Endocannabinoid System (ECS): Cannabis가…

endocannabinoid 시스템이 실제로 무엇인가

첫 번째 정정이 중요한 이유는 많은 cannabis 해설자들이 이를 잘못 설명하기 때문이다. endocannabinoid 시스템은 cannabis를 위해 진화한 것이 아니다. 그것은 THC가 도착해 이를 활성화시키기를 기다리는 수용체의 자물쇠가 아니다. ECS는 지질성 신호전달 물질(리피드 메신저), 그들의 수용체, 그것들을 합성하는 효소, 그것들을 이동·격리하는 기전, 그리고 그것들을 종료시키는 효소들로 구성된 내인성 신호망이다. Cannabis가 이야기 속에 들어온 것은 식물성 cannabinoid들이 그 네트워크와 우연히 충분히 강하게 상호작용하여 과학자들이 알아차렸기 때문이다. 그 시스템 자체는 이미 존재했으며 뇌, 면역 조직, 장, 내분비 기관 등 여러 부위에서 국소적 생리 기능을 조절하고 있었다.

역사적으로 cannabis 연구가 ECS를 드러내는 데 기여했지만, 발견이 곧 기원을 의미하지는 않는다. 현대의 서술은 보통 수용체 생물학에서 시작한다. 1990년 Lisa Matsuda 등은 CB1 수용체를 Nature에 클론화하여 THC가 모호한 막 효과를 일으키는 것이 아니라 정의된 G 단백질 결합 수용체에 작용함을 보여주었다. 1993년 Sean Munro 등은 발현 패턴이 다른 두 번째 cannabinoid 수용체인 CB2를 규명했다. 그제서야 자명한 질문이 따라왔다: 포유류에 cannabinoid 유사 화합물용 수용체가 존재한다면, 자연적으로 존재하는 어떤 분자들을 감지하도록 설계되었는가?

해답은 빠르게 나왔다. 1992년 William Devane, Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam 등은 anandamide(또는 AEA)를 규명했다. 1995년에는 2-arachidonoylglycerol, 보통 2-AG로 약기되는 분자가 Mechoulam과 Tomoyuki Sugiura가 이끈 그룹들에 의해 endocannabinoid로 확인되었다. 이러한 발견은 관점을 바꿨다. CB1과 CB2는 진화론적 의미에서 “cannabis 수용체”가 아니었다. 그것들은 약리학자들이 식물 화합물을 연구하다 우연히 마주친, 본래의 신호 전달 구조의 일부였다.

이 구별은 단순한 용어상의 차이가 아니다. 그것은 cannabis를 이해하는 방식을 바꾼다. THC는 결핍된 영양소를 대체하거나 휴면 중인 웰니스 회로를 “활성화”하는 것이 아니다. THC는 이미 활성화되어 있고 공간·시간적으로 엄격하게 조절되는 시스템을 교란한다. Endocannabinoid는 막 지질 전구체로부터 필요할 때 만들어진다. 많은 고전적 신경전달물질처럼 소포에 저장되지 않는다. 세포가 필요할 때, 필요한 장소에서 생성되어 국소적으로 작용하며 보통 빠르게 제거된다.

따라서 사람들이 cannabis가 “ECS를 통해 작동한다”고 말할 때, 그 말은 사실이지만 불완전하다. 더 적절한 표현은 이렇다: 식물성 cannabinoid는 정상적으로 단거리 조절을 담당하는 기존의 지질 신호 시스템을 탈취(hijack)한다. 이 시스템은 식물성 분자가 지속적으로 수용체를 점유하는 것을 목적으로 하지 않는다.

하나의 기관이나 단일 경로가 아닌 신호 네트워크

ECS는 종종 CB1, CB2, THC라는 세 가지 표지로 단순화된다. 그러나 그로는 메커니즘의 대부분을 놓치게 된다.

최소한 ECS는 cannabinoid 수용체, 내인성 리간드, 생합성 경로, 국소 이동을 형성하는 수송 역학, 그리고 신호를 종료하는 분해 효소를 포함한다. CB1과 CB2가 핵심 수용체다. 둘 다 Gi/o-결합 GPCR로서 일반적으로 아데닐릴 시클레이스를 억제하고 MAPK 신호를 변경하며 칼슘 유입을 감소시키고 세포 흥분성이나 신경전달물질 유리도를 낮추는 방식으로 칼륨 전도도를 증가시킨다. 그러나 그 분포는 균일하지 않다.

CB1은 중추신경계에서 고도로 발현되며 뇌에서 가장 풍부한 GPCR 중 하나다. 특히 대뇌피질, 해마, 기저핵, 소뇌 및 여러 변연계 영역에서 두드러진다. 이러한 분포는 기억, 운동, 주의, 보상, 시간 지각에 대한 THC의 잘 알려진 효과와 밀접하게 연관된다. CB1은 뇌간의 심호흡·심혈관 조절 중심에서는 상대적으로 희박한데, 이는 cannabinoid 과다복용이 보통 아편유사제에서 보는 치명적 호흡억제를 유발하지 않는 이유로 자주 인용된다.

CB2는 주로 면역세포 및 면역 관련 조직에 집중되어 있지만, CB2를 단순히 “신체의 수용체”로 보는 만화적 해석은 정확하지 않다. 그 발현은 염증, 손상, 질환 상태에 따라 변할 수 있다. 저수준의 중추신경계 발현이 일부 맥락에서 보고되었지만, 그중 얼마나 많은 부분이 뉴런성인지, 얼마나 많은 부분이 교세포성인지, 그리고 얼마나 많은 부분이 병적 조건에 의존하는지는 여전히 활발하고 때로는 논쟁적인 연구 영역이다.

리간드도 동일하게 중요하다. AEA와 2-AG는 교환 가능하지 않다. Anandamide는 보통 조직 내 농도가 더 낮고 CB1에서 부분 작용제로 작용한다. 2-AG는 일반적으로 뇌에서 훨씬 풍부하고 많은 계에서 CB1 및 CB2에 대해 완전 작용제로 동작한다. 그들의 합성 경로가 다르다. 분해 경로도 다르다. FAAH는 AEA를 분해하는 주요 효소다. MAGL은 뇌에서 대부분의 2-AG 가수분해를 담당한다; Nomura 등은 2011년에 MAGL이 마우스 뇌에서 약 85%의 2-AG 가수분해를 담당하며 ABHD6와 ABHD12가 더 작은 몫을 기여한다고 추정했다.

기능적으로, 이것이 ECS의 정지-시작 특성을 만든다. endocannabinoid 신호는 종종 짧고 국소적이다. 동일한 시스템이 이들 리간드를 생성하면서 동시에 이를 제한하기 때문이다. 1990년대 후반과 2000년대 초반의 전기생리학 연구들(Bradley Alger, Vincenzo Di Marzo, Tamás Freund, István Katona, Pablo Castillo 등)은 중심 메커니즘을 명확히 했다: 역행성 시냅스 신호전달. 시냅스 후 뉴런이 활성화되면 세포내 칼슘이 상승하거나 특정 GPCR가 작동하여 막 인지질 전구체로부터 AEA나 2-AG의 합성을 촉발한다. 그 지질들은 시냅스를 거슬러 이동하여 시냅스 전 CB1 수용체를 활성화하고 신경전달물질 방출 확률을 낮춘다. 글루탐산 감소. GABA 감소. 때로는 과분극 유발 억제 또는 흥분 억제와 같이 수초 동안 지속된다. 때로는 시냅스 가소성의 일부로 더 오래 지속된다.

이것이 cannabis가 마주하는 실체적 시스템이다. 단순한 스위치가 아니다. 살아 있는 피드백 네트워크다.

"항상성(homeostasis)"이라는 표현이 유용하지만 불완전한 이유

ECS가 “항상성 유지”에 관여한다고 자주 읽게 될 것이다. 그 표현은 유용하지만 너무 넓게 사용되면 아무것도 설명하지 못하게 될 수 있다.

확실히 ECS는 여러 시스템에서 조절에 관여한다: 통증 처리, 식욕, 스트레스 반응성, 면역 톤, 위장 운동성, 구토, 에너지 균형, 생식, 골 재형성, 수면 등. Vincenzo Di Marzo 등은 이를 항상성의 일반적 조절자로 묘사했으며, 신중하게 사용된다면 합리적인 요약이다. 문제는 “항상성”이 ECS가 항상 건강을 회복시키거나 항상 불균형을 바로잡거나 자극 시 항상 이득을 준다고 해석될 때 발생한다. 그러한 방식으로 작동하지 않는다.

ECS는 집합점(set-point) 조절자이자 맥락 의존적 피드백 시스템으로 이해하는 편이 낫다. 과도한 신경전달물질 방출을 억제할 수 있다. 염증 톤을 형성할 수 있다. 섭식 행동과 스트레스 적응을 변화시킬 수 있다. 그러나 그것이 도움이 되는지는 조직, 타이밍, 용량, 수용체 상태, 발달 창, 질병 맥락에 달려 있다. 메스꺼움을 줄일 수 있는 동일한 CB1 신호가 기억을 손상시킬 수 있다. 스트레스 반응을 제약하는 동일한 네트워크가 외부 cannabinoid에 의해 지속적으로 밀어붙여지면 관용, 의존, 동기 변화 또는 취약한 사람들에서 정신과적 이상반응에 기여할 수 있다.

이것이 CBD가 “ECS를 지지한다”거나 cannabis가 단순히 “균형을 회복한다”고 하는 단순한 주장들을 회의적으로 바라봐야 하는 이유다. THC는 분명히 시스템을 관여시키지만 내인성 리간드보다 동역학이 다르고 조직 노출 범위가 넓으며 지속 시간이 훨씬 길다. CBD는 더욱 복잡하다. 생리학적으로 관련 있는 농도에서 CB1과 CB2에 대한 직접 친화력이 낮고 TRPV1, 5-HT1A, 아데노신 신호, 이온 채널, PPAR-감마 등을 포함할 수 있는 복잡한 약리학을 통해 작용하는 것으로 보이며 endocannabinoid 톤에 대한 맥락 의존적 영향이 있을 수 있다. CBG는 CB1과 CB2에 대해 더 약하며 인간 데이터는 희박하다. 다중 화합물 상호작용은 약리학적으로 그럴듯하다. 통상적인 "entourage effect" 수사는 직접적인 인간 증거를 앞서 달리는 경향이 있다.

따라서 적절한 출발점은 “ECS는 신체의 cannabis 시스템이다”가 아니다. 그 반대다. ECS는 국소 생리학적 조절을 위한 본래의 지질 신호 네트워크이며, cannabis는 매우 비자연적인 시간적 특성으로 그 일부를 교란하거나 모방하거나 무력화한다. 이것이 동일한 기초 생물학을 통해 cannabinoid가 치료, 중독, 부작용, 의존을 모두 유발할 수 있는 이유다.

ECS가 cannabis 연구를 통해 어떻게 발견되었는가

endocannabinoid 시스템은 과학자들이 내재된 “cannabis 경로”를 찾아 나서서 발견된 것이 아니다. 약리학에서 많은 숨겨진 신호 전달 시스템이 발견되는 방식과 동일하게 등장했다. 한 식물성 화합물이 재현 가능한 효과를 만들어냈고, 연구자들은 특정 분자 표적이 존재해야 한다고 추론했으며, 이후 체내의 자체 리간드들이 발견되었다. 그 순서는 중요하다. ECS는 cannabis가 교란시키는 내인성 지질 신호 네트워크다. 역사적으로 cannabis는 이를 드러낸 탐침이었다.

THC 분리에서 수용체 탐색으로

현대적 이야기는 수용체가 아니라 화학에서 시작한다. 1964년 Raphael Mechoulam과 Yechiel Gaoni는 Cannabis sativa에서 delta-9-tetrahydrocannabinol, 즉 THC의 분리와 구조 규명을 보고했다. 이전 연구자들은 cannabidiol과 같은 cannabinoid들을 확인했지만, THC는 더 이상 조잡한 식물 추출물의 일부로서가 아니라 정의된 분자 단위로 연구될 수 있는 주요 향정신성 성분이었다. 그것이 분야를 바꿨다.

THC를 정제하여 통제된 환경에서 투여할 수 있게 되자 피할 수 없는 기본 질문이 제기되었다. 그것은 어떻게 효력을 발현하는가? 1970년대와 1980년대 초반까지 연구자들은 THC가 기억, 운동 조절, 통증 처리, 식욕, 기분을 변화시킨다는 사실을 알고 있었다. 그 효과들은 막 확산(membrane disruption)의 모호한 개념으로는 잘 설명되기 어려울 만큼 선택적이고 해부학적으로 패턴화되어 있었다. 지질 용해성 약물은 막에 영향을 줄 수 있지만, 그것만으로는 cannabinoid에서 관찰되는 입체선택성(stereoselectivity)을 설명할 수 없었다. 일부 cannabinoid 유사체는 다른 것들보다 훨씬 강력했고, 분자 구조의 작은 변화가 예측 가능한 방식으로 생물학적 활성을 바꿨다. 이는 전형적인 수용체 약리학의 징후다.

Allyn Howlett의 연구는 이 점에서 특히 중요했다. 1980년대 그녀의 연구실은 cannabinoid가 G 단백질에 결합되는 특정 수용체를 통해 작용한다는 결합 및 신호전달 증거를 제시했다. 1988년 Devane, Dysarz, Johnson, Melvin, Howlett는 분자 약리학 에서 합성 cannabinoid 방사성표지 리간드 [3H]CP-55,940을 사용하여 쥐 뇌에서 cannabinoid 수용체를 확인했다고 보고했다. 이것은 행동 약리학과 분자생물학을 잇는 다리였다. THC는 더 이상 단순한 향정신성 식물성 화합물이 아니었다. 그것은 뇌에 고친화성 결합 부위를 가지고 있었다.

그 발견은 분야를 수용체 탐색으로 밀어넣었다. 만약 수용체가 존재한다면, 그것은 어디에 발현되는가? 어떤 종류의 수용체인가? 그리고 가장 중요한 것은, 왜 뇌가 식물 화학물질을 위한 수용체를 가지고 있는가? 마지막 질문이 단서였다. 생물은 인간이 cannabis에 반응할 수 있도록 수용체를 진화시키지 않는다. 명백한 함의는 그 수용체의 실제 리간드가 내인성이며 아직 알려지지 않았다는 것이다.

이는 약물 발견에서 반복되는 패턴이다. 오피오이드 수용체는 엔도르핀보다 먼저 확인되었고, 벤조디아제핀 결합 부위는 내인성 조절제가 규명되기 전에 특징지어졌다. cannabinoid 분야도 같은 논리를 따랐다. 먼저 수용체, 다음에 내재 리간드.

1990년의 CB1과 1993년의 CB2

첫 번째 주요 돌파구는 1990년에 일어났는데, Lisa Matsuda와 동료들이 지금의 CB1이라고 불리는 cannabinoid 수용체를 클로닝하여 네이처에 발표한 때다. 그 논문은 CB1을 일곱 번 막을 횡단하는 G 단백질 결합 수용체(7‑transmembrane G protein-coupled receptor)로 규정하고, 주로 Gi/o 단백질과 연결된다는 것을 확립했다. 기능적으로 이는 cannabinoid 신호가 아데닐릴 사이클레이스(adenylyl cyclase)를 억제하고, 이온 채널을 조절하며, 신경전달물질의 방출을 억제할 수 있음을 의미했다. 기전적으로 분야는 “THC가 뇌에서 무언가를 한다”에서 정의된 수용체 및 신호 전달 구조로 이동했다.

CB1의 발현 패턴은 즉시 cannabis 중독의 주요 특징들을 설명하는 데 도움이 되었다. CB1은 피질, 해마, 기저핵, 소뇌, 변연계 회로에 고도로 발현되어 있어 기억, 시간 감각, 보상, 운동, 정서와 연관된 영역들이다. 또한 뇌에서 가장 풍부한 GPCR 중 하나다. 반면 CB1 발현은 뇌간의 연수 심장호흡 조절 중심에서는 비교적 드물다. 이러한 분포는 cannabinoid 과다복용이 일반적으로 오피오이드에서 보이는 치명적인 호흡억제를 일으키지 않는 한 이유 중 하나다. 수용체 지도가 약리학과 일치했다.

그리고 CB2가 등장했다. 1993년 Sean Munro, Karen Thomas, Mona Abu‑Shaar는 두 번째 cannabinoid 수용체를 클로닝하여 네이처에 발표했다. CB2는 CB1과 매우 다른 발현 프로파일을 보였고, 광범위한 신경세포 풍부성보다는 면역세포 및 면역 관련 조직에서 뚜렷한 발현을 보였다. 그 발견은 전체 분야를 재구성했다. cannabinoid 생물학은 단지 향정신성 작용에 관한 것이 아니었다. 면역학적 차원도 가지고 있었다.

대중적 요약은 종종 이야기를 거기서 멈춘다: CB1은 뇌, CB2는 신체. 그것은 너무 단순하다. CB1은 실제로 중앙 시냅스 신호전달에서 우세하지만 말초 조직에서도 발견된다. CB2는 면역 구획에 농축되어 있지만 염증성 또는 병태조건에서는 신경계 일부에서 저농도 발현이 나타날 수 있고, 진정한 신경세포의 CB2 발현 정도는 상황 의존적이며 여전히 논쟁 중이다. 1990년대에도 이미 교훈은 cannabinoid 신호가 만화 같은 범주가 아니라 분포 패턴과 관련된다는 것이었다.

CB1과 CB2의 클로닝은 또한 중심적 수수께끼를 예리하게 했다. 포유류가 하나가 아니라 두 개의 cannabinoid 수용체를 발현한다면, THC는 거의 확실히 기존의 신호 언어를 모방하고 있다는 것이다. 연구자들은 이제 수용체를 가졌다. 다음 단계는 내인성 단어들을 찾는 것이었다.

anandamide와 2‑AG의 발견

그 탐색은 빠르게 성공했다. 1992년 William Devane, Lumír Hanuš, Allyn Howlett, Raphael Mechoulam 등은 최초의 내인성 cannabinoid 리간드인 arachidonoylethanolamide를 발견하여 사이언스에 보고했다. 이 이름은 샨스크리트어 ananda(황홀함)를 화학적 접미사인 amide와 결합한 것이다. 이름은 헤드라인을 장식했지만, 진짜 전환점은 화학이었다.

Anandamide는 고전적 신경전달물질처럼 시냅틱 소포에 저장되지 않았다. 그것은 막 전구체로부터 생성되는 지질 유래 신호 분자였고, 수명이 짧았다. 이는 처음부터 ECS가 도파민이나 세로토닌 시스템처럼 보이지 않을 것임을 암시했다. 더 국소적이고 더 일시적이며 막 지질 대사와 더 밀접하게 연결된 시스템일 것이다. AEA는 CB1에 결합했고 왜 그 수용체가 존재하는지를 설명하는 데 기여했다. 즉 뇌에는 자체적인 cannabinoid 유사 전달자가 있었다는 것이다.

그러나 anandamide는 전체 그림의 일부에 불과했다. 특히 뇌를 포함한 많은 조직에서 그것은 정량적으로 지배적인 endocannabinoid가 아니었다. 1995년 두 그룹이 독립적으로 다음의 주요 단계를 진전시켰다. Mechoulam과 동료들은 2‑arachidonoylglycerol, 즉 2‑AG를 내인성 cannabinoid 리간드로 확인했으며, Tomoyuki Sugiura와 동료들도 2‑AG를 cannabinoid 수용체의 자연 리간드로 보고했다. 이것은 사소한 추가가 아니었다. 시스템의 이해 방식을 바꿨다.

AEA와 2‑AG는 서로 교환가능하지 않다. Anandamide는 일반적으로 낮은 농도로 존재하고 CB1에 대해 부분 작용제(partial agonist)로 작용하는 경향이 있다. 반면 2‑AG는 보통 뇌에서 훨씬 더 풍부하며 많은 시스템에서 CB1 및 CB2에 대해 완전 작용제(full agonist)로 작용한다. 이후 연구는 2‑AG가 빠른 역향(역행) 시냅스 신호전달에 중심적임을 보여주었다. 즉, 후기(후시냅스) 뉴런이 활성화되면 막 지질로부터 요구에 따라 endocannabinoid를 합성하고, 신호가 시냅스를 거슬러 올라가며, 시상전(전시냅스) CB1 활성화가 글루탐산이나 GABA의 방출을 감소시킨다. 1990년대 말과 2000년대 초의 전기생리학 연구들(Bradley Alger, Thierry Stella, Pablo Castillo 등의 연구 포함)은 억제 및 흥분의 탈분극 유도 억제(depolarization‑induced suppression of inhibition and excitation)의 핵심 기전으로 이를 확립했다.

종결 기전도 결국 지도화되었다. Anandamide는 주로 지방산 아마이드 가수분해효소(FAAH)에 의해 분해된다. 뇌의 2‑AG는 주로 모노아실글리세롤 리파아제(MAGL)에 의해 종료되며, Nomura와 동료들은 2011년 네이처 케미컬 바이올로지에서 마우스 뇌에서 약 85%의 2‑AG 가수분해 활성이 MAGL에 의해 차지된다고 추정했다. 이는 ECS를 단순한 수용체 목록이 아닌 동역학적 시스템으로 정의하는 데 도움이 되었다: 리간드는 요구에 의해 합성되고 국소적으로 작용하며 빠르게 불활성화된다.

그 역사적 순서는 여전히 흔한 오해를 바로잡아준다. ECS는 cannabis를 처리하기 위해 존재하는 것이 아니다. Cannabis는 이미 시냅스 전달, 식욕, 통증, 스트레스 반응성, 면역 톤을 조절하던 신호 네트워크를 드러냈다. THC는 그 네트워크를 부분적으로 모방하지만 불완전하다. 그것은 외부에서 들어오고, 매우 다른 시간 척도로 조직에 도달하며, 동일한 공간적 경계를 존중하지 않고 수용체를 활성화하며, 많은 내인성 신호보다 더 오래 지속된다. 그런 의미에서 cannabis 연구가 cannabis 시스템을 드러낸 것이 아니라 THC가 탈취할 수 있는 내인성 지질 회로를 드러낸 것이다.

