Endocannabinoid System (ECS): Cannabis'in Vücutta…

Endocannabinoid system gerçekte nedir

İlk düzeltme önemlidir çünkü birçok cannabis açıklayıcısı bunu yanlış aktarır: endocannabinoid system cannabis için evrimleşmedi. O, THC'nin gelmesini bekleyen ve onu aktive edecek bir reseptör kilidi değildir. ECS (endocannabinoid system), lipid habercilerden, bu habercilerin reseptörlerinden, onları üreten enzimlerden, onları hareket ettiren ve sınırlayan mekanizmalardan ve onları sonlandıran enzimlerden oluşan endojen bir sinyal ağıdır. Cannabis, bitkisel cannabinoidlerin bu ağ ile bilim insanlarının fark edeceği kadar güçlü etkileşime girmesi nedeniyle hikâyeye dahil olmuştur. Sistem zaten mevcuttu; beyin, bağışıklık dokuları, bağırsak, endokrin organlar ve daha fazlasında lokal fizyolojiyi düzenliyordu.

İçindekiler

Why the ECS is not a cannabis-specific system

Tarihsel olarak cannabis ECS'nin ortaya çıkarılmasına yardımcı oldu, ama keşif kökeni göstermez. Modern zaman çizelgesi genellikle reseptör biyolojisi ile başlar. 1990'da Lisa Matsuda ve meslektaşları Nature dergisinde CB1 reseptörünü klonlayarak THC'nin belirsiz membran etkileri üretmek yerine tanımlanmış bir G proteinine bağlı reseptör üzerinde etkili olduğunu gösterdiler. 1993'te Sean Munro ve meslektaşları farklı bir ekspresyon desenine sahip ikinci bir kanabinoid reseptör olan CB2'yi tanımladı. Ancak bundan sonra açık soru ortaya çıktı: memelilerin kanabinoid-benzeri bileşiklere yönelik reseptörleri varsa, hangi yerel molekülleri algılamak üzere evrimleşmişlerdi?

Cevaplar çabucak geldi. 1992'de William Devane, Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam ve meslektaşları anandamidi, yani AEA'yı tanımladılar. 1995'te 2-arachidonoylglycerol, genellikle kısaltılmış haliyle 2-AG, Mechoulam ve Tomoyuki Sugiura liderliğindeki gruplar tarafından bir endocannabinoid olarak tanımlandı. Bu bulgular bakışı değiştirdi. CB1 ve CB2 evrimsel anlamda “cannabis reseptörleri” değillerdi. Onlar, farmakologların bir bitki bileşiğini inceleyerek tesadüfen keşfettikleri yerel bir sinyal mimarisinin parçasıydı.

Bu ayrım sadece semantik değil. Cannabis'in nasıl anlaşılması gerektiğini değiştirir. THC eksik bir besini ikame etmiyor ya da “uykuya dalmış bir sağlık devresini aktive” etmiyor. Zaten aktif, zaten ayarlı ve normalde inhaled veya oral alınan kanabinoidlerin yakalayamayacağı kadar sıkı zaman ve mekân kontrolü altında olan bir sistemi bozuyor. Endocannabinoidler membran lipit öncüllerinden ihtiyaç doğrultusunda üretilir. Birçok klasik nörotransmitter gibi veziküllerde depolanmazlar. Hücrelerin ihtiyaç duyduğu zaman ve yerde üretilirler, yerel olarak etkili olurlar ve genellikle hızla temizlenirler.

Bu yüzden insanlar cannabis'in “ECS üzerinden çalıştığını” söylediğinde bu doğru ama eksik bir ifadedir. Daha iyi bir versiyon şöyle olur: fitokanabinoidler, normal görevi kısa menzilli düzenleme olan ve bitki moleküllerinin kronik reseptör işgaline uygun olmayan önceden var olan lipid sinyalleşme sistemini kaçırır.

A signalling network, not a single organ or pathway

ECS sıklıkla üç etikete indirgenir: CB1, CB2, THC. Bu, mekanizmanın büyük bir kısmını dışarıda bırakır.

Asgari olarak ECS, kanabinoid reseptörleri, endojen ligandları, biyosentetik yolları, yerel hareketi şekillendiren transport dinamikleri ve sinyalleşmeyi sonlandıran degradasyon enzimlerini içerir. CB1 ve CB2 çekirdek reseptörlerdir. Her ikisi de Gi/o-bağlantılı GPCR'lerdir; bu da genellikle adenilil siklazı inhibe ettikleri, MAPK sinyalleşmesini değiştirdikleri, kalsiyum girişini azalttıkları ve hücresel uyarılabilirliği veya nörotransmitter salınımını azaltan yollarla potasyum iletkenliğini artırdıkları anlamına gelir. Ancak dağılımı eşit değildir.

CB1 merkezi sinir sisteminde yüksek düzeyde eksprese edilir ve beyindeki en bol GPCR'lerden biridir. Özellikle korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar, serebellum ve çeşitli limbik bölgelerde belirgindir. Bu dağılım, THC'nin hafıza, hareket, dikkat, ödül ve zaman algısı üzerindeki alışılmış etkileriyle yakından örtüşür. CB1, beyin sapındaki kardiyorespiratuar merkezlerde nispeten seyrektir; bu, sıklıkla kanabinoid doz aşımının opioidlerde görülen öldürücü solunum depresyonuna tipik olarak neden olmaması şeklinde açıklanır.

CB2 öncelikle bağışıklık hücreleri ve bağışıklıkla ilişkili dokularda yoğunlaşmıştır, ancak CB2'yi basitçe “vücudun reseptörü” olarak gösteren karikatür çok kaba olur. Ekspresyonu inflamasyon, yaralanma ve hastalık durumlarıyla değişebilir. Düşük düzeyde MSS ekspresyonu bazı bağlamlarda rapor edilmiştir, ancak ne kadarının nöronal, ne kadarının glial olduğu ve ne kadarının patolojik koşullara bağlı olduğu hâlâ aktif ve bazen tartışmalı bir alandır.

Ligandlar da en az reseptörler kadar önemlidir. AEA ve 2-AG birbirinin yerine geçmez. Anandamid genellikle doku konsantrasyonlarında daha düşük bulunur ve CB1 üzerinde parsiyel agonist olarak davranır. 2-AG beynin çoğunda genellikle çok daha bol bulunur ve birçok sistemde CB1 ve CB2 üzerinde tam agonist gibi davranır. Sentez yolları farklıdır. Yıkım yolları da farklıdır. FAAH, AEA'yı parçalayan ana enzimdir. MAGL beyin 2-AG hidrolizinin çoğunu üstlenir; Nomura ve meslektaşları 2011'de MAGL'nin fare beynindeki 2-AG hidrolizinin yaklaşık %85'inden sorumlu olduğunu, ABHD6 ve ABHD12'nin daha küçük paylar kattığını tahmin ettiler.

Fonksiyonel olarak bu, ECS'ye dur-kalk niteliğini verir. Endocannabinoid sinyalleşmesi genellikle kısadır ve yereldir çünkü bu ligandları üreten aynı sistem onları da sınırlar. 1990'ların sonu ve 2000'lerin başındaki elektro-fizyoloji çalışmaları (Bradley Alger, Vincenzo Di Marzo, Tamás Freund, István Katona, Pablo Castillo ve diğerleri) merkezi bir mekanizmayı netleştirdi: retrograd sinaptik sinyalleşme. Bir postsinaptik nöron aktive olur, hücre içi kalsiyum yükselir veya belirli GPCR'ler devreye girer ve bu da membran fosfolipit öncüllerinden AEA veya 2-AG sentezini tetikler. Bu lipitler sonra sinaps boyunca geriye doğru hareket ederek presinaptik CB1 reseptörlerini aktive eder ve nörotransmitter salınım olasılığını azaltır. Daha az glutamat. Daha az GABA. Bazen depolarizasyon kaynaklı inhibisyonun veya uyarılmanın baskılanmasında olduğu gibi saniyeler sürer. Bazen sinaptik plastisite parçası olarak daha uzun sürebilir.

İşte cannabis'in karşılaştığı gerçek sistem bu. Bir anahtar değil. Canlı bir geri bildirim ağı.

Why "homeostasis" is useful but incomplete

ECS'nin “homeostazı sürdüren” bir sistem olduğu sıkça okunur. Bu ifade faydalıdır, ancak o kadar geniş kullanılabilir ki hiçbir şeyi açıklamaz hale gelebilir.

Evet, ECS birçok sistemde düzenlemede rol oynar: ağrı işleme, iştah, stres yanıtı, bağışıklık tonu, gastrointestinal motilite, kusma, enerji dengesi, üreme, kemik yeniden şekillenmesi ve uyku. Vincenzo Di Marzo ve diğerleri bunu homeostazın genel bir düzenleyicisi olarak tanımlamışlardır ve dikkatli kullanıldığında bu adil bir özetir. Sorun, “homeostaz”ın ECS'nin her zaman sağlığı yeniden kurduğu, her zaman dengesizliği düzelttiği veya uyarıldığında her zaman yararlı etkiler ürettiği gibi ele alınmasıdır. Sistem böyle çalışmaz.

ECS, daha iyi bir şekilde set-noktası modülatörü ve bağlama bağlı geri bildirim sistemi olarak anlaşılmalıdır. Aşırı nörotransmitter salınımını bastırabilir. İnflamatuar tonu şekillendirebilir. Beslenme davranışını ve stres adaptasyonunu değiştirebilir. Ancak bunun yararlı olup olmaması dokuya, zamana, doza, reseptör durumuna, gelişimsel pencereye ve hastalık bağlamına bağlıdır. Mide bulantısını azaltabilen aynı CB1 sinyallemesi hafızayı da bozabilir. Stres yanıtlarını sınırlamaya yardımcı olan aynı ağ, dışsal kanabinoidler tarafından sürekli olarak zorlanırsa tolerans, bağımlılık, değişmiş motivasyon veya hassas bireylerde psikiyatrik advers etkiler katkıda bulunabilir.

Bu yüzden CBD'nin “ECS'yi desteklediği” veya cannabis'in yalnızca “dengeyi geri getirdiği” yönündeki basitleştirilmiş iddialar şüpheyle karşılanmalıdır. THC sistemle açıkça etkileşir, ancak endojen ligandlardan farklı kinetikler, daha geniş doku maruziyeti ve çok daha uzun persistanza sahiptir. CBD daha da karmaşıktır. Fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlarda CB1 ve CB2'ye düşük doğrudan afinitesi vardır ve TRPV1, 5-HT1A, adenosin sinyalleşmesi, iyon kanalları, PPAR-gamma ve muhtemelen endocannabinoid tonusu üzerinde bağlama bağlı etkiler dahil olmak üzere karışık bir farmakoloji aracılığıyla etki gösteriyor gibi görünür. CBG CB1 ve CB2 üzerinde daha da zayıftır ve insan verileri sınırlıdır. Çoklu bileşen etkileşimi farmakolojik olarak olasıdır. Olağan “entourage effect” retoriği doğrudan insan kanıtlarının önünde koşmaya devam ediyor.

Doğru başlangıç noktası “ECS vücudun cannabis sistemi” değildir. Tam tersidir. ECS, yerel fizyolojik kontrol için yerli bir lipid sinyal ağıdır ve cannabis, çok adaptasyonsuz zamanlama ile bunun parçalarını bozmakta, taklit etmekte veya geçersiz kılmaktadır. Bu yüzden kanabinoidler aynı altta yatan biyolojiyi kullanarak terapi, zehirlenme, yan etkiler ve bağımlılık üretebilir.

Endocannabinoid sisteminin cannabis araştırmalarıyla nasıl keşfedildi

Endocannabinoid sistemi, bilim insanlarının yerleşik bir “cannabis yolu” aradığı için keşfedilmedi. Farmakolojide pek çok gizli sinyal sistemi gibi ortaya çıktı: bir bitki bileşiği tekrarlanabilir etkiler gösterdi, araştırmacılar bunun özgül bir moleküler hedefin varlığını gerektirdiğini çıkardılar ve sonra vücudun kendi ligandları bulundu. Bu sıralama önemlidir. ECS, cannabis'in rastlantı sonucu bozduğu endojen bir lipid sinyal ağıdır. Tarihsel olarak cannabis, bu ağı ortaya çıkaran prob olarak görev yaptı.

THC izolasyonundan reseptör arayışına

Modern hikâye reseptörlerden değil, kimyadan başlar. 1964’te Raphael Mechoulam ve Yechiel Gaoni, Cannabis sativa’dan delta-9-tetrahydrocannabinol, yani THC’nin izole edilmesini ve yapısal çözümlemesini bildirdiler. Önceki araştırmacılar cannabidiol gibi cannabinoidleri tanımlamıştı, ancak THC nihayetinde tanımlı bir molekül olarak, ham bitki ekstresinin bir parçası olmaktan çıkarak çalışılabilecek ana psikoaktif bileşendi. Bu alanı değiştirdi.

THC saflaştırılabilir ve kontrollü koşullarda uygulanabilir hale gelince, temel bir soru kaçınılmaz oldu: etkilerini nasıl üretiyordu? 1970’ler ve 1980’lerin başında araştırmacılar THC’nin hafıza, motor kontrol, ağrı işleme, iştah ve ruh hali üzerinde değişiklik yaptığını biliyordu. Bu etkiler, membran bozunması gibi belirsiz bir fikirle iyi açıklanamayacak kadar seçiciydi ve anatomik olarak örüntülüydü. Lipid-çözünebilir ilaçlar membranları etkileyebilir, evet, ama cannabinoidlerle gözlenen stereoselektifliği açıklayamazdı. Bazı cannabinoid analogları diğerlerinden çok daha güçlüydü ve moleküler yapıda küçük değişiklikler biyolojik aktiviteyi öngörülebilir biçimde değiştiriyordu. Bu, klasik reseptör farmakolojisidir.

Allyn Howlett’in çalışması burada özellikle önemliydi. 1980’lerde laboratuvarı, cannabinoidlerin G proteinlerine bağlı özgül bir reseptör aracılığıyla hareket ettiğine dair bağlanma ve sinyal kanıtı üretti. 1988’de Devane, Dysarz, Johnson, Melvin ve Howlett, Molecular Pharmacology’de sentetik cannabinoid radyoligandı [3H]CP-55,940 kullanarak sıçan beyninde bir cannabinoid reseptörünün tanımlandığını bildirdiler. Bu, davranışsal farmakoloji ile moleküler biyoloji arasındaki köprüydü. THC artık yalnızca psikoaktif bir bitki bileşiği değildi. Beyinde yüksek afiniteli bir bağlanma sitesi vardı.

Bu bulgu alanı reseptör arayışına itti. Bir reseptör varsa, nerede ifade ediliyordu? Ne tür bir reseptördü? Ve en önemlisi, beyin neden bir bitki kimyasalı için reseptör içersin? Son soru ipucuydu. Biyoloji, insanların cannabis’e yanıt verebilmesi için bir reseptör geliştirmez. Bariz çıkarım, reseptörün gerçek ligandlarının endojen ve hâlâ bilinmeyen olduğuydu.

Bu, ilaç keşfinde yinelenen bir desendir. Opioid reseptörleri endorfinlerden önce tanımlanmıştı. Benzodiazepin bağlanma bölgeleri endojen modülatörler belirlenmeden önce karakterize edilmişti. Cannabinoid alanı aynı mantığı izledi: önce reseptör, sonra doğal ligand.

1990’da CB1 ve 1993’te CB2

İlk büyük atılım 1990’da geldi; Lisa Matsuda ve meslektaşları şimdi CB1 olarak adlandırılan cannabinoid reseptörünü klonladılar ve çalışmayı Nature’da yayımladılar. Bu makale CB1’i yedi transmembranlı bir G protein-eşlikli reseptör olarak ve ağırlıklı olarak Gi/o proteinleriyle bağlantılı olarak tanımladı. İşlevsel olarak bu, cannabinoid sinyalizasyonunun adenil siklazı inhibe edebileceği, iyon kanallarını düzenleyebileceği ve nörotransmitter salımını baskılayabileceği anlamına geliyordu. Mekanistik olarak alan, “THC beynin üzerinde bir şey yapıyor”dan tanımlanmış bir reseptör ve sinyal mimarisine geçmişti.

CB1’in ifade modeli, cannabis sarhoşluğunun başlıca özelliklerini hemen açıklamaya yardımcı oldu. Korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar, serebellum ve limbik devrelerde yüksek düzeyde ifade ediliyordu—hafıza, zamanlama, ödül, hareket ve duygu ile ilişkili bölgeler. Ayrıca beyinde en bol bulunan GPCR’lerden biriydi. Aynı zamanda CB1 ifadesi, beyin sapının medüller kardiyorespiratuar merkezlerinde göreli olarak seyrektir. Bu dağılım, cannabinoid aşırı dozunun tipik olarak opioidlerde görülen ölümcül solunum depresyonunu üretmemesinin nedenlerinden biridir. Reseptör haritası farmakolojiyle uyuşuyordu.

Ardından CB2 geldi. 1993’te Sean Munro, Karen Thomas ve Mona Abu-Shaar ikinci bir cannabinoid reseptörünü klonladılar ve bunu Nature’da yayımladılar. CB2, CB1’den çok farklı bir ifade profili gösteriyordu; geniş nöronal bolluk yerine bağışıklık hücreleri ve bağışıklıkla ilişkili dokularda belirgin ifade bulunuyordu. Bu bulgu tüm alanı yeniden şekillendirdi. Cannabinoid biyolojisi yalnızca psikoaktiviteyle ilgili değildi. Aynı zamanda immünolojik boyutları da vardı.

Popüler özetler genellikle hikâyeyi burada donmuş gibi gösterir: CB1 beyin, CB2 vücut demektir. Bu fazla basitleştiricidir. CB1 gerçekten merkezi sinaptik sinyalizasyonda baskındır, ancak periferik dokularda da bulunur. CB2 immün kompartmanlarda zenginleşmiştir, ancak inflamatuar veya patolojik koşullar altında sinir sisteminin bazı bölgelerinde düşük düzeyde ifade ortaya çıkabilir ve gerçek nöronal CB2 ifadesinin kapsamı bağlama bağlıdır ve hâlâ tartışmalıdır. 1990’larda bile ders şuydu: cannabinoid sinyalizasyonu dağılım desenleri içerir, çizgi film kategorileri değil.

CB1 ve CB2’nin klonlanması merkezi gizemi de keskinleştirdi. Eğer memeliler bir değil iki cannabinoid reseptörü ifade ediyorsa, THC neredeyse kesinlikle önceden var olan bir sinyal dilini taklit ediyordu. Araştırmacıların artık reseptörleri vardı. Sonraki adım endojen “kelimeleri” bulmaktı.

Anandamide ve 2-AG’nin keşfi

O arayış hızla başarıya ulaştı. 1992’de William Devane, Lumír Hanuš, Allyn Howlett, Raphael Mechoulam ve meslektaşları ilk endojen cannabinoid ligandı olan arachidonoylethanolamide’i, daha yaygın adıyla anandamide veya AEA’yı Science’da tanımladılar. İsim Sanskritçe ananda’dan (mutluluk) türetilmişti ve amid kimyasal ekiyle eşleştirilmişti. İsim manşetlere çıktı, ancak gerçek dönüm noktası kimyaydı.

Anandamide klasik bir nörotransmitter gibi sinaptik veziküllerde depolanmıyordu. Membran öncüllerinden türetilen lipid kaynaklı bir sinyal molekülüydü. Ayrıca kısa ömürlüydü. Bu baştan itibaren ECS’nin dopamin veya serotonin sistemleri gibi görünmeyeceğine işaret etti. Daha lokal, daha geçici ve membran lipid metabolizmasıyla daha sıkı bağlı olacaktı. AEA CB1’e bağlanıyordu ve reseptörün var olmasının nedenini açıklamaya yardımcı oldu: beynin kendi cannabinoid-benzeri habercisi vardı.

Yine de anandamide resmin yalnızca bir parçasıydı. Birçok dokuda, özellikle beyinde, niceliksel olarak baskın endocannabinoid olmadığı ortaya çıktı. 1995’te iki grup bağımsız olarak bir sonraki büyük adımı attı. Mechoulam ve meslektaşları 2-arachidonoylglycerol, yani 2-AG’yi endojen bir cannabinoid ligandı olarak tanımladı; Tomoyuki Sugiura ve meslektaşları da 2-AG’yi cannabinoid reseptörleri için doğal bir ligand olarak bildirdi. Bu küçük bir ekleme değildi. Sistemin anlaşılma şeklini değiştirdi.

AEA ve 2-AG birbirinin yerine kullanılamaz. Anandamide genellikle daha düşük konsantrasyonlarda bulunur ve CB1’de kısmi agonist olarak davranır. Buna karşılık 2-AG genellikle beyin içinde çok daha bol bulunur ve birçok sistemde CB1 ve CB2’de tam agonist olarak davranır. Sonraki çalışmalar 2-AG’nin hızlı retrograd sinaptik sinyalizasyon için merkezi olduğunu gösterdi: postsinaptik nöron aktifleşir, membran lipidlerinden talep üzerine endocannabinoid sentezler, sinyal sinaps boyunca geriye doğru gider ve presinaptik CB1 aktivasyonu glutamat veya GABA salımını azaltır. 1990’ların sonları ve 2000’lerin başındaki elektrofizyoloji çalışmaları, Bradley Alger, Thierry Stella ve Pablo Castillo’nun çalışmaları da dahil olmak üzere, bunu inhibisyonun ve eksitasyonun depolarizasyonla indüklenen baskılanmasının temel mekanizması olarak belirledi.

Ligandlerin sonlandırılmasını sağlayan mekanizma da sonunda haritalandı. Anandamide öncelikle fatty acid amide hydrolase, FAAH tarafından parçalanır. Beyindeki 2-AG esas olarak monoacylglycerol lipase, MAGL tarafından sonlandırılır; Nomura ve meslektaşları 2011’de Nature Chemical Biology’de yayınladıkları bir makalede bunun fare beynindeki 2-AG hidroliz aktivitesinin yaklaşık %85’ini oluşturduğunu tahmin etmişlerdi. Bu, ECS’yi yalnızca bir reseptör listesinden ziyade kinetik bir sistem olarak tanımlamaya yardımcı oldu: ligandlar talep üzerine sentezlenir, lokal olarak etki eder ve hızla inaktive edilir.

