुमान लगाया कि दुनिया भर में पिछले वर्ष में 228 million cannabis उपयोगकर्ता थे, और SAMHSA ने 2022 में अनुमान लगाया कि पिछले वर्ष में U.S. में 12 वर्ष और उससे अधिक आयु के 61.9 million उपयोगकर्ता थे। व्यापक उपयोग एक सार्वजनिक-स्वास्थ्य तथ्य है। यह कानूनी सलाह नहीं है।

क्यों तंत्रगत संभाव्यता उपचार-सिफारिश के बराबर नहीं है

तंत्रगत संभाव्यता ही वह जगह है जहाँ कई endocannabinoid चर्चाएँ पथभ्रष्ट हो जाती हैं। किसी ऊतक में रिसेप्टर होने का अर्थ यह नहीं है कि कोई cannabinoid उस ऊतक के रोग को सुधारेगा। होमियोस्टेसिस में शामिल किसी मार्ग का होना यह नहीं दर्शाता कि उसे दबाने/बढ़ाने से स्वास्थ्य बहाल हो जाएगा। endocannabinoid प्रणाली सिनैप्टिक सिग्नलिंग, аппेटाइट, दर्द, प्रतिरक्षा‑टोन, gastrointestinal गतिशीलता, तनाव प्रतिक्रियाएँ और भी बहुत कुछ नियंत्रित करती है। इस व्यापकता के कारण यह वैज्ञानिक रूप से रोचक है और नैदानिक रूप से जटिल भी।

THC केवल endocannabinoid प्रणाली को “सक्रिय” नहीं करता। यह उसे विचलित कर देता है। Endocannabinoids स्थानीय रूप से, मांग पर बनते हैं, और फिर FAAH तथा MAGL जैसे एंजाइमों द्वारा शीघ्र ही हटाए जाते हैं। THC प्रणाली के बाहर से आता है, अलग समय-स्केल पर ऊतकों तक पहुँचता है, और अधिक समय तक बना रहता है। CBD और भी कम सरल है: CB1 और CB2 पर कम प्रत्यक्ष आसक्ति, CB1 पर संभावित नकारात्मक ऑलोस्टेरिक मॉड्यूलेशन, TRPV1 और 5-HT1A पर क्रियाएँ, adenosine और आयन‑चैनल प्रभाव, और संदर्भ-निर्भर FAAH-संबंधी निष्कर्ष। CBG फार्माकोलॉजिकली रुचिकर है, पर नैदानिक रूप से पतला है। "entourage effect" के बारे में दावे फार्माकोलॉजी स्तर पर संभाव्य बने हुए हैं और प्रत्यक्ष मानव साक्ष्यों में अभी सिद्ध नहीं हुए हैं।

इसलिए सुरक्षित बौद्धिक नियम सरल है: तंत्र अनुसंधान को औचित्य दे सकता है। यह अपने आप में उपचार-सलाह का औचित्य नहीं देता। व्यक्तिगत चिकित्सा निर्णयों के लिए, पाठकों को गुणी चिकित्सक और उच्च-गुणवत्ता वाले मानव डेटा पर भरोसा करना चाहिए, न कि रिसेप्टर आरेखों पर।