CB1 수용체: 분포와 기능

CB1은 endocannabinoid system을 현대 약리학에 드러나게 만든 수용체다. Lisa Matsuda와 동료들이 1990년 네이처에 이를 클로닝하여 보고했을 때, 그들은 THC의 주요 정신작용 표적이 cannabis 노출에 고유한 특이현상이 아니라 포유류 생리학에 이미 광범위하게 포함된 G 단백질 결합 수용체임을 보였다. 그것은 중요했다. 질문을 “cannabis가 무엇을 하는가?”에서 “cannabis가 침범하는 시스템은 무엇인가?”로 바꾸어 놓았다.

CB1은 여전히 지나치게 단순화되어 “뇌의 cannabinoid 수용체”라는 표어로 축약되는 경우가 많다. 방향성은 맞지만 불완전하다. CB1은 뇌에서 가장 풍부한 GPCR 중 하나이며, 특정 회로에서의 높은 밀도는 기억 영향, 운동 변화, 식욕 변화, 진통, 불안 변화 및 중독감(인토크시케이션)을 설명한다. 그러나 수용체는 균일하게 분포하지 않으며 그 분포 패턴은 cannabis의 효과와 cannabinoid의 안전성에 관해 많은 정보를 준다. 또한 CB1은 뇌 밖에도 존재하여 대사, 장 기능, 생식, 통각에 영향을 미친다. 기능은 위치를 따른다.

CB1 distribution in the central nervous system

CB1의 가장 중요한 기능적 관련성은 중추신경계, 특히 신경전달물질 방출을 조절하는 시냅스 전 말단에서 발견된다. 저방사성현미경법(autoradiography), 현장혼성화법(in situ hybridization), 면역조직화학 연구들이 1990년대와 2000년대를 거치며 이 지도를 구축했으며 Ken Mackie와 Giovanni Marsicano를 포함한 연구자들의 종설에서 주요한 종합이 이루어졌다. 결과는 놀랍도록 일관된다: CB1은 대뇌피질, 해마, 기저핵, 소뇌, 편도체, 시상하부 및 통증 관련 경로에서 고도로 발현되는 반면, 호흡을 관장하는 연수의 뇌간 중심부에는 비교적 드물다.

피질부터 보자. CB1은 신피질 영역 전반에 넓게 발현되며 특히 국소 회로 조절이 풍부한 층에서 많이 발견된다. 그 발현의 대부분은 특정 GABA성 인터뉴런의 축삭 말단에 존재하지만, 많은 영역에서 글루타메이트성 축삭 말단에도 낮은 수준으로 CB1이 존재한다. 이 배열은 중요하다. 왜냐하면 칸나비노이드 신호는 무차별적 흥분 또는 억제가 아니라 방출 확률을 바꾸는 것과 더 관련이 있기 때문이다. 피질 네트워크에서 CB1은 전달물질 방출을 억제하고 동기화(synchrony), 작업기억, 감각의 주목도, 집행기능을 변화시킬 수 있다. THC가 주의력과 시간적 통합에 미치는 영향은 피질을 수동적 표적이 아닌 CB1에 의해 조절되는 예측 기계로 볼 때 더 합리적으로 이해된다.

해마는 또 다른 주요 핫스팟이다. 해마 회로에서의 높은 CB1 발현은 THC가 단기 기억의 획득과 회상을 신뢰성 있게 혼란시키는 이유를 설명하는 데 도움이 된다. 수용체는 특히 시냅스 가소성에서 중요하며, endocannabinoids는 억제성 및 흥분성 전달의 단기적 및 장기적 변화를 매개한다. 이것이 “THC가 기억에 영향을 준다”는 일반적 요약이 틀린 것은 아니지만 메커니즘을 놓치는 이유다. 단순한 진정이 아니라 해마 회로가 무엇을 저장할지 결정하는 타이밍 규칙을 방해하는 것이다.

기저핵에서는 선조체, 창백구, 흑질 망상부 및 관련 운동 회로에서 CB1이 밀집해 있다. 이러한 분포는 수용체를 운동 시작, 습관 형성, 행동 선택 및 보상 관련 학습과 연관시킨다. 정신운동 지연, 반응 시간 변화, 반복적 운동 행동의 변화 등에 대한 칸나비노이드 효과는 이 지도와 들어맞는다. 운동장애에 대한 칸나비노이드의 관심이 수십 년간 이어진 것도 이 때문이다만 임상적 변환은 균일하지 않았다.

소뇌 역시 고발현 영역의 고전적 예다. 이는 사소한 세부가 아니다. 소뇌의 CB1 신호는 운동 조정, 타이밍, 자세, 오류 수정에 기여한다. THC 관련 실조(ataxia), 느린 운동 조정, 미세 운동 조작의 손상은 해부학적으로 이 부위에서 그 원인을 갖는다.

편도체와 더 넓은 변연계는 정서적 차원을 더한다. 편도체, stria terminalis의 bed nucleus, 전전두-변연 경로 및 관련 스트레스 회로의 CB1 수용체는 공포 학습, 위협 평가 및 정서 상태에 영향을 준다. 이것이 칸나비노이드가 어떤 상황에서는 불안을 줄이고 다른 상황에서는 불안을 유발하며 문맥 의존성을 증폭시키는 이유를 설명하는 데 도움을 준다. 동일한 수용체. 다른 회로 상태.

시상하부는 식욕, 에너지 균형, 내분비 신호, 체온조절 및 동기화된 행동에서 중요하다. 시상하부 핵에서의 endocannabinoid 신호는 렙틴, 그렐린 및 기타 대사 신호와 상호작용한다. 이것이 CB1 길항제가 한때 비만 치료에서 매력적으로 보였던 이유 중 하나다. Rimonabant라는 CB1 역효능제가 대규모 임상시험에서 체중을 감소시켰다; 2005년 RIO-Europe에서 Van Gaal 등은 20 mg 투여군에서 1년간 6.6 kg의 체중감소를, 위약군에서는 1.8 kg을 보고했다. 그러나 정신과적 이상반응으로 인해 약물이 철수되면서 분명해진 점은 다음과 같다: CB1은 기분 및 스트레스 회로에 너무 깊게 관여하여 단순한 대사 스위치로 취급되기 어렵다.

통증 경로는 CB1 작용의 또 다른 주요 부위다. 수용체는 말초 통각수용기, 등근신경절(dorsal root ganglia), 척수 배각 회로, 중심척수주변회(periaqueductal gray), 시상 및 피질의 통증 처리 영역에서 발견된다. 이 광범위한 분포는 CB1이 들어오는 통각 신호와 뇌의 해석을 모두 조절할 수 있게 한다. 따라서 칸나비노이드에 의한 진통은 단일 기전이 아니라 여러 층이 겹쳐진 결과다: 통증 섬유로부터의 전달물질 방출 감소, 척수 처리 변화, 하행 조절 경로의 변조 등.

다음은 뇌간이다. 여기서 분포 패턴은 임상적으로 중요해진다. CB1은 일부 뇌간 핵에 존재하지만 연수의 심장호흡 조절 중심들에서는 μ-opioid receptor와 같은 수용체들에 비해 발현이 비교적 드물다. 그런 드문 발현은 cannabis가 일반적으로 오피오이드 과다복용에서 보는 치명적 호흡억제를 일으키지 않는 주요 이유다. 그것이 칸나비노이드가 무해하다는 뜻은 아니다. 결코 그렇지 않다. 인지기능 장애, 불안, 취약한 개인에서의 정신병 위험, 심혈관 영향 및 의존성은 모두 현실적 위험이다. 그러나 수용체 지도가 왜 과다복용 양상이 오피오이드와 그렇게 극명하게 다른지를 설명하는 데 도움을 준다.

CB1 expression outside the brain

CB1은 중추신경계에 국한되지 않으며 그렇게 취급하면 생물학을 왜곡한다. 말초의 CB1 발현은 많은 뇌 영역보다 낮지만 여러 장기와 조직에서 기능적으로 중요하다.

지방조직은 CB1을 발현하며 수용체 활성화는 지방합성, adipokine 신호 및 에너지 저장에 영향을 준다. 비만 연구에서 말초 대사적 역할은 rimonabant가 정신과적 안전성 문제로 실패하기 전까지 CB1 차단이 큰 관심을 불러일으킨 이유 중 하나였다. 교훈은 CB1에 대사적 관련성이 없다는 것이 아니라, 약물이 뇌에 들어가지 않도록 설계되지 않는 한 중추 및 말초 CB1 기능이 엉켜 있다는 점이다.

간 역시 주요 부위다. 간의 CB1 신호는 전지방합성(de novo lipogenesis), 인슐린 감수성 및 전임상 모델에서의 지방간 병태생리와 연관되어 왔다. 이것이 ECS가 대사질환에서 자주 논의되는 이유 중 하나다. 그럼에도 증거는 단순한 치료적 내러티브를 지지하기보다는 기전적 관여를 더 강하게 시사한다. 이 시스템을 조작하면 이익뿐 아니라 해를 초래할 수도 있다.

위장관에서는 CB1이 장내 신경과 기타 장 관련 조직에서 발현된다. 그것은 운동성, 분비, 내장 감수성 및 섭식 관련 신호를 조절한다. 이러한 작용은 칸나비노이드가 위장 및 장 통과 시간을 느리게 하고 특정 맥락에서 항구토 효과를 보이는 이유를 설명한다. 또한 칸나비노이드가 “소화를 돕는다”는 단순화된 주장들을 복잡하게 만든다. 용량, 화합물 및 환자 맥락에 따라 증상을 완화시킬 수도 있고 악화시킬 수도 있다.

생식 조직에서도 CB1이 발현된다. 고환, 정자, 난소, 자궁 및 초기 발달 맥락에서 확인되었으며 endocannabinoid 신호는 수정 관련 과정, 착상 및 생식 호르몬 조절에 관여한다. 이것은 일상적인 웰니스 언어가 특히 오도하기 쉬운 영역이다. ECS가 생식에 관여한다고 해서 더 많은 cannabinoid 노출이 무해하다는 의미는 아니다. 대개는 정반대를 의미한다: 외인성 cannabinoids가 정밀하게 타이밍된 내인성 신호를 교란할 수 있다.

감각 신경은 강조할 가치가 있는 마지막 말초 부위다. 일차 구심성 섬유와 등근신경절 뉴런의 CB1은 통증 신호가 중앙 통증 회로에 도달하기 전부터 통각 신호를 감소시킬 수 있다. 이러한 말초 분포는 연구자들이 말초 제한형(peripherally restricted) 칸나비노이드 약물에 계속 관심을 가지는 이유 중 하나다. 원칙적으로는 일부 진통 또는 대사 효과를 보존하면서 중독감과 인지 부작용을 제한할 수 있다. 실제로는 이것이 여전히 해결된 약리학 문제가 아니라 활발한 연구 과제다.

Signal transduction: Gi/o coupling, ion channels, and neurotransmitter release

기전적으로 CB1은 Gi/o 결합 GPCR이다. 이 짧은 문구가 수용체의 생물학 대부분을 담고 있다.

endocannabinoids(예: anandamide, 2-AG) 또는 식물성 칸나비노이드인 THC에 의해 활성화되면 CB1은 일반적으로 Gi/o 단백질을 통해 아데닐릴 시클라제(adenylyl cyclase)를 억제한다. 그 결과 세포내 cyclic AMP가 낮아지고 단백질 키나제 A 신호가 감소한다. 정확한 하위 경로의 결과는 세포 유형에 따라 달라지지만 일반적 효과는 말단을 신경전달물질 방출에서 벗어나게 하는 것이다.

CB1은 또한 G 단백질 소단위를 통해 이온채널을 직접 조절한다. 주요 효과 중 하나는 전압의존성 칼슘 채널, 특히 시냅스 전 말단에서 소포성 신경전달물질 방출에 중요한 N형 및 P/Q형 채널의 억제다. 칼슘 유입이 줄어들면 시냅스 소포 융합이 줄어든다. 융합이 줄어들면 글루타메이트, GABA 또는 다른 전달물질의 방출 확률이 낮아진다.

동시에 CB1은 일부 세포에서 G 단백질 의존성 내향성 칼륨 채널(GIRK)을 포함한 칼륨 전도도를 증가시킬 수 있다. 이는 막을 과분극화하거나 발화에 대해 안정화시킨다. 칼슘은 감소하고 칼륨 전도도는 증가하여 방출이 감소하는 조합은 효과적이다.

이렇기 때문에 CB1은 시냅스 전 브레이크로 이해되는 것이 가장 적절하다. 켜는 스위치가 아니다. 범용적 “진정 수용체”도 아니다. 어느 뉴런이 제약되는가에 따라 효과가 달라지는 브레이크이다.

이 점은 중요하다. 글루타메이트 방출을 억제하는 것과 GABA 방출을 억제하는 것은 동일한 네트워크 결과를 낳지 않는다. 한 회로에서는 CB1 활성화가 흥분성 구동을 줄여 활동을 억제할 수 있다. 다른 회로에서는 억제성 인터뉴런을 억제하여 탈억제(disinhibition)를 일으킬 수 있다. 이것이 칸나비노이드 효과가 역설적으로 보일 수 있는 이유의 일부다: 진정과 각성, 불안 완화와 불안, 진통과 불쾌감이 동일한 수용체가 서로 다른 마이크로회로에서 작용함으로써 모두 나타날 수 있다.

내인성 CB1 신호는 보통 짧고 국소적이다. endocannabinoids는 막 지질 전구체로부터 필요할 때 합성되며 종종 탈분극 또는 다른 GPCR의 활성화 후에 시냅스 후 뉴런에서 만들어진다. 그런 다음 시냅스 간극을 거슬러 이동하여 시냅스 전 CB1 수용체를 활성화한다. 이 역행(retrograde) 메커니즘은 1990년대 후반과 2000년대 초의 전기생리학 연구들(Bradley Alger, Thierry Bisogno, Daniela Parolaro 등 여러 그룹의 중첩된 연구 라인)에 의해 기술된 탈분극 유도 억제 및 흥분 억제 현상의 기초를 이룬다. 핵심 아이디어는 단순하다: 시냅스 후 세포가 시냅스 전 말단에게 조용히 있으라고 신호를 보낼 수 있다는 것이다.

THC는 그 패턴을 충실히 재현하지 못한다. THC는 다른 타이밍, 다른 조직 노출 및 훨씬 더 긴 지속성으로 CB1을 활성화한다. endocannabinoids는 회로가 순간적인 조정이 필요할 때 그곳에 나타나지만 THC는 외부에서 도착하여 많은 CB1 발현 영역에 동시에 도달하고 오래 남는다. 그래서 THC가 “ECS를 활성화한다”고 말하는 것은 부분적으로만 맞다. 그것은 ECS를 교란한다. 종종 상당히.

그렇다면 CB1은 무엇을 하는가? 방출을 조절한다. 가소성을 형성한다. 회로 이득을 조정한다. 막 지질 화학을 행동과 연결시킨다. 그리고 전략적으로 배치된 많은 시냅스에 위치하기 때문에 수용체에서의 작은 변화가 기억, 운동, 식욕, 통증, 기분 및 자율 기능에 매우 큰 영향으로 확대될 수 있다. 이것이 CB1의 실질적 중요성이다: 단지 그 위치뿐만 아니라 신경계 전체의 통신을 어떻게 조절하는가이다.

CB2 수용체: 면역 신호전달, 염증, 그리고 뇌 발현을 둘러싼 논쟁

CB2는 1993년 Munro와 동료들에 의해 클로닝되었으며, 이는 Matsuda 등(1990)이 CB1을 규명한 지 3년 후의 일이다. 그 시간 차이는 의미가 있었다. 당시에는 이미 CB1이 연구 분야를 뇌, 행동, 향정신성 약물 효과 쪽으로 이끌고 있었다. CB2는 상황을 다르게 보여주었다. 그것은 칸나비노이드 신호전달이 단지 신경계의 이야기만이 아니라 면역계의 이야기이기도 하다는 가능성을 시사했다. 그럼에도 불구하고 CB2는 종종 기억하기 쉽고 실무적으로는 부정확한 축약형과 함께 소개된다: CB1은 뇌 수용체, CB2는 체내 수용체. 초보자에게 유용하기 때문에 그런 틀은 남아 있다. 하지만 그것은 생물학을 숨긴다.

CB2는 면역세포와 림프 기관에서 가장 강하게 발현된다. 그것은 염증의 기조, 사이토카인 방출, 세포 이동, 면역세포의 활성화 상태를 형성한다. 그러나 CB2가 신경계에서 완전히 결여된 것은 아니며, 그 발현은 고정적이지 않다. 뇌에서는 특히 염증이나 퇴행성 상태에서는 CB2가 건강한 안정 상태보다 훨씬 더 뚜렷해질 수 있다. CB2를 생각하는 더 나은 방식은 “뇌 밖”이 아니라 “면역 감시 쪽으로 편향되어 있으며 염증이 발생하는 곳에서 유도될 수 있다”이다.

CB2 in immune cells and peripheral tissues

CB2 분포에 대한 가장 명확한 증거는 면역계에서 나온다. Ken Mackie, Vincenzo Di Marzo 등 연구자들의 초기 연구와 이후 리뷰는 공통된 요점을 제시한다: CB2는 대부분의 신경계 집단과 비교해 백혈구와 림프 기관에서 매우 풍부하다. 순환하는 면역세포 중에서는 B 세포가 종종 가장 높은 발현을 보이며, 그 다음으로 자연살해세포(NK 세포), 단핵구/대식세포, 호중구, 그리고 T 세포 아형들이 뒤따른다. 다만 정확한 순위는 종, 검사법, 활성화 상태, 그리고 mRNA·단백질·기능적 반응 중 무엇을 측정하느냐에 따라 달라진다.

그 패턴은 CB2가 가장 신뢰성 있게 검출되는 조직과도 일치한다. 비장과 편도는 고전적인 CB2 풍부 부위이다. 림프절, 골수 및 기타 면역 격실도 마찬가지다. 말초혈액의 백혈구는 CB2를 발현한다. 조직 상주 대식세포도 발현한다. 수지상세포도 발현할 수 있다. 평이하게 말하면, CB2는 신체가 위협을 샘플링하고 염증 반응을 조정하며 반응을 증폭할지 진정시킬지를 결정하는 곳에 위치한다.

기능적으로 CB2는 CB1처럼 Gi/o 단백질에 결합하는 수용체이다. 활성화되면 아데닐릴 사이클레이스를 억제하고 cAMP 신호전달을 변경하며 MAP 키나아제 경로에 관여하고 이온 채널의 동작에 영향을 준다. 면역세포에서는 이러한 하위 신호가 이동성, 매개체 방출, 항원 제시, 증식의 변화로 이어진다. 그러나 “항염 수용체”라는 표현은 너무 단순하다. CB2 신호전달은 많은 맥락에서 염증 산출을 억제할 수 있지만, 그 효과는 세포 유형, 리간드 농도, 타이밍, 질환 상태에 따라 달라진다. 단순한 브레이크 페달이라기보다 면역 반응 조절자에 가깝다.

대식세포가 좋은 예이다. CB2 활성화는 종종 전염증성 사이토카인 생산 감소, 화학주성 변화, 분극 상태의 변화와 연관되어 왔다. 일부 실험 시스템에서는 CB2 작용제가 TNF-α, IL-1β 또는 기타 염증 매개체의 방출을 줄일 수 있다. 다른 경우에는 효과가 약하거나 혼재되어 있다. B 세포와 NK 세포도 마찬가지다. 수용체 발현이 높다고 해서 균일한 출력이 있다는 의미는 아니다. 이는 해당 세포들이 endocannabinoid 기조에 반응할 수 있는 유리한 위치에 있으며, 어떤 조건에서는 phytocannabinoid나 합성 리간드에도 반응할 수 있음을 뜻한다.

여기서 내인성 시스템이 cannabis 이야기보다 더 중요해진다. 2-AG와 anandamide 같은 endocannabinoid는 외부에서 투여되는 것이 아니라 막 지질로부터 필요에 따라 생성되어 국소적으로 작용한다. 면역세포는 이러한 지질 신호물질을 생산하고 이에 반응할 수 있다. 이는 CB2 축이 THC 노출 이후의 수용체 점유뿐 아니라 단거리 면역 신호에서 역할을 한다는 것을 의미한다. 염증이 있는 말초 조직에서 CB2는 면역세포의 반응 강도를 조정하는 피드백 체계의 일부가 될 수 있다. 때로는 조직 손상을 억제하는 것을 의미하고, 때로는 '염증' 전체를 단순히 낮추기보다는 세포 동원의 패턴을 바꾸는 것을 의미하기도 한다.

고전적 림프 기관을 넘어선 말초 조직들도 다양한 정도로 CB2를 발현하며, 특히 면역세포가 침윤할 때 그렇다. 장, 간, 피부, 뼈, 심혈관 조직 등은 모두 종종 조직 상주 면역 집단 또는 스트레스 상태에서 유도되는 발현을 통해 CB2 관련 신호전달에 관여해 왔다. 이것이 CB2가 치료적 관심을 많이 끈 이유 중 하나이다: 강한 CB1 활성화와 연관된 뚜렷한 향정신성 효과 없이 면역조절과 진통을 향한 경로를 제공하는 것처럼 보였기 때문이다. 그 희망은 비합리적이지 않았다. 다만 초기 수용체 지도가 보이던 것보다 더 복잡했다.