Bu tarihsel sıralama hâlâ yaygın yanlış anlamaları düzeltir. ECS, cannabis’i işlemek için var değildir. Cannabis, sinaptik iletimi, iştahı, ağrıyı, stres yanıtını ve immün tonu hâlihazırda düzenleyen bir sinyal ağını ortaya çıkardı. THC bu ağı kısmen taklit eder, ancak kusursuz değildir. Dışarıdan gelir, dokulara çok farklı bir zaman ölçeğinde ulaşır, reseptörleri aynı mekânsal sınırları gözetmeksizin aktive eder ve birçok endojen sinyale göre daha uzun süre kalır. Bu anlamda cannabis araştırması bir cannabis sistemi keşfetmedi. THC’nin ele geçirebileceği endojen bir lipid devresini ortaya çıkardı.

CB1 reseptörleri: nerede bulunurlar ve ne işe yararlar

CB1, endocannabinoid sistemi modern farmakolojiye görünür kılan reseptördür. Lisa Matsuda ve meslektaşları onu 1990'da Nature'da klonladıklarında, THC'nin ana psikoaktif hedefinin cannabis maruziyetine özgü bir tuhaflık değil, memeli fizyolojisine zaten gömülü yaygın bir G proteinine bağlı reseptör olduğu gösterildi. Bu önemliydi. Soruyu “cannabis ne yapar?”dan “cannabis hangi sisteme müdahale ediyor?”a kaydırdı.

CB1 hâlâ çok sık bir slogana indirgeniyor: “beyindeki cannabinoid reseptör.” Bu yönsel olarak doğru, ama eksik. CB1 beyin içindeki en bol GPCR'lerden biridir ve belirli devrelerdeki yoğunluğu hafıza etkilerini, değişmiş hareketleri, iştah değişikliklerini, analjeziyi, anksiyete sapmalarını ve sarhoşluğu açıklıyor. Ancak reseptör her yerde aynı yoğunlukta değildir ve dağılım deseni hem cannabis etkileri hem de cannabinoid güvenliği hakkında çok şey anlatır. CB1 ayrıca beyinin dışında da bulunur; orada metabolizma, bağırsak fonksiyonu, üreme ve nocisepsiyonu etkiler. Fonksiyon konuma bağlıdır.

Merkezi sinir sisteminde CB1 dağılımı

CB1'in en yüksek fonksiyonel önemi merkezi sinir sistemindedir; özellikle nörotransmitter salınımını düzenlediği presinaptik uçlarda yoğundur. Autoradyografi, in situ hibridizasyon ve immünohistokimyasal çalışmalar 1990’lar ve 2000’ler boyunca bu haritayı oluşturdu; Ken Mackie ve Giovanni Marsicano gibi araştırmacıların derleme incelemeleri önemli sentezler sağladı. Sonuç şaşırtıcı derecede tutarlı: CB1 korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar, serebellum, amigdala, hipotalamus ve ağrı ile ilişkili yolaklarda yüksek ifade gösterirken, solunumdan sorumlu medullary beyin sapı merkezlerinde nispeten seyrektir.

Korteksten başlayın. CB1 neokortikal bölgelerde geniş biçimde ifade edilir; özellikle yerel devre modülasyonunun yoğun olduğu katmanlarda. Bu ifadenin büyük bir kısmı belirli GABAerjik interneuronların akson uçlarında yer alır; ancak glutamaterjik terminaller de birçok bölgede daha düşük düzeyde CB1 taşırlar. Bu düzenleme önemlidir çünkü cannabinoid sinyalleşmesi kaba kuvvetle uyarma veya inhibisyon değil, salınım olasılığını değiştirmekle ilgilidir. Kortikal ağlarda CB1, transmitter çıkışını azaltıp senkroniyi, çalışma belleğini, duyusal belirginliği ve yürütücü işlevi değiştirebilir. THC’nin dikkat ve zamansal entegrasyon üzerindeki etkileri, korteksi pasif bir hedef yerine CB1 tarafından düzenlenen bir öngörü makinesi olarak gördüğünüzde daha anlamlı hale gelir.

Hipokampus başka bir önemli merkezdir. Hipokampal devrede yüksek CB1 ifadesi, THC’nin kısa süreli bellek kodlamasını ve geri çağırmayı güvenilir biçimde bozmasını açıklamaya yardımcı olur. Reseptör özellikle sinaptik plastisite için önemlidir; endocannabinoidler inhibitör ve eksitatör iletimde kısa süreli ve daha kalıcı değişiklikleri mediyatörlük eder. Bu yüzden “THC hafızayı etkiler” gibi yaygın özetler yanlış sayılmaz, ancak mekanizmayı kaçırırlar. Etki yalnızca sedasyon değildir; hipokampal devrelerin neyin depolanacağına karar verdiği zamanlama kurallarına müdahaledir.

Bazal gangliyonlarda CB1, striatum, globus pallidus, substantia nigra pars reticulata ve ilişkili motor devrelerde yoğun olarak bulunur. Bu dağılım reseptörü hareket başlatma, alışkanlık oluşumu, eylem seçimi ve ödül ilişkili öğrenmeye bağlar. Cannabinoidlerin psikomotor yavaşlama, değişmiş reaksiyon zamanı ve tekrarlayıcı motor davranışlardaki değişiklikler üzerindeki etkileri bu haritaya uyar. Hareket bozuklukları için cannabinoidlere yönelik onlarca yıllık ilgi de buraya denk düşer, ancak klinik çeviri düzensiz olmuştur.

Serebellum da klasik yüksek ifade bölgesidir. Bu önemsiz bir ayrıntı değildir. Serebellar CB1 sinyalleşmesi motor koordinasyona, zamanlamaya, postüre ve hata düzeltmeye katkıda bulunur. THC ile ilişkili ataksi, motor ayarlamada yavaşlama ve ince koordinasyon bozukluğu burada doğrudan anatomik bir temele sahiptir.

Amigdala ve daha geniş limbik sistem duygusal boyutu ekler. Amigdala, bed nucleus of the stria terminalis, prefrontal-limbik yollar ve ilişkili stres devrelerindeki CB1 reseptörleri korku öğrenmesini, tehdit değerlendirmesini ve affektif durumu etkiler. Bu, cannabinoidlerin bazı durumlarda anksiyeteyi azaltmasını, başkalarında provoke etmesini ve bağlam bağımlılığını güçlendirmesini açıklar. Aynı reseptör. Farklı devre durumu.

Hipotalamus iştah, enerji dengesi, endokrin sinyalleşme, termoregülasyon ve motive olmuş davranış açısından önemlidir. Hipotalamik çekirdeklerdeki endocannabinoid sinyalleşmesi leptin, ghrelin ve diğer metabolik sinyallerle etkileşir. Bu, CB1 antagonizmasının bir zamanlar obezite tedavisi için cazip görünmesinin nedenlerinden biridir. Rimonabant, bir CB1 ters agonisti, büyük çalışmalarda kilo kaybını azalttı; RIO-Europe'de Van Gaal ve arkadaşları 2005'te 20 mg ile bir yılda 6.6 kg, plasebo ile 1.8 kg bildirdiler. Ancak geri çekilmeye yol açan psikiyatrik advers etkiler şunu netleştirdi: CB1, ruh hali ve stres devrelerine çok gömülüdür; basit bir metabolik anahtar olarak ele alınamaz.

Ağrı yolakları CB1 etkisinin bir başka ana yeridir. Reseptör periferik noziseptörlerde, dorsal kök ganglionlarında, spinal dorsal horn devrelerinde, periaqueductal gray, talamus ve kortikal ağrı işlem bölgelerinde görünür. Bu geniş dağılım CB1'in hem gelen nociseptif trafiği hem de beynin bunu yorumlamasını etkilemesine olanak verir. Bu nedenle cannabinoidlerden elde edilen analjezi tek bir mekanizma değil, üst üste binmiş birkaç mekanizmadır: ağrı liflerinden azalmış transmitter salınımı, değişmiş spinal işlem ve inen kontrol yolaklarının modülasyonu.

Sonra beyin sapı vardır. Dağılım deseninin klinik olarak önemli olduğu yer burasıdır. CB1 bazı beyin sapı nüklide bulunmakla birlikte, omurilik soğanındaki kardiyorespiratuar merkezlerde mu-opioid reseptör gibi reseptörlere kıyasla ifade nispeten seyrektir. Bu seyrek ifade, cannabis'in opioid aşırı dozunda görülen ölümcül solunum depresyonuna tipik olarak neden olmamasının ana nedenlerinden biridir. Bu, cannabinoidlerin zararsız olduğu anlamına gelmez. Değillerdir. Bozulma, anksiyete, savunmasız bireylerde psikotik risk, kardiyovasküler etkiler ve bağımlılık gerçek olabilir. Ancak reseptör haritası aşırı doz profilinin opioidlere göre neden bu kadar farklı olduğunu açıklamaya yardımcı olur.

Beyin dışındaki CB1 ifadesi

CB1 CNS ile sınırlı değildir; öyle muamele etmek biyolojiyi çarpıtır. Periferik CB1 ifadesi birçok beyin bölgesine kıyasla daha düşük olmakla birlikte birden çok organ ve dokuda fonksiyonel olarak anlamlıdır.

Adipoz doku CB1 ifade eder; reseptör aktivasyonu lipogenez, adipokin sinyalleşmesi ve enerji depolanmasını etkiler. Obezite araştırmalarında bu periferik metabolik rol, rimonabant başarısız olmadan önce CB1 blokajının neden bu kadar heyecan yarattığının bir nedeniydi. Ders şu değildi: CB1'nin metabolik önemi yok. Ders şu oldu: merkezi ve periferik CB1 fonksiyonları, bir ilaç beyne girmeyecek şekilde tasarlanmadıkça iç içedir.

Karaciğer başka bir kilit alandır. Hepatik CB1 sinyalleşmesi preklinik modellerde de novo lipogenez, insülin duyarlılığı ve yağlı karaciğer patofizyolojisinin bazı yönleriyle ilişkilendirilmiştir. Bu, ECS'nin metabolik hastalıkta sıkça tartışılmasının bir nedenidir. Yine de kanıtlar basit bir terapötik anlatıdan ziyade mekanistik katılım lehinedir. Sistemin manipülasyonu zarar da verebilir, fayda da sağlayabilir.

Gastrointestinal traktusta CB1 enterik nöronlarda ve diğer bağırsakla ilişkili dokularda ifade edilir. Motiliteyi, salgılamayı, viseral duyarlılığı ve beslenme ile ilişkili sinyalleri düzenler. Bu etkiler cannabinoidlerin gastric ve intestinal transit süresini yavaşlatabilmesini ve bazı bağlamlarda antiemetik etkiler göstermesini açıklar. Aynı zamanda cannabinoidlerin “sindirimi desteklediği” yönündeki basitleştirilmiş iddiaları da karmaşıklaştırır. Doza, bileşiğe ve hasta bağlamına bağlı olarak semptomları hafifletebilir veya kötüleştirebilirler.

Üreme dokuları da CB1 ifade eder. Testis, sperm, over, uterus ve erken gelişim bağlamlarında tanımlanmıştır; endocannabinoid sinyalleşmesi fertilizasyona ilişkin süreçlere, implantasyona ve üreme hormonu düzenlemesine katılır. Bu, gündelik wellness dilinin özellikle yanıltıcı olduğu bir alandır. ECS üremede rol oynar, ancak bu daha fazla cannabinoid maruziyetinin zararsız olduğu anlamına gelmez. Çoğu zaman tersini işaret eder: eksojen cannabinoidler sıkı zamanlanmış endojen sinyalleri bozabilir.

Duyusal nöronlar vurgulanmaya değer son bir periferik yerleşimdir. Primer afferentlerde ve dorsal kök ganglion nöronlarında bulunan CB1, nociseptif iletimi merkezi ağrı devrelerine ulaşmadan önce azaltabilir. Bu periferik dağılım, araştırmacıların periferik olarak sınırlı cannabinoid ilaçlara ilgisini sürdürmelerinin bir nedenidir. Prensipte bu tür ilaçlar bazı analjezik veya metabolik etkileri korurken sarhoşluk ve bilişsel advers etkileri sınırlayabilir. Pratikte ise bu hâlâ çözülmüş bir farmakoloji sorunu değil, aktif bir alandır.

Sinyal transdüksiyonu: Gi/o bağlantısı, iyon kanalları ve nörotransmitter salınımı

Mekanik olarak CB1 bir Gi/o-bağlı GPCR'dir. Bu kısa ifade reseptörün biyolojisinin çoğunu taşır.

Anandamide veya 2-AG gibi endocannabinoidler ya da THC gibi fitocannabinoidlerle aktive edildiğinde CB1 tipik olarak Gi/o proteinleri aracılığıyla adenilat siklazı inhibe eder. Bu, hücre içi siklik AMP (cAMP) düzeyini düşürür ve Protein Kinaz A sinyalini azaltır. Aşağı akış sonuçları hücre tipine bağlı olarak değişir, ancak genel etki terminali transmitter salınımından uzaklaştırmaktır.

CB1 ayrıca G protein alt birimleri aracılığıyla iyon kanallarını doğrudan modüle eder. Önemli etkilerden biri voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının, özellikle presinaptik uçlarda veziküler nörotransmitter salınımı için önemli olan N-tipi ve P/Q-tipi kanalların inhibisyonudur. Daha az kalsiyum girişi daha az vezikül füzyonu demektir. Daha az füzyon, glutamat, GABA veya diğer transmitterlerin salınım olasılığının düşmesi demektir.

Aynı zamanda CB1 bazı hücrelerde G proteinine bağlı içe doğru doğrultan potasyum kanalları (GIRK) dahil olmak üzere potasyum iletkenliğini artırabilir. Bu, membranları hiperpolarize eder veya ateşlenmeye karşı stabilize eder. Kombinasyon etkilidir: kalsiyum aşağı, potasyum iletkenliği yukarı, salınım düşer.

İşte bu yüzden CB1 en iyi presinaptik bir fren olarak anlaşılır. Açma düğmesi değil. Genel bir “sakinleştirici reseptör” değil. Hangi nöronun kısıtlandığına bağlı olarak etki gösteren bir fren.

Bu son nokta önemlidir çünkü glutamat salınımının baskılanması ile GABA salınımının baskılanması aynı ağsal sonucu üretmez. Bir devrede CB1 aktivasyonu eksitatör sürüyü azaltıp aktiviteyi hafifletebilir. Başka bir devrede inhibitör interneuronları baskılayıp disinhibisyon üretebilir. Bu, cannabinoid etkilerinin paradoksal görünmesinin bir kısmını açıklar: sedasyon ve ajitasyon, anksiyoliz ve anksiyete, analjezi ve disfori aynı reseptörün farklı mikrodevrelerdeki etkilerinden doğabilir.

Endojen CB1 sinyalleşmesi genellikle kısa süreli ve yereldir. Endocannabinoidler membran lipid öncüllerinden ihtiyaç üzerine sentezlenir; genellikle postsinaptik nöronda depolarizasyon veya diğer GPCR’lerin aktivasyonu sonrasında oluşur. Ardından sinaps boyunca geriye doğru hareket ederek presinaptik CB1 reseptörlerini aktive ederler. Bu retrograd mekanizma, Bradley Alger, Thierry Bisogno, Daniela Parolaro ve diğer grupların 1990'ların sonu ve 2000'lerin başındaki elektrofizyoloji çalışmalarında tanımlanan depolarizasyona bağlı inhibisyon ve eksitasyon baskılanmasının temelini oluşturur. Temel fikir basittir: postsinaptik hücre presinaptik terminale sessizleşmesini söyleyebilir.

THC bu deseni sadakatle yeniden üretmez. Farklı zamanlama, farklı doku maruziyeti ve endojen ligandlardan çok daha uzun süre kalıcılık ile CB1'i aktive eder. Endocannabinoidler bir devrenin anlık ayarlama ihtiyacı olduğu yerde ve zamanda ortaya çıkar; THC dışarıdan gelir, birden çok CB1-ifade eden bölgeye aynı anda ulaşır ve uzun süre kalır. Bu yüzden THC'nin “ECS'yi aktive ettiği” söylenmesi sadece kısmen doğrudur. O, sistemi bozar. Sıklıkla önemli ölçüde.

Peki CB1 ne yapar? Salınımı düzenler. Plastisiteyi şekillendirir. Devre kazancını ayarlar. Membran lipid kimyasını davranışa bağlar. Ve stratejik olarak yerleşmiş bu kadar çok sinapsta bulunduğu için reseptördeki küçük değişiklikler hafıza, hareket, iştah, ağrı, ruh hali ve otonom fonksiyon üzerinde çok büyük etkilere ölçeklenebilir. CB1'in gerçek önemi budur: yalnızca nerede olduğunu bilmek değil, sinir sistemi boyunca iletişimi nasıl frenlediğini bilmektir.

CB2 reseptörleri: bağışıklık sinyalleşmesi, inflamasyon ve beyin ekspresyonu tartışması

CB2, Matsuda ve arkadaşlarının CB1’i tanımlamasından üç yıl sonra, 1993’te Munro ve çalışma arkadaşları tarafından klonlandı. Zamanlama önemlidir. O tarihe gelindiğinde CB1 alanı zaten beyin, davranış ve psikoaktif ilaç etkileri yönüne kaydırmıştı. CB2 ise tabloyu değiştirdi. Cannabinoid sinyalleşmesinin yalnızca nöral bir hikâye değil aynı zamanda bağışıklıkla ilgili bir hikâye olduğunu önerdi. Yine de CB2 genellikle hatırlaması kolay ama pratikte yanlış bir kısaltmayla tanıtılır: CB1 beyin reseptörüdür, CB2 ise vücut reseptörüdür. Bu çerçeve başlangıç için kullanışlı olduğundan hayatta kalır. Aynı zamanda biyolojiyi gizler.

CB2 en güçlü şekilde bağışıklık hücrelerinde ve lenfoid dokularda eksprese edilir. İnflamatuar tonu, sitokin salınımını, hücre göçünü ve bağışıklık hücresi aktivasyon durumlarını şekillendirir. Yine de sinir sisteminde yok değildir ve ekspresyonu sabit değildir. Beyinde, özellikle inflamatuar veya dejeneratif koşullarda, CB2 sağlıklı dinlenme durumundakinden çok daha görünür hâle gelebilir. CB2 hakkında daha doğru düşünme biçimi “beynin dışında” değil, “bağışıklık gözetimine eğilimli ve inflamasyon ortaya çıktığında indüklenebilir” şeklindedir.

CB2 bağışıklık hücrelerinde ve periferik dokularda

CB2 dağılımına dair en net kanıtlar bağışıklık sisteminden gelir. Ken Mackie ve Vincenzo Di Marzo gibi araştırmacıların erken çalışmalar ve sonraki derlemeleri genel olarak aynı noktada birleşti: CB2, çoğu nöronal popülasyona kıyasla lökositlerde ve lenfoid organlarda belirgin şekilde zengindir. Dolaşımdaki bağışıklık hücreleri arasında genellikle en yüksek ekspresyona sahip olan B hücreleri olup, bunu doğal öldürücü (NK) hücreleri, monosit/makrofajlar, nötrofiller ve T hücre alt kümeleri izler; kesin sıralama ise tür, test yöntemi, aktivasyon durumu ve mRNA, protein ya da fonksiyonel yanıt ölçümüne bağlıdır.

Bu desen, CB2’nin en güvenilir şekilde görüldüğü dokularla örtüşür. Dalak ve bademcikler klasik CB2-zengin alanlardır. Lenf düğümleri, kemik iliği ve diğer bağışıklık kompartmanları da öyledir. Periferik kan lökositleri bunu eksprese eder. Doku-yerleşik makrofajlar eksprese eder. Dendritik hücreler eksprese edebilir. Basitçe söylemek gerekirse, CB2 vücudun tehditleri örneklediği, inflamatuar yanıtları koordine ettiği ve tepkiyi yükseltip düşürmeye karar verdiği yerlerde bulunur.

Fonksiyonel olarak CB2, CB1 gibi Gi/o-bağlı bir reseptördür. Aktive olduğunda adenilil siklazı inhibe eder, cAMP sinyalizasyonunu değiştirir, MAP kinaz yollarını devreye sokar ve iyon kanal davranışını etkiler. Bağışıklık hücrelerinde bu aşağı akış etkileri göç, mediyatör salınımı, antijen sunumu ve proliferasyon değişikliklerine dönüşür. Ancak “anti-inflamatuar reseptör” demek fazla basittir. CB2 sinyalleşmesi birçok bağlamda inflamatuar çıktıları baskılayabilir, fakat etki hücre tipine, ligand konsantrasyonuna, zamanlamaya ve hastalık durumuna bağlıdır. Basit bir fren pedalından çok bir bağışıklık yanıtı düzenleyicisi olarak tanımlanması daha doğrudur.

Makrofajlar iyi bir örnektir. CB2 aktivasyonu sıklıkla pro-inflamatuar sitokin üretiminde azalma, kemotakside değişiklik ve polarizasyon durumunda kaymalarla ilişkilendirilmiştir. Bazı deneysel sistemlerde CB2 agonizması TNF-α, IL-1β veya diğer inflamatuar mediatörlerin salınımını azaltabilir. Başka sistemlerde etkiler daha zayıf veya karışıktır. B hücreleri ve NK hücreleri için de durum benzerdir. Yüksek reseptör ekspresyonu tek tip bir çıktıya işaret etmez. Bu hücrelerin endocannabinoid tonu ve bazı koşullarda bitkisel cannabinoidler veya sentetik ligandlara yanıt vermeye iyi konumlanmış olduğunu gösterir.

Burada endojen sistem, genellikle anlatılan cannabis hikâyesinden daha fazla önem kazanır. Endocannabinoids gibi 2-AG ve anandamide dışarıdan verilmez; zar lipitlerinden talep üzerine üretilirler ve lokal olarak etki ederler. Bağışıklık hücreleri bu lipid habercileri hem üretebilir hem de onlara yanıt verebilir. Bu, CB2 eksenine THC maruziyetinden sonra reseptör işgalinden daha çok kısa menzilli bağışıklık sinyalleşmesinde bir rol verir. İnflame olmuş periferal dokularda CB2, bağışıklık hücrelerinin ne kadar agresif tepki vereceğini ayarlayan bir geri bildirim sisteminin parçası olabilir. Bazen bu doku hasarını azaltmak anlamına gelir. Bazen de “inflamasyon”u bütünüyle azaltmaktan ziyade alımlama paternlerini değiştirmek anlamına gelir.

Klasik lenfoid organların ötesindeki periferik dokular da değişen derecelerde CB2 eksprese eder, özellikle de bağışıklık hücreleri tarafından infiltre edildiklerinde. Bağırsak, karaciğer, deri, kemik ve kardiyovasküler dokular sıklıkla CB2 ilişkili sinyalleşmeye dahil edilmiştir; genellikle bu, doku-yerleşik bağışıklık popülasyonları veya stres durumlarında indüklenebilir ekspresyon yoluyla olur. Bu, CB2’nin neden bu kadar terapötik ilgi çektiğini açıklayan nedenlerden biridir: güçlü CB1 aktivasyonu ile ilişkilendirilen belirgin psikoaktif etki olmadan immünomodülasyon ve analjezi yönünde bir yol sunuyor gibi görünüyordu. Bu umut irrasyonel değildi. Sadece erken reseptör haritalarının gösterdiğinden daha karmaşıktı.

Mikrogliya, nöroinflamasyon ve indüklenebilir Merkezi Sinir Sistemi ekspresyonu

Merkezi sinir sistemi içinde CB2 için en güçlü kanıt nöronlardan başlamaz. Mikrogliya ile başlar.

Mikrogliya beyin ve omuriliğin yerleşik bağışıklık hücreleridir. Sağlıklı, uyarılmamış bir MSS’de CB2 ekspresyonu genellikle dalak gibi bağışıklık organlarına kıyasla düşüktür. Bu düşük bazal düzey, eski makalelerin ve ders kitaplarının CB2’yi pratikte beyinde yokmuş gibi ele almasının bir nedenidir. Ancak inflamasyonlu beyin dokusu sağlıklı dinlenme baz satırı değildir ve mikrogliya pasif seyirci değildir. Yaralanma, enfeksiyon, nörodejenerasyon veya kronik inflamatuar sinyalleşme ile aktive olduğunda mikrogliya CB2’yi oldukça belirgin şekilde yukarı regüle edebilir.

Bu bulgu birçok hastalık modelinde ortaya çıkmıştır: multipl skleroz, nöropatik ağrı, travmatik beyin hasarı, Alzheimer hastalığı, Parkinson modelleri ve inme dahil olmak üzere. Ayrıntılar farklılık gösterir ve bildirilen her artış aynı derecede ikna edici değildir. Yine de geniş desen yeterince sağlam biçimde korundu ki CB2 artık indüklenebilir bir nöroimmün reseptör olarak yaygın şekilde tartışılmaktadır. Bu bağlamlarda CB2 genellikle normal beyin parankimi boyunca eşit dağılım yerine lezyonların veya patoloji alanlarının etrafında kümelenmiş aktive mikrogliyada tespit edilir.

Bunun önemi nedir? Çünkü nöroinflamasyon belirsiz bir şekilde “beyin inflamasyonu” değildir. Sinapsları, nöronal sağkalımı, miyelinizasyonu, ağrı hassasiyetini ve hastalık progresyonunu değiştirir. Eğer CB2 ekspresyonu mikrogliyal aktivasyonla artıyorsa, o zaman cannabinoid sinyalleşmesi öncelikle nöronal CB1 üzerinden hareket etmeden MSS işlevini etkileyebilir. Bu, ağrı, nörodejenerasyon ve inflamatuar modellerde görülen bazı cannabinoid etkilerinin intoksikasyon veya klasik psikoaktivitenin ötesine geçmesini açıklar.

Daha tartışmalı soru, nöronların kendilerinin MSS’de anlamlı düzeyde CB2 eksprese edip etmediğidir. Bu noktada literatür karışıktır. Bazı çalışmalar beyin sapı, hipokampus, korteks veya ventral tegmental alandaki nöron alt kümelerinde düşük düzeyde CB2 mRNA veya protein rapor etmiştir. Diğerleri ise bu bulguların birçok durumda antikor özgüllük sorunlarını, düşük sinyal tespit limitlerini, tür farklılıklarını veya yalnızca patolojik koşullarda ortaya çıkan induksiyonu yansıttığını savunmuştur. Bunlar ciddi itirazlardır. CB2 araştırmaları zayıf araçların aşırı özgüvenli lokalizasyon iddiaları ürettiği uzun bir dönem geçirdi.

Savunulabilir bir pozisyon şu şekildedir: sağlıklı beyinde konstitutif nöronal CB2 ekspresyonu en fazla düşük ve en fazla bölgesel olarak sınırlıdır; korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar ve serebellum boyunca yoğun ve fonksiyonel olarak baskın CB1 ekspresyonuyla karşılaştırılacak düzeyde değildir. Ancak düşük, yok demek değildir ve inflamasyon veya hastalık koşullarında indüklenebilir MSS ekspresyonu özellikle mikrogliya ve bağlama bağlı olarak seçilmiş nöronal popülasyonlarda makul ve giderek daha fazla desteklenmektedir.

Bu ayrım CBD tartışmaları için önemlidir. CBD tipik fizyolojik konsantrasyonlarda CB2’ye güçlü bağlanmaz, bu yüzden onun “beyinde CB2’yi aktive ederek çalıştığı” iddiaları kanıtı abartır. Yine de inflamatuar sinyalleşmeyi, endocannabinoid tonunu, adenosin sinyalleşmesini, TRP kanal aktivitesini veya glial yanıtları değiştiren herhangi bir müdahale nöroinflamatuar durumlarda dolaylı olarak CB2-bağlantılı yollara kesişebilir. Reseptör bu ağın bir parçasıdır, tek adımlık bir açıklama değildir.

Neden “CB2 eşittir vücut” fazla basittir

Eski CB1-beyin/CB2-vücut ayrımı akılda kalıcı ve kısmen doğru olduğu için yaşar. CB1 gerçekten bazal koşullarda beyindeki baskın cannabinoid reseptörüdür ve CB2 gerçekten bağışıklık hücreleri ve lenfoid doku içinde çok daha belirgindir. İlk yaklaşım olarak bu uygundur. Biyolojik bir model olarak ise hızla çöker.

Birincisi, beyin vücuttan immünolojik olarak ayrı değildir. Mikrogliya bağışıklık hücreleridir. Perivasküler makrofajlar bağışıklık hücreleridir. İnfiltre eden periferik bağışıklık hücreleri hastalıkta MSS’ye girer. Eğer CB2 bağışıklık aktivasyonunu izliyorsa, o zaman nöroinflamasyon var olduğunda beyin CB2-ile ilişkili bir organ hâline gelebilir. Bu bir boşluk değildir. Sistemin merkezi bir özelliğidir.

İkincisi, “vücut” tek bir kompartman değildir. Periferik dokular boyunca CB2 ekspresyonu genellikle her non-nöral hücrede sabit, yüksek ekspresyondan ziyade yerleşik veya toplanmış bağışıklık hücrelerinin yoğunluğu ve durumunu yansıtır. CB2’nin “vücutta” olduğunu söylemek gerçek deseni bulanıklaştırır; o desen bağışıklık mimarisinde zenginleşme ve başka yerlerde bağlama duyarlı indüksiyondur.

Üçüncüsü, reseptör dağılımı dinamikdir. Ekspresyon aktivasyon durumu, yaralanma, sitokin milieu, gelişimsel aşama ve hastalıkla değişir. Sağlıklı dokuya ait bir reseptör haritası, inflamasyon veya dejenerasyon sırasında sinyalleşmeyi öngörmek için yanıltıcı olabilir. CB2, ECS’de bu ilkenin en açık örneklerinden biridir.

Dördüncüsü, pedagojik kestirmeler ilaç iddialarını saptırır. CB2 bir kere “vücut reseptörü” olarak etiketlendiğinde, ona yönelen bileşiklerin otomatik olarak non-psikoaktif, anti-inflamatuar ve geniş çapta terapötik olduğunu ima etmek kolaylaşır. Kayıt bu kadar kesin güveni desteklemez. Reseptör seçiciliği bazı etkileri öngörmeye yardımcı olur, hepsini değil. Aşağı akış biyolojisi hâlâ zamanlama, doku, ligand biası ve patolojiye bağlıdır. Aynı ders tersine CB1’den de geldi: ECS’yi farmakolojik olarak manipüle etmek gerçek klinik etkilere ve gerçek zararlara yol açabilir. Rimonabant, RIO-Europe çalışmasında bir yıllık sürede plaseboya kıyasla 6.6 kg verdirirken, uygulamada ciddi psikiyatrik advers etkiler nedeniyle başarısız oldu. ECS sinyalizasyonu güçlü bir biyolojidir, bir wellness metaforu değildir.

Bu yüzden en net pozisyon aynı zamanda en az akılda kalıcı olandır: CB2, B hücreleri, NK hücreleri, makrofajlar, dalak, bademcikler ve ilgili kompartmanlarda güçlü ekspresyona sahip, bağışıklık-özkaydırımlı ve inflamasyona yanıt veren bir cannabinoid reseptörü olarak anlaşılmaya en uygunudur; ayrıca MSS’de, özellikle mikrogliya yoluyla indüklenebilir bir önemi vardır. Bu “CB2 eşittir vücut”tan daha doğrudur ve burada doğruluk önemlidir. Basitleştirilmiş reseptör haritaları, cannabinoidlerin, dahil CBD’nin, muhtemelen ne yapacağına dair basitleştirilmiş iddialara doğrudan yol açar.

The endogenous ligands: anandamide and 2-AG are not interchangeable

Birçok ECS açıklayıcısı temel bir hata yapar: anandamid ve 2-arakidonoylgiserol ya da 2-AG’yi sanki aynı içsel cannabis-benzeri sinyalin iki versiyonuymuş gibi ele alırlar. Öyle değillerdir. Her ikisi de kannabinoid reseptörlerini aktive edebilen endojen lipidlerdir ve klasik nörotransmitterler gibi veziküllerde depolanmak yerine talep üzerine üretilirler. Ancak kimyaları, bollukları, reseptör etkinlikleri, kinetikleri ve fizyolojik görevleri birbirinden yeterince farklıdır; bunları tek bir kategoriye indirgemek sistemin gerçekte nasıl çalıştığını gizler.

Bu ayrım CBD tartışmaları için önemlidir. Bir bileşik yağ asidi amid hidrolazı aktivitesini değiştiriyorsa, anandamid tonunu etkiliyorsa veya TRPV1 sinyalini değiştiriyorsa, bu 2-AG aracılı sinaptik baskılamayı değiştirmenizle aynı şey değildir. “Endocannabinoidleri artırmak” kulağa basit gelir. Değildir. ECS, işbölümü olan bir lipid sinyal ağıdır ve AEA ile 2-AG bu iş bölümü haritasının farklı noktalarında yer alır.

Anandamide: synthesis, receptor activity, and naming

Anandamid ilk tanımlanan endocannabinoid idi. 1992’de William Devane, Lumír Hanuš, Raphael Mechoulam ve çalışma arkadaşları domuz beyninden arachidonoylethanolamide’in izole edilip karakterize edildiğini bildirdiler. Buna adını Sanskritçe’de “mutluluk” anlamına gelen ananda kelimesinden ve amid kimyasal son ekinden alarak “anandamide” adını verdiler. İsim halkın hafızasında kalmasını sağladı. Farmakoloji ise lakabın ima ettiğinden daha karmaşıktır.

Kimyasal olarak anandamid bir N-asiletanolamin olup sıkça AEA olarak kısaltılır. Genellikle membran fosfolipid öncüllerinden, özellikle N-arakidonoyl fosfatidiletanolaminden, kalsiyuma duyarlı ve enzim bağımlı yollarla oluşur. En iyi bilinen yol NAPE-PLD (N-acyl phosphatidylethanolamine phospholipase D) yoludur; ancak bu tek biyosentetik yol değildir. Bu zaten önemli bir şeyi söyler: AEA bekleyen bir rezerv havuzu değildir. Hücreler buna ihtiyaç duyduğunda yerel olarak üretilir.

Kannabinoid reseptörlerinde AEA özellikle CB1 üzerinde ağırlıklı olarak kısmi agonist gibi davranır. Bu kısmi agonizm onu 2-AG’den ayırır. AEA CB1’i aktive edebilir, ancak genellikle aynı sistemde tam bir agonistin oluşturabileceği maksimum yanıtı vermez. Etkileri reseptör yoğunluğuna, lokal senteze, yıkılma hızına ve sinaps etrafında olup biten diğer olaylara güçlü şekilde bağlıdır. CB1 ifadesinin yoğun olduğu dokularda AEA hâlâ anlamlı etkiler gösterebilir. Yine de sinyal profili genellikle 2-AG’den daha seçici ve niceliksel olarak daha az baskındır.

AEA ayrıca kannabinoid kutusunun içinde kalmayı reddeder. CB1 ve CB2 dışındaki hedeflerle, özellikle kapsaisin’e de yanıt veren geçici reseptör potansiyeli vanilloid 1 kanalı olan TRPV1 ile etkileşir. Bu önemlidir çünkü AEA ağrı sinyallemesi, inflamasyon ve duyusal işlemeyi yalnızca “kannabinoid reseptör aktivasyonu” olmayan yollarla etkileyebilir. Bazı bağlamlarda artan AEA CB1 aracılı inhibisyonu devreye sokabilir; diğerlerinde ise TRPV1 aktivasyonu beklenen kannabinoid türü etkileri değiştirebilir veya hatta bunlara karşı koyabilir. Bu, “anandamidi yükseltmek” gibi basitleştirici ifadelerin terapötik öngörülebilirliği sıklıkla abartmasının nedenlerinden biridir.

Doku seviyeleri açısından AEA genellikle özellikle beyin dokusunda 2-AG’den daha düşüktür. 2-AG’nin genellikle çok daha yüksek konsantrasyonlarda bulunduğu yerde AEA nanomolar aralıklarda bulunur. Daha düşük bolluk önemsiz olduğu anlamına gelmez. Bu, AEA’nin muhtemelen hızlı retrograd kannabinoid iletiminde hacimsel bir çalışkan ligand olmaktan ziyade ince ayarlı bir sinyal olarak işlev gördüğünü gösterir. Vincenzo Di Marzo ve diğerleri uzun süredir endocannabinoid sinyalinin bağlama bağımlı olduğunu vurgulamıştır; AEA bu ilkenin en net örneklerinden biridir.

Sonlandırma da ayırt edicidir. AEA öncelikle FAAH (fatty acid amide hydrolase) tarafından arachidonic acid ve ethanolamine’e hidrolize edilir. FAAH, AEA tonunda önemli bir kontrol noktası olarak durur. FAAH aktivitesi düşerse, AEA seviyeleri yükselebilir. Ancak burada bile biyoloji basit özetlere direnç gösterir. FAAH inhibisyonu yalnızca AEA’yı etkilemez; diğer yağ asidi amidlerini de değiştirebilir, bu da aşağı yöndeki fizyolojinin saf bir “anandamid artışı”ndan çok daha geniş bir lipid kaymasını yansıtabileceği anlamına gelir.

Dolayısıyla AEA herhangi bir doğrudan anlamda THC’nin endojen eşdeğeri değildir. Daha kısa ömürlüdür, daha yerel olarak sınırlıdır, CB1 üzerinde kısmi agonisttir ve non-kannabinoid hedeflerde aktiftir. Bu, kana giren, çoklu dokulara ulaşan ve genellikle taklit ettiği söylenen endojen darbelerden çok daha uzun süre kalan bir bitki kannabinoidinden çok farklı bir sinyal tarzıdır.

2-AG: abundance, full agonism, and synaptic function

AEA daha ünlü endocannabinoid ise, 2-AG günlük sinaptik fizyoloji açısından sıklıkla daha önemli olandır. 1995’te Raphael Mechoulam ve Tomoyuki Sugiura liderliğindeki gruplar 2-arakidonoylgiserol’ü kannabinoid reseptörler için bir endojen ligand olarak tanımladılar. Bu bulgu ECS resmini değiştirdi. Sistem artık tek bir tuhaf lipid habercisiyle sınırlı değildi. Daha geniş bir sinyal mimarisi vardı ve 2-AG bunun merkezinde çıktı.

2-AG genellikle beyindeki kantitatif olarak baskın endocannabinoid’tir. Doku seviyeleri bölgeye ve ölçüm yöntemine bağlı olarak genellikle AEA seviyelerinden çok daha yüksektir, sıklıkla mertebelerce. Dahası, 2-AG birçok deneysel sistemde CB1 ve CB2 üzerinde tam agonist olarak hareket eder. Bu ona AEA’den farklı bir fonksiyonel profil kazandırır. 2-AG bir sinapsta sentezlendiğinde ve presinaptik CB1 reseptörlerine ulaştığında nörotransmitter salımını güçlü şekilde baskılayabilir.

İşte 2-AG’nin retrograd sinyallemeyi anlamada vazgeçilmez olduğu yer burasıdır. Kısa süreli sinaptik plastisitenin birçok formunda, postsinaptik depolarizasyon veya belirli Gq/11-bağlı reseptörlerin aktivasyonu hücre içi kalsiyumu yükseltir ve diasilgliserolden, başlıca DAGLα (diacylglycerol lipase alpha) aracılığıyla, enzimatik 2-AG üretimini tetikler. Yeni oluşan 2-AG daha sonra sinaptik aralığı geriye doğru difüze eder ve presinaptik CB1 reseptörlerini aktive eder. Sonuç GABA veya glutamat salım olasılığının azalmasıdır.

1990’ların sonu ve 2000’lerin başında Bradley Alger, Beat Lutz, Giovanni Marsicano ve Pablo Castillo dahil araştırıcılar tarafından yapılan elektro-fizyoloji çalışmaları bu süreci işlevsel terimlerle tanımlamaya yardımcı oldu. Depolarizasyon kaynaklı inhibisyonun baskılanması (DSI) ve depolarizasyon kaynaklı eksitasyonun baskılanması (DSE) klasık örneklerdir. Bu durumlarda postsinaptik nöron kısa süreliğine presinaptik nörona sessizleşmesini söyler. Mesaj endocannabinoidlerdir. Pek çok beyin bölgesinde bu mesajı taşıyan baskın habercinin 2-AG olduğu görünmektedir.

Bu rol 2-AG’yi yaygın bir esenlik molekülünden ziyade devre kazancının hızlı yerel düzenleyicisi haline getirir. Ne kadar inhibisyonun veya eksitasyonun iletileceğini şekillendirir. Stres yanıtlarında, ağrı yollarında, ödül işlenmesinde, öğrenme ve hafızada rol alır. Devre ve zamanlamaya bağlı olarak kısa ve uzun dönem plastisiteyi destekleyebilir. Bu yüzden “THC CB1’e bağlanır” demek cannabis etkisini açıklamak için yetersiz kalır. Bu CB1 reseptörlerini genellikle kontrol eden yerel ligand 2-AG’dir; belirli sinapslarda sıkı zamanlanmış patlamalar halinde salınır ve sonra hızla kapanır.

Yıkım yolu da bu noktayı pekiştirir. 2-AG öncelikle monoacylglycerol lipase (MAGL) tarafından hidroliz edilir. 2011’de Nomura ve çalışma arkadaşlarının Nature Chemical Biology’de yayınladığı bir makalede, MAGL’in fare beynindeki 2-AG hidroliz aktivitesinin yaklaşık %85’inden sorumlu olduğu; ABHD6 ve ABHD12’nin ise daha küçük katkılarda bulunduğu tahmin edildi. Bu, 2-AG sinyalinin özel bir katabolik sistem tarafından sıkı şekilde düzenlendiği anlamına gelir. MAGL’i azaltırsanız, ECS fonksiyonunu hafifçe desteklemekle kalmazsınız; devreleri uzun süreli kannabinoid tonuyla doldurabilir, eikosanoid metabolizmasını değiştirebilir ve potansiyel olarak reseptör desensitizasyonunu tetikleyebilirsiniz.

AEA ile karşılaştırıldığında, 2-AG genellikle daha bolluklu, çoğu zaman kannabinoid reseptörlerde daha etkili ve transmitter salımının klasik retrograd baskılanmasında daha merkezi bir rol oynar. Her iki molekülü de “vücudun doğal THC’si” olarak adlandırmak akılda kalıcı olsa da yanlıştır. Farklı ölçeklerde ve farklı sonuçlarla işlerler.

AEA ve 2-AG hikayesi bile eksiktir. ECS, birkaç endocannabinoid-ilişkili molekülü içeren daha geniş bir lipid sinyal ortamının içinde yer alır. Bazıları CB1 veya CB2’yi güçlü şekilde aktive etmez, ancak inflamasyon, beslenme, ağrı, tokluk ve reseptörler arası çapraz konuşmayı etkiler. Onları görmezden gelmek sistemin karikatür bir versiyonunu üretir.

En önemli iki tanesi palmitoylethanolamide (PEA) ve oleoylethanolamide (OEA)’dir. AEA gibi, bunlar N-asiletanolaminlerdir. Membran lipid öncüllerinden üretilirler ve bazı bağlamlarda FAAH dahil olmak üzere örtüşen enzimatik mekanizmalarla düzenlenebilirler. Ancak onlar sadece anandamidin daha zayıf kopyaları değildir. Farmakolojileri farklıdır.