Microglia, neuroinflammation, and inducible CNS expression

중추신경계 내에서 CB2의 가장 강력한 근거는 뉴런에서 시작되지 않는다. 미세아교세포에서 시작된다.

미세아교세포는 뇌와 척수의 상주 면역세포다. 건강하고 자극받지 않은 중추신경계에서는 CB2 발현이 비장 같은 면역 기관에 비해 대체로 낮다. 그 낮은 기준선이 오래된 논문과 교과서들이 CB2를 사실상 뇌에서 결여된 것으로 다루게 된 이유 중 하나다. 그러나 염증이 있는 뇌 조직은 건강한 안정 상태가 아니며, 미세아교세포는 수동적 방관자가 아니다. 손상, 감염, 신경퇴행 또는 만성 염증 신호에 의해 활성화되면 미세아교세포는 CB2를 상당히 상향조절할 수 있다.

이 발견은 다수의 질병 모델에서 나타났다: 다발성 경화증, 신경병성 통증, 외상성 뇌손상, 알츠하이머병, 파킨슨병 모델, 뇌졸중 등. 세부사항은 다르며 보고된 모든 증가는 동일한 수준으로 설득력이 있는 것은 아니다. 그럼에도 광범위한 패턴은 충분히 유지되어 CB2가 유도 가능한 신경면역 수용체로 널리 논의되게 되었다. 이러한 상황에서 CB2는 정상 뇌 실질 전반에 고르게 분포하기보다는 병변이나 병리 영역 주변에 집단적으로 모여 있는 활성화된 미세아교세포에서 종종 검출된다.

그것이 왜 중요한가? 신경염증은 모호한 의미의 ‘뇌의 염증’만이 아니다. 그것은 시냅스, 뉴런의 생존, 수초 형성(myelination), 통증 민감도, 질병 진행을 변화시킨다. 미세아교세포 활성화와 함께 CB2 발현이 상승한다면, 칸나비노이드 신호전달은 주로 뉴런의 CB1을 통해 작용하지 않더라도 중추신경계 기능에 영향을 줄 수 있다. 이것은 통증, 신경퇴행, 염증 모델에서 일부 칸나비노이드 효과가 향정신성이나 전형적 정신작용성으로 환원될 수 없는 이유를 설명하는 데 도움이 된다.

더 논쟁적인 질문은 뉴런 자체가 중추신경계에서 의미 있는 수준의 CB2를 발현하느냐 하는 것이다. 문헌은 엇갈린다. 일부 연구는 뇌간, 해마, 피질, 복측피개영역(ventral tegmental area) 등 일부 뉴런 집단에서 낮은 수준의 CB2 mRNA 또는 단백질을 보고했다. 다른 연구자들은 많은 보고들이 항체 특이성 문제, 신호 감도 한계, 종간 차이, 또는 병적 조건에서만 유도되는 발현을 반영한다고 주장했다. 이는 심각한 반박이다. CB2 연구는 약한 도구들이 과도하게 자신감 있는 위치결정 주장을 낳았던 긴 기간을 거쳤다.

방어 가능한 입장은 다음과 같다: 건강한 뇌에서의 구성적(constitutive) 뉴런성 CB2 발현은 대부분 낮고 많아야 영역적으로 제한적이며, 피질·해마·기저핵·소뇌에 걸쳐 밀집하고 기능적으로 지배적인 CB1 발현과는 비교할 수 없다. 그러나 낮다고 해서 존재하지 않는 것은 아니다. 염증이나 질병 상태에서 유도되는 중추신경계 발현은 그럴듯하며 점점 더 많은 증거가 이를 지지한다. 특히 미세아교세포에서, 그리고 맥락에 따라 선택된 뉴런 집단에서도 가능하다.

그 구분은 CBD 논의에서 중요하다. CBD는 생리학적 일반 농도에서 CB2에 강하게 결합하지 않으므로 “뇌에서 주로 CB2를 활성화시켜 작용한다”는 주장은 증거를 과장한다. 그럼에도 염증 신호전달, endocannabinoid 기조, 아데노신 신호, TRP 채널 활성, 교세포 반응을 변화시키는 어떤 중재도 신경염증 상태에서 간접적으로 CB2 관련 경로와 교차할 수 있다. 이 수용체는 네트워크의 일부이지 단일 단계의 설명은 아니다.

Why “CB2 equals body” is too simple

오래된 CB1-뇌/CB2-체내 구분은 기억하기 쉽고 부분적으로 사실이기 때문에 살아남아 있다. CB1은 기본 상태에서 뇌의 지배적 칸나비노이드 수용체인 것이 사실이며, CB2는 면역세포와 림프 조직에서 훨씬 더 두드러진 것이 사실이다. 첫 번째 근사치로서 그것은 괜찮다. 그러나 생물학적 모델로서는 빠르게 무너진다.

첫째, 뇌는 신체와 면역학적으로 분리되어 있지 않다. 미세아교세포는 면역세포다. 혈관주위 대식세포도 면역세포다. 질병에서는 침투하는 말초 면역세포가 중추신경계에 들어온다. CB2가 면역 활성화를 추적한다면, 신경염증이 존재할 때 뇌는 CB2 관련 장기가 될 수 있다. 이것은 편법이나 예외가 아니라 시스템의 중심적 특징이다.

둘째, “체내(body)”는 한 칸실이 아니다. 말초 조직 전반의 CB2 발현은 종종 안정적이고 높은 비신경세포 발현을 반영하기보다 조직 상주의 면역세포 밀도와 상태 혹은 유입된 면역세포에 대한 반영이다. CB2가 “체내에 있다”라고 말하면 실제 패턴을 흐리게 한다. 실제 패턴은 면역 구조에서의 농축과 다른 곳에서의 맥락 의존적 유도다.

셋째, 수용체 분포는 동적이다. 발현은 활성화 상태, 손상, 사이토카인 환경, 발달 단계, 질병에 따라 변한다. 건강한 조직에서 얻은 수용체 지도는 염증이나 퇴행 동안의 신호전달을 예측하는 데 오도할 수 있다. CB2는 ECS에서 이 원칙의 가장 명확한 사례 중 하나다.

넷째, 교육적 단축은 약물 주장을 왜곡한다. 일단 CB2가 “체내 수용체”로 라벨링되면 그것을 표적하는 화합물이 비정신작용적이고 항염증적이며 기본적으로 광범위한 치료 효과를 낼 것이라는 암시를 하기가 쉬워진다. 기록은 그런 확신을 지지하지 않는다. 수용체 선택성은 일부 효과를 예측하는 데 도움을 주지만 모든 것을 예측하지는 못한다. 하위 생물학은 여전히 타이밍, 조직, 리간드 바이어스, 병리학에 달려 있다. 같은 교훈은 반대로 CB1에서도 나왔다: 약리학적 조작은 실제 임상적 효과와 실제 해를 모두 초래할 수 있다. Rimonabant( CB1 역작용제)는 RIO-Europe 시험에서 1년간 체중을 위약 대비 6.6 kg 감소시켰지만, 정신과적 이상반응이 심각하여 결국 시판이 중단되었다. ECS 신호전달은 강력한 생물학이지 웰니스 비유가 아니다.

따라서 가장 정확한 입장은 또한 가장 덜 기억에 남는 것이다: CB2는 B 세포, NK 세포, 대식세포, 비장, 편도 및 관련 격실에서 강한 발현을 보이는 면역 편향적이며 염증에 반응하는 칸나비노이드 수용체로 이해하는 것이 가장 타당하며, 중추신경계에서는 특히 미세아교세포를 통해 유도 가능성이 있다. 이것이 “CB2는 곧 체내”라는 표현보다 더 정확하며, 정확성은 중요하다. 지나치게 단순화된 수용체 지도는 칸나비노이드, 포함하여 CBD가 무엇을 할 가능성이 있는지에 관한 지나치게 단순화된 주장으로 직결된다.

내인성 리간드: 아난다마이드(anandamide)와 2-AG는 서로 대체되지 않는다

많은 endocannabinoid 설명서들이 기본적인 실수를 저지른다: 아난다마이드(anandamide)와 2-arachidonoylglycerol, 즉 2-AG를 마치 같은 내부의 cannabis 유사 신호의 두 버전인 것처럼 취급하는 것이다. 그렇지 않다. 두 분자 모두 cannabinoid 수용체를 활성화할 수 있는 내인성 지질이며, 고전적 신경전달물질처럼 소포에 저장되는 것이 아니라 필요할 때 합성된다. 그러나 이들의 화학적 성질, 풍부도, 수용체 효능, 동역학 및 생리학적 역할은 충분히 달라서 둘을 하나의 범주로 뭉뚱그리면 시스템이 실제로 작동하는 방식을 가리게 된다.

그 구분은 CBD 논의에서 중요하다. 어떤 화합물이 fatty acid amide hydrolase 활성을 바꾸거나 아난다마이드 톤을 변화시키거나 TRPV1 신호를 변경한다면, 그것은 2-AG 매개 시냅스 억제를 변화시키는 것과 동일하지 않다. “endocannabinoids를 증강한다”는 표현은 단순해 보이지만 실제로는 그렇지 않다. ECS는 분업이 있는 지질 신호 네트워크이며, AEA와 2-AG는 그 분업 지도에서 서로 다른 위치에 놓여 있다.

Anandamide: 합성, 수용체 활성, 그리고 명명

아난다마이드(anandamide)는 확인된 최초의 endocannabinoid였다. 1992년 William Devane, Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam 및 동료들은 돼지 뇌에서 arachidonoylethanolamide를 분리·특성화했다고 보고했다. 그들은 이를 아난다에서 따와 “anandamide”라 명명했는데, 아난다는 샨스크리트어로 행복(bliss)을 뜻하며 여기에 아마이드 접미사가 결합된 것이다. 이 이름은 대중의 기억에 쉽게 남았다. 그러나 약리학적 실상은 별칭이 시사하는 것보다 더 복잡하다.

화학적으로 아난다마이드는 N-acylethanolamine 계열에 속하며, 종종 약어로 AEA라 표기된다. 주로 N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine과 같은 막 인지질 전구체로부터, 칼슘에 민감하고 효소 의존적인 경로를 통해 생성된다. 가장 잘 알려진 경로에는 NAPE-PLD(N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D)가 관여하지만, 이것이 유일한 생합성 경로는 아니다. 이 사실 자체가 중요한 점을 알려준다: AEA는 대기 중인 저장풀(reserve)로 존재하는 분자가 아니다. 세포가 필요로 할 때 국소적으로 생성된다.

Cannabinoid 수용체에서 AEA는 특히 CB1에 대해 주로 부분 작용제(partial agonist)로 작용한다. 그 부분 작용성은 AEA를 2-AG와 구분한다. AEA는 CB1을 활성화할 수 있지만, 동일한 계(system)에서 완전 작용제가 만들어낼 수 있는 최대 반응을 보통 유발하지는 않는다. 그 효과는 수용체 밀도, 국소 합성량, 분해 속도, 시냅스 주변에서 발생하는 다른 사건들에 크게 의존한다. CB1 발현이 높은 조직에서는 AEA도 의미 있는 효과를 낼 수 있다. 그러나 그 신호 프로파일은 종종 2-AG보다 더 선택적이고 정량적으로 덜 우세하다.

AEA는 또한 cannabinoid 상자 안에만 머물기를 거부한다. 그것은 CB1과 CB2 밖의 표적들과 상호작용하며, 특히 캡사이신에 반응하는 transient receptor potential vanilloid 1 채널인 TRPV1과의 상호작용이 잘 알려져 있다. 이는 AEA가 단순히 “cannabinoid 수용체 활성화”를 통해서만 통증 신호, 염증, 감각 처리를 영향을 줄 수 없음을 의미한다. 어떤 문맥에서는 AEA 증가가 CB1 매개 억제를 유발할 수 있지만, 다른 경우에는 TRPV1 활성화가 예상되는 cannabinoid 유형의 효과를 변경하거나 심지어 반대 방향으로 작용할 수 있다. 이것이 “아난다마이드를 올린다”는 단순한 표현이 치료적 예측 가능성을 과장하는 이유 중 하나이다.

조직 내 AEA 수준은 특히 뇌에서 보통 2-AG보다 낮다. AEA는 나노몰 범위로 존재하는 반면 2-AG는 종종 훨씬 높은 농도로 검출된다. 낮은 풍부도가 중요하지 않다는 뜻은 아니다. 이는 AEA가 빠른 역행성(canonical retrograde) cannabinoid 전달의 대량 작업자(bulk workhorse)라기보다는 정교하게 조정된 신호로 기능할 가능성이 높다는 것을 의미한다. Vincenzo Di Marzo 등은 오래전부터 endocannabinoid 신호가 문맥 의존적이라는 점을 강조해 왔고, AEA는 그 원칙의 가장 명확한 예 중 하나다.

종결 메커니즘도 특징적이다. AEA는 주로 FAAH(fatty acid amide hydrolase)에 의해 아라키돈산과 에탄올아민으로 가수분해된다. FAAH는 AEA 톤의 주요 체크포인트로 작용한다. FAAH 활성이 감소하면 AEA 수치가 상승할 수 있다. 그러나 이 경우에도 생물학은 단순한 요약을 거부한다. FAAH 억제는 AEA만을 변화시키지 않는다; 다른 fatty acid amide들도 변화시킬 수 있으므로 하위 생리학적 결과는 순수한 “아난다마이드 증가”라기보다 더 넓은 지질 변화의 반영일 수 있다.

따라서 AEA는 어떤 단순한 의미에서 THC의 내인성 등가물이라고 말할 수 없다. AEA는 수명이 더 짧고, 국소적으로 제한되며, CB1에서 부분 작용제이고, 비-cannabinoid 표적에서도 활성을 보인다. 이는 혈류로 들어가 여러 조직에 도달하고 내인성 펄스보다 훨씬 더 오래 지속되는 식물성 카나비노이드와는 매우 다른 신호 방식이다.

2-AG: 풍부도, 완전 작용성(full agonism), 그리고 시냅스 기능

AEA가 더 유명한 endocannabinoid라면, 2-AG는 일상적인 시냅스 생리에서 더 중요한 경우가 많다. 1995년 Raphael Mechoulam과 Tomoyuki Sugiura가 이끄는 그룹들은 2-arachidonoylglycerol을 cannabinoid 수용체의 내인성 리간드로 확인했다. 그 발견은 ECS의 그림을 바꾸어 놓았다. 시스템은 더 이상 하나의 이상한 지질 메신저만 있는 구조가 아니었고, 2-AG는 그 중심적인 역할을 하는 것으로 밝혀졌다.

2-AG는 보통 뇌에서 정량적으로 우세한 endocannabinoid이다. 그 조직 내 수치는 지역과 분석 방법에 따라 종종 AEA보다 수량적으로 훨씬 높다. 더 중요한 것은, 2-AG는 많은 실험 시스템에서 CB1과 CB2에 대해 완전 작용제로 작용한다는 점이다. 이는 AEA와 다른 기능적 프로파일을 부여한다. 시냅스에서 2-AG가 합성되어 프리시냅스 CB1 수용체에 도달하면 신경전달물질 방출을 강하게 억제할 수 있다.

바로 이 부분에서 2-AG는 역행성 신호(retrograde signalling)를 이해하는 데 필수적이다. 많은 형태의 단기 시냅스 가소성에서, 후기시냅스 탈분극이나 특정 Gq/11 결합 수용체의 활성화는 세포내 칼슘을 상승시키고 주로 diacylglycerol lipase alpha(DAGLα)를 통한 diacylglycerol로부터 2-AG의 효소적 생성을 촉발한다. 새로 생성된 2-AG는 시냅스 틈을 가로질러 확산하여 프리시냅스 CB1 수용체를 활성화한다. 그 결과 GABA 또는 글루타메이트의 방출 확률이 감소한다.

1990년대 후반과 2000년대 초반의 전기생리학 연구들(예: Bradley Alger, Beat Lutz, Giovanni Marsicano, Pablo Castillo 등의 연구)은 이 과정을 기능적으로 규정하는 데 기여했다. 탈분극 유도 억제(depolarization-induced suppression of inhibition, DSI)와 탈분극 유도 흥분 억제(depolarization-induced suppression of excitation, DSE)는 고전적 예이다. 이 경우 후기시냅스 뉴런은 짧게 프리시냅스 뉴런에게 ‘조용히 하라’고 신호를 보낸다. Endocannabinoids가 그 메시지다. 많은 뇌 영역에서 2-AG는 그 메시지를 전달하는 우세한 전달자 역할을 하는 것으로 보인다.

그 역할은 2-AG가 확산적 웰빙 분자라기보다는 회로 이득의 빠른 국소 조절자에 더 가깝다는 것을 의미한다. 그것은 억제나 흥분이 얼마나 통과되는지를 형성한다. 스트레스 반응, 통증 경로, 보상 처리, 학습 및 기억에 참여하며, 회로와 타이밍에 따라 단기 및 장기 가소성 둘 다를 지원할 수 있다. 이것이 “THC가 CB1에 결합한다”는 설명이 cannabis 작용을 불충분하게 설명하는 이유다. 해당 CB1 수용체를 통제하는 본래 리간드는 종종 특정 시냅스에서 조밀하게 시간 맞춰 방출되는 2-AG이다.

그 분해 경로도 그 점을 강화한다. 2-AG는 주로 monoacylglycerol lipase(MAGL)에 의해 가수분해된다. 2011년 Nature Chemical Biology 논문에서 Nomura 등은 MAGL이 쥐 뇌에서 약 85%의 2-AG 가수분해 활성에 기여하고, ABHD6과 ABHD12가 더 작은 비율을 기여한다고 추정했다. 이는 2-AG 신호가 전용 분해 시스템에 의해 엄격히 조절된다는 것을 의미한다. MAGL을 낮추면 단순히 ECS 기능을 약간 지지하는 수준이 아니라 회로에 장기간의 cannabinoid 톤을 범람시키고, eicosanoid 대사를 변화시키며, 잠재적으로 수용체 탈감작을 유발할 수 있다.

따라서 AEA와 비교하면 2-AG는 일반적으로 더 풍부하고, 종종 cannabinoid 수용체에서 더 효능이 높으며, 고전적 역행성 전달에서 더 중심적인 역할을 한다. 두 분자를 모두 “몸의 자연적 THC”라고 부르는 표현은 인상적이지만 잘못된 비유다. 이들은 다른 규모와 다른 결과를 야기한다.

기타 endocannabinoid 관련 지질과 그 중요성

AEA와 2-AG 이야기만으로는 불완전하다. ECS는 여러 endocannabinoid 관련 분자를 포함하는 더 큰 지질 신호 환경 안에 놓여 있다. 그중 일부는 CB1이나 CB2를 강하게 활성화하지 않지만 염증, 섭식, 통증, 포만감 및 수용체 상호작용에 영향을 미친다. 이들을 무시하면 시스템의 만화 같은 버전만 남는다.

가장 중요한 것 두 가지는 palmitoylethanolamide(PEA)와 oleoylethanolamide(OEA)다. AEA처럼 이들도 N-acylethanolamine 계열이며, 막 지질 전구체로부터 생성되고 일부 문맥에서는 FAAH를 포함한 겹치는 효소 기계에 의해 조절될 수 있다. 그러나 이들은 단순히 아난다마이드의 약한 복제물들이 아니다. 약리학이 다르다.

PEA는 주로 항염증 및 진통 효과로 연구되어 왔으며, 종종 PPAR-α 신호, 비만세포(mast-cell) 조절, 직접적인 CB1 작용보다는 간접적인 cannabinoid 경로와 관련된다. OEA는 포만감, 섭식 조절 및 대사 신호와 더 강하게 연관되며, 마찬가지로 직접적인 cannabinoid 수용체 활성화보다는 PPAR-α에서 주요 역할을 한다. 이러한 화합물들은 FAAH를 조작하거나 지질 전구체 풀을 변경하면 여러 신호 분자가 동시에 이동할 수 있기 때문에 중요하다. AEA 증가가 PEA 및 OEA 수준의 변화를 동반할 수 있으며, 그 변화들이 관찰된 생물학적 효과에 기여할 수 있다.

이것이 CBD 약리학이 여전히 논쟁 중인 한 이유다. CBD는 생리학적으로 관련 있는 농도에서 CB1 및 CB2에 대한 직접 결합 친화도가 낮으므로 “ECS를 활성화함으로써 작용한다”는 주장은 너무 깔끔하다. 일부 연구에서는 CBD가 FAAH 관련 메커니즘이나 수송 관련 효과를 통해 아난다마이드 신호 변화와 연관되었다고 보고했지만, 정확한 기전은 확정되지 않았고 모델에 따라 다를 수 있다. CBD가 fatty acid amide 취급을 변화시키면 결과는 단지 AEA뿐 아니라 관련 지질 가족 전체를 포함할 수 있다. 이는 CBD가 하나의 행복 분자를 단순히 올려 균형을 회복한다는 단정보다 더 그럴듯한 설명이다.

“entourage effect” 수사에도 동일한 주의가 필요하다. 다중 화합물 상호작용은 약리학적으로 그럴듯하며, 그 부분 자체는 논란의 여지가 없다. 논란이 되는 것은 그러한 상호작용이 의미 있는 용량과 정의된 결과 지표로 인간에서 명확히 입증된 빈도다. 증거는 마케팅 언어가 수년간 암시해온 것보다 훨씬 빈약하다. Endocannabinoid 관련 지질들은 상호작용한다. 그러나 그럴듯하다고 해서 입증된 것은 아니다.