PEA daha çok anti-inflamatuar ve analjezik etkiler için incelenmiştir; genellikle PPAR-α sinyallemesi, mast hücresi modülasyonu ve doğrudan güçlü CB1 agonizmasından ziyade dolaylı kannabinoid yolaklarıyla ilişkilendirilir. OEA ise tokluk, besin alımı düzenlemesi ve metabolik sinyalizasyon ile daha güçlü şekilde ilişkilendirilir; burada da doğrudan kannabinoid reseptör aktivasyonundan ziyade PPAR-α’nın büyük rolü vardır. Bu bileşikler önemlidir çünkü FAAH’ı manipüle etmek veya lipid öncü havuzlarını değiştirmek birden fazla sinyal molekülünü aynı anda kaydırabilir. AEA’deki bir artış PEA ve OEA seviyelerinin değişmesiyle birlikte gelebilir ve bu değişiklikler gözlenen biyolojik etkiye katkıda bulunabilir.

Bu, CBD farmakolojisinin hâlâ tartışmalı olmasının nedenlerinden biridir. CBD’nin fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlarda CB1 ve CB2’ye düşük doğrudan afinitesi vardır; bu yüzden “ECS’yi aktive ederek çalışır” iddiaları çok basit kalır. Bazı çalışmalarda CBD FAAH-ilişkili mekanizmalar veya taşıma ile ilgili etkiler aracılığıyla anandamid sinyallemesiyle ilişkilendirilmiştir; ancak kesin mekanizma net değildir ve modele göre değişebilir. Eğer CBD yağ asidi amid işlenmesini değiştiriyorsa, sonuç sadece AEA’yı değil ilişkili lipid ailesini de kapsayabilir. Bu, CBD’nin tek bir mutluluk molekülünü yükselttiği ve dengeyi geri getirdiği basit fikrinden daha olasıdır.

Aynı ihtiyat “entourage effect” söylemine de uygulanır. Çoklu bileşik etkileşimleri farmakolojik olarak mümkündür; bu kısım tartışmalı değildir. Tartışmalı olan, bu etkileşimlerin insanlarda, anlamlı dozlarda, tanımlı uç noktalarla ne sıklıkta net bir şekilde gösterildiğidir. Kanıtlar yıllardır pazarlama dilinin ima ettiğinden çok daha zayıftır. Endocannabinoid-ilişkili lipidler etkileşir. Ancak olası olmak kanıtlanmış olmak demek değildir.

Daha geniş ders basittir: endojen kannabinoid sistemi THC’nin yedek anahtarı olduğu iki anahtarlı bir kilit değildir. Talep üzerine üretilen lipidler, reseptörler, enzimler ve yakın sinyal sistemlerinden oluşan bir ağdır. AEA ve 2-AG o ağı demirler; ancak aynı işi yapmazlar. AEA daha düşük bolluklu, kısmi ve farmakolojik olarak daha geniştir. 2-AG yüksek bolluklu, tam agonisttir ve sıkça hızlı retrograd sinaptik sinyallemeyi taşır. Bunların etrafında sonucu yeniden şekillendirebilen daha geniş bir biyoaktif lipid ailesi bulunur. CBD, THC veya ECS hedefli terapiye dair ciddi bir anlatım bununla başlamalıdır.

Endocannabinoid sinyalleri nasıl üretilir ve sonlandırılır

Endocannabinoid sistemi önceden paketlenmiş haberci moleküllerin salınmayı beklediği bir depo gibi çalışmaz. Daha çok hızlı yanıt veren bir lipid sinyal ağı gibidir. Bu ayrım önemlidir. Glutamat, GABA, dopamin ve serotonin gibi klasik nörotransmitterler önceden sentezlenir, sinaptik veziküllere yüklenir ve nöronlar ateşlendiğinde atımlar halinde salınırlar. Endocannabinoidler farklıdır. Anandamide (AEA) ve 2-arachidonoylglycerol (2-AG) genellikle membran lipidlerinden ihtiyaç üzerine üretilir, çok kısa mesafelerde etki eder ve sonra hızla parçalanır. Kısa yaşam süreleri onların işinin bir parçasıdır.

Bu, “CBD endocannabinoid sistemini güçlendirir” veya “THC vücudun doğal cannabis sistemini aktive eder” gibi yaygın kısaltmaların yanıltıcı olmasının nedenlerinden biridir. Endojen sistem sıkı zamanlamaya, yüksek lokalizasyona sahiptir ve enzimatik olarak birkaç saniye içinde kapanır. Fitokannabinoidler bu ağa dışarıdan girer ve süre, yayılma ve reseptör işgalinde sıklıkla çok farklı davranır.

Membran lipidlerinden ihtiyaç üzerine sentez

Endocannabinoidler sinaptik veziküllerde depolanmaz. Nöronlar ve diğer hücreler, gerektiğinde hücre zarına gömülü fosfolipit öncüllerinden onları sentezler. Bu ihtiyaç üzerine üretim özelliği, CB1’in Matsuda ve ark. tarafından 1990’da, anandamidin Devane ve ark. tarafından 1992’de, CB2’nin Munro ve ark. tarafından 1993’te ve 2-AG’nin endocannabinoid olarak Mechoulam ve meslektaşları ile bağımsız olarak Sugiura grubunca 1995’te keşfinden sonra ortaya çıkan büyük kavramsal değişikliklerden biriydi.

Beyinde en iyi tanımlanmış tetikleyici, sıklıkla Gq/11-bağlı reseptörlerin aktivasyonu ile birlikte ortaya çıkan postsinaptik hücre içi kalsiyum yükselmesidir. Postsinaptik nöron güçlü bir şekilde depolarize olduğunda veya belirli metabotropik reseptörler aktive olduğunda, membrandaki enzimler endocannabinoid öncüllerini aktif sinyal lipidlerine çevirmeye başlar. Sonuç, sinaps boyunca geri hareket edebilen ve presinaptik terminalin daha az nörotransmitter salmasına neden olabilecek bir habercidir. Buna retrograt sinyalizasyon denir.

Anandamide için biyokimya birçok şemanın önerdiğinden daha karmaşıktır, ancak uzman olmayanlar için özetlenebilir. AEA, önce N-asil fosfatidiletanolaminlere (kısaca NAPE) dönüştürülen membran fosfolipitlerinden üretilir. Bir ana yol daha sonra bu NAPE öncüllerinden anandamidi üretmek için NAPE-PLD, yani N-asil fosfatidiletanolamin-selektif fosfolipaz D enzimini kullanır. NAPE-PLD tüm hikâye değildir. Alternatif yollar mevcuttur ve farklı dokular farklı enzimatik yolları tercih edebilir. Bu karmaşıklık AEA biyolojisinin deneyler arasında tutarsız görünmesinin nedenlerinden biridir.

2-AG biraz daha belirgin bir iz izler. Onun doğrudan öncülü, fosfolipaz C’nin fosfoinositidleri kesmesinin ardından membranlarda üretilen lipid ara ürünü diasilgliserol (DAG)’dır. DAG daha sonra diasilgliserol lipaz tarafından, nöronlarda genellikle DAGL-alpha ve bazı diğer hücre tiplerinde DAGL-beta aracılığıyla 2-AG’ye dönüştürülür. Basit resim isterseniz şöyledir: nöronal aktivite membran lipid kimyasını değiştirir ve bu kimya hızla bir endocannabinoid atımına dönüştürülür.

Sentez makineinin konumu, sinyal yönünü açıklamaya yardımcı olur. Birçok santral sinapsta DAGL-alpha postsinaptik olarak zenginleşmiştir, oysa CB1 reseptörleri presinaptik olarak yoğunlaşır. Bu anatomik düzenleme, Bradley Alger, Beat Lutz, Giovanni Marsicano, Daniele Piomelli, Stella ve Castillo gibi araştırmacıların 1990’ların sonu ile 2000’lerin başında elektrofizyolojik çalışmalarla ortaya koyduğu klasik şemayı destekler: bir postsinaptik nöron aktifleşir, ihtiyaç üzerine endocannabinoidler üretir, bunları sinaptik boşluğun geri tarafına gönderir ve presinaptik terminalden nörotransmitter salımını baskılar.

Bu, inhibisyonun depolarizasyonla baskılanması (depolarizasyon ile indüklenen inhibisyon baskılanması, DSI) veya uyarılmanın depolarizasyonla baskılanması (depolarizasyon ile indüklenen eksitasyon baskılanması, DSE) gibi durumlarda saniyeler düzeyinde gerçekleşebilir; burada endocannabinoidler geçici olarak GABA veya glutamat salımını azaltır. Aynı zamanda daha uzun süreli sinaptik plastisite formlarına da katkıda bulunabilir. Nokta yalnızca endocannabinoidlerin varlığı değildir. Onların sentezi yerel aktiviteye bağlıdır. Onlar olay kaynaklı sinyallerdir.

Burada AEA ve 2-AG değiştirilebilir değildir. AEA genellikle daha düşük konsantrasyonlarda bulunur ve sıklıkla CB1 üzerinde kısmi agonist gibi davranır. 2-AG genellikle beyindeki niceliksel olarak baskın endocannabinoiddir ve birçok ölçüm sisteminde CB1 ve CB2 üzerinde tam agonist olarak davranır. Pratikte 2-AG sıkça hızlı sinaptik retrograt sinyalizasyonun iş atı iken, AEA daha seçici veya bağlama-bağımlı roller oynayabilir. Örtüşme vardır, fakat bunları “vücudun doğal cannabinoidleri” olarak düzleştirmek gerçek işlevsel farkları kaçırır.

FAAH ve anandamide degradasyonu

Anandamide işini yaptıktan sonra sinyalin durması gerekir. Bu durma sinyali sonradan düşünülmüş bir şey değildir. Tasarımın bir parçasıdır.

Anandamidin başlıca parçalanmasından sorumlu enzim FAAH, yağ asidi amid hidrolazıdır. FAAH büyük ölçüde hücre içi membranlarda, özellikle endoplazmik retikulumda bulunur ve AEA’yı arşidonik asit ve etanolamine hidrolize eder. AEA lipofildir; bu nedenle açık bir ekstrasellüler havuzda suda çözünen bir nörotransmitter gibi davranmak yerine membranlar boyunca difüze olur. Alım veya membran ayrımı sonrası FAAH onu hızla temizler.

Bu hızlı hidroliz, anandamide sinyalizasyonunu kısa ve mekânsal olarak sınırlı tutar. Hızlı parçalanma olmasaydı AEA daha uzaklara yayılır, daha uzun süre var olur ve aktif ve inaktif sinapslar arasındaki ayrımı bulanıklaştırırdı. Bu anlamda FAAH sadece temizlik görevi değildir. Sinyalin ne kadar büyük olacağını ve yakındaki reseptörleri ne kadar süre etkileyebileceğini kontrol ederek mesajı şekillendirir.

Dış kaynaklı cannabinoidler ile endojen olanların burada keskin bir şekilde ayrıldığı yer burasıdır. THC FAAH tarafından hızla temizlenmez. THC, doğal olarak üretilen bir AEA atımının yapacağı gibi aynı reseptörü çok daha uzun süre işgal edebilir ve aynı anda çok daha fazla beyin bölgesinde bulunabilir. Dolayısıyla THC ve AEA aynı reseptöre çarpsalar bile aynı fizyolojik olayı yaratmazlar. Zamanlama önemlidir. Lokalite önemlidir. Enzimatik kapanış önemlidir.

FAAH bu nedenle bariz bir ilaç hedefi haline geldi. Teoride FAAH’in inhibe edilmesi, anandamidi yalnızca üretildiği yer ve zamanda yükseltmeli ve CB1 reseptörlerini doğrudan uyarmaktan daha incelikli bir endocannabinoid tonunun artışını sunmalıydı. Bu fikir, obezite için pazarlanıp daha sonra geri çekilen CB1 ters agonisti rimonabant’ın yarattığı psikiyatrik sorunlardan sonra çekiciydi. Ancak hikâye basitleştirilmiş “ECS’i güçlendir” düşüncesine karşı bir uyarıdır. 2016’da Fransa’da yapılan BIA 10-2474 faz 1 çalışması bir FAAH inhibitörü ile şiddetli nörotoksisite ve bir ölüme neden oldu. Kesin mekanizma hâlâ tartışmalıdır ve muhtemelen sadece FAAH inhibisyonu değil, hedef dışı etkileri de içermiştir; ancak daha geniş çıkarım şudur: endocannabinoid kapanışını manipüle etmek nazik bir sistem desteği değil, gerçek risk taşıyan bir farmakolojidir.

CBD bazen FAAH inhibitörü olarak tanımlanır. Bu iddia dikkatle ele alınmalıdır. Bazı preklinik veya in vitro bağlamlarda CBD FAAH ile ilişkili yolları veya anandamid seviyelerini etkileyebilir, ancak insan etkilerini basit bir FAAH blokajı mekanizması olarak sunmak doğru değildir. Onun farmakolojisi daha geniş ve karmaşıktır.

2-AG temizliğinde MAGL, ABHD6 ve ABHD12

FAAH anandamide için ana kapatma düğmesi ise, monoasilgliserol lipaz ya da MAGL, 2-AG için baskın kapatma düğmesidir. Bu, ECS biyokimyasındaki en net niceliksel bulgulardan biridir. Nomura ve ark. 2011’de Nature Chemical Biology’de yazarken, MAGL’nin fare beynindeki 2-AG hidroliz aktivitesinin yaklaşık %85’inden sorumlu olduğunu tahmin ettiler. Geri kalan büyük ölçüde iki serin hidrolaz tarafından yürütülür: ABHD6 ve ABHD12.

Bu işbölümü önemlidir çünkü 2-AG genellikle merkezi sinir sistemindeki ana endocannabinoid sinyaldir. Beyindeki cannabinoid sinyalinin nasıl sonlandırıldığını anlamak istiyorsanız önce MAGL’yi anlamalısınız.

MAGL birçok nöronal devrede öncelikle presinaptik kompartmanlarda bulunur; bu, 2-AG’nin sıklıkla postsinaptik olarak sentezlendikten sonra presinaptik CB1 reseptörleri üzerinde etki etmesine uygun bir konumdur. Yaygın bir sıra şöyledir: postsinaptik aktivite DAGL aracılığıyla 2-AG üretimini tetikler, 2-AG retrograt olarak presinaptik terminale difüze olur, CB1 aktivasyonu nörotransmitter salımını baskılar ve MAGL sonra 2-AG’yi hidrolize ederek sinyali sonlandırır. Dolayısıyla sinyal hem yönlülük hem de zamanlanmış yıkım etrafında inşa edilir.

ABHD6 ve ABHD12 toplu hidroliz açısından daha küçük katkıda bulunanlardır, ancak “daha küçük” önemsiz oldukları anlamına gelmez. ABHD6 sıklıkla postsinaptik membranlarla ilişkilidir ve sentez yerinin yakınında yerel 2-AG kullanılabilirliğini düzenleyebilir; böylece sinyal tam olarak gelişmeden önce onu şekillendirir. ABHD12 mikroglia ve diğer hücre tiplerinde daha fazla katkıda bulunuyor gibi görünür ve nöroimmün sinyalizasyon için daha geniş çıkarımlara sahiptir. ABHD12’deki mutasyonlar, polinöropati, işitme kaybı, ataksi, retinitis pigmentosa ve kataraktı içeren nadir nörodejeneratif bozukluk PHARC’a neden olur; bu, bu yolaktaki lipid hidrolazların önemsiz aksesuarlar olmadığını hatırlatır.

Hızlı 2-AG yıkımı ayrıca bir başka sonucu beraberinde getirir: cannabinoid sinyalizasyonunu arşidonik asit metabolizmasına bağlar. Çünkü MAGL hidrolizi arşidonik asit ve gliserol üretir; MAGL endocannabinoid sinyalizasyonu ile eikosanoid biyolojisi arasında bir ara yüz oluşturur. İnkflamatuar sonuçlar takip edebilir. MAGL’yi yeterince sertçe bloke edin, sadece CB1 ve CB2 sinyallerini değiştirmiyorsunuz. Aynı zamanda aşağı akış lipid medyatör havuzlarını da yeniden şekillendiriyor olabilirsiniz.

Dolayısıyla kapanış ilginç kısmın ardından temizlik değildir. Kapanış ilginç kısmın ta kendisidir. Bir endocannabinoid sinyalinin sinapsa özgü kalıp kalmayacağını veya difüzleşip yayılacağını, milisaniyeler mi yoksa dakikalar mı süreceğini ve farmakolojik müdahalenin ince bir modülasyon mu yoksa reseptör aşırı uyarımı mı üreteceğini belirler. Endojen cannabinoidlerle bitki kaynaklı cannabinoidleri karşılaştırırken akılda tutulması gereken çerçeve budur: Vücudun kendi sinyalleri geç, yakında ve kısa süreli üretilir. THC, CBD ve diğer fitokannabinoidler erken gelir, genişçe yayılır ve yerleşik zamanlama mantığının çoğunu görmezden gelir.

Retrograd sinaptik sinyalleşme: Endocannabinoid sistemini (ECS) ünlü yapan mekanizma

Endocannabinoid sistemi, araştırmacıların ana sinaptik numarasının ters yönde işlediğini gösterdiği zaman ciddi bir nörobilim konusu haline geldi. Standart ders kitabı yönünde presinaptik terminaller nörotransmitter salar ve postsinaptik hücreler yanıt verir. Endocannabinoids sıklıkla bu bilgi akışını tersine çevirir. Yeni ve güçlü biçimde aktive olmuş bir postsinaptik nöron, gerektiğinde kendi lipit habercilerini sentezleyebilir, bunları sinaptik aralığa salabilir ve presinaptik terminale sakinleşmesini bildirebilir. Buna retrograd sinyalleşme denir.

Birçok cannabis açıklayıcısının kaçırdığı nokta budur. ECS sadece “THC bağlanır CB1” değildir. O, membran lipitleri, kalsiyum sinyalleri, G proteinine bağlı reseptörler ve hızlı enzimatik kapanıştan oluşan, zamanlamaya duyarlı bir geribildirim ağıdır. THC bu makineye takılabilir, ama onun normal ritmini çok iyi yeniden üretemez.

1990’ların sonu ve 2000’lerin başındaki elektrofizyoloji bu mekanizmayı görmezden gelmeyi zorlaştırdı. Bradley Alger, Beat Lutz, Giovanni Marsicano, Vincenzo Di Marzo, Ken Mackie, George Kunos ve diğerlerinin çalışmaları, endocannabinoids'in birçok beyin bölgesinde transmitter salınımını baskılayabileceğini gösterdi. Daniel Castillo ve meslektaşları daha sonra bu sistemin yalnızca kısa süreli sinaptik susturmaya değil, aynı zamanda kalıcı biçimlerindeki plastisiteye nasıl katkıda bulunduğunu ortaya koymaya yardımcı oldu. Sonuç, sinapsların nasıl anlaşıldığına dair büyük bir değişimdi: postsinaptik hücreler pasif alıcılar değildir. Geri oy verirler.

Postsinaptik kalsiyum yükselmesinden presinaptik CB1 aktivasyonuna

Süreç postsinaptik nöronda başlar. Güçlü depolarizasyon, yoğun sinaptik girdi veya belirli Gq/11'e bağlı reseptörlerin aktivasyonu hücre içi kalsiyumu yükseltir. Bu kalsiyum yükselmesi tetikleyicidir. Önceden depolanmış veziküllerden salmak yerine membran fosfolipit öncüllerinden endocannabinoids inşa eden enzimatik yolları aktive eder.

Burada en çok önemi olan iki endocannabinoid vardır: anandamide (AEA) ve 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Bunlar birbirinin yerine kullanılamaz. Beyindeki çoğu hızlı retrograd sinaptik sinyalleşmede 2-AG en fazla işi yapan gibi görünür. Genellikle anandamidden çok daha yüksek miktarlarda bulunur ve birçok sistemde CB1 üzerinde tam agonist olarak davranır. Anandamide sıklıkla daha düşük konsantrasyonda, bazı bağlamlarda daha kısa ömürlüdür ve CB1 üzerinde parsiyel agonist gibi davranır. Bu fark önemlidir çünkü sinaptik baskılanma genlik, zamanlama ve reseptör meşguliyetine bağlıdır; belirsiz bir “daha fazla ECS tonu” fikrine değil.

2-AG için sıradan yol fosfolipaz C ve diasilgliserol lipaz üzerinden gider, özellikle birçok eksitatör sinapsta DAGL-alpha önemlidir. Membran lipitleri diasilgliserole, oradan 2-AG'ye dönüştürülür. Anandamide farklı yollarla üretilir; genellikle NAPE kaynaklı ara ürünleri içerir. Anahtar ilke talep üzerine sentezdir. Endocannabinoids gerektiğinde, ihtiyaç duyan sinapsın yakınında üretilir.

Üretildikten sonra bu lipitler postsinaptik membrandan difüze olur ve sinaptik yarığı geçer. Vezikül füzyonu gerekmez. Ardından presinaptik terminaldeki CB1 reseptörlerine bağlanırlar. CB1, Matsuda ve ark. tarafından Nature’da 1990 yılında klonlanmıştır ve korteks, hipokampus, bazal ganglionlar, serebellum ve birkaç limbik alanda özellikle bol bulunan GPCR'lardan biridir. Bu görev için mükemmel şekilde konumlanmıştır.

CB1 Gi/o-bağlıdır. Aktive olduğunda adenilat siklazı baskılar, voltaj-kapılı kalsiyum kanalları yoluyla kalsiyum girişini azaltır ve içe doğru doğrultulan potasyum kanalları aracılığıyla potasyum iletkenliğini artırabilir. Terminaldeki pratik etki basittir: vezikül salınımı daha az olası hale gelir. Bu, presinaptik nöron eksitatörse daha az glutamat, inhibitörse daha az GABA demektir.