더 넓은 교훈은 분명하다: 내인성 cannabinoid 시스템은 THC를 위한 두 열쇠짜리 자물쇠가 아니다. 그것은 필요할 때 생성되는 지질들, 수용체, 효소 및 인접 신호 시스템의 네트워크다. AEA와 2-AG가 그 네트워크를 고정하지만, 동일한 역할을 수행하지는 않는다. AEA는 낮은 풍부도, 부분 작용성, 약리학적으로 더 넓은 표적 범위를 가진다. 2-AG는 고농도, 완전 작용자로서 빠른 역행성 시냅스 신호를 자주 전달한다. 그 주변에는 결과를 재구성할 수 있는 더 넓은 생리활성 지질군이 존재한다. CBD, THC 또는 ECS 표적 치료에 대한 진지한 설명은 거기에서 시작해야 한다.

endocannabinoid 신호는 어떻게 생성되고 종료되는가

endocannabinoid 시스템은 사전 포장된 전달 분자들이 방출을 기다리는 창고처럼 작동하지 않는다. 오히려 빠르게 반응하는 지질 신호 네트워크처럼 작동한다. 이 차이는 중요하다. 글루탐산, GABA, 도파민, 세로토닌과 같은 고전적 신경전달물질은 미리 합성되어 시냅스 소포에 적재되고 뉴런이 발화할 때 펄스로 방출된다. 반면 endocannabinoid는 다르다. 아난다마이드(AEA)와 2-아라키도노일글리세롤(2-AG)은 보통 막 지질로부터 필요 시 합성되며 매우 짧은 거리에서 작용하고 빠르게 분해된다. 이들의 짧은 수명은 기능의 일부이다.

이것이 “CBD가 ECS를 증강시킨다”거나 “THC가 신체의 자연스러운 cannabis 시스템을 활성화한다”와 같은 대중적 축약 표현이 오해를 불러일으키는 한 이유다. 내인성 시스템은 엄격하게 시간화되어 있고, 고도로 국소적이며 효소적으로 순식간에 차단된다. 식물성 cannabinoid들은 외부에서 그 네트워크에 들어오며 지속 시간, 확산, 수용체 점유에서 종종 매우 다르게 행동한다.

막 지질로부터의 필요 시 합성

endocannabinoid는 시냅스 소포에 저장되지 않는다. 뉴런과 기타 세포는 세포막에 박혀 있는 인지질 전구체로부터 필요할 때 합성한다. 필요 시 합성되는 이 특성은 1990년 Matsuda 등이 CB1을 발견하고, 1992년 Devane 등이 아난다마이드를, 1993년 Munro 등이 CB2를, 1995년 Mechoulam 그룹과 Sugiura 그룹이 독립적으로 2-AG를 endocannabinoid로 보고한 이후의 주요 개념적 전환 중 하나였다.

뇌에서 가장 잘 규명된 유발 요인은 시냅스 후 세포 내 칼슘의 상승이며, 흔히 Gq/11 결합 수용체의 활성화와 결합된다. 시냅스 후 뉴런이 강하게 탈분극되거나 특정 대사성 수용체들이 활성화되면, 막의 효소들이 endocannabinoid 전구체를 잘라 활성 신호 지질로 만든다. 그 결과 생성된 전달자는 시냅스를 역방향으로 건너가 시냅스 전 말단에 신경전달물질의 방출을 줄이라고 신호를 보낸다. 이것이 역행성 신호전달이다.

아난다마이드의 생화학은 많은 도해가 제시하는 것보다 더 복잡하지만, 비전문가 버전으로는 설명이 가능하다. AEA는 먼저 N-아실포스파티딜에탄올아민(줄여서 NAPE)으로 전환된 막 인지질로부터 생성된다. 한 주요 경로는 효소 NAPE-PLD, 즉 N-acyl phosphatidylethanolamine-selective phospholipase D를 이용하여 그 NAPE 전구체로부터 아난다마이드를 생산하는 것이다. 그러나 NAPE-PLD가 전부는 아니다. 대체 경로들이 존재하고 조직마다 의존하는 효소 경로가 다를 수 있다. 이러한 복잡성은 AEA 생물학이 실험마다 일관되지 않아 보일 수 있는 이유 중 하나다.

2-AG는 다소 더 명확한 경로를 따른다. 그 직접 전구체는 DAG(다이아실글리세롤)로, 이는 포스포리파아제 C가 포스포이노시티드를 절단한 이후 막에서 생성되는 지질 중간체다. DAG는 이후 대개 뉴런에서는 DAGL-alpha, 일부 다른 세포 유형에서는 DAGL-beta에 의해 2-AG로 전환된다. 단순한 그림을 원하면 이렇다: 뉴런 활동이 막 지질 화학을 변경하고, 그 화학 변화가 빠르게 endocannabinoid 펄스로 변환된다.

합성 기계의 위치는 신호의 방향성을 설명하는 데 도움이 된다. 많은 중추 시냅스에서 DAGL-alpha는 시냅스 후측에 농축되어 있는 반면 CB1 수용체는 시냅스 전측에 집중되어 있다. 이러한 해부학적 배열은 1990년대 후반과 2000년대 초 전기생리학에서 Bradley Alger, Beat Lutz, Giovanni Marsicano, Daniele Piomelli, Stella 및 Castillo 등을 포함한 연구자들이 정립한 고전적 체계를 뒷받침한다: 시냅스 후 뉴런이 활성화되어 필요 시 endocannabinoid를 만들고, 이를 시냅스 간극을 역으로 건너보내 시냅스 전 말단의 전달물질 방출을 억제한다.

이 과정은 수초에 걸쳐 일어날 수 있다. 예를 들어 탈분극 유도 억제(DSI)나 탈분극 유도 흥분 억제(DSE)에서는 endocannabinoid가 일시적으로 GABA나 글루탐산의 방출을 감소시킨다. 또한 더 지속적인 형태의 시냅스 가소성에 기여할 수도 있다. 요점은 단순히 endocannabinoid가 존재한다는 것이 아니다. 그들의 합성은 국소적 활동에 결부되어 있다는 것이다. 그들은 사건 구동 신호다.

여기서 AEA와 2-AG는 서로 대체 가능하지 않다. AEA는 보통 농도가 낮고 CB1에 대해 부분 작용제로 행동하는 경우가 많다. 2-AG는 일반적으로 뇌에서 정량적으로 우세한 endocannabinoid이며 많은 분석 시스템에서 CB1과 CB2에 대해 전(완전) 작용제로 작동하는 경우가 많다. 실용적으로 말하면 2-AG는 빠른 시냅스 역행성 신호전달의 실무자 역할을 하는 반면, AEA는 더 선택적이거나 맥락 의존적인 역할을 가질 수 있다. 겹치는 부분은 있지만 둘을 “신체의 자연스러운 cannabinoids”로 평탄하게 묶어버리면 실제 기능적 차이를 놓치게 된다.

FAAH와 아난다마이드 분해

아난다마이드가 역할을 마치면 신호는 멈춰야 한다. 그 정지 신호는 사후생각이 아니다. 설계의 일부다.

아난다마이드 분해의 주된 효소는 FAAH, fatty acid amide hydrolase다. FAAH는 주로 세포내 막, 특히 소포체에 위치하며 AEA를 아라키돈산과 에탄올아민으로 가수분해한다. AEA는 지용성이기 때문에 개방된 세포외 풀에서 수용성 신경전달물질처럼 거동하지 않고 막을 통과해 확산한다. 흡수되거나 막에 분배된 이후 FAAH가 그것을 빠르게 제거한다.

그 빠른 가수분해는 아난다마이드 신호를 짧고 공간적으로 제한된 상태로 유지한다. 빠른 분해가 없으면 AEA는 더 멀리 퍼지고 더 오래 지속되어 활성 시냅스와 비활성 시냅스 사이의 구분을 흐리게 할 것이다. 그런 의미에서 FAAH는 단순한 정리 역할이 아니다. 신호의 크기와 인근 수용체에 영향을 미치는 지속 시간을 통제함으로써 메시지를 형성한다.

이 점에서 외부의 cannabinoid는 내인성 것들과 크게 다르다. THC는 FAAH에 의해 빠르게 제거되지 않는다. THC는 자연적으로 생성된 AEA 펄스가 그러지 못하는 방식으로 CB1 수용체를 훨씬 더 오래, 훨씬 많은 뇌 영역에서 점유할 수 있다. 따라서 THC와 AEA가 같은 수용체에 작용하더라도 동일한 생리학적 사건을 만들어내지 못한다. 타이밍이 중요하다. 국소성이 중요하다. 효소적 차단이 중요하다.

이 때문에 FAAH는 명백한 약물 표적이 되었다. 이론적으로는 FAAH를 억제하면 AEA가 생성되는 시점과 장소에서만 증가하여 CB1 수용체를 직접 자극하는 것보다 endocannabinoid 톤을 섬세하게 증폭하는 방법을 제공할 수 있다. 특히 비만 치료를 위해 시판되었다가 철수된 CB1 역작용제 rimonabant가 야기한 정신과적 문제들 이후 이 아이디어는 매력적이었다. 그러나 이야기는 “ECS를 증강하라”는 단순화된 사고에 대한 경고이기도 하다. 2016년 프랑스에서 진행된 FAAH 억제제 BIA 10-2474의 1상 시험은 심각한 신경독성과 1명의 사망을 초래했다. 정확한 기전은 여전히 논쟁 중이며 FAAH 억제 자체뿐만 아니라 오프타깃 효과가 관련되었을 가능성이 크지만, 더 넓은 교훈은 변함없다: endocannabinoid 차단 조작은 부드러운 시스템 지원이 아니라 실제 위험을 수반하는 약물학이다.

CBD가 때때로 FAAH 억제제로 묘사되기도 한다. 그 주장에는 신중함이 필요하다. 일부 전임상 또는 in vitro 맥락에서 CBD는 FAAH 관련 경로나 아난다마이드 수준에 영향을 미칠 수 있지만, 인간에서의 효과를 단순한 FAAH 차단 기전으로 제시하는 것은 정확하지 않다. 그 약물학은 더 넓고 복잡하다.

MAGL, ABHD6, ABHD12와 2-AG 제거

FAAH가 아난다마이드의 주요 오프스위치라면, monoacylglycerol lipase, 즉 MAGL은 2-AG의 지배적 오프스위치다. 이것은 ECS 생화학에서 가장 명확한 정량적 발견 중 하나다. Nomura 등은 2011년 Nature Chemical Biology에 보고하면서 MAGL이 마우스 뇌에서 약 85%의 2-AG 가수분해 활성에 기여한다고 추정했다. 나머지는 주로 두 개의 세린 하이드롤라제인 ABHD6과 ABHD12가 처리한다.

이 분업은 중요하다. 왜냐하면 2-AG는 보통 중추신경계에서 주요 endocannabinoid 신호이기 때문이다. 뇌에서 cannabinoid 신호가 어떻게 종료되는지를 이해하려면 우선 MAGL을 이해해야 한다.

MAGL은 많은 신경 회로에서 주로 시냅스 전 구획에 존재하며, 이는 2-AG가 종종 시냅스 후에서 합성된 후 시냅스 전의 CB1 수용체에 작용한다는 사실과 잘 맞아떨어진다. 일반적 순서는 다음과 같다: 시냅스 후 활동이 DAGL을 통해 2-AG 생성을 촉진하고, 2-AG는 역행성으로 시냅스 전 말단으로 확산하여 CB1을 활성화해 신경전달물질 방출을 억제하며, 그 뒤 MAGL이 2-AG를 가수분해해 신호를 종료한다. 따라서 신호는 방향성과 시간화된 파괴를 중심으로 구성된다.

ABHD6과 ABHD12는 총량 가수분해 측면에서는 더 작은 기여자이나 “더 작다”가 무시해도 된다는 의미는 아니다. ABHD6은 종종 시냅스 후막과 관련되어 있어 합성 위치 가까이에서 국소적 2-AG 가용성을 조절하여 신호가 완전히 발달하기 전에 형태를 규정할 수 있다. ABHD12는 미세아교세포 및 기타 세포 유형에서 더 큰 기여를 하는 것으로 보이며 신경면역 신호전달에 더 넓은 함의를 가진다. ABHD12의 돌연변이는 드문 퇴행성 신경질환인 PHARC를 유발하는데, 이 질환은 다발신경병증, 청력손실, 운동실조, 망막색소변성 및 백내장을 포함한다. 이는 이 경로의 지질 하이드롤라제가 사소한 부속물이 아님을 상기시킨다.

빠른 2-AG 분해는 또 다른 결과를 초래한다: cannabinoid 신호전달을 아라키돈산 대사와 연결시킨다. MAGL 가수분해는 아라키돈산과 글리세롤을 생성하므로 MAGL은 endocannabinoid 신호전달과 에이코사노이드 생물학 사이의 경계에 위치한다. 염증학적 결과가 따라올 수 있다. MAGL을 강하게 차단하면 단순히 CB1과 CB2 신호를 바꾸는 것이 아니라 하위 지질 매개체 풀도 재형성하게 될 수 있다.

따라서 종료는 흥미로운 부분이 끝난 뒤의 정리가 아니다. 종료 자체가 흥미로운 부분이다. 그것은 endocannabinoid 신호가 시냅스 특이적으로 남는지 확산되는지를, 밀리초 단위로 지속되는지를 분 단위로 지속되는지를, 그리고 약리학적 개입이 미세한 조절을 일으키는지 수용체 과대활성화를 초래하는지를 결정한다. 이것이 내인성 cannabinoids와 식물성 cannabinoids를 비교할 때 염두에 두어야 할 틀이다. 신체의 신호는 늦게, 가깝게, 짧게 만들어진다. THC, CBD 및 다른 phytocannabinoid들은 일찍 도착하고 널리 퍼지며 내장된 시간 논리를 무시한다.

역행성시냅스신호전달:ECS를유명하게만든기전

연구자들이그주요시냅스기제가역방향으로작동한다는것을보여주었을때endocannabinoid system은심각한신경과학주제가되었다.표준교과서적방향에서는시냅스전말단이신경전달물질을방출하고시냅스후세포가반응한다.endocannabinoid들은종종그정보흐름을역전시킨다.강하게활성화된시냅스후뉴런은요구에따라자신의지질메신저를합성하여시냅스공간으로방출하고시냅스전말단에정숙을요구할수있다.그가지역행성신호전달이다.

여기서많은cannabis해설자들이놓치는요점이다.ECS는단순히“THC가CB1에결합한다”는것이아니다.그것은막지질,칼슘신호,G단백질결합수용체,그리고빠른효소적차단으로구성된타이밍에민감한피드백네트워크이다.THC는그기계에끼어들수있지만그정상리듬을잘재현하지는못한다.

1990년대후반에서2000년대초전기생리학연구들은이기전을무시하기어렵게만들었다.Bradley Alger,Beat Lutz,Giovanni Marsicano,Vincenzo Di Marzo,Ken Mackie,George Kunos등의연구는endocannabinoid들이여러뇌영역에서전달물질방출을억제할수있음을보여주었다.Daniel Castillo와공동연구자들은이시스템이단기간의시냅스정숙뿐아니라지속성의가소성에도기여함을정립하는데기여했다.그결과시냅스에대한이해에는중대한전환이일어났다:시냅스후세포는수동적수신자가아니다.그들은되받아표결한다.

시냅스후칼슘상승에서시냅스전CB1활성화까지

일련의과정은시냅스후뉴런에서시작된다.강한탈분극,집중적인시냅스입력,또는특정Gq/11결합수용체의활성화가세포내칼슘을상승시킨다.그칼슘상승이방아쇠이다.그것은저장된소포에서방출되는것이아니라막인지질전구체로부터endocannabinoid를합성하는효소경로들을활성화한다.

여기서중요한endocannabinoid는두가지이다:anandamide(AEA)와2-arachidonoylglycerol(2-AG).이둘은상호대체가능하지않다.뇌에서빠른역행성시냅스신호전달의대부분에서2-AG가주요역할을한다.대부분anandamide보다많이존재하며여러시스템에서CB1에대한완전작용제로작용한다.반면anandamide는대부분농도가낮고일부문맥에서는수명이짧으며CB1에서부분작용제로행동한다.이차이는중요하다.시냅스억제는진폭,타이밍,수용체포화도에의존하지“ECS톤이더많다”는모호한개념에의존하지않는다.

2-AG의일반적경로는phospholipase C와diacylglycerol lipase,특히많은흥분성시냅스에서DAGL-alpha를거친다.막지질은diacylglycerol로전환된후2-AG로전환된다.Anandamide는종종NAPE유래중간체를포함하는다른경로를통해생성된다.핵심원리는요구시합성이다.endocannabinoid는필요할때,필요한시냅스근처에서생성된다.

생성되면이들지질은시냅스후막에서확산되어시냅스틈을건넌다.소포융합은필요없다.그후시냅스전말단의CB1수용체에결합한다.CB1은Matsuda등이Nature에1990년에클론화한것으로,피질,해마,기저핵,소뇌,및여러변연영역에서특히풍부한GPCR중하나이다.그위치가이역할에완벽히적합하다.

CB1은Gi/o결합수용체이다.활성화되면adenylyl cyclase를억제하고전압개폐칼슘채널을통한칼슘유입을감소시키며내향성정류채널을통한칼륨전도도를증가시킬수있다.말단에서의실제효과는간단하다:소포방출가능성이줄어든다.그말은시냅스전뉴런이흥분성이라면글루탐산방출감소,억제성이라면GABA방출감소를의미한다.

그다음신호는빠르게종료된다.Anandamide는주로FAAH에의해분해된다.뇌의2-AG는주로MAGL에의해가수분해된다;Nomura등은2011년에MAGL이마우스뇌에서약85%의2-AG가수분해활성을차지한다고보고했으며ABHD6와ABHD12가작은부분을처리한다고하였다.이빠른종료는설계의일부이다.endocannabinoid는국소피드백신호이며몇시간동안뇌전체를침윤하도록의도된것이아니다.

탈분극유도억제및흥분의억제

역행성cannabinoid신호전달의두가지고전적증명은DSI와DSE이다:depolarization-induced suppression of inhibition과depolarization-induced suppression of excitation.

DSI에서는시냅스후뉴런이탈분극되고세포내칼슘이상승하며endocannabinoid가역으로분비되어CB1을표현하는GABA성말단에작용한다.GABA방출은준비상태에따라보통수초에서수십초동안감소한다.시냅스후세포는일시적으로덜억제된다.사실상브레이크를느슨하게한것이다.

DSE에서는기본논리가같지만대상이흥분성글루탐산성말단이다.Endocannabinoid방출은글루탐산방출을억제한다.엑셀러레이터가완화된다.

이현상들은해마와소뇌같은영역의뇌조각전기생리학에서먼저특성화된후다른많은회로로확장되었다.이들은endocannabinoid신호가이국적이거나희귀한현상이아님을보였기때문에중요했다.그것은일상적인시냅스조절에짜여있었다.

정확한패턴은CB1의발현위치에따라달라진다.어떤회로에서는특정유형의억제성인터뉴런에CB1이특히밀집하여DSI가두드러진다.다른회로에서는글루탐산성말단도cannabinoid감수성을보여DSE를지지한다.수용체분포는균일하지않으며그불균형성이전신적cannabinoid노출이혼합된효과를내는이유중하나이다.하나의약물이한마이크로회로에서는억제를억제하고다른회로에서는흥분을억제할수있다.

그래서“cannabis가신경계를진정시킨다”라는표현은유용하기에는너무대충한것이다.때로는CB1활성화가흥분성구동을줄여네트워크활동을완화한다.때로는억제를억제하여뉴런을탈억제한다.때로는서로다른세포유형에서병행하여두현상이발생한다.순효과는영역,세포정체성,발화상태,수용체밀도,투여량에따라달라진다.

이러한국소피드백회로는그렇지않으면관련없어보이는여러행동학적효과를설명하는데도움을준다.통각경로에서endocannabinoid매개억제는통각전달을감소시키고하행통증조절을형성할수있다.편도체-전전두엽회로에서는부적절한위협연상을약화시킬수있는조건하에서공포소거를지원할수있다;Giovanni Marsicano등은2002년에Nature에영향력있는증거를제공하여마우스에서CB1신호가혐오기억의소거에필수적임을보였다.보상회로에서는cannabinoid조절이복측피개영역과핵심Accumbens의억제와흥분밸런스를변화시켜도파민관련신호를변형시킨다.해마네트워크에서는진동,정보흐름,기억부호화에영향을미친다.

단기대비장기시냅스가소성

DSI와DSE는단기가소성이다.수초에서수분지속한다.그들은활성화된시냅스후뉴런이실시간으로유입구동을조정할수있게하는빠른피드백브레이크처럼작동한다.그것만으로도ECS를중요하게만든다.그러나이시스템은또한더오래지속되는시냅스변화에참여한다.

endocannabinoid의존성장기우울화,일반적으로eCB-LTD라고불리는것은선조체,피질,해마,핵심Accumbens,편도체,소뇌에서기술되었다.여기서동일한기본성분이반복된다:시냅스후활동,endocannabinoid합성,역행성시냅스전CB1활성화,그리고지속적인방출확률감소.차이는지속성이다.일시적억제대신반복되거나패턴화된활동은시냅스를더오랜시간낮은출력상태로밀어넣을수있다.

이것은학습에중요하다.피질-선조체경로에서eCB-LTD는습관형성,행동선택,운동학습과연관된다.편도체와내측전전두엽에서감정학습과소거에영향을미친다.해마에서는정보필터링과기억형성의문턱을형성할수있다.중독관련회로에서는반복적약물노출이endocannabinoid가소성자체를변화시켜보상및단서학습이조절되는방식을바꿀수있다.

바로여기서THC는깔끔한대체물이라기보다시스템전반의교란처럼보이기시작한다.내인성신호는요구시에생성되고활성시냅스에국한되며FAAH와MAGL에의해빠르게종료된다.THC는외부에서들어와동시에많은CB1풍부영역에도달하고정상적인역행성버스트보다훨씬오래지속한다.그것은특정시냅스후칼슘사건을기다리지않는다.시냅스수준의경계를존중하지않는다.따라서THC는CB1을활성화함으로써역행성신호의일부를모방할수있지만회로의논리를무시할수있다.

그구별은치료적가능성과부작용을모두설명하는데도움을준다.잘타이밍된내인성endocannabinoid신호는회로제어를정교하게할수있다.반면THC에의한광범위한CB1활성화는작업기억을손상시키고시간적부호화를혼란시키며소뇌처리를변형하고보상학습을왜곡할수있다.같은수용체가관여한다.활성화패턴은그렇지않다.

CBD는다른경우이다.일반적인생리농도에서CBD는CB1과CB2에대한직접친화도가낮아단순히역행성cannabinoid전달을재현하지못한다.CBD가“ECS를지원한다”고하는주장은대부분너무모호하여큰의미를가지지않는다.그작용은TRPV1,5-HT1A,아데노신관련신호,이온채널및상황의존적endocannabinoid톤에대한영향을포함하는혼합약리학을포함하는것으로보인다.그것은약리학적으로흥미롭지만CBD가뇌의토착역행성피드백시스템을깔끔하게증진한다고말하는것과같지는않다.

따라서유명한기전은진정이아니다.그것은정밀제어이다.Endocannabinoid역행성신호전달은활성화된뉴런이순간순간및시냅스마다받는입력을조절하게한다.그것이ECS가신경기능을형성하는방식에대한대중적인“cannabinoids가단순히뇌를이완시킨다”는주장보다훨씬정확한설명이다.

주요 신체계 전반의 ECS

endocannabinoid 시스템은 종종 “균형” 네트워크로 묘사되지만, 그 약식 표현은 오해를 낳을 수 있다. ECS는 몸을 순찰하며 범위를 벗어난 것을 찾아내어 깔끔하게 건강을 복원하는 기구가 아니다. ECS는 신호의 임계값을 조정하며, 종종 단기간이고 국소적이며 맥락에 따라 달라지는 방식으로 작동한다. 한 조직에서는 신경전달물질의 방출을 억제할 수 있고, 다른 조직에서는 사이토카인 생성을 억제할 수 있으며, 또 다른 곳에서는 장 운동성이나 시상하부의 섭식 신호를 변화시킬 수 있다. 이러한 조정은 때로는 적응적이기도 하고, 때로는 그렇지 않다. 그리고 THC와 같은 phytocannabinoids가 개입하면, 패턴은 수요에 따라 만들어지고 FAAH 또는 MAGL에 의해 빠르게 분해되는 내인성 리간드의 엄격한 타이밍과 더 이상 닮지 않게 된다.

근거의 강도는 계통별로도 크게 다르다. ECS의 중요성에 대한 가장 강력한 근거는 신경계 신호 전달과 면역 및 염증 조절 영역에 있다. 식욕 및 구토 조절도 충분한 근거가 있다. 내분비 질환, 대사, 생식력 또는 “항상성 유지 지원”에 관한 주장들은 훨씬 약하며 종종 과장된다.

Nervous system: pain, stress, memory, appetite, reward, sleep

신경계는 ECS 생물학이 가장 확립된 영역이다. 이는 수용체 분포에서 시작된다. CB1은 1990년 Matsuda 등에 의해 Nature에 보고된 이래 뇌에서 가장 풍부한 G 단백질 결합 수용체 중 하나로, 대뇌피질, 해마, 기저핵, 소뇌 및 변연회로에서 높은 발현을 보인다. 그 분포 지도가 중요하다. 이는 THC의 실제 영향—기억, 주의, 운동 조정, 보상 처리, 식욕, 시간 지각의 변화—을 꽤 잘 예측한다. 또한 cannabis가 보통 하지 않는 일을 설명하는 데도 도움이 된다. CB1 발현은 호흡을 주관하는 연수의 심장호흡중추에서는 드물며, 이 점이 카나비노이드 과다복용이 오피오이드에서 보는 치명적인 호흡억제를 동일하게 일으키지 않는 이유 중 하나다.

기전적으로 ECS는 시냅스 미세조정을 위해 설계되어 있다. 1990년대 후반~2000년대 초 전기생리학 연구들(Bradley Alger, Patrice Stella, Pablo Castillo 등)은 기본적 모티프를 밝히는 데 기여했다. 즉, 시냅스 후 활동은 세포내 칼슘을 증가시키거나 특정 GPCR 경로를 활성화하여 막 지질 전구체로부터 endocannabinoid의 합성을 유발한다. 이 endocannabinoid는 시냅스 뒤로 역행하여 시냅스 전 CB1 수용체를 활성화한다. 그 결과 억제성 GABA든 흥분성 글루탐산이든 신경전달물질 방출 확률이 감소한다. 이것이 탈분극 유도 억제 및 탈분극 유도 흥분 억제와 여러 형태의 단기 및 장기 시냅스 가소성의 기반이다.

통증 조절은 계통 수준에서 가장 명확한 결과 중 하나다. CB1 수용체는 말초 말단의 통증 전달 경로, 척수 배각, 그리고 상위 통증 회로 전반에 존재한다. CB2는 염증성 및 면역 관련 통증 상태에서 더 큰 역할을 한다. Endocannabinoid는 통증 경로에서 전달물질 방출을 낮추고 하행성 통증 조절을 변화시킬 수 있다. 인간 치료 증거는 완벽하진 않지만 의미가 있다. 2017년 National Academies 보고서는 성인의 만성 통증에 대해 cannabis 또는 cannabinoids가 효과적이라는 상당한 증거가 있다고 판단했다. 이것이 ECS가 보편적 진통 스위치임을 의미하지는 않으며, 어떤 제품·용량·비율·투여 경로가 최적인지도 결론내지 못한다. 그럼에도 불구하고 통증은 ECS 조절이 추측을 넘어선 영역 중 하나다.

스트레스 신호는 또한 endocannabinoid와 깊이 얽혀 있다. AEA와 2-AG는 편도체, 전전두엽피질, 해마 및 시상하부 내에서 피드백 조절에 참여한다. 급성 스트레스는 일부 회로에서 AEA 톤을 낮추고 반응의 이후 단계에서 2-AG 신호를 변화시켜 불안, 각성 및 회복에 영향을 미칠 수 있다. Giovanni Marsicano 등은 2000년대 초 CB1 신호가 동물 모델에서 역가혹 기억(extinction)에 관여한다는 것을 보여 주었고, 이는 외상 관련 증상에 대한 카나비노이드 관심을 촉발하는 데 기여했다. 그러나 임상적 전이는 고르지 않았다. “카나비노이드 신호가 더 많으면 불안이 줄어든다”라는 깔끔한 보편 법칙은 없다. 낮은 용량의 THC는 일부 개인과 상황에서 불안을 줄일 수 있지만, 더 높은 용량은 종종 반대 효과를 낳는다. CBD의 항불안 문헌은 흥미롭지만 기전적으로 복잡하고 단순히 CB1 또는 CB2의 직접적 활성화로 환원될 수 없다.

기억 영향은 대중 요약에서 방향은 맞히되 생물학은 잘못 설명되는 경우가 많다. THC는 단기 기억을 방해하는데, 이는 CB1이 해마와 부호화 및 검색에 관여하는 피질 네트워크에 밀집해 있기 때문이다. 해당 회로에서의 내인성 신호는 보통 짧고 공간적으로 제한적이다. THC는 그렇지 않다. THC는 오래 잔존하고 여러 영역에 동시에 도달하며 내인성 타이밍을 압도할 수 있다. 그 차이는 중요하다. ECS는 시냅스 가소성을 지원하지만 외인성 카나비노이드는 이를 왜곡할 수 있다. 특히 청소년기 동안의 만성적 과다 노출은 학습과 기억을 “정상화”하기보다는 손상시킬 가능성이 더 커 보인다.

식욕 조절은 ECS와 연결된 가장 오래되고 강한 생리적 관찰 중 하나다. 시상하부 및 중배측계 회로에서의 CB1 신호는 섭식 추진력과 기호식품의 주목성을 증가시킨다. 금식 중에 endocannabinoid가 증가하는 양상이 이 역할과 부합한다. THC는 그 효과를 모방할 수 있다. CB1 역효능제인 리모난트(rimonabant)는 차단에 의해 반전된다는 점으로 증거를 제공했다: CB1을 차단하면 체중이 감소한다. 2005년 Lancet에 발표된 RIO-Europe 시험에서 Van Gaal 등은 rimonabant 20 mg 복용군이 위약군보다 1년간 평균 6.6 kg의 체중 감소를 보였고 위약군은 1.8 kg였다. 그러나 정신과적 부작용(우울증과 불안 포함)이 너무 심각하여 약물은 퇴출되었다. 이 사건은 ECS 약리학에서 가장 명확한 경고 중 하나다. 이계를 조작하면 실제 치료 효과를 낼 수 있지만 동시에 실제 해를 초래할 수도 있다.

보상과 강화도 같은 범주에 속한다. CB1은 복측 피개 영역과 핵 accumbens의 도파민 연관 회로를 조절하지만, 종종 단순히 “뇌를 도파민으로 범람시킨다”기보다는 GABA성 및 글루타메이트성 입력에 대한 영향 등을 통해 간접적으로 작용한다. THC는 주목성과 강화성을 증가시킬 수 있으며, 이것이 일부 사용자에서 반복 사용이 강박적으로 변하는 이유의 일부다. NIDA는 약 10명 중 3명가량의 cannabis 사용자가 cannabis use disorder를 발전시킬 수 있다고 언급한다. 이 통계는 모든 카나비노이드 신호가 중독성을 가진다는 주장을 부풀려서는 안 되지만, ECS 활성 화합물이 본질적으로 제어되거나 순하다는 느긋한 관점과는 모순된다.

수면도 혼재된 그러나 정당한 ECS 영역이다. Endocannabinoid는 일주기 및 각성 상태에 따라 변동하고 CB1 신호는 수면 시작, 구조, 각성 시스템에 영향을 준다. THC는 단기간에는 수면 잠복 시간을 단축하는 경우가 많지만, 만성 사용과 금단은 수면의 연속성과 꿈을 방해할 수 있다. CBD는 더 복잡하여 특정 용량에서는 각성 효과, 다른 용량에서는 진정 효과를 보이는 연구들이 있다. 핵심은 ECS가 수면 조절을 형성하지만 카나비노이드 노출이 자동적으로 “더 나은 수면”을 가져오지는 않는다는 점이다.

Immune and inflammatory signalling

CB1이 지배적인 신경 수용체라면 CB2는 면역 지향 수용체라는 표현이 흔히 쓰이지만, “CB1=뇌, CB2=신체”라는 단순 공식은 충분하지 않다. Munro 등은 1993년에 CB2를 클로닝했고 이후 연구들은 B 세포, 거대식세포, 단핵구 및 관련 계통을 포함한 면역 세포와 조직 전반에 걸친 강한 발현을 보여주었다. 염증이나 병리적 조건 하에서는 신경계의 일부에서 낮은 수준의 CB2 발현이 증가할 수 있지만, 넓게 상시성으로 존재하는 신경성 CB2 발현에 대한 주장은 논란이 있고 매우 맥락에 민감하다.

기능적으로 보면 면역에서의 ECS 신호는 보통 온도를 조절하는 역할을 하며, 온/오프 스위치처럼 작동하지 않는다. CB2 활성화는 종종 친염증성 사이토카인 분비, 면역세포 이동, 항원 제시 또는 활성화된 면역 반응의 다른 특징들을 줄인다. CB1도 신경염증 및 말초 염증 신호에 영향을 줄 수 있지만, 그 역할은 신경에 의한 염증 조절과 일부 조직에서의 직접적 수용체 작용이 교차하기 때문에 더 복잡하다.

이 영역은 “항상성” 언어가 가장 유혹적이면서도 남용되기 쉬운 분야 중 하나다. 염증은 본질적으로 나쁜 것이 아니다. 염증은 방어 프로그램이다. ECS는 과도한 염증 신호를 억제하여 조직을 보호할 수 있지만, 과도한 억제는 감염·손상·질환 상태에 따라 부적응적일 수 있다. 맥락이 결정을 내린다.

여기서 가장 강한 근거는 전임상 연구에 있다. 동물 모델에서 endocannabinoid 톤을 높이거나 CB2를 활성화하면 관절염, 대장염, 신경병증성 통증 및 신경염증 모델에서 염증 표지자를 낮출 수 있다. 인간 증거는 존재하지만 마케팅 자료가 제시하는 것보다 훨씬 조각조각이고 불완전하다. 다발성 경화증의 경우, 가장 잘 뒷받침되는 카나비노이드 효과는 광범위한 면역 교정이 아니라, 특히 경직성과 통증 같은 증상 완화다. Nabiximols는 일부 관할구역에서 그 설정에 대한 근거를 갖고 있다. 염증성 장질환에서는 기전적 타당성이 높다—장에는 ECS 신호 구성요소가 풍부하기 때문이다—그러나 통제된 임상 데이터는 여전히 엇갈리며 질병 변형을 단정할 수는 없다.

CBD가 이 면역 섹션에 자주 배치되어 그 역할이 확정된 것처럼 제시되지만, 그렇지 않다. CBD는 생리학적으로 관련 있는 농도에서 CB1 및 CB2에 대한 직접 친화력이 낮으며, TRPV1, 5-HT1A, PPAR-gamma, 아데노신 관련 신호 및 이온 채널을 포함할 수 있는 여러 표적을 통해 작용하고, 일부 맥락에서는 FAAH 관련 효과를 나타낼 가능성이 있다. 항염 효과는 타당하며 시험관 내 또는 동물 실험에서 자주 관찰되지만, 직접적인 임상 전이는 상태에 따라 달라진다. CBG 및 덜 연구된 카나비노이드도 마찬가지다: 약리학적 타당성은 환자 이익의 입증과 동일하지 않다.

Endocrine, digestive, metabolic, and reproductive functions

여기서 문구를 신중히 선택하는 것이 가장 중요하다. ECS는 분명히 시상하부 조절, 장 기능, 에너지 균형 및 생식 생리에 참여한다. 그러나 그것을 표적화했을 때 얼마나 자주 질병 결과가 허용할 수 없는 대가 없이 개선되는지는 훨씬 불명확하다.

내분비 영역에서 시상하부는 핵심 허브다. CB1 신호는 식욕, 스트레스 호르몬 분비 및 신경내분비 출력 제어 회로와 교차한다. Endocannabinoid는 시상하부-뇌하수체-부신 축의 반응성에 영향을 주며, 글루코코르티코이드 피드백과의 상호작용은 잘 기술되어 있다. 그러나 문헌은 카나비노이드가 “호르몬을 균형시킨다”는 광범위한 주장을 지지할 만큼 일관되지 않다. 이들은 내분비 신호를 변화시킨다. 그것은 동일한 것이 아니다.

대사 연구도 마찬가지로 엇갈린 결과를 보인다. CB1 신호는 여러 맥락에서 섭식과 지방생성을 촉진한다; 말초 CB1 활성은 동물 및 인간 연구에서 비만, 인슐린 저항성 및 지질 이상과 연관되어 왔다. rimonabant 사례는 CB1 차단이 체중과 일부 심대사 지표를 개선할 수 있음을 보여주었지만, 기전적으로 맞는 아이디어가 임상적으로 실패할 수 있음을 또한 보여주었다. 정신과적 독성을 피하기 위해 중추성 효과와 말초성 효과를 분리하려는 관심이 계속 있으나 단순한 치료 템플릿은 아직 나오지 않았다. CBD가 인슐린 감수성을 개선하거나 “대사를 재설정”한다는 주장은 결정적 인간 근거보다 앞서 있다.

소화관은 ECS 역할이 더 잘 규정된 편이다. CB1과 CB2는 장내 신경, 상피세포 및 장의 면역 구성요소와 함께, endocannabinoid 분해 효소들과 같이 존재한다. Endocannabinoid 신호는 위장관 운동성을 늦추고 분비에 영향을 주며 내장 감각을 변화시킬 수 있다. 항구토 효과는 임상적으로 가장 강하게 지지되는 카나비노이드 작용 중 하나다. 2017년 National Academies 보고서는 화학요법 유발 메스꺼움 및 구토에 대해 cannabis 또는 cannabinoids에 대한 상당한 근거가 있다고 결론지었고, 이는 뇌간 및 미주신경 구토 회로와 관련된 오래된 약리학과 부합한다. 그러나 이 시스템이 일률적으로 보호적이지 않다는 점도 다시 한 번 강조된다. 만성적 과도한 THC 노출은 모순적으로 cannabinoid hyperemesis syndrome에 기여할 수 있으며, 이는 카나비노이드가 항상 메스꺼움 경로를 정상화한다고 주장하는 단순한 주장을 끝내야 할 패러독스다.

장 투과성 및 장 장벽 기능에 대한 관심은 실제로 존재하며, 특히 염증 상태가 장의 ECS 구성요소를 변화시킬 수 있기 때문에 더욱 그렇다. 일부 전임상 모델은 특정 조건 하에서 장벽 보호 효과를 시사한다. 인간 증거는 여전히 예비적이고 이질적이다. ECS가 장 장벽 조절에 관여한다고 말하는 것은 타당하지만, 카나비노이드가 “leaky gut(장누수증후군)”을 신뢰할 수 있게 수리한다고 말하는 것은 타당하지 않다.

생식에 대한 영향은 더욱 신중을 기할 이유가 있다. ECS는 생식선, 착상 생물학, 태반 기능 및 정자 생리에 활발히 관여한다. AEA 신호는 착상 시기와 배아 수송에 중요해 보이며, 변화된 ECS 톤은 동물 모델과 일부 인간 관찰 연구에서 생식력 저해와 연관되어 왔다. 남성에서는 과도한 cannabis 노출이 일부 연구에서 정자 지표와 생식 호르몬에 변화를 동반하는 것으로 보고되었지만, 결과는 완전히 일관되지는 않으며 혼란 변인이 흔하다. 전반적 결론은 소박하지만 중요하다: ECS는 생식 생리의 일부이며, 지속적인 외부 카나비노이드 노출은 그 기능을 방해할 수 있다. 이는 많은 경솔한 요약보다 강력한 진술이며, 생식 이익 주장보다 더 잘 뒷받침된다.

이 모든 계통 전반에 걸쳐 중심 교훈은 같다. ECS는 뇌, 면역 기관, 장, 내분비 축 및 생식 조직 전반에 분포하는 실재 신호 네트워크다. 그것은 유기체가 내부 및 외부 요구에 적응하도록 돕는다. 그러나 조정(調整)은 구조적 구제(rescue)가 아니며, 교란(perturbation)이 자동적으로 치료(therapy)를 의미하지는 않는다. Cannabis 유래 화합물은 이 네트워크를 활용할 수 있으며, 때로는 유용하게, 때로는 둔하게, 때로는 내인성 카나비노이드 신호가 얼마나 정밀하게 조율되어 있는지를 드러내는 방식으로 작용할 수 있다.

phytocannabinoids가 ECS와 어떻게 상호작용하는가

endocannabinoid system은 인간이 cannabis에 반응하도록 진화한 것이 아니다. 그것은 내인성 지질 신호 네트워크로, 부분적으로는 THC가 연구자들을 이끌면서 발견되었다. 그 역사적 우연은 여전히 대중적 설명을 왜곡한다. 많은 글들이 phytocannabinoids가 마치 열쇠가 자물쇠에 들어맞는 것처럼 단순히 ECS에 “딱 맞는다”고 암시한다. 그것은 지나치게 단순한 설명이다. anandamide(AEA)와 2-arachidonoylglycerol(2-AG) 같은 endocannabinoid는 막 지질에서 필요에 따라 합성되어 국소적으로 방출되고, FAAH나 MAGL 같은 효소에 의해 빠르게 종료된다. 식물 유래 cannabinoid는 호흡이나 섭취로 외부에서 들어오며, 종종 훨씬 큰 용량으로 매우 다른 약동학을 보인다. 이들은 단순히 시스템에 합류하지 않는다. 이들은 시스템을 교란한다.

그 구별은 중요하다. 내인성 리간드와 phytocannabinoids는 수용체 효능, 조직 노출, 시간적 특성, 대사 및 지속성에서 다르다. AEA와 2-AG는 보통 짧고 공간적으로 제한된 신호다. THC는 넓은 수용체 집단을 동시에 감싸고 생리적 역행 신호보다 훨씬 오래 수용체를 점유할 수 있다. CBD는 또 다르다: CB1과 CB2에 대한 직접 결합은 약하지만, 비-카나비노이드 표적 전반에 걸친 폭넓고 일부는 아직 불확실한 약리학적 특성을 보인다. 소수 카나비노이드는 상황을 더 복잡하게 만들지만, 수용체 도표는 종종 그것들을 실제보다 더 정리된 것처럼 보이게 만든다.

THC: 내인성 타이밍을 무시할 수 있는 부분 작용제

THC는 흔히 “CB1에 결합하는 화합물”로 묘사된다. 일리가 있지만 불완전한 설명이다. 기계적으로 보면 Delta-9-tetrahydrocannabinol(THC)은 CB1과 CB2 수용체 모두에 대한 부분 작용제이다. “부분”이란 수용체를 점유하더라도 완전 작용제가 낼 수 있는 최대 수용체 반응을 생산하지 못한다는 뜻이다. 이것만으로도 THC가 단순히 ECS를 켜는 것이라는 단순화된 관점과는 구분된다. 많은 계에서 2-AG는 CB1과 CB2에서 THC보다 더 높은 효능을 보이는 내인성 신호로 작동하며, AEA는 자체적으로 부분 작용제로서의 프로파일을 가진다. 따라서 THC는 어떤 내인성 리간드의 완벽한 대역자(substitute)가 아니다. 그것은 부분적인 모방자이다.