Sonra sinyal kapatılır. Hızlı. Anandamide öncelikle FAAH tarafından parçalanır. Beyindeki 2-AG çoğunlukla MAGL tarafından hidrolize edilir; Nomura ve ark. 2011’de MAGL'nin fare beyninde yaklaşık %85 oranında 2-AG hidroliz aktivitesinden sorumlu olduğunu, ABHD6 ve ABHD12'nin daha küçük fraksiyonları yönettiğini bildirmiştir. Bu hızlı sona erdirme tasarımın bir parçasıdır. Endocannabinoids yerel geribildirim sinyalleridir, tüm beyni saatlerce ıslatmak için tasarlanmamıştır.

Depolarizasyona bağlı inhibisyon ve eksitasyon baskılanması

Retrograd cannabinoid sinyalleşmenin iki klasik gösterimi DSI ve DSE'dir: depolarization-induced suppression of inhibition ve depolarization-induced suppression of excitation.

DSI'de postsinaptik bir nöron depolarize olur, hücre içi kalsiyum yükselir ve endocannabinoids geriye doğru CB1 eksprese eden GABAerjik terminallere salınır. GABA salınımı kısa bir süre için azalır; hazırlığa bağlı olarak genellikle saniyeler ila onlarca saniye sürer. Postsinaptik hücre geçici olarak daha az inhibe olur. Fiilen freni gevşetmiştir.

DSE'de aynı temel mantık geçerlidir, ama hedef şimdi eksitatör glutamaterjik bir terminaldir. Endocannabinoid salınımı glutamat salınımını baskılar. Gaz pedalı gevşetilmiş olur.

Bu olgular ilk olarak hipokampus ve serebellum gibi bölgelerde beyin dilimi elektrofizyolojisinde tanımlandı, sonra birçok başka devreye genişletildi. Önemliydiler çünkü endocannabinoid sinyalleşmenin egzotik veya nadir olmadığını gösterdiler. O, sıradan sinaptik kontrolün içine dokunmuştu.

Kesin desen CB1'in nerede ifade edildiğine bağlıdır. Bazı devrelerde CB1 özellikle belirli sınıflardaki inhibitör interneuronlarda yoğundur, bu da DSI'yi belirgin kılar. Diğerlerinde glutamaterjik terminaller de kannabinoid duyarlılığı gösterir ve DSE'yi destekler. Reseptör dağılımı uniform değildir ve bu düzensizlik küresel kannabinoid maruziyetinin karışık etkiler üretmesinin nedenlerinden biridir. Tek bir ilaç bir mikrodevrede inhibisyonu baskılarken başka birinde eksitasyonu baskılayabilir.

Bu yüzden “cannabis sinir sistemini sakinleştirir” ifadesi çok gevşektir ve kullanışlı değildir. Bazen CB1 aktivasyonu eksitatör sürüyü azaltır ve ağ aktivitesini sönümlendirir. Bazen inhibisyonu baskılar ve nöronları disinse eder. Bazen farklı hücre tiplerinde her ikisi de paralel olarak gerçekleşir. Net sonuç bölgeye, hücre kimliğine, ateşleme durumuna, reseptör yoğunluğuna ve doza bağlıdır.

Bu yerel geribildirim döngüleri, aksi halde alakasız görünen birkaç davranışsal etkiyi açıklamaya yardımcı olur. Ağrı yollarında endocannabinoid aracılı baskılama nosiseptif iletimi azaltabilir ve inen ağrı kontrolünü şekillendirebilir. Amigdala-prefrontal devrelerde doğru koşullar altında güncelliğini yitirmiş tehdit ilişkilerinin zayıflamasına izin vererek korku söndürmeyi destekleyebilir; Giovanni Marsicano ve meslektaşları 2002’de Nature’da CB1 sinyalleşmesinin farelerde olumsuz anıların söndürülmesi için gerekli olduğunu gösteren etkili kanıtlar sundular. Ödül devrelerinde kannabinoid modülasyonu ventral tegmental alan ve nucleus accumbens'teki inhibe-edici ve eksitatör dengeleri değiştirerek dopaminle ilişkili sinyalleşmeyi etkiler. Hipokampal ağlarda osilasyonları, bilgi akışını ve bellek kodlamayı etkiler.

Kısa süreli ve uzun süreli sinaptik plastisite

DSI ve DSE kısa süreli plastisitedir. Saniyeler ila dakikalar sürerler. Hızlı bir geribildirim freni gibi davranırlar; aktif bir postsinaptik nöronun gelen sürüyü anında ayarlamasına izin verirler. Bu tek başına ECS'yi önemli kılar. Ama sistem aynı zamanda daha uzun süreli sinaptik değişime de katılır.

Endocannabinoid-bağımlı uzun süreli depresyon, genellikle eCB-LTD olarak adlandırılır, striatum, korteks, hipokampus, nucleus accumbens, amigdala ve serebellumda tanımlanmıştır. Burada aynı temel bileşenler tekrar eder: postsinaptik aktivite, endocannabinoid sentezi, retrograd presinaptik CB1 aktivasyonu ve salınım olasılığında kalıcı bir azalma. Fark sürekliliktedir. Geçici baskılama yerine tekrarlanan veya desenli aktivite sinapsı çok daha uzun süreli düşük çıktı durumuna itebilir.

Bu öğrenme için önemlidir. Kortikostriatal yollarında eCB-LTD alışkanlık oluşumu, eylem seçimi ve motor öğrenmeyle ilişkilidir. Amigdala ve medial prefrontal kortekste duygusal öğrenmeyi ve söndürmeyi etkiler. Hipokampüste bilgi filtrelemesini ve bellek oluşumu eşiğini şekillendirebilir. Bağımlılıkla ilişkili devrelerde tekrarlanan ilaç maruziyeti endocannabinoid plastisitesini kendisi değiştirebilir ve ödül ile ipucu öğreniminin nasıl düzenlendiğini etkileyebilir.

İşte burada THC temiz bir ikame olma halinden çok sistem çapında bir perturbasyon gibi görünmeye başlar. Endojen sinyalleşme talep üzerine, aktif sinapslarla sınırlı olarak üretilir ve FAAH ile MAGL tarafından hızla sona erdirilir. THC dışarıdan gelir, birçok CB1 zengin bölgeye aynı anda ulaşır ve normal bir retrograd patlamadan çok daha uzun süre kalır. Belirli bir postsinaptik kalsiyum olayını beklemez. Sinaps düzeyindeki sınırlara saygı göstermez. Dolayısıyla THC CB1'i aktive ederek retrograd sinyalin bir kısmını taklit edebilse de devrenin mantığını da geçersiz kılabilir.

Bu ayrım hem terapötik umutları hem de yan etkileri açıklamaya yardımcı olur. Zamanı iyi ayarlanmış endojen bir endocannabinoid sinyali devre kontrolünü keskinleştirebilir. THC tarafından geniş CB1 aktivasyonu ise çalışma belleğini bozabilir, zamansal kodlamayı kesintiye uğratabilir, serebellar işlemi değiştirebilir ve ödül öğrenimini çarpıtabilir. Aynı reseptör söz konusudur. Aktivasyon paterni farklıdır.

CBD farklı bir durumdur. Tipik fizyolojik konsantrasyonlarda CB1 ve CB2'ye düşük doğrudan afinitesi vardır ve basitçe retrograd kannabinoid iletimini yeniden üretmez. CBD'nin “ECS'yi desteklediği” iddiaları genellikle çok belirsizdir. Etkileri TRPV1, 5-HT1A, adenosinle ilişkili sinyalizasyon, iyon kanalları ve muhtemelen bağlama bağlı endocannabinoid tonusu üzerindeki etkileri içerebilecek karışık bir farmakolojiyi içeriyor gibi görünür. Bu farmakolojik açıdan ilginçtir, ancak CBD'nin beynin yerel retrograd geribildirim sistemini düzenli şekilde güçlendirdiğini söylemekle aynı şey değildir.

Ünlü mekanizma sedasyon değildir. O hassas kontroldür. Endocannabinoid retrograd sinyalleşme, aktif nöronların aldıkları girdileri anbean ve sinaps-basamak bazında düzenlemelerine izin verir. Bu, ECS'nin sinirsel işlevi nasıl şekillendirdiğine dair, kannabinoidlerin basitçe “beyni gevşettiği” popüler iddiasından çok daha kesin bir açıklamadır.

Başlıca vücut sistemlerinde ECS

Endocannabinoid sistemi sıklıkla bir “denge” ağı olarak tanımlanır, ancak bu kestirme ifade yanıltıcı olabilir. ECS vücudu devriye gezen ve herhangi bir sapma bulduğunda sağlık durumunu düzenli şekilde geri getiren bir sistem değildir. İletişim eşiklerini ayarlar; genellikle kısa ömürlü, lokal ve bağlama bağımlı biçimlerde. Bir dokuda nörotransmitter salınımını azaltabilir; başka bir dokuda sitokin üretimini sınırlayabilir; üçüncü bir dokuda bağırsak motilitesi veya hipotalamik beslenme sinyallerini değiştirebilir. Bu ayarlamalar bazen adaptiftir. Bazen değildir. Ve THC gibi bitkisel kaynaklı cannabinoidler sahneye girdiğinde, desen artık FAAH veya MAGL tarafından talep üzerine üretilip hızla parçalanan endojen ligandların sıkı zamanlamasına benzememeye başlar.

Kanıt gücü sistemlere göre de keskin biçimde değişir. ECS’nin önemine dair en güçlü kanıt sinir sistemi sinyalleşmesi ile immün ve inflamatuar düzenlemelerdedir. İştah ve emezis kontrolü de iyi desteklenir. Endokrin hastalıklar, metabolizma, fertilite veya “homeostazı destekleme” ile ilgili iddialar çok daha zayıftır ve sıklıkla abartılır.

Sinir sistemi: ağrı, stres, hafıza, iştah, ödül, uyku

Sinir sistemi ECS biyolojisinin en sağlam kurulduğu alandır. Bu, reseptör dağılımıyla başlar. CB1, Matsuda ve ark. tarafından 1990’da Nature’da klonlandığında, korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar, beyincik ve limbik devrelerde yüksek ifade gösteren beyin içindeki en bol G proteinine bağlı reseptörlerden biri olduğu ortaya çıktı. Bu dağılım önemlidir. Gerçek dünya etkilerini THC açısından oldukça iyi öngörür: değişmiş hafıza, dikkat, motor koordinasyon, ödül işleme, iştah ve zaman algısı. Ayrıca cannabis’in genellikle ne yapmadığını da açıklar. Solunumu yöneten medulla’daki kardiyorespiratuar merkezlerde CB1 ekspresyonu seyrektir; bu, kannabinoid aşırı dozunun opioidlerde görülen ölümcül solunum depresyonu desenini üretmemesinin nedenlerinden biridir.

Mekanistik olarak ECS sinaptik ince ayar için kurulmuştur. 1990’ların sonu ve 2000’lerin başındaki elektrofizyoloji çalışmaları (Bradley Alger, Patrice Stella, Pablo Castillo ve diğerleri) temel motifi netleştirdi: postsinaptik aktivite hücre içi kalsiyumu yükseltir veya belirli GPCR yolaklarını aktive eder; bu da membran lipid öncüllerinden endocannabinoidlerin sentezini tetikler. Bu endocannabinoidler daha sonra sinaps boyunca geriye doğru gider ve presinaptik CB1 reseptörlerini aktive eder. Sonuç, ister inhibitör GABA ister eksitatör glutamat olsun, nörotransmitter salınımı olasılığının azalmasıdır. Bu, inhibisyonun ve eksitasyonun depolarizasyon kaynaklı baskılanmasının ve çeşitli kısa ve uzun süreli sinaptik plastisite biçimlerinin temelidir.

Ağrı düzenlemesi sistem düzeyinde en belirgin sonuçlardan biridir. CB1 reseptörleri periferik terminallerde, spinal kord dorsal boynuzunda ve supraspinal ağrı devrelerinde mevcuttur. CB2 inflamatuar ve immün-bağlantılı ağrı hallerinde daha büyük rol oynar. Endocannabinoidler ağrı yollarında taşıyıcı salınımını azaltabilir ve inen ağrı kontrolünü değiştirebilir. İnsan terapötik kanıtı kusursuz değildir ama anlamlıdır. 2017 National Academies raporu, cannabis veya cannabinoids’ın yetişkinlerde kronik ağrı için etkili olduğuna dair kayda değer kanıt bulunduğunu değerlendirdi. Bu, ECS’nin evrensel bir analjezik anahtarı olduğu anlamına gelmez ve hangi ürünlerin, dozların, oranların veya uygulama yollarının optimal olduğunu demez. Yine de ağrı, ECS modülasyonunun spekülasyonun ötesine geçtiği alanlardan biridir.

Stres sinyalleşmesi de endocannabinoidlerle derinden iç içe geçmiştir. AEA ve 2-AG amigdalada, prefrontal kortekste, hipokampusta ve hipotalamusta geri bildirim kontrolüne katılır. Akut stres bazı devrelerde AEA tonusunu düşürebilir ve yanıtta 2-AG sinyalleşmesini daha sonra öne çıkarabilir; bunun kaygı, uyarılma ve toparlanma üzerinde sonuçları olur. Giovanni Marsicano ve meslektaşları 2000’lerin başında hayvan modellerinde CB1 sinyalleşmesinin olumsuz anıların sönümlenmesine dahil olduğunu gösterdiler; bu bulgu travma ilişkili semptomlar için cannabinoids’e ilginin artmasına katkıda bulundu. Ancak tercüme (çevirmeli klinik uygulama) düzensiz oldu. “Daha fazla cannabinoid sinyalleşmesi daha az kaygı demektir” gibi temiz, evrensel bir kural yoktur. Düşük doz THC bazı kişilerde ve bağlamlarda kaygıyı azaltabilir; daha yüksek dozlar sıklıkla ters etki yapar. CBD’nin anksiyolitik literatürü ilgi çekici olmakla birlikte mekanistik olarak karmaşık ve doğrudan CB1 ya da CB2 aktivasyonuna indirgenemez.

Hafıza etkileri genelde halk özetlerinin yönü doğru yakaladığı ama biyolojiyi yanlış sunduğu bir alandır. THC kısa süreli hafızayı bozar; bunun başlıca nedeni CB1’in kodlama ve geri çağırmayla ilgili hipokampus ve kortikal ağlarda yoğun olmasıdır. Bu devrelerdeki endojen sinyalizasyon normalde kısadır ve mekansal olarak sınırlıdır. THC böyle değildir. Uzun süre kalır, aynı anda birden fazla bölgeye ulaşır ve endojen zamanlamayı bastırabilir. Bu ayrım önemlidir. ECS sinaptik plastisiteyi destekler; eksojen cannabinoidler bunu bozabilir. Kronik yoğun maruziyet, özellikle ergenlik döneminde, öğrenme ve hafızayı “normale döndürmekten” çok bozma olasılığı taşır.

İştah düzenlemesi ECS ile ilişkilendirilen en eski ve en güçlü fizyolojik gözlemlerden biridir. Hipotalamik ve mezolimbik yolaklardaki CB1 sinyalleşmesi yeme dürtüsünü ve lezzetli yiyeceklerin çekiciliğini artırır. Endocannabinoidler açlık sırasında bu role uygun biçimde yükselir. THC bu etkiyi taklit edebilir. Rimonabant adlı CB1 ters agonisti, tersine çevirme yoluyla kanıt sundu: CB1’i bloke et ve ağırlık düşer. 2005’te Lancet’te yayımlanan RIO-Europe çalışmasında Van Gaal ve ark. rimonabant 20 mg ile bir yıllık kilo kaybının 6.6 kg, plasebo ile 1.8 kg olduğunu bildirdiler. Ancak ilaç depresyon ve anksiyete dahil olmak üzere ciddi psikiyatrik advers etkiler nedeniyle geri çekildi. Bu olay ECS farmakolojisindeki en açık uyarılardan biridir. Bu sistemi manipüle etmek gerçek terapötik etkiler üretebilir. Aynı zamanda gerçek zararlar da üretebilir.

Ödül ve pekiştirme benzer kategoridedir. CB1 ventral tegmental alan ve nucleus accumbens’te dopamin bağlantılı devreleri modüle eder; bu etki genellikle doğrudan “beyni dopaminle doldurmaktan” ziyade GABAerjik ve glutamaterjik girdiler üzerindeki dolaylı etkiler yoluyla olur. THC saliyans ve pekiştirmeyi artırabilir; bu, tekrar eden kullanımın kullanıcıların bir alt grubunda kompulsif hale gelmesinin nedenlerinden biridir. NIDA, cannabis kullanıcılarının yaklaşık üçte birinin cannabis kullanım bozukluğu geliştirebileceğini not eder. Bu istatistik tüm cannabinoid sinyalleşmesinin bağımlılık yapıcı olduğu iddiasını şişirmemelidir, ancak ECS-etkin bileşiklerin içgüdüsel olarak kendini sınırlayan veya zararsız olduğu tembelleştirilmiş görüşe de ters düşer.

Uyku bir diğer karışık ama meşru ECS alanıdır. Endocannabinoidler sirkadiyen ve uyanıklık durumlarına göre dalgalanır ve CB1 sinyalleşmesi uyku başlangıcını, uyku mimarisini ve uyarılma sistemlerini etkiler. THC kısa vadede uykuya dalma süresini sıklıkla kısaltırken, kronik kullanım ve yoksunluk uyku sürekliliğini ve rüya görmeyi bozabilir. CBD daha da az düzgündür: bazı çalışmalar belirli dozlarda uyanıklık artırıcı, diğer dozlarda sedatif etkiler önerir. Temel nokta şudur: ECS uyku düzenlemesini şekillendirir, ancak “daha iyi uyku” cannabinoid maruziyetinin otomatik bir sonucu değildir.

İmmün ve inflamatuar sinyalizasyon

Eğer CB1 baskın neural reseptörse, CB2 majör immün-odaklı reseptördür; ancak basit “CB1 beyin, CB2 vücut demektir” formülü yeterli değildir. Munro ve ark. 1993’te CB2’yi klonladılar ve sonraki çalışmalar B hücreleri, Makrofajlar, monositler ve ilişkili soy hatları da dahil olmak üzere immün hücre ve dokularda güçlü ekspresyon gösterdiğini ortaya koydu. İnflamatuar veya patolojik koşullar altında sinir sisteminin bazı bölgelerinde düşük düzeydeki CB2 ekspresyonu artabilir, ancak geniş kapsamlı konstitutif nöronal CB2 ekspresyonu ile ilgili iddialar hâlâ tartışmalıdır ve yüksek derecede bağlama duyarlıdır.

Fonksiyonel olarak ECS sinyalleşmesi immünitede genellikle tonu düzenleme eğilimindedir; açma/kapama düğmesi gibi hareket etmez. CB2 aktivasyonu sıklıkla pro-inflamatuar sitokin salınımını, immün hücre göçünü, antijen sunumunu veya aktive immün yanıtların diğer özelliklerini azaltır. CB1 de nöroinflamasyonu ve periferik inflamatuar sinyalleşmeyi etkileyebilir, ancak rolü daha karmaşıktır çünkü hem neural inflamasyon düzenlemesiyle kesişir hem de bazı dokularda doğrudan reseptör etkileri vardır.

Burası “homeostasis” dilinin en cazip ve en kolay suiistimal edildiği alanlardan biridir. İnflamasyon doğası gereği kötü değildir; savunmaya dönük bir programdır. ECS aşırı inflamatuar sinyalleşmeyi sınırlayabilir, bu da doku korumasına yardımcı olabilir; ancak aşırı baskılama da enfeksiyon, yaralanma veya hastalık durumuna bağlı olarak maladaptiftir. Bağlam karar verir.

Buradaki en güçlü kanıtlar preklinik çalışmalardadır. Hayvan modellerinde endocannabinoid tonusunu yükseltmek veya CB2’yi aktive etmek artrit, kolit, nöropatik ağrı ve nöroinflamasyon paradigmalarında inflamatuar belirteçleri azaltabilir. İnsan kanıtı vardır, ama pazarlama metinlerinin önerdiği kadar düzenli ve tutarlı değildir. Multipl skleroz için en iyi desteklenen cannabinoid etkisi geniş immün düzeltme değil, semptomatik rahatlamadır; özellikle spastisite ve ağrı. Nabiximols bu bağlamda bazı yargı bölgelerinde kanıt göstermiştir. İnflamatuar bağırsak hastalığında mekanistik makul bir zemin vardır çünkü bağırsak ECS bileşenleri bakımından zengindir, ancak kontrollü klinik veriler karışıktır ve hastalık modifikasyonu yönündeki kesin iddiaları haklı çıkarmaz.

CBD sıklıkla bu immün bölümün içine yerleştirilir, sanki rolü kesinleşmiş gibi. Değildir. CBD, fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlarda CB1 ve CB2’ye düşük doğrudan afinitesi olan bir moleküldür ve muhtemelen TRPV1, 5-HT1A, PPAR-gamma, adenosine ile ilişkili sinyalleşme ve iyon kanalları gibi birçok hedef üzerinden hareket eder; bazı bağlamlarda FAAH ilişkili etkiler de olabilir. Antiinflamatuar etkiler mantıklıdır ve in vitro veya hayvan çalışmalarında sıkça görülür, ancak doğrudan klinik tercüme koşula göre değişir. CBG ve daha az çalışılmış diğer cannabinoidler için de aynı durum geçerlidir: farmakolojik makullük, hastalarda kanıtlanmış yararla eş anlamlı değildir.

Endokrin, sindirim, metabolik ve üreme işlevleri

Burada dikkatli ifadeler kullanmak en çok önemlidir. ECS açıkça hipotalamik regülasyona, bağırsak fonksiyonuna, enerji dengesine ve üreme fizyolojisine katılır. Daha az açık olan ise onu hedeflemenin hastalık sonuçlarını kabul edilebilir ödünler olmadan ne sıklıkla iyileştirdiğidir.

Endokrin alanında hipotalamus kilit merkezdir. CB1 sinyalleşmesi iştah, stres hormonu salınımı ve nöroendokrin çıktı kontrol eden devrelerle kesişir. Endocannabinoidler hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen yanıtını modüle eder ve glukokortikoid geri bildirim etkileşimleri iyi tanımlanmıştır. Ancak literatür cannabinoidlerin “hormonları dengeler” gibi geniş iddiaları destekleyecek kadar tutarlı değildir. Hormonik sinyalleşmeyi değiştirirler. Bu aynı şey değildir.

Metabolik araştırmalar benzer şekilde karışıktır. CB1 sinyalleşmesi birçok bağlamda yemeği ve lipogenezi teşvik eder; periferik CB1 aktivitesi hayvan ve insan çalışmalarında adipozite, insülin direnci ve dislipidemi ile ilişkilendirilmiştir. Rimonabant öyküsü, CB1’i bloke etmenin kilo ve bazı kardiyometabolik belirteçleri iyileştirebileceğini gösterdi; ancak bunun neden mekanistik olarak doğru bir fikrin klinikte başarısız olabileceğini de gösterdi. Psikiyatrik toksisiteyi önlemek için santral ve periferik CB1 etkilerini ayırma yönünde ilgi sürüyor, ancak basit bir terapötik şablon ortaya çıkmadı. CBD’nin insülin duyarlılığını iyileştirdiği veya “metabolizmayı sıfırladığı” iddiaları kesin insan kanıtlarının önündedir.

Sindirim yolu daha iyi tanımlanmış bir ECS role sahiptir. CB1 ve CB2 ile endocannabinoid metabolize eden enzimler enterik nöronlarda, epitel hücrelerinde ve bağırsaktaki immün bileşenlerde bulunur. Endocannabinoid sinyalleşmesi gastrointestinal motiliteyi yavaşlatabilir, sekresyonu etkileyebilir ve viseral duyuyu değiştirebilir. Antiemetik etkiler klinikte en iyi desteklenen cannabinoid eylemlerindendir. 2017 National Academies raporu kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmada cannabis veya cannabinoids için kayda değer kanıt buldu; bu, beyin sapı ve vagal kusma devrelerini içeren daha eski farmakolojiyle uyumludur. Burada da sistem her zaman koruyucu değildir: kronik yoğun THC maruziyeti paradox bir durum olarak cannabinoid hiperemezis sendromuna katkıda bulunabilir; bu, cannabinoidlerin her zaman bulantı yollarını normalize ettiği yönündeki basit iddiaları geçersiz kılar.

İnce bağırsak geçirgenliği ve bağırsak bariyer fonksiyonuna ilgi gerçektir; özellikle inflamatuar durumlar bağırsakta ECS bileşenlerini değiştirebildiğinden. Bazı preklinik modeller belirli koşullarda bariyer koruyucu etkiler gösteriyor. İnsan kanıtı hâlâ öncü ve heterojendir. ECS’nin bağırsak bariyer düzenlemesine dahil olduğunu söylemek adildir. Cannabis türevlerinin “leaky gut”u güvenilir biçimde onardığını söylemek adil değildir.

Üreme etkileri konusunda daha da ihtiyatlı olmak gerekir. ECS gonadlarda, implantasyon biyolojisinde, plasenta fonksiyonunda ve sperm fizyolojisinde aktiftir. AEA sinyalleşmesi implantasyon zamanlamasında ve embriyo transportunda önemli görünmektedir; değişmiş ECS tonusu hayvan modellerinde ve bazı insan gözlemsel çalışmalarda fertilitenin bozulmasıyla ilişkilendirilmiştir. Erkeklerde yoğun cannabis maruziyeti bazı çalışmalarda sperm parametreleri ve üreme hormonlarında değişikliklerle ilişkilendirilmiştir, ancak bulgular mükemmel tutarlılığa sahip değildir ve karıştırıcı etkenler sıktır. Genel çıkarım mütevazı ama önemlidir: ECS üreme fizyolojisinin bir parçasıdır ve sürdürülen dış cannabinoid maruziyeti bunu bozabilir. Bu pek çok yüzeysel özetten daha güçlü bir ifadedir ve üreme yararı iddialarından daha iyi desteklenir.

Tüm bu sistemler genelinde merkezi ders aynıdır. ECS beyin, immün organlar, bağırsak, endokrin eksenler ve üreme dokuları boyunca dağılan gerçek bir sinyal ağıdır. Organizmanın iç ve dış taleplere uyum sağlamasına yardımcı olur. Ancak uyum sağlamak kurtarmak değildir ve bozulma otomatik olarak terapi değildir. Cannabis kaynaklı bileşikler bu ağı tetikleyebilir; bazen yararlı, bazen kaba, bazen de endojen cannabinoid sinyalleşmesinin ne kadar hassas ayarlanmış olduğunu açığa çıkaracak biçimde etkili olabilirler.

Fito-cannabinoids'in ECS ile etkileşimi

Endocannabinoid sistemi insanların cannabis'e yanıt vermesi için evrimleşmedi. Bu, kısmen THC'nin araştırmacıları bu ağa yönlendirmesi nedeniyle keşfedilen endojen bir lipid sinyal ağıdır. Bu tarihsel raslantı hâlâ halk açıklamalarını çarpıtıyor. Birçok makale fito-cannabinoids'in endocannabinoid sisteme bir anahtarın kilide tam olarak uyduğu gibi “oturduğunu” ima eder. Bu çok basitleştirilmiş bir yaklaşımdır. Anandamid (AEA) ve 2-arachidonoylglycerol (2-AG) gibi endocannabinoid'ler membran lipidlerinden talep üzerine üretilir, lokal olarak salınır ve daha sonra FAAH ve MAGL gibi enzimlerle hızla kapatılır. Bitkisel cannabinoid'ler dışarıdan gelir, genellikle çok daha büyük dozlarda, inhalasyon veya yutma yoluyla ve çok farklı farmakokinetik özelliklerle. Onlar sadece sisteme katılmazlar. Sistemi bozurlar.

Bu ayrım önemlidir. Endojen ligandlar ile fito-cannabinoid'ler reseptör etkinliği, doku maruziyeti, zamanlama, metabolizma ve kalıcılık açısından farklılık gösterir. AEA ve 2-AG genellikle kısa süreli, mekânsal olarak sınırlı sinyallerdir. THC aynı anda geniş reseptör popülasyonlarını “yıkayabilir” ve bunları bir fizyolojik retrograd sinyalin yapacağından çok daha uzun süre meşgul tutabilir. CBD yine farklıdır: CB1 ve CB2'ye zayıf doğrudan bağlanma, fakat non-cannabinoid hedefler çapında geniş ve hâlâ kısmen çözümlenmemiş bir farmakoloji sergiler. Minor cannabinoid'ler resmi daha da karmaşıklaştırır; reseptör tabloları genellikle onları olduğundan daha net gösterir.

THC as a partial agonist that can override endogenous timing

THC sıklıkla “CB1'e bağlanan bileşik” olarak tanımlanır. Doğru, ama eksik. Mekanistik olarak, delta-9-tetrahydrocannabinol hem CB1 hem de CB2 reseptörlerinde kısmi agonisttir. “Kısmi” demek, reseptörü işgal etse bile tam agonistin üretebileceği maksimum reseptör yanıtını üretmediği anlamına gelir. Bu, THC'nin endocannabinoid sistemini basitçe açtığına dair basitleştirilmiş fikirden onu ayırır. Birçok sistemde 2-AG, CB1 ve CB2'de THC'den daha yüksek etkinlik gösteren bir endojen sinyal olarak davranır ve AEA da kendi profiline sahip bir kısmi agonisttir. Bu nedenle THC, hiçbir endojen ligandın mükemmel bir yerine geçmez. O, kısmi bir taklitçidir.

Daha büyük sorun zamanlamadır. Endocannabinoid'ler genellikle lokal aktiviteye yanıt olarak talep üzerine sentezlenir. 1990'ların sonu ve 2000'lerin başında elektrofizyoloji alanında geliştirilen klasik retrograd modelde, postsinaptik aktivite kalsiyumu yükseltir veya GPCR sinyalini tetikler ve bu da AEA veya 2-AG üretimine yol açar. Bu lipidler sinaps boyunca geriye doğru gider ve presinaptik CB1 reseptörlerini aktive ederek glutamat veya GABA salınım olasılığını azaltır. Sonra parçalanırlar. Sinyal kısa ve hedefe yöneliktir.

THC bu zamanlama mantığını dikkate almaz. İnhalasyondan sonra beyne hızla ulaşır ve korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar, serebellum ve limbik devreler dahil CB1-zengin bölgelerde dağılım gösterir. Oral kullanımda başlangıç daha yavaştır ve etkiler, ilk geçiş metabolizması ve aktif 11-hidroksi-THC oluşumu nedeniyle sıklıkla daha uzun süreli olur. Her iki durumda da sinyal eksojendir, yaygındır ve normalde endocannabinoid'lerin üretildiği yerel talep sinyallerinden kopuktur. THC, belirli bir sinaps endocannabinoid geri bildirimi “istemiş” olsa da olmasa da aynı anda birçok terminalde reseptörleri aktive edebilir.

Bu yüzden THC'yi “doğal uyum” olarak adlandırmak meseleyi kaçırır. Endojen sinyal ritimlerini baskılayabilir. Kısa ömürlü retrograd kontrol normalde yokken nörotransmitter salınımını baskılayabilir, endojen cannabinoid'lerin zaten temizlenmiş olacağı yerde sinyalleşmeyi uzatabilir ve hafıza, belirginlik, motor kontrol ve ödül ile ilgili devrelerde ağ salınımlarını değiştirebilir. THC'nin psikoaktif etkileri onun düzeni düzgünce geri getirdiğinin kanıtı değildir. Aksine, geniş CB1 katılımının dağıtılmış sinirsel sistemler genelinde bilgi işlemeyi değiştirdiğinin kanıtıdır.

Kalıcılık da önemlidir. Endocannabinoid'ler hızla sonlandırılır. AEA ağırlıklı olarak FAAH tarafından parçalanır. Beyindeki 2-AG hidrolizinin yaklaşık %85'i MAGL'ye atfedilir; ABHD6 ve ABHD12'nin daha küçük katkıları vardır; bunu Nomura ve meslektaşları 2011'de göstermiştir. THC aynı yerel kapatma mekanizmaları tarafından aynı şekilde veya aynı zaman ölçeğinde sonlandırılmaz. Genellikle karaciğerde metabolize olur ve doku dağılımı lipofiliklik, uygulama yolu, tekrarlanan maruziyet ve yağ dokusunda birikimle şekillenir. Bu, talep üzerine oluşan bir sinaptik lipid habercisinden çok farklı bir kinetik rejimdir.

Tekrarlanan THC maruziyeti başka bir katman ekler: reseptör adaptasyonu. CB1 reseptörleri sürmeli agonist maruziyetinden sonra duyarsızlaşabilir ve internalize olabilir; bu bölgeye özgü farklılıklar gösterir. Bu, toleransı ve bazı yoksunluk belirtilerini açıklamaya yardımcı olur. NIDA'nın tahmin ettiği gibi cannabis kullananlarda yaklaşık üçte birinin cannabis kullanım bozukluğu geliştirmesi söz konusuysa, cevap “çünkü ECS cannabinoidleri sever” olamaz. Daha iyi açıklama, ödül, stres ve alışkanlık devrelerinin tekrarlanan dışsal bozulmasının uygunsuz nöroofektlere yol açabileceğidir.

CBD: low direct receptor affinity, broad indirect pharmacology

CBD genellikle THC'nin düzenli zıttı olarak sunulur: sarhoş edici olmayan, ECS'yi destekleyen ve doğrudan terapötik. Kanıtlar bu basit hikâyeyi desteklemiyor. Cannabidiol, fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlarda THC ve birçok sentetik ligand ile karşılaştırıldığında CB1 ve CB2'ye düşük doğrudan afinite gösterir. Her iki reseptörde klasik bir agonist olarak anlaşılması en iyi yaklaşım değildir. Eğer CBD'nin ECS etkileri varsa, birçok görüntü dolaylı, bağlama bağlı ve çeşitli moleküler sistemler arasında dağılmış görünmektedir.

Önerilen mekanizmalardan biri CB1'de negatif allosterik modülasyondur. Basitçe ifade etmek gerekirse, CBD reseptörün şeklini diğer ligandların onun üzerinden nasıl sinyal verdiğini değiştirecek şekilde etkileyebilir. Bu deneysel sistemlerde rapor edilmiştir ve farmakolojik olarak makuldür, ancak bu etkinin boyutu ve in vivo önemi dozlar ve dokular arasında hâlâ tartışmalıdır. CBD'nin CB1 sinyallemesini doğrudan sürdürmekten ziyade modüle edebileceğini söylemek daha güvenlidir.

FAAH başka yaygın bir tartışma konusudur. Bazı popüler açıklamalar CBD'nin FAAH'i engelleyerek anandamidi “yükselttiğini” iddia eder. Bu bazı bağlamlarda olabilir, ama tablo karışıktır. In vitro bulgular sistem, konsantrasyon ve test koşullarına göre değişir ve CBD ayrılmış deneysel bileşiklerin yaptığı gibi temiz, güçlü bir FAAH inhibitörü gibi davranmaz. İnsan kanıtı bazı durumlarda düşündürücüdür ama CBD'yi basitçe “bir FAAH blokeri”ne indirgemek için yeterince kesin değildir. CBD'nin vücudun kendi cannabinoid'lerini açıkça artırdığı iddiaları kanıtların ötesine geçer.

Daha net olan şu ki CBD geniş bir polifarmakolojiye sahiptir. Preklinik ve çeviri çalışmalarında önerilen hedefler arasında TRPV1 kanalları, 5-HT1A sinyali, adenosin ilişkili yollar, PPAR-gamma, GPR55 ve birkaç iyon kanalı bulunmaktadır. Bu etkileşimlerin bazıları CBD'nin THC ile neat bir şekilde örtüşmemesini açıklayabilir. Örneğin antikonvülsan etkileri basit CB1 veya CB2 agonizmasıyla açıklanması olası değildir. Bu nokta klinik verilerle desteklenir. Dravet sendromunda Devinsky ve ark. 2017'de New England Journal of Medicine'de cannabidiol'ın konvulsif nöbet sıklığını plaseboya kıyasla %43.9 azalttığını bildirmiştir; plasebo grubunda %21.8 idi. Lennox-Gastaut sendromunda Thiele ve ark. 2018'de 20 mg/kg/gün CBD grubunda düşme-nöbet sıklığının %41.9 azaldığını, plasebo grubunda ise %17.2 olduğunu rapor etmişlerdir. Bunlar gerçek etkilerdir, ancak kontrollü dozlama ve izleme altında, saflaştırılmış farmasötik bir ürün olan Epidiolex'ten elde edilen sonuçlardır. Perakende CBD ile ilişkilendirilen her geniş iddiayı doğrulamazlar.

CBD ayrıca “sarhoş edici olmayan” ifadesi biyolojik olarak zayıf olduğu anlamına gelmez diye ayrılmalıdır. Güçlü bir sarhoş edici etkisi yoktur ve WHO Expert Committee on Drug Dependence 2018'de CBD'nin insanlarda kötüye kullanım veya bağımlılık potansiyeline işaret eden etkiler göstermediğini rapor etmiştir. Bu, inert olduğu anlamına gelmez. Hepatik enzim yolları aracılığıyla ilaç-ilaç etkileşim riskleri de dahil ölçülebilir bir farmakolojisi vardır. Doğru bakış daha romantik değil, daha işlevidir: CBD farmakolojik olarak karmaşık bir moleküldür ve bazı durumlarda klinik açıdan önemli etkileri vardır, ancak ECS ile ilişkisi dolaylıdır ve hâlâ haritalanmaktadır.

CBG, CBN, THCV, and why receptor charts oversimplify

Minor cannabinoid tabloları genellikle açıklamanın mitolojinin yerini aldığı yerdir. Bileşikleri sanki her birinin yerleşik bir kişiliği varmış gibi sunarlar: biri uyku için, biri odak için, biri iştah için, biri inflamasyon için. Kanıt temeli bu kadar düzenli değildir.

CBG, yani cannabigerol, genellikle CB1 ve CB2'de zayıf bir kısmi agonist veya düşük afinite ligandı olarak tanımlanır; ayrıca alfa-2 adrenerjik reseptörler ve TRP kanallarında etkileşimler rapor edilmiştir. Bu bir başlangıçtır, tamamlanmış bir klinik profil değildir. Preklinik çalışmalar bir dizi olası etkiyi öne sürer, ancak insan verileri anlamlı düzeyde kıttır. Dürüst bir özet, yalnızca reseptör afinite tablolarının CBG'nin hastalarda ne yaptığını anlattığını ima etmemelidir.

CBN, yani cannabinol, uzun zamandır kuvvetli sedasyonla ünlü olarak pazarlanmıştır. Bu ün büyük ölçüde kanıtlardan öndedir. CBN, THC'nin oksidasyon ürünü olup THC'ye göre zayıf cannabinoid reseptör aktivitesi gösterir. İnsan araştırmaları sınırlıdır ve dramatik sedatif etkiler hakkındaki iddialar iyi kurulmamıştır. Pratikte, CBN açısından zengin bir ürün sedatif hissediyorsa, THC içeriği, Terpene kompozisyonu, doz, beklenti veya formülasyon bunun büyük kısmını yapıyor olabilir.

THCV, tetrahydrocannabivarin, tek-etiket reseptör tablolarının neden yanıltıcı olduğuna iyi bir örnektir. Farmakolojisi doz ve bağlama bağlı görünmektedir. Düşük konsantrasyonlarda bazı sistemlerde CB1'de neutral antagonist veya antagonist-benzeri bir ligand olarak tanımlanmışken, daha yüksek konsantrasyonlarda agonist-benzeri etkiler gösterebilir. Ayrıca CB2 ile etkileşir ve muhtemelen diğer hedeflerle de etkileşir. Bu, “THCV CB1'i bloke eder” demenin çok kaba olduğu, ama “THCV THC gibi” demenin de yanlış olduğu anlamına gelir. İnsan verileri hâlâ sınırlıdır; özellikle iştah, enerji ve kilo ile ilgili popüler iddialar için.

İşte burada entourage effect söylemi genellikle devreye girer. Çoklu bileşik etkileşimleri farmakolojik olarak makul; bir cannabinoid'in diğerinin emilimini, metabolizmasını veya sinyalleşme etkisini değiştirmesi mistik değildir. Ancak makul olmak kanıtlanmış olmak demek değildir. Ürünler ve durumlar arasındaki geniş, öngörülebilir entourage effectler için doğrudan insan kanıtı sınırlıdır. Terim sıklıkla belirsizliği pazarlama kestirmesi olarak işlevlendirir. Dikkatli olmak gerekir.

Klinik geçmiş bu ihtiyatı destekler. ECS'yi manipüle etmek yardımcı olabilir, ama zarar da verebilir. Bir CB1 inverse agonisti olan Rimonabant, obezite çalışmalarında anlamlı kilo kaybı üretmişti; RIO-Europe çalışmasında Van Gaal ve ark. 2005'te The Lancet'te 20 mg grubunun bir yılda 6.6 kg kaybettiğini, plasebo grubunun ise 1.8 kg kaybettiğini bildirmiştir. Daha sonra psikiyatrik advers etkiler nedeniyle geri çekildi. Bu, ECS'nin basit bir iyilik düğmesi olduğu fikrine karşı bir uyarıdır. FAAH inhibitasyonu kağıt üzerinde de zarif görünmüştü, ancak Fransa'daki BIA 10-2474 denemesi şiddetli toksisiteye yol açtı. “Vücudun kendi endocannabinoid'lerini artır” demek otomatik olarak güvenli değildir.

Dolayısıyla doğru çerçeve şu: fito-cannabinoid'ler sadece ECS'yi aktive etmez. Her biri farklı etkinlik, afinitè, hedef-dışı etkiler, metabolik kaderler ve etki süreleri ile dışarıdan sisteme girer. THC, özellikle beyinde, endojen sinyal mantığını kaçırabilecek bir bitki cannabinoid'inin en açık örneğidir. CBD farmakolojik olarak gerçektir ama mekanistik olarak karışıktır. Minor cannabinoid'ler bilimsel açıdan ilgi çekicidir, ancak preklinik vaat ile insan kanıtı arasındaki boşluk büyük kalmaya devam etmektedir. Bu bileşikleri basit gösteren herhangi bir tablo, alanın henüz hak etmediği bir açıklık satıyor demektir.

Neden cannabis etkileri normal ECS sinyalleşmesinden farklıdır

Endocannabinoid sistem hakkında yapılabilecek en kolay hata, onun cannabis gelmesini bekleyen bir dizi reseptör olduğu varsayımıdır. Oysa bu tersidir. Endocannabinoid sistemi, cannabis araştırmaları sayesinde keşfedilmiş endojen bir lipit sinyal ağıdır; ancak varoluş amacı cannabis değildir. Normal koşullarda anandamid (AEA) ve 2-arachidonoylglycerol (2-AG) gibi endocannabinoidler membran lipitlerinden ihtiyaç halinde üretilir, çok kısa mesafelerde etki eder ve enzimler tarafından hızla kapatılır. THC dışarıdan bu sisteme girer ve yalnızca kısmen taklit eder. Uyum gerçektir, ancak fizyoloji aynı değildir.

Bu ayrım “THC CB1’e bağlanır” demesinden daha önemlidir. Bu, cannabis etkilerinin neden geniş, uzun süreli ve vüdudun kendi sinyallerini hassas şekilde ince ayarladığı biçimde kolayca ince ayarlanamayacak şekilde hissedilebileceğini açıklar. Ayrıca neden tekrarlı maruziyetin sadece ECS’nin üzerine binmediğini; reseptör kullanılabilirliğini, sinaptik yanıt verebilirliği ve zaman içinde sistemin kendisinin davranışını değiştirdiğini de açıklar.