더 큰 문제는 시간성(timing)이다. Endocannabinoid는 보통 국소 활성에 반응하여 필요시에 합성된다. 1990년대 후반과 2000년대 초반의 전기생리학에서 정립된 고전적 역행 모델에서는, 후시냅스 활동이 칼슘을 올리거나 GPCR 신호를 유발하여 AEA나 2-AG의 생성으로 이어진다. 이러한 지질들은 시냅스를 거슬러 올라가서 전시냅스의 CB1 수용체를 활성화하여 글루탐산이나 GABA의 방출 확률을 낮춘다. 그 다음 분해된다. 신호는 짧고 표적화되어 있다.

THC는 그 시간 논리를 존중하지 않는다. 흡입 후에는 뇌에 빠르게 도달하여 피질, 해마, 기저신경절, 소뇌, 변연회로 등 CB1이 풍부한 영역에 분포한다. 경구 복용 후에는 시작이 더 느리고 효과가 더 오래가는 경우가 많은데, 이는 부분적으로 초회통과 대사와 활성 대사물질인 11-hydroxy-THC의 형성 때문이라고 여겨진다. 어느 쪽이든 신호는 외인성이며 확산적이고, 일반적으로 endocannabinoid를 생성하는 지역 수요 신호와 연결되어 있지 않다. THC는 특정 시냅스가 endocannabinoid 피드백을 “요청”했는지 여부와 관계없이 여러 단자를 동시에 활성화할 수 있다.

이것이 THC를 “자연스러운 적합(natural fit)”이라고 부르는 것이 요점을 놓치는 이유다. THC는 내인성 신호 리듬을 무시할 수 있다. 짧게 지속되는 역행적 조절이 원래 존재하지 않을 곳에서 신경전달물질 방출을 억제할 수 있고, 내인성 카나비노이드가 이미 제거되었을 곳에서 신호를 연장할 수 있으며, 기억, 주의성(salience), 운동 조절, 보상과 관련된 회로의 네트워크 진동을 변화시킬 수 있다. THC의 정신활성 효과는 그것이 깔끔하게 항상성으로 복원한다는 증거가 아니다. 그것은 광범위한 CB1 관여가 분산된 신경계의 정보 처리 방식을 변화시킨다는 증거다.

지속성도 중요하다. Endocannabinoid는 빠르게 종료된다. AEA는 주로 FAAH에 의해 분해된다. 두뇌 2-AG 가수분해의 약 85%는 MAGL에 기인하며, ABHD6과 ABHD12의 소규모 기여가 뒤따른다는 점은 Nomura 등(2011)이 보였다. THC는 동일한 국소적 종료 메커니즘에 의해 동일한 방식이나 동일한 시간 척도로 종료되지 않는다. THC는 주로 간에서 대사되며, 그 조직 분포는 지용성, 투여 경로, 반복 노출, 지방에의 축적에 의해 형성된다. 이것은 필요 시 합성되는 시냅스 지질 전달자와는 매우 다른 동역학적 체계다.

지속적인 THC 노출은 또 다른 층을 더한다: 수용체 적응. CB1 수용체는 지속적 작용제 노출 후 탈감작(desensitization)되고 내부화(internalization)될 수 있으며, 이는 영역별 차이를 보인다. 이것은 내성(tolerance)과 일부 금단 현상을 설명하는 데 도움이 된다. 만약 NIDA가 추정한 것처럼 cannabis를 사용하는 사람들 중 대략 3명 중 1명 정도가 cannabis use disorder를 발병한다면, 그 원인을 “ECS가 카나비노이드를 좋아해서”라고 말할 수는 없다. 더 나은 설명은 보상, 스트레스, 습관 회로에 대한 반복적인 외인성 교란이 부적응적 신경적응을 초래할 수 있다는 것이다.

CBD: 직접 수용체 친화도가 낮고 폭넓은 간접 약리학

CBD는 흔히 THC의 깔끔한 반대편으로 제시된다: 향정신성이 없고, ECS를 지지하며, 단순히 치료적이라는 식이다. 증거는 그렇게 단순한 이야기를 지지하지 않는다. Cannabidiol은 생리학적으로 관련된 농도에서 THC나 많은 합성 리간드에 비해 CB1과 CB2에 대한 직접 친화도가 낮다. 그것을 어느 수용체의 고전적 작용제로 보는 것은 최선의 이해가 아니다. CBD가 ECS에 영향을 미친다면, 많은 경우 그 영향은 간접적이고 맥락에 따라 달라지며 여러 분자 시스템에 걸쳐 퍼져 있다.

제안된 한 메커니즘은 CB1의 음성 알로스테릭 조절(negative allosteric modulation)이다. 평이하게 말하면, CBD는 수용체의 모양을 바꿔 다른 리간드들이 그 수용체를 통해 신호하는 방식을 변화시킬 수 있다. 이것은 실험 시스템에서 보고되었고 약리학적으로 그럴듯하지만, 그 효과의 크기와 생체 내(체내)에서의 관련성은 용량과 조직에 따라 여전히 논쟁 중이다. CBD가 CB1 신호를 직접적으로 구동한다기보다는 CB1 신호를 조절할 수 있다고 말하는 편이 안전하다.

FAAH도 자주 언급되는 논점이다. 몇몇 대중적 설명은 CBD가 FAAH를 차단해 “anandamide를 올린다”고 주장한다. 일부 맥락에서는 그럴 수 있지만, 전반적인 그림은 혼재되어 있다. 시험관(in vitro) 결과는 시스템, 농도, 검사 조건에 따라 달라지며, CBD는 전용 실험 화합물들처럼 깔끔하고 강력한 FAAH 억제제로 행동하지 않는다. 인간 연구 증거도 일부 상황에서 암시적이지만 CBD를 “그냥 FAAH 차단제”로 축소할 만큼 결정적이지 않다. CBD가 단순히 체내의 카나비노이드를 확실히 증가시킨다고 주장하는 것은 증거를 넘어선 것이다.

더 분명한 점은 CBD가 폭넓은 다표적(polypharmacology)을 가진다는 것이다. 전임상 및 번역 연구에서 제안된 표적으로는 TRPV1 채널, 5-HT1A 신호, 아데노신 관련 경로, PPAR-gamma, GPR55, 여러 이온 채널 등이 포함된다. 이러한 상호작용 중 일부는 CBD가 THC와 단순히 일치하지 않는 이유를 설명할 수 있다. 예컨대 그 항경련 효과는 단순한 CB1 또는 CB2 작용으로 설명되기 어렵다. 그 점은 임상 데이터로 뒷받침된다. Dravet 증후군에서 Devinsky 등은 New England Journal of Medicine(2017)에서 cannabidiol이 강직성 발작(convulsive seizure) 빈도를 위약의 21.8% 대비 43.9% 감소시켰다고 보고했다. Lennox-Gastaut 증후군에서는 Thiele 등(2018)이 20 mg/kg/day CBD군에서 낙상발작(drop-seizure) 빈도가 위약의 17.2% 대비 41.9% 감소했다고 보고했다. 이는 실제 효과지만, 통제된 용량과 모니터링 하의 정제된 의약품인 Epidiolex에서 나온 결과이다. 이것이 소매 CBD에 부착된 모든 광범위한 주장을 검증해 주는 것은 아니다.

CBD는 또한 “비향정신성(non-intoxicating)”이 곧 생물학적으로 약하다는 생각과 분리되어야 한다. CBD는 강하게 향정신성을 유발하지 않으며 WHO Expert Committee on Drug Dependence는 2018년에 CBD가 인간에서 남용 또는 의존 가능성을 시사하는 효과를 보이지 않는다고 보고했다. 이것이 CBD가 무활성이라는 말은 아니다. CBD는 간 효소 경로를 통한 약물상호작용 위험을 포함해 측정 가능한 약리작용을 가진다. 올바른 관점은 낭만적이지 않지만 더 유용하다: CBD는 약리학적으로 복잡한 분자로 일부 상태에서 임상적으로 중요한 작용을 보이지만, 그것의 ECS와의 관계는 간접적이며 여전히 매핑되고 있는 중이다.

CBG, CBN, THCV, 그리고 수용체 도표가 과도하게 단순화하는 이유

소수 카나비노이드 도표는 보통 설명이 신화로 넘어가는 지점이다. 이들은 각 화합물이 이미 확정된 성격을 가진 것처럼 제시한다: 수면용, 집중용, 식욕용, 염증용 등. 근거 기반은 그 정도로 정리되어 있지 않다.

CBG, 또는 cannabigerol은 종종 CB1과 CB2에서 약한 부분 작용제 또는 낮은 친화도의 리간드로 묘사되며, 알파-2 아드레날린 수용체와 TRP 채널에서의 추가 상호작용이 보고되기도 한다. 그것은 시작점이지 완성된 임상적 프로파일이 아니다. 전임상 연구는 여러 가능한 효과를 시사하지만, 의미 있는 인간 데이터는 드물다. 정직한 요약은 수용체 친화도 표만으로 CBG가 환자에게 무엇을 하는지 알려주지는 않는다고 말해야 한다.

CBN, 또는 cannabinol은 오랫동안 강한 진정 효과로 명성이 있었지만 그 명성은 증거를 앞질렀다. CBN은 THC의 산화 산물이며 THC에 비해 카나비노이드 수용체 활성은 약하다. 인간 연구는 제한적이며 극적인 진정 효과 주장들은 확립되어 있지 않다. 실제로 CBN이 풍부한 제품이 진정 효과를 주는 것 같다면, THC 함량, Terpene 구성, 용량, 기대효과, 제형 등이 많은 역할을 할 수 있다.

THCV, tetrahydrocannabivarin은 단일 라벨의 수용체 도표가 왜 오도하는지를 잘 보여주는 예다. 그 약리학은 용량 의존적이고 문맥 의존적으로 보인다. 낮은 농도에서는 일부 계에서 CB1에 대해 중립적 길항제(neutral antagonist) 또는 길항제 유사 리간드로 기술되었고, 더 높은 농도에서는 작용제 유사 효과를 보일 수 있다. 또한 CB2와 상호작용하고 다른 표적과도 연관될 가능성이 크다. 이는 “THCV가 CB1을 차단한다”는 주장은 너무 단순하고, “THCV는 THC와 똑같다”도 틀렸음을 의미한다. 인간 증거는 특히 식욕, 에너지, 체중과 관련된 대중적 주장에 대해 여전히 제한적이다.

여기서 보통 entourage effect 수사가 등장한다. 다중 화합물 상호작용은 약리학적으로 그럴듯하다; 한 카나비노이드가 다른 것의 흡수, 대사 또는 신호 전달 영향에 변화를 줄 수 있다는 데에는 신비로운 것이 없다. 하지만 그럴듯하다고 해서 입증된 것은 아니다. 제품과 상태 전반에 걸쳐 광범위하고 예측 가능한 entourage effect에 대한 직접적인 인간 증거는 제한적이다. 이 용어는 종종 불확실성을 대신하는 마케팅의 지름길로 작동한다. 신중하게 다루어야 한다.

임상 역사는 그 신중함을 지지한다. ECS를 조작하면 도움이 될 수 있지만 해로울 수도 있다. CB1 역작용제(inverse agonist)인 Rimonabant는 비만 시험에서 의미 있는 체중 감소를 일으켰다; RIO-Europe에서 Van Gaal 등은 The Lancet(2005)에 20 mg 군이 1년 후 6.6 kg 감소한 반면 위약은 1.8 kg 감소했다고 보고했다. 그러나 이후 정신과적 이상반응 때문에 시장에서 철수되었다. 이는 ECS가 단순한 웰빙 조절기라는 생각에 대한 경고다. FAAH 억제도 이론적으로는 우아해 보였지만, 프랑스의 BIA 10-2474 시험은 심각한 독성을 초래했다. “체내의 endocannabinoid를 증강하라”는 것이 자동적으로 안전한 것은 아니다.

따라서 올바른 틀은 이렇다: phytocannabinoids는 단순히 ECS를 활성화하지 않는다. 이들은 외부에서 ECS와 교차하며, 각기 다른 효능, 친화도, 비표적(off-target) 효과, 대사 운명 및 작용 지속 시간을 가진다. THC는 특히 뇌에서 내인성 신호 논리를 장악할 수 있는 식물 유래 카나비노이드의 가장 명확한 사례다. CBD는 약리학적으로 실체가 있으나 기전적으로 복잡하다. 소수 카나비노이드는 과학적으로 흥미롭지만, 전임상 가능성과 인간 증거 사이의 간극은 여전히 크다. 이러한 화합물들을 단순해 보이게 만드는 모든 도표는 이 분야가 아직 얻지 못한 명료함을 판매하는 것이다.

Why cannabis effects differ from normal ECS signalling

엔도캐나비노이드 시스템에 대해 가장 쉽게 저지르는 실수는 그것을 마치 "칸나비스가 도착하기를 기다리는 수용체들의 집합"으로 상상하는 것이다. 그것은 순서가 뒤바뀐 생각이다. The ECS는 내인성 지질 신호망으로서 칸나비스 연구를 통해 발견되었지만, 그것이 칸나비스를 위해 존재하는 것은 아니다. 정상적인 조건에서는 anandamide (AEA)와 2-arachidonoylglycerol (2-AG) 같은 endocannabinoid가 막 지질로부터 필요에 따라 합성되고, 아주 짧은 거리에서 작용하며, 효소에 의해 빠르게 차단된다. THC는 외부에서 이 체계에 들어와 부분적으로만 그것을 모방한다. 적합성은 실제로 존재하지만 생리학은 동일하지 않다.

그 구별은 단순한 “THC가 CB1에 결합한다”라는 설명보다 더 중요하다. 이것은 칸나비스의 효과가 왜 넓고 지속적이며, 신체가 자신의 신호들을 섬세하게 조정하는 방식으로 미세조정하기 어려운지 설명한다. 또한 반복 노출이 단순히 ECS 위에 덧붙여지는 것이 아니라는 점을 설명한다. 반복 노출은 수용체 가용성, 시냅스 반응성, 그리고 시간이 지남에 따라 시스템 자체의 거동을 바꾼다.

Spatial precision versus whole-brain exposure

정상적인 endocannabinoid 신호는 국소적이다. 종종 매우 국소적이다. ECS 활동의 고전적 형태 중 하나에서, 후시냅스 뉴런이 활성화되면 세포내 칼슘이 상승하고 그 뉴런은 필요에 따라 AEA나 2-AG를 합성한다. 그 지질 신호전달자는 시냅스를 거슬러 가 presynaptic CB1 수용체를 활성화하여 신경전달물질 방출의 확률을 낮춘다. 이러한 역행성 과정은 억제 및 흥분의 탈분극유도 억제를 기반으로 하며, Bradley Alger, Beat Lutz, Vincenzo Di Marzo, Tiziana Bisogno, Daniele Piomelli, George Kunos 등을 포함한 연구자들이 1990년대 후반과 2000년대 초반 전기생리학에서 규명했으며 Stella와 Castillo의 기여로 기전적 명확성이 더해졌다. 요점은 역사적 잡학이 아니다. 요점은 규모다: 내인성 신호는 필요할 때, 필요로 하는 장소에서, 보통 특정 시냅스에서 생성된다.

THC는 그 정밀성을 존중하지 않는다. 흡입되거나 섭취되어 순환계로 흡수되면, THC는 한 번에 여러 CB1이 풍부한 영역에 도달한다: 피질, 해마, 기저핵, 소뇌, 편도체 등. 1990년에 Lisa Matsuda와 동료들이 복제한 CB1은 뇌에서 가장 풍부한 G 단백질 결합 수용체 중 하나다. 이러한 밀집된 발현은 THC가 한 번의 용량으로 기억, 시간 지각, 운동 제어, 중요도 판단, 식욕, 불안을 변화시킬 수 있는 이유이다. Endocannabinoid도 이러한 기능들에 영향을 줄 수 있지만, 그것들은 보통 여러 네트워크에 외부 작용제를 일시에 투여하는 대신 지속 중인 회로들을 조정함으로써 작동한다.

여기에서 대중적인 “결핍된 ECS” 언어가 잘못된다. AEA와 2-AG는 뇌가 수동적으로 받아들이는 영양 보충제가 아니다. 그것들은 사건 구동 신호다. 세포 활동에 반응하여 나타나고 국소적 효소 기계에 의해 형성된다. 2-AG는 보통 뇌에서 질량상 우세한 endocannabinoid이며 많은 시스템에서 CB1에 대한 full agonist로 작용하는 반면, AEA는 일반적으로 농도가 낮고 partial agonist인 경우가 많다. 이들은 상호교환 가능한 분자가 아니다. 풍부도, 수용체 효능, 생합성 경로, 타이밍 면에서 차이가 있다.

THC는 그 선택성의 일부를 평탄화한다. 하나의 활성 시냅스가 일시적으로 하나의 시냅스 전 입력을 억제하는 대신, 외인성 cannabinoid는 활성화된 회로나 비활성 회로를 가리지 않고 CB1 수용체를 광범위하게 활성화할 수 있다. 이는 어떤 단순한 의미에서 “항상성 유지에 기여”하는 것이 아니다. 공간적으로 제한된 피드백을 위해 설계된 네트워크에 광범위한 신호를 강요하는 것이다.

CBD는 이 점에서 THC와 다르지만, 단순한 이야기를 구원할 정도로 다른 것은 아니다. CBD는 생리학적으로 관련된 농도에서 CB1 및 CB2에 대한 직접 결합 친화도가 낮으며, 일부 모델에서는 CB1의 음의 allosteric 조절, TRPV1, 5-HT1A, 아데노신 관련 경로, 이온 채널, PPAR-gamma와 같은 핵수용체를 포함한 여러 기전을 통해 작용할 수 있다. 따라서 사람들이 CBD를 “ECS를 지원한다”라고 묘사할 때, 그것은 종종 슬로건이지 기전이 아닌 경우가 많다. 약리학적 사실은 존재하지만 단정적인 설명은 보통 그렇지 않다.

Signal duration and metabolism

Endocannabinoid 신호는 빠르게 종료되어야 한다. 그것이 이들의 정의적 특징 중 하나다. 방출 후 AEA는 주로 fatty acid amide hydrolase, 즉 FAAH에 의해 가수분해된다. 뇌의 2-AG는 주로 monoacylglycerol lipase, 즉 MAGL에 의해 종료된다; Nomura와 동료들은 2011년에 MAGL이 마우스 뇌 2-AG 가수분해 활성의 약 85%를 차지한다고 보고했고, ABHD6와 ABHD12는 더 작은 기여를 한다고 보고했다. 다시 말해, The ECS는 내장된 셧다운 기구를 갖고 있다.

THC는 시스템이 끄기 더 어렵다. 그것은 시냅스에서 필요에 따라 합성되는 것이 아니며, 내인성 리간드가 그렇듯 FAAH나 MAGL에 의해 종료되지 않는다. 그 약동학은 투여 경로, 용량, 조직 분포, 간에서의 대사에 따라 달라지며 AEA와 2-AG를 지배하는 긴밀한 국소 오프스위치에 의존하지 않는다. THC는 지질친화성이므로 지방 조직에 분배되어 주관적 중독감의 순간을 넘어 지속될 수 있다. 결과적으로 수용체 노출은 일반적인 ECS 신호보다 더 길고 공간적으로 덜 규율된다.

타이밍의 이 차이는 기능을 바꾼다. 생리학적 역행성 신호에서는 CB1 활성화가 일시적으로 신경전달물질 방출을 억제하여 시냅스 가소성과 회로 이득을 형성하는 데 도움을 준다. 외인성 THC의 경우, CB1 활성화는 일부 영역에서 더 강하고 더 오래 지속되며 endocannabinoid 생산을 유발했을 원래의 신경 사건과 분리될 수 있다. 결과는 단지 더 많은 신호가 아니다. 잘못된 기하학과 지속시간을 가진 신호다.

이것이 효소 억제가 THC 복용과 동등하지 않은 이유 중 하나이며, “endocannabinoids를 증강한다”는 것을 본질적으로 무해하다고 취급해서는 안 되는 이유다. FAAH 억제제는 한때 유망해 보였는데, 그 이유는 endocannabinoid가 이미 생성되고 있는 장소와 시간에서만 내인성 신호를 증폭할 것처럼 보였기 때문이다. 그러나 그 접근법조차 초기 수사보다 더 복잡하고 위험하다는 것이 드러났다. 프랑스에서 실시된 BIA 10-2474 1상 시험은 2016년에 심각한 독성을 일으켰다. 그 재난은 FAAH 자체를 억제하는 것이 위험하다는 깔끔한 증명이라기보다 오프타깃 효과를 반영했을 가능성이 크지만, 내인성 톤을 증가시키는 것이 “더 자연스럽다”라는 이유로 자동적으로 안전하다는 게으른 가정을 산산이 부쉈다.

Rimonabant는 같은 교훈의 다른 면을 보여주었다. 이 CB1 inverse agonist는 Van Gaal과 동료들이 2005년에 발표한 RIO-Europe 시험에서 의미 있는 체중 감소를 일으켰으며, 20 mg 군에서 1년 후 6.6 kg 감소 대 위약의 1.8 kg 감소를 기록했다. 그러나 정신과적 이상반응과 연관되어 철수되었다. ECS는 해가 없는 균형 조절 장치가 아니다. 어느 한쪽으로 너무 강하게 밀면 해가 따른다.

Tolerance, receptor downregulation, and adaptation

반복적인 THC 노출은 시스템을 변화시킨다. 이것이 중심적인 임상적 요점이며 소비자 대상 설명에서 종종 완화되거나 생략된다.

CB1 수용체는 단순히 그 자리에 앉아 동일하게 반응을 계속하지 않는다. 반복적인 작용제 노출에 따라 수용체는 탈감작(desensitization), 내부화(internalization), 및 하향조절(downregulation)될 수 있다. 세포 수준에서는 수용체 신호가 약화되고, 시스템 수준에서는 사용자들이 적어도 일부 효과에 대해 관용(tolerance)을 발달시킨다. 이 점은 동물 연구, 인간 영상 연구, 시체 수용체 분석에서 모두 증명되었다. 양상은 균일하지 않다. 관용은 일부 효과에서 다른 효과보다 더 강하게 발달하며, 수용체 적응은 뇌 영역에 따라 다르다.