Mekânsal hassasiyet vs tüm-beyin maruziyeti

Normal endocannabinoid sinyalleşmesi lokalidir. Çoğunlukla çok lokal. ECS aktivitesinin klasik formlarından birinde, bir postsinaptik nöron aktifleşir, hücre içi kalsiyum yükselir ve o nöron ihtiyaç halinde AEA veya 2-AG sentezler. Lipit haberci daha sonra sinaps boyunca geriye doğru yol alır ve presinaptik CB1 reseptörlerini aktive ederek nörotransmitter salınımı olasılığını düşürür. Bu retrograd süreç, depolarizasyonla indüklenen inhibisyon ve eksitasyon baskılanmasının temelini oluşturur; 1990’ların sonları ve 2000’lerin başında Bradley Alger, Beat Lutz, Vincenzo Di Marzo, Tiziana Bisogno, Daniele Piomelli ve George Kunos gibi araştırmacılar tarafından elektrofizyolojiyle ortaya konmuş, Stella ve Castillo’dan da önemli mekanistik açıklamalar gelmiştir. Nokta tarihsel ayrıntı değil; nokta ölçek: endojen sinyal ihtiyaç duyulan yerde, ihtiyaç duyulduğunda üretilir ve genellikle belirli sinapslarda etkindir.

THC bu hassasiyete saygı göstermez. Solunum veya ağız yoluyla alınıp dolaşıma geçtiğinde aynı anda birçok CB1-bakımından zengin bölgeye ulaşır: korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar, serebellum, amigdala ve diğerleri. CB1, Lisa Matsuda ve arkadaşları tarafından 1990’da klonlanmış olup beyinde en bol G proteinine bağlı reseptörlerden biridir. Bu yoğun ekspresyon, THC’nin tek bir dozla hafızayı, zaman algısını, motor kontrolü, önemlilik algısını, iştahı ve anksiyeteyi değiştirebilmesinin nedenidir. Endocannabinoidler de bu fonksiyonları etkileyebilir, ancak genellikle bunları devam eden devreleri ince ayarlayarak yaparlar; bir dış agonistin birden fazla ağı aynı anda “yıkamasına” değil.

İşte popüler “eksik ECS” dilinin yanlış gittiği yer burasıdır. AEA ve 2-AG beyinin pasif olarak aldığı besin takviyeleri değildir. Bunlar olay odaklı sinyallerdir. Hücresel aktiviteye yanıt olarak ortaya çıkarlar ve yerel enzimatik mekanizmalar tarafından şekillendirilirler. Beyinde niceliksel olarak genellikle baskın olan endocannabinoid 2-AG’dır ve birçok sistemde CB1’de tam agonist olarak görev yapar; AEA tipik olarak daha düşük konsantrasyonlarda bulunur ve kısmi agonisttir. Bunlar birbirinin yerine geçen moleküller değildir. Bolluk, reseptör etkinliği, biyosentetik yollar ve zamanlama açısından farklılık gösterirler.

THC bu seçiciliği düzleştirir. Bir aktif sinapsın geçici olarak bir presinaptik girdiyi baskılaması yerine, ekzogen bir cannabinoid aktif ve inaktif birçok devrede CB1 reseptörlerini aynı anda aktive edebilir. Bu basit bir anlamda “homeostazı desteklemek” değildir. Mekânsal olarak kısıtlı geri beslemeye göre tasarlanmış bir ağa geniş bir sinyal dayatmaktır.

Burada CBD ile THC arasında fark vardır, ancak basit hikâyeyi kurtaracak biçimde değildir. CBD, fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlarda CB1 ve CB2’ye düşük doğrudan afinite gösterir ve bazı modellerde CB1’de negatif allosterik modülasyon, TRPV1, 5-HT1A, adenosinle ilişkili yollar, iyon kanalları ve PPAR-gamma gibi nükleer reseptörler dahil olmak üzere çeşitli mekanizmalar aracılığıyla hareket edebilir. Bu nedenle insanlar CBD’yi “ECS’yi destekleyen” olarak tanımladıklarında, bu sıklıkla slogan niteliğindedir, mekanizma değil. Farmakoloji gerçektir; basit açıklama genellikle değildir.

Sinyal süresi ve metabolizma

Endocannabinoid sinyallerinin hızlı bitmesi beklenir. Bu onların tanımlayıcı özelliklerinden biridir. Salımdan sonra AEA öncelikle yağ asidi amid hidrolaz tarafından hidrolize edilir; FAAH kısaltması kullanılır. Beyin 2-AG’si esas olarak monoasilgliserol lipaz tarafından sonlandırılır; Nomura ve meslektaşları 2011’de MAGL’nin fare beyin 2-AG hidroliz aktivitesinin yaklaşık %85’ini oluşturduğunu, ABHD6 ve ABHD12’nin daha küçük paylar katkıda bulunduğunu bildirmiştir. Başka bir deyişle, ECS yerleşik kapanma mekanizmalarıyla birlikte gelir.

THC sistemi kapatmak için daha zordur. Sinapsta ihtiyaç halinde sentezlenmez ve endojen ligandlar gibi FAAH veya MAGL tarafından sonlandırılmaz. Farmakokinetiği uygulama yolu, doz, doku dağılımı ve karaciğerdeki metabolizma gibi faktörlere bağlıdır; AEA ve 2-AG’yi yöneten sıkı lokal kapatma anahtarlarına bağlı değildir. THC lipofildir, yağlı dokulara yerleşir ve öznel sarhoşluk anının ötesinde kalabilir. Ortaya çıkan reseptör maruziyeti sıradan ECS sinyalleşmesinden daha uzun ve daha mekânsal olarak disiplin dışıdır.

Zamanlamadaki bu fark işlevi değiştirir. Fizyolojik retrograd sinyalleşmede CB1 aktivasyonu nörotransmitter salınımını kısa süreli olarak baskılayarak sinaptik plastisiteyi ve devre kazancını şekillendirir. Ekzogen THC ile CB1 aktivasyonu bazı bölgelerde daha güçlü, daha uzun süreli olabilir ve endocannabinoid üretimini tetikleyecek orijinal sinirsel olaydan kopuk olabilir. Sonuç sadece daha fazla sinyalleşme değildir. Yanlış geometri ve süreye sahip bir sinyalleşmedir.

Bu, enzim inhibitörlüğünün THC almakla eşdeğer olmamasının ve “endocannabinoidlerinizi artırmanın” otomatik olarak zararsız sayılmaması gerektiğinin bir nedenidir. FAAH inhibitörleri bir zamanlar çekici görünüyordu çünkü endocannabinoidlerin zaten üretildiği yerlerde ve zamanda endojen sinyalleşmeyi artıracak gibi görünmüşlerdi. Ancak bu yaklaşım bile erken retoriğin gösterdiğinden daha karmaşık ve riskli çıktı. 2016’da Fransa’da BIA 10-2474 Faz I çalışması ciddi toksisiteye yol açtı. Bu felaket muhtemelen doğrudan hedef dışı etkileri yansıttı; FAAH inhibisyonunun kendisinin tehlikeli olduğunun temiz bir kanıtı olarak yorumlanmamalı, fakat endocannabinoid tonunun artırılmasının “daha doğal” olduğu için otomatik olarak güvenli olduğu tembelliğini parçaladı.

Rimonabant aynı dersin diğer yüzünü gösterdi. Bu CB1 ters agonisti Van Gaal ve meslektaşlarının 2005’te yayımladığı RIO-Europe çalışmasında anlamlı kilo kaybı üretti; 20 mg grubunda bir yıl sonra 6.6 kg kayıp, plazada 1.8 kg ile karşılaştırıldı. Ancak psikiyatrik advers etkilerle ilişkilendirildi ve geri çekildi. ECS zararsız bir denge düğmesi değildir. Her iki yönde de aşırı iterseniz zarar gelir.

Tolerans, reseptör aşağı düzenlenmesi ve adaptasyon

Tekrarlı THC maruziyeti sistemi değiştirir. Bu merkezi klinik noktadır ve tüketiciye yönelik açıklamalarda sıklıkla yumuşatılır veya atlanır.

CB1 reseptörleri sadece orada oturup aynı şekilde yanıt vermeye devam etmez. Tekrarlı agonist maruziyeti ile desensitizasyon, içeri alınma (internalizasyon) ve reseptör sayısında azalma (downregülasyon) meydana gelebilir. Hücresel düzeyde reseptör sinyallemesi zayıflar; sistem düzeyinde kullanıcılar en azından bazı etkilere karşı tolerans geliştirir. Bu, hayvan çalışmalarında, insan görüntüleme çalışmalarında ve postmortem reseptör analizlerinde gösterilmiştir. Örüntü tekdüze değildir. Tolerans bazı etkilere diğerlerinden daha güçlü gelişir ve reseptör adaptasyonu beyin bölgesine göre farklılık gösterir.

Bu bölgesel eşitsizlik önemlidir. CB1 ekspresyonu özellikle korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar, serebellum ve limbik yapılarda yüksektir, ancak tekrarlı THC her bölgede aynı adaptasyonu üretmez. İnsan PET çalışmaları ve preklinik çalışmalar, kortikal bölgelerde ve hipokampusta aşağı düzenlemenin belirgin olabileceğini ve abstinans sonrası beynin farklı bölgelerinde toparlanma yollarının biraz farklı olabileceğini öne sürer. Bu, toleransın hafıza bozukluğuna, öznel sarhoşluğa, taşikardiye, uyku etkilerine veya iştah uyarımına karşı farklı hızlarda ve derecelerde ortaya çıkmasının nedenini açıklamaya yardımcı olur.

Bu, vücudun sakin bir şekilde “daha fazla desteğe uyum sağlaması” değildir. Bu, aşırı uyarılmaya karşı telafi eden bir reseptör sistemidir. Eğer endojen endocannabinoidler seçilmiş sinapslarda kısa süreli salınırsa, presinaptik nöron FAAH ve MAGL sinyali temizledikten sonra toparlanabilir. Ancak THC tekrar tekrar geniş bölgelerde CB1’i aktive ederse, nöronlar reseptörü daha az kullanılabilir veya daha az yanıt verir hale getirerek adapte olur. Bu adaptasyon, yoğun kullanımın zaman içinde akut etkilerin azalmasına ve maruziyet durduğunda yoksunluk belirtilerine yol açmasının bir nedenidir. Sistem ilaca göre yeniden ayarlanmıştır.

Aynı mantık, “eksik bir ECS’yi takviye eder” ifadesinin dar araştırma bağlamları dışında şüpheyle ele alınması gerektiğini açıklar. Migren, fibromiyalji ve irritabl bağırsak sendromu gibi durumlarda endocannabinoid eksikliği hipotejileri vardır, ancak bunlar hipotez olarak kalmaya devam ediyor; kesinleşmiş klinik doktrin değiller. Daha da önemlisi, bazı bozuklukların değişmiş endocannabinoid tonunu içerdiği doğru olsa bile, inhalasyonla veya ağız yoluyla alınan cannabis yine de yerel AEA veya 2-AG sinyalleşmesinin hassas bir yerine koyulması değildir. Dinamik bir geri besleme ağına yapılan kaba bir müdahaledir.

Bu, cannabinoidlerin terapötik değeri olmadığı anlamına gelmez. Vardır. Epidiolex, saflaştırılmış bir CBD ilacı olarak, Devinsky ve ark. 2017’de Dravet sendromunda konvulsif nöbet sıklığını %43.9’a düşürürken plazada %21.8 ile karşılaştırılmış; Lennox-Gastaut sendromunda Thiele ve ark. 2018’de düşme nöbetlerini azaltmıştır. Nabiximols bazı yetki alanlarında multipl skleroz spastisitesi için kanıt sunmuştur. Ancak başarılı cannabinoid terapötiklerinin varlığı, cannabis’in basitçe doğal ECS fonksiyonunu geri getirdiğini kanıtlamaz. Genellikle doğru olan tersidir: klinik fayda, ekzogen cannabinoidlerin kolayca bozabileceği bir sistemi dikkatlice sömürmekten ve kontrol etmeye çalışmaktan gelir.

Clinical relevance: where ECS-targeted medicine has worked, and where it has failed

Reseptör farmakolojisinden gerçek tedaviye geçiş, endocannabinoid biliminin hem daha ilgi çekici hem de daha az hoşgörülü olduğu noktadır. CB1 reseptörlerinin nörotransmitter salımını düzenlediğini, 2-AG’nin talep üzerine üretildiğini veya FAAH ve MAGL’nin sinyali sonlandırdığını göstermek bir şeydir. Bu gerçekleri, hastalara güvenilir şekilde fayda sağlayan ve başka yerde zarar yaratmayan ilaçlara dönüştürmek ise bambaşka bir iştir. Klinik kayıtlar her iki sonucu da gösteriyor. Bazı ECS ile ilişkili terapilerin açık değeri var. Diğerleri kağıt üzerinde zarif görünmüş, uygulamada başarısız olmuş.

Bu ayrım önemlidir çünkü “the ECS” sıklıkla geniş cannabis iddialarını haklı çıkaran genel bir gerekçe olarak kullanılır. Böyle olmamalıdır. Endojen bir sinyal ağı olduğu gerçeği, her cannabinoid ürünün o ağı iyileştirdiği anlamına gelmez ve doğrudan ya da dolaylı manipülasyonun otomatik olarak güvenli olduğunu göstermez. Tam tersine, ECS’ye yönelik tıp tarihi şunu söyler: bu sistem biyolojik olarak güçlüdür, geniş dağılım gösterir ve bir semptomu iyileştirirken başka birini kötüleştirecek şekilde kolayca bozulabilir.

Approved or evidence-backed uses: epilepsy, antiemesis, pain, MS spasticity

Bir cannabinoid ilişkili ilacın başarılı olmasına dair en güçlü modern örnek epilepsidir; özellikle saflaştırılmış cannabidiol. Epidiolex geniş halk anlamında bir “cannabis” ürünü değildir. Randomize kontrollü çalışmalarla test edilmiş, standardize edilmiş bir CBD farmasötik formülasyonudur ve Dravet sendromu, Lennox-Gastaut sendromu ve tüberöz skleroz kompleksi ile ilişkili nöbetler için onaylanmıştır. Bu gerçek bir terapötik başarıdır, ancak dardır.

Anahtar çalışmalar nüanslı değildi. Dravet sendromunda Devinsky ve arkadaşları 2017’de The New England Journal of Medicine’de cannabidiol grubunda konvulsif nöbet sıklığında %43.9’luk azalma olduğunu, plasebo grubunda ise %21.8 olduğunu yayımladılar. Lennox-Gastaut sendromunda Thiele ve arkadaşları 2018’de NEJM’de 20 mg/kg/gün CBD ile medyan drop-nöbet sıklığının %41.9, 10 mg/kg/gün ile %37.2 düştüğünü; plaseboya karşılık %17.2 olduğunu bildirdiler. Bunlar tedaviye dirençli ağır epilepsilerde klinik olarak anlamlı etkilerdir.

Bu, CBD’nin bazı genel iyi oluş anlamında ECS’yi “desteklediğini” kanıtlamaz. Gerçekte, CBD’nin epilepsideki mekanizması klasik CB1/CB2 sinyallemesine tam olarak bağlanmış değildir. CBD, tipik terapötik konsantrasyonlarda CB1 ve CB2’ye düşük doğrudan affinitesi olan bir bileşiktir. Etkileri, TRPV kanalları, GPR55, adenosin sinyali, hücre içi kalsiyum düzenlemesi ve diğer hedefleri içerebilecek daha geniş bir farmakolojiye işaret ediyor gibi görünmektedir. Ders basittir: bir cannabinoid, temiz ve doğrudan bir ECS agonisti olarak davranmadan da yararlı bir ilaç haline gelebilir.

Antiemesis, cannabinoid farmakolojisinin gerçek klinik dayanağı olan bir başka alandır. The National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine (NASEM) 2017’de yetişkinlerde kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma için cannabis veya cannabinoid’lerin etkili olduğuna dair kesin veya önemli kanıt bulunduğu sonucuna vardı. Bu kanıt temeli büyük ölçüde dronabinol ve nabilone gibi daha eski sentetik THC-ilişkili ilaçlara dayanıyordu; modern dispensary-style ürünlere değil. Tekrar etmek gerekir ki bu ayrım önem taşır. Kanıt belirli ajanlar, belirli bir ortam ve bilinen dozlamalar için vardır.

Mekanik olarak bu etki mantıklıdır. Cannabinoid sinyallemesi, beyin sapı ve bağırsaktaki kusma yollarını etkiler; her ne kadar CB1 ekspresyonu bazı diğer beyin bölgelerine kıyasla kardiyorespiratuar merkezlerde nispeten seyrek olsa da. Ancak “mantıklı olması” yeterli değildir; antiemetik kullanım kontrollü çalışmaların tekrar tekrar fayda göstermesi sayesinde destek kazandı. Bu standarttır.

Ağrı daha karmaşıktır. NASEM, yetişkinlerde kronik ağrı için cannabis veya cannabinoid’lerin etkili olduğuna dair önemli kanıt buldu; fakat bu ifade bağlam gerektirir. Kanıt heterojendir ve “kronik ağrı” farklı mekanizmalara sahip birçok durumu kapsar. Nöropatik ağrı genellikle noziseptif ağrıdan daha güçlü bir sinyal vermiştir. Kısa vadeli semptom iyileşmesini göstermek, kalıcı fonksiyonel iyileşmeden daha kolaydır. Çalışmalar genellikle küçüktür, formülasyonlar değişkendir, körleme zordur çünkü psikoaktif etkiler tedavi atamasını açığa çıkarabilir ve advers olaylar yaygındır.

Dolayısıyla evet, analjezik fayda sinyali vardır. Hayır, bu cannabinoid’lerin evrensel olarak etkili ağrı ilaçları olduğu anlamına gelmez. Bu, seçilmiş kronik ağrı popülasyonlarında ciddiye alınmaya değer bir sinyal olduğu; aynı zamanda sersemlik, sedasyon, bilişsel etkiler, duyarlı hastalarda psikiyatrik riskler, THC-yoğun ürünlerle bağımlılık riski ve belirsiz uzun dönem sonuçlar gibi takasların varlığını kabul etmemiz gerektiği anlamına gelir. Bu alan sloganlara uygun değildir.

Multipl sklerozdaki spastisite başarı ile kısmi başarı arasında bir yerde durur. Nabiximols, yaklaşık olarak eşit miktarda THC ve CBD içeren oromukozal bir sprey, MS hastalarının bildirdiği spastisite semptomlarını iyileştirdiğine dair kanıta sahiptir ve bu endikasyon için birkaç ülkede onaylıdır. NASEM 2017’de oral cannabinoid’lerin hasta tarafından bildirilen MS spastisite semptomlarını iyileştirdiğine dair önemli kanıt olduğu hükmüne vardı, ancak hekim tarafından ölçülen objektif spastisite sonuçları daha tutarlı biçimde etkileyici olmamıştır.

Hasta tarafından bildirilen fayda ile daha sert uç nokta performansı arasındaki bu boşluk önemsiz değildir. Bu, standart ölçeklerin yakalayamadığı gerçek bir semptomatik rahatlamayı, beklenti etkilerini, psikoaktif karışıklığı veya bunların bir karışımını yansıtıyor olabilir. En adil okuma şudur: nabiximols ve bazı oral cannabinoid preparatlar, seçilmiş, refrakter MS spastisite hastalarına yardımcı olabilir; ancak bunlar bir kür değildir, uniform bir şekilde etkili değillerdir ve karışık cannabinoid ürünlerinin sinir sistemi genelinde “dengeyi yeniden tesis ettiği”nin kanıtı değildir.

Epilepsi, antiemesis, ağrı ve MS spastisite genelinde vurgulanması gereken daha geniş nokta şudur: kanıta dayanan cannabinoid tıbbı spesifiktir, genel değil. Onaylı farmasötikler ve desteklenen endikasyonlar vardır. Daha büyük iddialar genellikle verinin önüne geçer.

The rimonabant lesson: blocking CB1 can backfire

ECS tıbbının bir tarafı fayda ise, diğer taraf bu sistemin duygu, iştah, ödül, stres yanıtı ve bilişsel işlemeye dokunmuş olduğunun hatırlatılmasıdır. Rimonabant bunu acı bir şekilde gösterdi.

Rimonabant, obezite ve metabolik hastalık için geliştirilmiş bir CB1 inverse agonistiydi. Gerekçe güçlü görünüyordu. CB1 sinyallemesi iştahı teşvik eder ve enerji dengesine katılır. Onu bloke et, gıda alımı düşer. Kilo azalır. Metabolik belirteçler iyileşebilir. Kısmen de öyle oldu.

Luc Van Gaal ve meslektaşlarının yürüttüğü 2005 RIO-Europe çalışmasında, The Lancet’te yayımlandığı üzere bir yıl sonunda rimonabant 20 mg grubunda kilo kaybı 6.6 kg, plasebo grubunda ise 1.8 kg idi. Bel çevresi, lipit ölçümleri ve diğer kardiyometabolik parametreler de iyileşti. Dar bir metabolik okumayla ilaç işe yaradı.

Ancak CB1 iştah devreleriyle sınırlı değildir. Beyindeki en bol GPCR’lerden biridir ve duygu, ödül ve stres yanıtıyla ilişkili bölgelerde yoğun olarak bulunur. Sistemik olarak bu sinyali bloke etmek, gerçek hastalarda metabolik olarak seçici olma ihtimalini zayıflatıyordu. Depresyon, anksiyete ve intihar riski ciddi advers etkiler olarak ortaya çıktı. European Medicines Agency nihayetinde askıya alma tavsiyesinde bulundu ve rimonabant piyasadan çekildi.

Bu küçük bir aksaklık değildi. Kavramsal bir uyarıydı. ECS sıklıkla homeostatik bir düzenleyici olarak tanımlanır, ancak bu ifade insanları yanlış yönlendirip “ECS sinyali bir alanda azalırsa kötü, başka bir alanda artarsa otomatik olarak iyi” gibi çıkarımlara götürebilir. Biyoloji o kadar düzenli değildir. Tonik ve fasik cannabinoid sinyallemesi aynı anda birçok devreyi etkiler. Bir ilacın bir düğümü istenen yönde iterken başka bir düğümü kararsızlaştırması mümkündür.