이 지역적 불균등성은 중요하다. CB1 발현은 특히 피질, 해마, 기저핵, 소뇌, 변연구조에서 높지만, 반복적인 THC가 각 영역에서 동일한 적응을 일으키지는 않는다. 인간 PET 연구와 전임상 연구는 금식 후 뇌 전반에서 회복 궤적이 다소 다르긴 하지만 피질 영역과 해마에서 하향조절이 현저할 수 있음을 시사한다. 이것은 기억 손상, 주관적 중독감, 빈맥, 수면 영향, 식욕 자극 등에 대한 관용이 서로 다른 속도와 정도로 나타나는 이유를 설명하는 데 도움이 된다.

이것은 신체가 차분하게 “더 많은 지원에 적응하는 것”이 아니다. 과도한 자극에 대해 보상하는 수용체 시스템이다. 내인성 endocannabinoid가 선택된 시냅스에서 잠깐 방출되면, 시냅스전 뉴런은 FAAH와 MAGL이 신호를 제거하면 회복할 수 있다. 그러나 THC가 반복적으로 광범위한 영역에서 CB1을 활성화하면, 뉴런은 수용체를 덜 가용하거나 덜 반응하도록 만들어 적응한다. 이러한 적응은 과도한 사용이 시간이 지나면서 급성 효과를 감소시키고 노출이 중단될 때 금단 증상을 일으킬 수 있는 이유 중 하나다. 시스템이 약물 주위를 중심으로 재설정된 것이다.

같은 논리는 “결핍된 ECS를 보충한다”라는 표현을 좁은 연구 문맥 밖에서 회의적으로 다루어야 하는 이유다. 편두통, 섬유근통, 과민성 장증후군과 같은 상태에서 endocannabinoid 결핍에 대한 가설들이 존재하지만, 이것들은 가설이지 확정된 임상 교리는 아니다. 더 중요한 점은, 일부 질환이 변형된 endocannabinoid 톤을 포함한다 하더라도 흡입되거나 섭취된 cannabis가 지역적 AEA나 2-AG 신호를 정밀하게 대체하는 것은 여전히 아니라는 것이다. 그것은 역동적 피드백 네트워크에 대한 둔탁한 개입이다.

그렇다고 해서 cannabinoid가 치료적 가치가 없다는 뜻은 아니다. 가치가 있다. Epidiolex, 정제된 CBD 약물은 Devinsky 등(2017)의 Dravet 증후군에서 발작 빈도를 43.9% 감소시켰고 위약에서는 21.8% 감소를 보였으며, Thiele 등(2018)의 Lennox-Gastaut 증후군에서 낙상 발작을 감소시켰다. Nabiximols는 일부 관할구에서 다발성경화증의 경직에 대한 근거가 있다. 그러나 성공적인 cannabinoid 치료제가 있다는 사실이 cannabis가 단순히 자연스러운 ECS 기능을 회복시킨다는 것을 증명하지는 않는다. 보통 더 정확한 교훈은 정반대다: 임상적 이득은 외인성 cannabinoid가 쉽게 교란할 수 있는 시스템을 신중하게 이용하고 통제하려는 노력에서 비롯된다.

Clinical relevance: where ECS-targeted medicine has worked, and where it has failed

수용체 약리학에서 실제 치료로 나아가는 단계가 endocannabinoid 과학을 더 흥미롭고 엄격하게 만든다. CB1 수용체가 신경전달물질 방출을 조절하고, 2-AG가 수요에 따라 생성되며, FAAH와 MAGL이 신호를 종결시킨다는 것을 보이는 것과, 그 사실들을 환자에게 신뢰할 수 있게 도움이 되면서 다른 부위를 손상시키지 않는 약으로 전환하는 것은 전혀 다른 문제다. 임상 기록은 두 가지 결과를 모두 보여준다. 일부 ECS-연관 치료법은 명확한 가치를 보였다. 다른 것들은 문서상으로는 우아해 보였지만 실제에서는 무너졌다.

이 구분은 중요하다. 왜냐하면 “the ECS”가 종종 광범위한 cannabis 주장을 정당화하는 만능의 근거로 사용되기 때문이다. 그러면 안 된다. 내인성 신호 네트워크의 존재가 모든 cannabinoid 제품이 그 네트워크를 개선한다는 뜻은 아니며, 직접적이거나 간접적인 조작이 자동으로 안전하다는 뜻도 아니다. 오히려 ECS를 표적으로 한 약물 개발의 역사는 반대 주장을 지지한다: 이 시스템은 생물학적으로 강력하고 널리 분포하며, 한 증상을 개선하는 방식으로 교란하면 다른 증상을 악화시키기 쉽다.

Approved or evidence-backed uses: epilepsy, antiemesis, pain, MS spasticity

cannabinoid 관련 약물이 성공한 가장 강력한 현대적 예는 간질, 특히 정제된 cannabidiol이다. Epidiolex는 넓은 의미의 “cannabis”가 아니다. 그것은 표준화된 제약 제형의 CBD로서 무작위 대조시험에서 검증되어 Dravet 증후군, Lennox-Gastaut 증후군, 및 결절성 경화증(tuberous sclerosis complex)과 연관된 발작에 대해 승인되었다. 이는 실제적인 치료적 성공이지만 범위는 좁다.

핵심 임상시험들은 미묘하지 않았다. Dravet 증후군에서 Devinsky 등은 2017년에 뉴잉글랜드 의학 저널에 발표하여, cannabidiol 그룹이 강직성-간대성 발작(convulsive-seizure) 빈도에서 43.9% 감소를 보인 반면 위약군은 21.8% 감소를 보였다고 보고했다. Lennox-Gastaut 증후군에서는 Thiele 등(2018, NEJM)이 보고하기를 20 mg/kg/day의 CBD에서 중간 발작 감소율이 41.9%, 10 mg/kg/day에서는 37.2%였고 위약은 17.2%였다고 한다. 이는 치료 저항성이 흔한 중증 간질에서 임상적으로 의미 있는 효과다.

이는 CBD가 어떤 일반적 웰니스 차원에서 “the ECS를 지원한다”는 것을 증명하지는 못한다. 실제로 간질에서의 CBD 작용기전은 아직 고전적 CB1/CB2 신호전달에 완전히 확정되어 있지 않다. CBD는 전형적 치료 농도에서 CB1 및 CB2에 대한 직접 친화도가 낮다. 그 작용은 TRPV 채널, GPR55, 아데노신 신호, 세포내 칼슘 조절 및 기타 표적을 포함할 수 있는 더 넓은 약리학을 수반하는 것으로 보인다. 교훈은 단순하다: cannabinoid가 깨끗하고 직접적인 ECS 작용제로 작동하지 않더라도 유용한 약물이 될 수 있다.

항구토 영역도 cannabinoid 약리가 실제 임상적 근거를 가진 분야다. National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM)은 2017년에 성인의 항암화학요법 유발 오심 및 구토에 대해 cannabis 또는 cannabinoids가 효과적이라는 확실하거나 상당한 증거가 있다고 결론지었다. 그 증거 기반은 주로 dronabinol과 nabilone 같은 구형의 합성 THC 관련 약물에 의해 구축되었지, 현대의 디스펜서형 제품에 기반한 것은 아니다. 이 또한 구분이 중요하다. 증거는 특정 작용제, 특정 상황, 알려진 용량에 대한 것이다.

기전적으로 이 효과는 합리적이다. cannabinoid 신호전달은 뇌간 및 장의 구토 경로에 영향을 준다. 다만 CB1 발현은 많은 다른 뇌 영역에 비해 심혈관·호흡중추 등에서는 비교적 희박하다. 그러나 “합리적이다”만으로는 부족하다; 항구토 약물로서의 사용은 통제된 시험들이 반복적으로 이익을 보여주었기 때문에 지지를 받았다. 이것이 표준이다.

통증은 더 복잡하다. NASEM은 성인의 만성 통증에 대해 cannabis 또는 cannabinoids가 효과적이라는 상당한 증거를 발견했지만, 이 진술은 맥락이 필요하다. 증거는 이질적이며 “만성 통증”은 기전이 다른 다양한 상태를 포함한다. 신경병성 통증은 일반적으로 통각성(nociceptive) 통증보다 더 강한 신호를 보여왔다. 단기 증상 개선은 지속적 기능 개선보다 증명하기가 더 쉽다. 시험은 종종 소규모이며 제형이 다양하고, 향정신성 효과로 인해 눈가림(blinding)이 어려워 치료 배정을 드러낼 수 있고, 부작용이 흔하다.

따라서 통증 완화의 증거가 있다는 것은 맞다. 그러나 그것이 cannabinoids가 보편적으로 효과적인 진통제라는 뜻은 아니다. 이는 특정 만성 통증 환자군에서 진지하게 받아들일 가치가 있는 신호가 있음을 의미하며, 동시에 대가를 인정해야 함을 의미한다: 어지러움, 진정, 인지 영향, 취약한 환자에서의 정신과적 위험, THC 풍부 제품에서의 의존 위험, 그리고 불확실한 장기 결과 등. 이 분야는 슬로건으로 해결될 문제가 아니다.

다발성경화증(MS) 경련성 근육(spasticity)은 성공과 부분적 성공 사이 어딘가에 위치한다. Nabiximols는 대체로 THC와 CBD를 거의 동량으로 포함하는 구강점막 스프레이로, MS에서 환자보고형 경련 증상 개선에 대한 근거가 있으며 여러 국가에서 이 적응증으로 승인되어 있다. NASEM은 2017년에 경구형 cannabinoids가 환자보고형 MS 경련 증상을 개선한다는 상당한 증거가 있다고 판단했으나, 임상의가 측정한 객관적 근긴장도 결과는 일관되게 인상적이지는 않았다.

환자보고 이득과 더 엄격한 종단점 성능 사이의 격차는 사소한 문제가 아니다. 이는 표준 척도가 포착하지 못하는 실제 증상 완화일 수 있고, 기대효과(expectancy), 향정신성 혼동, 또는 이 셋의 혼합을 반영할 수 있다. 가장 공정한 해석은 nabiximols와 일부 경구형 cannabinoid 제제가 난치성 MS 경련이 있는 선택된 환자에게 도움을 줄 수 있지만, 치유법이 아니며 일률적으로 효과적이지도 않고 혼합 cannabinoid 제품이 신경계 전반의 “균형을 회복”한다는 증거는 아니라는 것이다.

간질, 항구토, 통증, MS 경련을 통한 넓은 교훈은 이렇다: 증거에 기반한 cannabinoid 약물은 일반적이 아니라 특수하다. 승인된 제약제와 지지되는 적응증이 존재한다. 더 거창한 주장들은 보통 데이터보다 앞선다.

The rimonabant lesson: blocking CB1 can backfire

한쪽에서 ECS 약물의 이익이 있다면, 다른 쪽에서는 이 시스템이 기분, 식욕, 보상, 스트레스 반응, 인지 처리에 깊이 엮여 있다는 점을 상기시킨다. rimonabant는 그것을 뼈저리게 보여주었다.

Rimonabant는 비만 및 대사질환을 위해 개발된 CB1 역작용제(inverse agonist)였다. 이론적 근거는 강력해 보였다. CB1 신호는 식욕을 촉진하고 에너지 균형에 참여한다. 그것을 차단하면 음식 섭취가 줄어들고 체중이 감소하며 대사 지표가 개선될 수 있다. 실제로 부분적으로는 그런 일이 일어났다.

Luc Van Gaal 등이 주도한 2005년 RIO-Europe 시험(발표지: 랜싯)에서 1년 체중감소는 rimonabant 20 mg군에서 6.6 kg였고 위약군은 1.8 kg이었다. 허리둘레, 지질 수치 및 다른 심대사 지표도 개선되었다. 좁은 대사적 관점에서는 약이 작동한 것이다.

그러나 CB1은 식욕 회로에만 국한되지 않는다. 그것은 뇌에서 가장 풍부한 GPCR 중 하나이며 감정, 보상, 스트레스 대응성에 관여하는 영역에 많이 분포한다. 전신적 차단은 실제 환자에서 대사 선택성이 있을 가능성이 낮았다. 우울증, 불안, 자살성향이 심각한 이상반응으로 등장했다. 유럽 의약품청(EMA)은 결국 사용 중단을 권고했고 rimonabant는 철수되었다.

이것은 사소한 좌절이 아니었다. 개념적 경고였다. ECS는 종종 항상성 조절자라고 묘사되는데, 그 표현은 한 영역에서 ECS 신호가 적으면 나쁘고 많으면 자동으로 또 다른 영역에서 좋다고 오도하게 할 수 있다. 생물학은 그렇게 단순하지 않다. 지속적(tonic) 및 일시적(phasic) cannabinoid 신호는 여러 회로에 동시에 영향을 준다. 원하는 방향으로 한 노드를 밀면 다른 노드를 불안정하게 할 수 있다.

Rimonabant는 또한 CB1을 단순히 식욕 스위치로 취급하는 위험을 드러냈다. 그것은 네트워크 시스템 내의 네트워크 수용체다. 그것을 낮추면 체중감소를 얻을 수 있다. 동시에 정신과적 독성이 생길 수 있다. 두 발견 모두 진실이며 의료는 그 둘과 함께 살아가야 한다.

FAAH inhibitors, BIA 10-2474, and the risks of elegant theories

rimonabant 경험 이후로 간접적인 ECS 조절은 둔탁한 수용체 차단이나 활성화보다 더 매력적으로 보이기 시작했다. THC 유사 작용제로 CB1을 직접 누르거나 길항함으로써 문제를 해결하기보다, 신체의 자체 리간드가 작동하도록 하는 것이 더 낫지 않을까? 그것이 FAAH 억제의 매력이었다.

이론은 우아했다. Anandamide는 수요에 따라 생성되고 주로 FAAH에 의해 빠르게 분해된다. FAAH를 억제하면 anandamide 수준을 높여 시스템이 이미 활성화된 곳에서만 내인성 신호를 강화할 수 있다. 이는 원칙적으로 외인성 cannabinoid가 결여하는 시공간적 특이성을 일부 보존할 수 있어야 했다. 이것은 직접적인 CB1 작용제보다 향정신성 효과가 적으면서 진통 및 항불안 효과를 약속했다.

한동안 이는 그럴듯해 보였다. 여러 FAAH 억제제가 개발에 들어갔다. 초기 인체 연구 일부는 명백한 치명적 독성을 드러내지 않았다. 전체 전략은 더 똑똑하고 생리학적인 방식으로 ECS를 조절하는 것처럼 보였다.

그러나 BIA 10-2474가 등장했다.

2016년 프랑스 렌에서 수행된 1상 시험에서 FAAH 억제제 BIA 10-2474는 여러 건강한 지원자에게서 심각한 신경학적 손상을 일으키고 1명이 사망하는 결과를 초래했다. 그 사건은 분야를 충격에 빠뜨렸고 그럴 만했다. 미묘하고 내인성으로 규정된 기전이 사람 대상 최초 단계에서 파괴적인 독성을 일으켰다.

정확한 원인은 상세히 논쟁 중이지만 광범위한 교훈은 명확하다. 첫째, “endocannabinoid를 상승시킨다”는 것이 안전의 동의어가 아니다. 둘째, 약물 효과는 표적 레이블만으로 추론할 수 없다. BIA 10-2474는 문제가 되는 오프타깃 작용을 가졌을 수 있으며 그 독성이 모든 FAAH 억제제에 일반화될 수는 없다. 이 점은 중요하다. 다른 FAAH 억제제들은 동일한 치명적 패턴을 보이지 않았다. 그럼에도 그 재난은 전이 약리학에서 반복되는 실수를 폭로했다: 우아한 경로 논리는 잘못된 자신감을 낳을 수 있다.

ECS는 그 자체 리간드가 국소적이고 일시적이며 빠르게 종결된다는 점 때문에 그런 과신을 초대한다. 상류나 하류를 개입하면 전임상 모델이 포착하지 못한 조직, 구획, 또는 시간 창에서 신호를 변화시킬 수 있다. 같은 경고가 MAGL 억제에도 적용된다. Nomura 등(2011, 네이처 케미컬 바이올로지)에 따르면 MAGL은 뇌 2-AG 가수분해의 약 85%를 담당하므로 이를 억제하는 것은 사소한 조정이 아니다. 이는 우세한 지질 신호 경로에 대한 중대한 개입이다.

BIA 10-2474 사건은 모든 효소 표적 ECS 약물이 운명적으로 실패한다는 것을 증명하지 않았다. 오히려 더 중요한 것을 증명했다: endocannabinoid 시스템은 실제 약리학적 제어층이며, 이를 교란하면 크고 중대한 효과—좋을 수도 나쁠 수도 있는—를 만들어낼 수 있다. 바로 그렇기 때문에 이 분야는 과학적 엄정성과 임상적 절제가 동시에 필요하다.

따라서 ECS를 표적으로 한 의학의 현재 상태는 혼재되어 있지만 혼란스럽지는 않다. 일부 개입은 작동하여 그 자리를 차지했다. Epidiolex가 그중 하나다. 특정 MS 상황에서의 Nabiximols는 또 다른 제한된 예다. 항암 관련 구역 및 선택된 만성 통증 상태에 대한 cannabinoids는 근거의 지지를 받지만, 세부사항이 헤드라인보다 더 중요하다. 동시에 rimonabant는 CB1 차단이 정신 건강을 손상시킬 수 있음을 보여주었고, BIA 10-2474는 endocannabinoid 톤의 간접적 향상이 자동으로 무해하지 않음을 보여주었다.

이것이 이 분야의 성숙한 관점이다. ECS는 조작될 수 있기 때문에 의학적으로 중요하다. 바로 그 이유 때문에 ECS는 의학적으로 위험하기도 하다.

ECS를둘러싼증거의공백과논쟁적주장들

endocannabinoid시스템은웰니스수사가아닌실제생물학이다.CB1은Lisa Matsuda와공동연구자들이1990년Nature에클로닝했다.CB2는1993년Munro와공동연구자들이뒤를이었다.Anandamide는1992년Devane, Hanuš, Breuer, Mechoulam및공동저자들에의해동정되었고,2-AG는1995년Mechoulam그룹과Sugiura그룹에의해endocannabinoid로확립되었다.그이후이분야는진정한지질신호네트워크를그려냈다:endocannabinoid는막전구체로부터수요에따라합성되며,종종시냅스를역방향으로이동하고,FAAH나MAGL과같은효소에의해신속히종결된다.이는일반적인“THC가CB1에결합한다”는단순화보다훨씬더정밀한그림이다.

그럼에도불구하고,실제시스템은약한주장들로둘러싸일수있다.여기서그런일이발생해왔다.ECS는특히소비자대상CBD와cannabis콘텐츠에서데이터를앞지르는설명에자주동원된다.편집상세가지점은방어가능하다.첫째,“clinical endocannabinoid deficiency”는흥미로운가설이지확립된진단이아니다.둘째,entourage effect는약리학적으로그럴듯하지만,사람을대상으로한증거는논의되는확신수준에비해빈약하다.셋째,동물연구는기전규명을위해여전히필수적이지만,특정소비자수준의약속—예컨대어떤cannabinoid제품이사람에게어떻게느껴지거나어떻게작동할지에대한약속—을지지하기에는매우불안정한근거이다.

Clinical endocannabinoid deficiency: hypothesis versus proof

clinical endocannabinoid deficiency,또는CECD가설은Ethan Russo와가장긴밀히연관되어있다.그는2000년대초편두통,섬유근육통,과민성장증후군과같은장애가낮은endocannabinoid톤을반영할수있다고주장했다.이아이디어는그질환들이통증민감성,스트레스반응성,변형된장기기능등ECS가참여하는과정을포함할수있기때문에직관적으로매력적이다.또한ECS가단순한온오프스위치로작용하기보다설정값을조정하는데도움을준다는보다넓은관찰과도맞아떨어진다.

흥미롭다고해서확립된것은아니다.

주요문제는증명이다.일상진료에서CECD를진단할수있는검증된임상검사는존재하지않는다.Anandamide와2-AG는조직,시간,식이,스트레스상태,염증,생리주기및샘플링방법에따라변동한다.말초혈중값이해마포,편도체,등뿔(dorsal horn),또는장신경계의시냅스에서무슨일이일어나는지를직접적으로말해주지않는다.질환상태에서변화된endocannabinoid수준을보고하는연구가있다해도인과관계는해결되지않는다.낮은톤이질병에기여할수도있고,질병을반영할수도있으며,다른교란에대한보상일수도있다.

수용체측면도다르지않다.CB1과CB2의발현은만성스트레스,손상,비만,염증,약물노출및질병에따라변할수있다.중추신경계에서의CB2는단순지도로설명이왜곡될수있는좋은예다:일반적으로면역세포와조직과연관되지만,어떤조건에서는저준위의신경발현이맥락의존적이며논쟁의여지가있다.따라서한조직에서“결핍”이옳은틀이라하더라도다른조직에서는틀릴수있다.

여기에는개념적함정도있다.ECS를올려주는조치가항상건강을회복시키는것은아니다.Rimonabant라는CB1역작용제는Van Gaal등이보고한2005년RIO-Europe시험에서의20 mg투여시1년마다6.6 kg의유의미한체중감소를보였으나정신과적부작용이심각하여철수되었다.교훈은단순히CB1을차단하는것이해로울수없다는것만이아니다.그것은ECS가기분,동기,섭식,스트레스회로에깊이짜여있다는것을의미한다.이를중재하는것은도움이될수도,해를입힐수도,또는두가지가동시에일어날수있다.마찬가지로FAAH억제는필요한부위에서anandamide를증가시킬것으로보여이론상우아해보였지만,프랑스의BIA 10-24741상시험은심각한독성을일으켰다.“endocannabinoid를증강한다”는것이안전의동의어는아니다.

따라서올바른태도는절제된것이다:CECD는유용한연구가설이자몇몇관찰을조직화하는도발적방식이지만,검증된진단틀이아니며정착된임상사실로제시되어서는안된다.

The entourage effect: plausible, popular, under-tested

entourage effect는cannabinoid의학에서가장과장된아이디어중하나이다.대중적으로가장강한형태로는,칸나비스의화학성분혼합물이단일화합물보다일관되게더잘작동한다는것을주장한다.문장의전반부는그럴듯하다.후반부는증거를훨씬넘어자주단언된다.

약리학적으로상호작용을상상하는것은쉽다.THC는CB1과CB2에대한부분작용제이다.CBD는일반농도에서해당수용체들에대한직접친화도가낮으며,CB1의음성별위효과(negative allosteric effects),TRPV1,5-HT1A,아데노신관련신호,PPAR-gamma및이온채널등을포함할수있는더복잡한프로파일을통해작용하는것으로보인다.CBG는약한CB1/CB2활성및알파-2아드레날린성및TRP계열상호작용을포함한다른표적을가진다.그위에테르펜은고유한수용체및막영향을가질수있다.따라서여러화합물간상호작용은약리학적으로믿을만하다.

그러나믿음이확증은아니다.

광범위한entourage주장을지지하는인간증거는제한적이고이질적이며투여량,투여경로,기대효과,제품변동성에의해자주혼동된다.일부전초식물또는추출기반의의약품은특정상태에서증거를가지고있다;nabiximols는일부관할구역에서다발성경화증의강직성증상에대한자료를가지고있다.그것이모든“full-spectrum이더잘작동한다”는주장을입증하지는않는다.정제된CBD가간질에성공한것이분리물(이솔레이트)전체의무용성을입증하는것도아니다.NEJM에서Devinsky등(2017)은Dravet증후군에서cannabidiol투여군에서경련빈도가43.9%감소한반면위약군은21.8%였다.Thiele등(2018)은Lennox-Gastaut증후군에서20 mg/kg/day CBD투여군의중간발작감소율이41.9%였고위약군은17.2%였다.이들은정제약데이터이지복합추출물이우수하다는증거는아니다.

내입장은간단하다:entourage effect는기본진실이아닌검증가능한상호작용가설군으로취급되어야한다.어떤조합은가산적일수도,어떤것은길항적일수도,어떤것은무관할수도,어떤것은용량과적응증에의존할수도있다.그문구는실제약리학으로향할때에만유용하다.너무자주수사적지름길로기능한다.

What animal models can and cannot tell us

동물연구가없었다면ECS는여전히대체로보이지않았을것이다.endocannabinoid에의한역행성신호전달은1990년대후반과2000년대초Bradley Alger,Daniele Piomelli의공동연구자들,Alfonso Castillo그룹등의전기생리학연구를통해명확해졌다.녹아웃마우스,수용체자가방사선촬영,미세투석,효소억제연구는수용체분포와리간드회전율의많은기초를확립했다.Nomura등은2011년에MAGL이마우스뇌에서약85%의2-AG가수분해활동을차지한다는것을보였다.그러한기전적획득은중요하다.

그것들이사람에대한신뢰할수있는제품예측과동일한것은아니다.

설치류연구는어떤paradigm에서cannabinoid가불안유사행동을감소시키고다른paradigm에서는증가시키며,염증성통증을억제하고,공포소거를변화시키고,섭식을변화시키고,발작역치에영향을주거나사회적행동을변화시킬수있음을보일수있다.번역문제는분명하다:높은플러스미로(elevated plus maze)에서의“불안유사행동”은일반화된불안장애가아니다.화학적으로유발된대장염모델은염증성장질환의전체적인생활경험이아니다.마우스계통,성별,사육스트레스,타이밍,투여경로,용량은모두결과를바꿀수있다.또한cannabinoid는양극성효과를보인다.낮은용량은한가지효과를일으키고더높은용량은그것을역전시킬수있다.

이것이동물증거가기전연구에사용될때가장강력한이유이다:수용체참여를식별하고,회로를지도화하며,AEA와2-AG의기능을구분하거나,FAAH대MAGL억제가신호전달을어떻게변화시키는지시험하는것이다.소비자대상직접표현들—예컨대“CBD가신경계를진정시킨다”,“CBG가집중력을날카롭게한다”,“테르펜블렌드가THC를예측가능하게증강한다”같은주장—을지지할때는훨씬약하다.그러한주장들은대개여러불확실성단계를건너뛴다.

ECS문헌을냉정하게읽는것은이분야를폄하하는것이아니다.오히려그것을개선한다.이시스템은중요하고임상적으로관련있으며생물학적으로풍부하다.그러나그것이추측에대한무제한의허가는아니다.

이 위키의 모든 cannabinoid 문서에 ECS가 중요한 이유

The endocannabinoid 시스템은 cannabinoid에 관해 제기되는 거의 모든 진지한 주장들의 기준 틀이다. 이것이 없으면 THC는 “정신활성 성분(the psychoactive one)”으로, CBD는 “진정 작용 성분(the calming one)”으로, CBG는 “가능성이 있는 소수 성분(the minor one with promise)”으로 축소되는데, 바로 이런 식으로 형편없는 Cannabis 관련 글쓰기가 시작된다. ECS는 식물을 처리하기 위해 진화한 Cannabis 전용 모듈이 아니다. 그것은 부분적으로 Cannabis 연구자들이 약리학을 따라간 결과로 발견된 내인성 지질 신호 네트워크이다. CB1은 Lisa Matsuda와 동료들이 1990년 Nature에 보고하면서 클론화되었고; CB2는 Munro 등에게서 1993년에 보고되었으며; 아난다미드(anandamide)는 Devane, Hanuš 등에 의해 1992년에 규명되었고; 2-AG는 Mechoulam과 Sugiura 연구진에 의해 1995년에 endocannabinoid로 확립되었다. 이 연표는 인과의 방향을 보여주기 때문에 중요하다: Cannabis는 그 시스템을 드러내는 데 도움을 주었지만, 그 시스템은 신체 고유의 것이다.

그러한 구분은 이곳에서 링크된 모든 cannabinoid 문서를 읽는 방식을 바꾼다. Endocannabinoids는 막 지질로부터 필요에 따라 합성되며 국소적으로 작용하고, 종종 시냅스를 역행하여 시냅스 후세포에서 시냅스 전세포로 이동하며, FAAH나 MAGL 같은 효소에 의해 빠르게 제거된다. THC는 그 패턴을 깔끔하게 재현하지 않는다. 일부를 모방할 수는 있지만 타이밍, 조직 노출 범위, 효능, 지속성에서 차이가 있다. 따라서 제품, 품종, 또는 분리된 화합물이 “ECS를 지지(support)한다”고 주장될 때 첫 번째 질문은 다음이어야 한다: 어떤 기전으로, 어떤 조직에서, 어떤 용량으로, 어떤 투여 경로로, 그리고 인간에서의 어떤 증거로?

ECS 생물학으로 읽는 THC, CBD, 그리고 CBG

ECS 생물학은 독자들이 마케팅 범주 대신 기전에 따라 화합물을 분류하는 기준을 제공한다. THC는 시작점으로 가장 쉽다. THC는 CB1과 CB2에 대한 부분 효능제(partial agonist)이며, CB1은 대뇌피질, 해마, 기저핵, 소뇌 및 변연계에 높게 발현되어 있다. 이러한 수용체 분포는 취함(intoxication), 기억 장애, 시간 지각 변화, 식욕 영향, 운동 기능 변화 등을 설명하는 데 도움을 준다. 또한 THC가 일반적으로 하지 않는 일을 설명해준다: CB1 발현이 뇌간의 호흡·심혈관 조절 중심에서는 드물기 때문에 Cannabis는 오피오이드 과다복용에서 보이는 전형적인 치명적 호흡억제 양상을 일으키지 않는다.

CBD는 더 복잡하며, 바로 그 이유로 ECS 이해가 중요하다. CBD는 생리학적으로 관련 있는 농도에서 CB1과 CB2에 대한 직접적인 친화성이 낮아서 단순히 “CBD가 ECS를 활성화한다”는 표현은 대개 잘못된 단순화다. CBD의 작용은 CB1에 대한 음성 알로스테릭 조절(negative allosteric modulation) 가능성, TRPV1, 5-HT1A, 아데노신 관련 신호, PPAR-gamma, 이온 채널 영향 등 더 뒤엉킨 표적과 조절자들의 집합을 포함하는 것으로 보인다. 어떤 맥락에서는 FAAH 관련 효과를 시사하는 증거도 있지만, 그렇다고 해서 CBD가 명백한 endocannabinoid 증강제라고 할 수는 없다. 독자는 한 가지 사실을 명심해야 한다: 정제된 처방용 CBD에 대한 근거 기반은 소매용 CBD 제품에 대한 근거 기반과 동일하지 않다. NEJM에서 Devinsky 등(2017)은 Dravet 증후군에서 cannabidiol이 발작 빈도를 43.9% 감소시켰고 위약은 21.8% 감소시켰다고 보고했으며; Thiele 등(2018)은 Lennox-Gastaut의 낙하 발작(drop seizures)에서 20 mg/kg/일 투여 시 41.9% 감소를, 위약은 17.2% 감소를 보고했다. 이들은 실제 임상 신호다. 그러나 이들이 수면, 기분, 염증 또는 “균형” 등에 연결된 모든 광범위한 CBD 주장을 입증해주지는 않는다.

CBG는 더 신중하게 읽어야 한다. CBG는 CB1과 CB2에 대해 약하거나 낮은 친화성 상호작용을 보이고, α2-아드레날린성 수용체나 TRP 채널 같은 non-cannabinoid 표적에도 관여한다. 이것은 약리학적 작용이 개연성이 있음을 말해준다. 그러나 그것이 효과 주장들이 성숙해졌다는 의미는 아니다. 인간 임상 데이터는 여전히 빈약하다.

같은 논리는 cannabinoid를 넘어서 terpene, 제형, 투여 경로에도 확장된다. terpene에 대한 주장은 그 화합물이 체내에서 관련 농도에 도달할 때만 중요하다. 식용, 흡입, 경구 팅크(tincture)는 서로 매우 다른 노출 곡선과 대사산물을 만들어낼 수 있다. 경구 투여 후 형성되는 11-hydroxy-THC가 고전적 사례다. ECS 지식은 “이 느낌이 다르다”를 신비적인 설명이 아니라 약동학적 질문으로 바꿔준다.

수용체 친화성이 알려주지 않는 것

친화성 표는 유용하지만 결과를 직접적으로 알려주지는 않는다. 결합 수치는 특정 분석 조건하에서 화합물이 표적과 얼마나 강하게 상호작용하는지를 말해줄 뿐이다. 그것만으로 그 화합물이 작용제(agonist), 부분 작용제(partial agonist), 길항제(antagonist), 역작용제(inverse agonist), 알로스테릭 조절자(allosteric modulator)인지, 또는 실제 인간 노출 수준에서 기능적으로 무의미한지 알려주지 못한다. 또한 그 표적이 신체의 어디에 발현하는지, 화합물이 그곳에 도달하는지, 얼마나 빨리 도달하는지, 얼마나 오래 지속하는지, 어떤 대사물이 형성되는지, 어떤 경쟁성 리간드가 존재하는지 등도 알려주지 않는다.

이것은 ECS에서 특히 중요하다. 내인성 시스템은 동력학적이고 국소적이기 때문이다. 아난다미드(AEA)와 2-AG는 교환 가능한 “천연 cannabinoid”가 아니다. AEA는 조직 내 풍부도가 일반적으로 낮고 CB1에 대해 부분 작용제로 작용한다. 2-AG는 대개 뇌에서 우세한 endocannabinoid이며 많은 계에서 CB1과 CB2에 대해 전(완전) 작용제로 작용한다. 이들의 종료 기전도 다르다: FAAH는 주로 AEA를 분해하는 반면, MAGL은 뇌에서 2-AG 가수분해의 약 85%를 차지한다고 Nomura 등(2011)은 보고했다. 만약 어떤 화합물이 그 네트워크의 한 축만 변화시키고 다른 축에는 영향을 주지 않는다면, 생리학적 결과는 매우 구체적일 수 있다.

임상 역사도 이 점을 더 분명히 보여준다. CB1 역작용제(inverse agonist)인 Rimonabant는 2005년 RIO-Europe 시험에서 20 mg으로 1년 후 체중이 6.6 kg 감소한 반면 위약은 1.8 kg 감소를 보였지만, 정신과적 이상반응이 심각해 철수되었다. 그래서 “CB1을 표적하면 효과가 있다”는 평가는 사실이면서도 위험하게 불완전했다. 실패한 FAAH 억제제 BIA 10-2474도 또 다른 경고였다: endocannabinoid 톤을 증가시키는 것이 자동으로 온화하거나 안전한 것은 아니다.

제품 및 스트레인(claim)을 더 회의적으로 해석하는 방법

이 위키는 ECS를 과장된 주장에 대한 필터로 사용한다. 만약 라벨이 제품이 “집중을 위한(for focus)”, “염증을 위한(for inflammation)”, “수면을 위한(for sleep)”이라고 말한다면, 독자는 그 주장이 통제된 인간 증거에 연결되어 있는지, 그럴듯한 기전에 기반하는지, 아니면 단지 익숙한 서사를 케모바(chemovar) 이름 주위에 둘러싼 것인지 물어야 한다. 스트레인 이름은 약리학의 대리 지표로서는 특히 부적절하다. 케모타입(chemotype), 용량, 투여 경로, 사용자 내성, 대사, 환경(설정)이 대개 더 중요하다.

동일한 회의론은 entourage effect 수사에도 적용된다. 다중 화합물 상호작용은 약리학적으로 개연성이 있다. 그 정도는 타당하다. 그러나 직접적인 인간 증거는 마케팅 언어가 보여주는 확신보다 훨씬 약하다. terpene 프로필은 예측 가능한 주관적 또는 치료적 결과를 보장하지 않는다. 수용체 논의가 약한 주장을 구원해주지도 않는다. 맥락이 중요하다: 시험성적서(cert) 품질, cannabinoid 비율, 오염물 검사, 경구 생체이용률, 흡입 방식(inhalation topography), first-pass 대사, 효소의 개인차와 이전 노출 등 모든 요소가 효과를 형성한다.

이것이 이 위키의 중심 논리다. ECS 생물학은 독자들이 슬로건에서 기전으로, 고립된 결합 데이터에서 전체 시스템 해석으로, 그리고 cannabinoid 신화에서 근거에 무게를 둔 읽기로 이동하게 해준다. 뒤따르는 모든 cannabinoid 문서들—THC, CBD, CBG, CBN, CBC, delta-8-THC, THCV 등—은 동일한 기본 규칙을 이해할 때 더 의미 있게 읽힌다: Cannabis 화합물은 단순히 휴지 상태인 시스템을 “활성화”하지 않는다. 그것들은 활성 상태인 시스템을 교란한다. 때로는 미묘하게, 때로는 강력하게, 때로는 신체가 설계하지 않은 방식으로.

ECS를 논의할 때의 법적·의학적·실제적 주의사항

endocannabinoid system은 웰니스 은유가 아니라 실제 신호 전달 네트워크이며, 의학적 주장에 대한 무제한 허가증이 아니다. 이 구분은 중요하다. 왜냐하면 ECS 관련 용어가 종종 수용체 생물학에서 출발해 cannabis, CBD, 또는 다른 cannabinoids가 체내에서 “해야 한다(should)”는 광범위한 주장으로 곧장 비약하는 데 사용되기 때문이다. 과학은 그와 같은 단축 경로를 뒷받침하지 않는다. 이 문서는 정보 제공 목적이며 개인적 의학적 조언, 진단, 또는 어떤 ECS-targeting compound의 사용 권고로 읽어서는 안 된다.

Medical-claim boundaries

기전(mechanism)을 설명하는 것은 정당하다. 질병 치료를 주장하려면 임상적 근거가 필요하다. 이들은 서로 다른 기준이다.

예를 들어, CB1은 1990년에 Matsuda 등, CB2는 1993년에 Munro 등에 의해 클로닝된 것이 맞고, anandamide는 1992년에 Devane 등에 의해 동정되었으며, 2-AG가 endocannabinoid로 확립된 것은 1995년에 Mechoulam 일행과 Sugiura 일행에 의해 보고된 것이 맞다. 또한 endocannabinoid는 필요에 따라 국소적으로 생성되고 종종 역행성으로 작용하며 FAAH와 MAGL에 의해 빠르게 분해되고, MAGL은 Nomura et al. 2011에서 마우스 뇌의 2-AG 가수분해의 약 85%를 담당한다고 보고된 것도 정확한 사실이다. 그러나 이들 사실만으로 특정 cannabinoid 제품이 불안, 통증, 불면증, 염증 또는 기타 어떤 상태를 치료한다고 입증되는 것은 아니다.

의학적 자료는 혼재되어 있으며 일률적으로 긍정적이지 않다. 실제로 성공 사례도 존재한다. 정제된 처방용 CBD는 Lennox-Gastaut syndrome, Dravet syndrome, 및 tuberous sclerosis complex와 연관된 발작에 대해 규제 승인을 받았다. Devinsky et al. 2017에서 Dravet 증후군의 강직성 발작 빈도는 cannabidiol 투여군에서 43.9% 감소했고 위약군에서는 21.8% 감소했다. Thiele et al. 2018에서는 Lennox-Gastaut syndrome에서 20 mg/kg/day CBD 투여군의 낙하 발작이 41.9% 감소했고 위약군은 17.2% 감소했다. 이러한 데이터는 의미 있는 근거다. 그러나 이는 소매용 CBD 제품을 정당화하지 않으며, CBD가 모든 ECS 연관 장애에 대해 광범위하게 입증되었다는 것을 의미하지도 않는다.

실패와 해도 존재한다. CB1 역작용제인 Rimonabant는 2005년 RIO-Europe에서 체중 감소를 초래했으나 정신과적 부작용이 심각하여 시장에서 철수되었다. 프랑스의 BIA 10-2474 FAAH 억제제 임상시험은 심각한 독성을 유발했다. 많은 대중 해설자가 간과하는 실질적 교훈은 다음과 같다: ECS를 조작하면 도움이 될 수도 있고 아무 효과가 없을 수도 있으며 해를 초래할 수도 있다. “자연적” 및 “endocannabinoid-boosting”은 안전을 보장하지 않는다.

Jurisdictional variation in cannabis law

cannabis 법률은 분절되어 있으며 자주 변한다. 한 국가에서는 합법인 제품이 다른 나라에서는 불법일 수 있고, 세 번째 국가에서는 엄격히 규제될 수 있다. 단일 연방체제 내에서도 주, 성, 준주 규정이 국가 정책과 다를 수 있다. 이는 소지, 처방, 제품 기준, THC 한도, 운전 관련 법규, 직장 내 검사, 그리고 합법적 의학적 접근으로 인정되는 범위에 영향을 미친다.

이 점은 중요하다. ECS 관련 논의는 종종 실제 사용 질문으로 미끄러지기 때문이다. 독자는 아무 것도 가정하지 말아야 한다. 관련 관할구역의 최신 법률은 오래된 요약, 소셜 미디어 게시물, 또는 포장 문구가 아니라 공식 정부 출처를 통해 확인하라. 사용 규모 자체가 합법성을 결정하지도 않는다: UNODC는 2022년 전 세계에서 지난 1년간 cannabis 이용자가 2억 2,800만 명으로 추정했고, SAMHSA는 2022년 미국에서 12세 이상 지난 1년간 이용자가 6,190만 명으로 추정했다. 광범위한 사용은 공중보건의 사실일 뿐이며 법적 조언이 아니다.

Why mechanism does not equal treatment recommendation

기전의 타당성(mechanistic plausibility)은 많은 ECS 논의가 빗나가는 지점이다. 어떤 조직에 수용체가 존재한다고 해서 그 조직의 질병이 cannabinoid에 의해 개선된다는 것을 의미하지 않는다. 항상성(homeostasis)에 관여하는 경로라고 해서 그것을 자극하면 건강이 회복된다고 할 수는 없다. ECS는 시냅스 신호 전달, 식욕, 통증, 면역 톤(immune tone), 위장관 운동성, 스트레스 반응 등 다수의 기능을 조절한다. 그 범위는 과학적으로 흥미롭지만 임상적으로는 어렵게 만든다.

THC는 단순히 “ECS를 활성화”하지 않는다. 그것은 이를 교란한다. Endocannabinoids는 국소적으로 필요 시 생성되어 FAAH나 MAGL과 같은 효소에 의해 빠르게 제거된다. THC는 체계 외부에서 들어와 다른 시간 척도로 조직에 도달하고 더 오래 지속된다. CBD는 더욱 단순하지 않다: CB1 및 CB2에 대한 직접적 친화도가 낮고, CB1에서의 음성 알로스테릭 조절 가능성, TRPV1 및 5-HT1A 작용, 아데노신 및 이온 채널에 대한 영향, 그리고 상황 의존적인 FAAH 관련 소견 등이 보고되어 있다. CBG는 약리학적으로 흥미롭지만 임상 근거는 빈약하다. entourage effect에 대한 주장은 약리학적 수준에서는 그럴듯하지만 직접적인 인간 증거에서는 충분히 입증되지 않았다.

따라서 안전한 지적 규칙은 단순하다: 기전은 연구를 정당화할 수 있다. 그것만으로 치료 권고를 정당화할 수는 없다. 개인적인 의학적 결정은 수용체 도식이 아니라 자격을 갖춘 임상의와 고품질의 인간 자료에 의존해야 한다.