Rimonabant ayrıca CB1’i yalnızca bir iştah anahtarıymış gibi ele almanın tehlikesini ortaya koydu. O, bir ağ sistemindeki ağ reseptörüdür. Onu kısmakla kilo kaybı elde edebilirsiniz. Aynı zamanda psikotoksisite de elde edebilirsiniz. Her iki bulgu da doğrudur ve tıbbın her ikisiyle de yaşaması gerekir.

FAAH inhibitors, BIA 10-2474, and the risks of elegant theories

Rimonabant deneyiminden sonra, dolaylı ECS modülasyonu, kaba reseptör bloke veya aktivasyonundan daha çekici görünmeye başladı. Neden THC-benzeri agonistlerle CB1’i itmek ya da antagonistlerle bastırmak yerine vücudun kendi ligandlarının işi yapmasına izin vermiyorsunuz? İşte FAAH inhibisyonunun cazibesi budur.

Teori zarifti. Anandamid talep üzerine yapılır ve büyük ölçüde FAAH tarafından hızla parçalanır. FAAH’yi inhibe et, anandamid düzeylerini yükselt ve belki de sistem zaten aktif olduğunda endojen sinyallemeyi artır. Bu, prensipte ekzogen cannabinoid’lerin eksik olduğu uzamsal ve zamansal özgüllüğü korumalıydı. Daha az psikoaktif etkiyle analjezi ve anksiyoliz vaat ediyordu.

Bir süre makul görünüyordu. Birkaç FAAH inhibitörü geliştirilmeye girdi. Bazı erken insan çalışmaları açıkça katastrofik toksisite göstermedi. Bütün strateji daha akıllı, daha fizyolojik bir ECS modülasyonu gibi görünüyordu.

Sonra BIA 10-2474 geldi.

2016’da Fransa’nın Rennes kentinde yapılan faz 1 denemesinde FAAH inhibitörü BIA 10-2474 test edilirken birden fazla sağlıklı gönüllüde ağır nörolojik yaralanma ve bir ölüm meydana geldi. Olay alanı sarstı ve haklı olarak da öyle oldu. İnce ve endojen olarak sunulan bir mekanizma ilk insan denemesinde yıkıcı bir toksisite üretti.

Kesin nedenler ayrıntısında tartışılmaya devam etse de geniş dersler açıktır. Birincisi, “endocannabinoidleri yükseltmek” güvenlik eşanlamlısı değildir. İkincisi, ilaç etkileri yalnızca hedef etiketlerinden türetilemez. BIA 10-2474 muhtemelen problemli off-target etkiler taşıyordu ve toksisitesini tüm FAAH inhibitörlerine genelleştirmek doğru olmaz. Bu nokta önemlidir çünkü diğer FAAH inhibitörleri aynı katastrofik paterni göstermemişti. Yine de felaket, translasyonel farmakolojide tekrarlayan bir hatayı ortaya çıkardı: zarif yol mantığı yanlış bir güven yaratabilir.

ECS, endojen ligandlarının lokal, geçici ve hızla sonlandırılan doğası nedeniyle bu tür aşırı güveni davet eder. Yukarıda veya aşağıda müdahale ettiğinizde daha hafif gibi görünse de gerçekte öyle olmayabilir. Parçalanma kinetiğini değiştirin ve preklinik modellerin yakalayamadığı dokularda, kompartımanlarda veya zaman pencerelerinde sinyallemeyi değiştirebilirsiniz. Aynı uyarı MAGL inhibisyonu için de geçerlidir. Nomura ve arkadaşlarının Nature Chemical Biology 2011’de belirttiği üzere MAGL beyin 2-AG hidrolizinin yaklaşık %85’inden sorumludur; onu inhibe etmek küçük bir ayar değil, baskın bir lipid sinyal yolunda büyük bir müdahaledir.

BIA 10-2474 vakası tüm enzim hedefli ECS ilaçlarının kaderinin felaket olduğu anlamına gelmedi. Daha önemli bir şeyi kanıtladı: endocannabinoid sistemi gerçek bir farmakolojik kontrol katmanıdır ve ona müdahale büyük etkiler üretebilir, iyi ya da kötü. İşi ciddiye alan bilimsel bir yaklaşım ve klinik temkinlilik tam da bu yüzden gereklidir.

Dolayısıyla ECS’ye yönelik tıbbın mevcut durumu karışık ama kafa karıştırıcı değil. Bazı müdahaleler işe yaramış ve yerlerini hak etmiştir. Epidiolex bunlardan biridir. Bazı MS ayarlarında nabiximols başka bir nitelikli örnektir. Kemoterapi ilişkili bulantı ve seçili kronik ağrı koşulları için cannabinoid’lerin kanıta dayalı desteği vardır; ancak ayrıntılar başlıklardan daha fazla önem taşır. Aynı zamanda rimonabant CB1’i bloke etmenin ruh sağlığına zarar verebileceğini gösterdi ve BIA 10-2474 endocannabinoid tonusunun dolaylı olarak yükseltilmesinin otomatik olarak zararsız olmadığını gösterdi.

Bu alandaki olgun görüş budur. ECS tıbben önemlidir çünkü manipüle edilebilir. Tam olarak aynı nedenle tıbben tehlikelidir.

The evidence gaps and disputed claims around the ECS

Endocannabinoid sistemi gerçek biyolojidir, wellness şiiri değil. CB1 1990’da Lisa Matsuda ve çalışma arkadaşları tarafından Nature’da klonlandı. CB2 ise 1993’te Munro ve meslektaşlarıyla tanımlandı. Anandamide 1992’de Devane, Hanuš, Breuer, Mechoulam ve yazar arkadaşları tarafından tanımlandı ve 2-AG 1995’te Mechoulam’ın ve Sugiura’nın grupları tarafından endocannabinoid olarak belirlendi. O zamandan beri alan gerçek bir lipid sinyal ağı haritaladı: endocannabinoid'ler membran öncüllerinden talep üzerine sentezlenir, sıklıkla sinaps boyunca geriye doğru hareket eder ve FAAH ve MAGL gibi enzimlerle hızlıca sonlandırılır. Bu, yaygınlaştırılmış “THC CB1’e bağlanır” basitleştirmesinden çok daha kesin bir resim sunar.

Buna rağmen, gerçek bir sistem zayıf iddialarla çevrelenebilir. Burada da öyle oldu. ECS sıklıkla verilerin ötesine geçen açıklamalara dahil ediliyor, özellikle tüketici odaklı CBD ve cannabis içeriklerinde. Editoryal olarak üç noktayı savunmak makul: Birincisi, “clinical endocannabinoid deficiency” ilgi çekici bir hipotezdir; kanıtlanmış bir tanı değildir. İkincisi, the entourage effect farmakolojik olarak makul olsa da, insanlar üzerindeki kanıtlar bunun ne kadar kesin konuşulduğuna göre zayıftır. Üçüncüsü, hayvan çalışmaları mekanizma için vazgeçilmez olmaya devam eder ancak bir kannabinoid ürünün insanlarda nasıl hissedileceği veya performans göstereceği hakkında spesifik, tüketici düzeyinde vaatler için çok güvensiz zemin sağlar.

Clinical endocannabinoid deficiency: hypothesis versus proof

Clinical endocannabinoid deficiency ya da CECD hipotezi en çok Ethan Russo ile ilişkilidir; Russo 2000’lerin başında migren, fibromiyalji ve irritabl barsak sendromu gibi bozuklukların düşük endocannabinoid tonu ile ilişkili olabileceğini öne sürdü. Bu fikir sezgisel olarak çekicidir çünkü bu durumlar ağrı hassasiyeti, stres tepkisi, değişmiş bağırsak fonksiyonu ve ECS’nin rol oynadığı diğer süreçleri içerebilir. Ayrıca ECS’nin basit bir açma-kapama anahtarı olarak değil, ayar noktalarını düzenlemeye yardımcı olduğu daha geniş gözlemiyle uyumludur.

İlginç olmak, kanıtlanmış olmakla aynı şey değildir.

Asıl sorun kanıttır. Rutin pratikte CECD’yi teşhis edebilecek doğrulanmış bir klinik test yoktur. Anandamide ve 2-AG dokuya, zamana, diyete, stres durumuna, enflamasyona, menstruel faza ve örnekleme yöntemine göre dalgalanır. Periferik kan değerleri, hipokampus, amigdala, dorsal boynuz veya enterik sinir sistemindeki bir sinapsta neler olduğunu doğrudan söylemez. Çalışmalar bir hastalık durumunda değişmiş endocannabinoid düzeyleri bildirdiğinde bile nedensellik çözülmemiştir. Düşük ton hastalığa katkıda bulunuyor olabilir, hastalığı yansıtıyor olabilir veya başka bir bozukluğa karşı telafi niteliğinde olabilir.

Reseptör tarafı da daha kolay değildir. CB1 ve CB2 ekspresyonu kronik stres, yaralanma, obezite, enflamasyon, ilaç maruziyeti ve hastalıkla değişebilir. Santral sinir sistemindeki CB2 bunun neden basit haritaların başarısız olduğunu gösteren iyi bir örnektir: esasen bağışıklık hücreleri ve dokularıyla ilişkilendirilir, ancak bazı koşullarda düşük düzeyde nöral ekspresyon bağlama bağımlı olarak tartışmalıdır. Dolayısıyla bir dokuda “yetmezlik” doğru bir çerçeve olsa bile, başka bir dokuda yanlış olabilir.

Burada ayrıca kavramsal bir tuzak vardır. ECS her yükseltildiğinde sağlığı her zaman geri kazandırmaz. Rimonabant, CB1 tersagonisti, Van Gaal ve arkadaşlarının 2005’teki RIO-Europe çalışmasında anlamlı kilo kaybı sağladı — 20 mg ile bir yılda 6.6 kg, plaseboda 1.8 kg — ancak ciddi psikiyatrik advers etkiler nedeniyle geri çekildi. Ders sadece CB1’i bloke etmenin zararlı olabileceği değil. Ders, ECS’nin duygu, motivasyon, beslenme ve stres devrelerine derinden entegre olmasıdır. Buna müdahale etmek yardımcı olabilir, zararlı olabilir veya aynı anda her ikisini de yapabilir. Benzer şekilde, FAAH inhibisyonu kağıt üzerinde anandamidi gerektiği yerde artıracakmış gibi zarif görünüyordu, ancak Fransa’daki BIA 10-2474 Faz 1 çalışması ciddi toksisiteye yol açtı. “Endocannabinoid'leri artırmak” güvenlikle eşanlamlı değildir.

Doğru tutum ölçülü olandır: CECD faydalı bir araştırma hipotezidir ve bazı gözlemleri organize etmek için provokatif bir yoldur, ancak kanıtlanmış bir tanısal çerçeve değildir ve yerleşik klinik olgu olarak sunulmamalıdır.

The entourage effect: plausible, popular, under-tested

The entourage effect kannabinoid tıbbındaki en fazla abartılmış fikirlerden biridir. Halk arasındaki en güçlü formunda, kannabinoid ve terpene karışımlarının izole bileşenlerden tutarlı olarak daha iyi çalıştığını, çünkü bitkinin kimyasının işbirlikçi etkiler ürettiğini söyler. Bu ifadenin ilk yarısı makul. İkinci yarısı ise sıklıkla kanıtın ötesinde iddia edilir.

Farmakolojik olarak etkileşimleri hayal etmek kolaydır. THC CB1 ve CB2’de kısmi agonisttir. CBD tipik konsantrasyonlarda bu reseptörlere düşük doğrudan afinite gösterir ve CB1’de negatif allosterik etkiler, TRPV1, 5-HT1A, adenosinle ilişkili sinyalizasyon, PPAR-gamma ve iyon kanallarını içerebilecek daha karmaşık bir profil aracılığıyla hareket ediyor gibi görünür. CBG zayıf CB1/CB2 aktivitesine ve alfa-2 adrenerjik ve TRP-aile etkileşimleri dahil diğer hedeflere sahiptir. Buna ek olarak, terpenler kendi reseptör ve membran etkilerine sahip olabilir. Yani evet, çok-bileşenli etkileşim farmakolojik olarak güvenilirdir.

Ancak güvenilirlik doğrulama değildir.

Geniş entourage iddiaları için insan kanıtı sınırlı, heterojen ve sıklıkla dozaj, uygulama yolu, beklenti etkileri ve ürün değişkenliği tarafından karıştırılmıştır. Bazı tüm-bitki ya da ekstrakt temelli ilaçların belirli durumlarda kanıtı vardır; nabiximols’un bazı yargı bölgelerinde multipl skleroz spastisitesi için verileri vardır. Bu, her “full-spectrum daha iyi çalışır” iddiasını doğrulamaz. Epilepside saflaştırılmış CBD’nin başarısı da izolatların sınıfına karşı argüman oluşturmaz. NEJM’de Devinsky ve arkadaşları 2017’de Dravet sendromunda cannabidiol ile konvulsif nöbet sıklığında %43.9 azalma, plaseboda %21.8 gösterdi. Thiele ve arkadaşları 2018’de Lennox-Gastaut sendromunda 20 mg/kg/gün CBD ile median drop-nöbet azalmalarını %41.9, plaseboda %17.2 buldular. Bunlar saflaştırılmış ilaç verileridir; kompleks ekstraktların üstün olduğunu kanıtlamaz.

Benim duruşum basit: the entourage effect test edilebilir etkileşim hipotezleri ailesi olarak ele alınmalıdır, varsayılan bir gerçek olarak değil. Bazı kombinasyonlar ekleyici olabilir, bazıları antagonistik, bazıları önemsiz ve bazıları doz ve endikasyona bağlı olabilir. Terim ancak gerçek farmakolojiye işaret ediyorsa yararlıdır. Çok sık retorik bir kestirme işlevi görür.

What animal models can and cannot tell us

Hayvan çalışmaları olmadan ECS büyük ölçüde görünmez olurdu. Endocannabinoid'lerin geriye dönük (retrograd) sinyalizasyonu 1990’ların sonları ve 2000’lerin başında Bradley Alger, Daniele Piomelli’in işbirlikçileri ve Alfonso Castillo’nun grubu dahil araştırmacılar tarafından elektro-fizyoloji ile aydınlatıldı. Knockout fareler, reseptör autoradyografisi, mikrodiyaliz ve enzim-inhibisyon çalışmaları reseptör dağılımı ve ligand dönüşümüyle ilgili birçok temel bilgiyi ortaya koydu. Nomura ve arkadaşları 2011’de MAGL’nin fare beyninde 2-AG hidroliz aktivitesinin yaklaşık %85’inden sorumlu olduğunu gösterdi. Bu mekanistik kazanımlar önemlidir.

Bunlar insanlarda güvenilir ürün tahminleriyle aynı şey değildir.

Kemirgen çalışmaları bir kannabinoidin bir paradigmadaki anksiyete benzeri davranışı azalttığını, başka birinde artırdığını, inflamatuar ağrıyı bastırdığını, korku sönümlemesini değiştirdiğini, beslenmeyi değiştirdiğini, nöbet eşiğini etkilediğini veya sosyal davranışı kaydırdığını gösterebilir. Çeviri sorunu açıktır: yükseltilmiş artı-maze zamanındaki “anksiyete-benzeri davranış” genelleştirilmiş anksiyete bozukluğu değildir. Kimyasal olarak indüklenmiş bir kolit modeli inflamatuar barsak hastalığının bütün yaşanmış gerçekliği değildir. Fare soyları, cinsiyet, barınma stresi, zamanlama, uygulama yolu ve doz sonucu hepsini değiştirebilir. Kannabinoidler ayrıca biphasic etkiler gösterir. Düşük bir doz bir şeyi yapabilir; daha yüksek bir doz tersine çevirebilir.

Bu yüzden hayvan kanıtı mekanizma için kullanıldığında en güçlüdür: reseptör katılımını belirlemek, devreleri haritalamak, AEA ile 2-AG fonksiyonlarını ayırmak veya FAAH ile MAGL inhibisyonunun sinyalizasyonu nasıl değiştirdiğini test etmek gibi. Doğrudan tüketiciye yönelik ifadeleri desteklemek için çok daha zayıftır; örneğin “CBD sinir sistemini sakinleştirir,” “CBG dikkati keskinleştirir,” veya “bir terpene karışımı THC’yi öngörülebilir şekilde artırır” gibi iddialar genellikle birkaç belirsizlik düzeyini atlar.

ECS literatürünün soğukkanlı okunması alanı değersiz hale getirmez. Onu geliştirir. Sistem önemli, klinik olarak ilgili ve biyolojik olarak zengindir. Ancak spekülasyon için sınırsız yetki vermez.

Bu vikideki her cannabinoid makalesi için ECS neden önemlidir

Endocannabinoid sistemi, cannabinoidlerle ilgili hemen hemen her ciddi iddianın referans çerçevesidir. Onsuz, THC “psikoaktif olan”, CBD “sakinleştirici olan” ve CBG “umut vadeden küçük olan” seviyesine indirgenir ki bu, kötü cannabis yazımının başlangıcına tam olarak uyar. ECS, bitki için evrimleşmiş bir cannabis-işleme modülü değildir. Kısmen cannabis araştırmacılarının farmakolojiyi takip etmesi sayesinde keşfedilmiş endojen bir lipid sinyal ağıdır. CB1 Lisa Matsuda ve meslektaşları tarafından Nature’da 1990’da klonlandı; CB2 Munro ve ark. tarafından 1993’te takip edildi; anandamide Devane, Hanuš ve meslektaşları tarafından 1992’de tanımlandı; 2-AG 1995’te Mechoulam’ın ve Sugiura’nın grupları tarafından bir endocannabinoid olarak belirlendi. Bu zaman çizelgesi önemlidir çünkü nedensellik yönünü gösterir: cannabis sistemi ortaya çıkarmaya yardımcı oldu, ama sistem vücuda yereldir.

Bu ayrım, buradan bağlantılı olan her cannabinoid makalesinin okunma biçimini değiştirir. Endocannabinoidler membran lipidlerinden talebe bağlı olarak üretilir, lokal etkide bulunur, sıklıkla postsinaptikten presinaptik hücrelere doğru geriye doğru sinaps boyunca hareket eder ve FAAH ve MAGL gibi enzimler tarafından hızla kapatılır. THC bu deseni düzgün şekilde yeniden oluşturmaz. Parçalarını taklit edebilir, ancak zamanlama, daha geniş doku maruziyeti, farklı etkinlik ve çoğu zaman daha uzun kalıcılık ile farklılık gösterir. Bu yüzden bir ürünün, çeşidin veya izole bir bileşiğin “ECS’yi desteklediği” söylendiğinde ilk soru şunlar olmalıdır: hangi mekanizma ile, hangi dokuda, hangi dozda, hangi yolla ve insanlarda hangi kanıtla?

ECS biyolojisi bağlamında THC, CBD ve CBG’yi okumak

ECS biyolojisi, okuyuculara bileşikleri pazarlama kategorileri yerine mekanizmaya göre sıralama imkânı verir. THC en kolay başlangıç noktasıdır çünkü CB1 ve CB2 üzerinde kısmi agonisttir ve CB1 korteks, hipokampus, bazal gangliyonlar, serebellum ve limbik bölgelerde yüksek düzeyde eksprese edilir. Bu reseptör coğrafyası, intoksikasyon, bellek bozukluğu, zamana dair algı değişiklikleri, iştah etkileri ve motor değişiklikleri gibi olguları açıklamaya yardımcı olur. Aynı zamanda THC’nin genellikle ne yapmadığını da açıklar: CB1 ekspresyonu beyin sapı kardiyorespiratuar merkezlerinde seyrek olduğundan, cannabis opioid aşırı dozunda görülen klasik ölümcül solunum depresyonu tablosunu oluşturmaz.

CBD daha karmaşıktır ve tam da bu nedenle ECS okuryazarlığı önemlidir. CBD, fizyolojik olarak ilgili konsantrasyonlarda CB1 ve CB2’ye düşük doğrudan afinite gösterir; bu yüzden basitçe “CBD ECS’yi aktive eder” dili genellikle yanlıştır. Etkileri, CB1’de olası negatif allosterik modülasyon, TRPV1, 5-HT1A, adenosin ilişkili sinyalizasyon, PPAR-gamma ve iyon kanal etkileri dahil olmak üzere daha karışık bir hedef ve modülatör kümesini içeriyor gibi görünür. Bazı bağlamlar FAAH ile ilişkili etkileri düşündürür, ama bu CBD’yi temiz bir endocannabinoid güçlendirici yapmaz. Okuyucular bir gerçeği akılda tutmalıdır: saflaştırılmış reçeteli CBD için kanıt tabanı, perakende CBD ürünleri için kanıt tabanı ile aynı şey değildir. NEJM’de Devinsky ve ark. 2017’de Dravet sendromunda cannabidiol ile konvulsif nöbet sıklığında %43,9 azalma, plaseboda %21,8 bildirdi; Thiele ve ark. 2018, Lennox-Gastaut’da 20 mg/kg/gün dozunda düşme nöbetlerinde %41,9 azalma, plaseboda %17,2 buldu. Bunlar gerçek klinik sinyallerdir. Uykuyla, ruh haliyle, inflamasyonla veya “denge” ile ilişkilendirilen her geniş CBD iddiasını doğrulamazlar.

CBG daha da temkinli okunmalıdır. CB1 ve CB2 ile zayıf veya düşük afiniteli etkileşimleri vardır ve ayrıca alfa-2 adrenerjik reseptörler ve TRP kanalları gibi non-cannabinoid hedeflere de bağlanır. Bu farmakolojik etkiyi olası kılar. Ancak etki iddialarını olgunlaştırmaz. İnsan klinik verileri hâlâ zayıftır.

Aynı mantık cannabinoidlerin ötesine, terpenlere, formülasyonlara ve idame yollarına uzanır. Bir terpen iddiası, bileşik in vivo ilgili konsantrasyonlara ulaşıyorsa önem taşır. Bir yenebilir, inhale edilen doz ve oral tentür çok farklı maruziyet eğrileri ve metabolitler oluşturabilir. Oral dozlamadan sonra oluşan 11-hydroxy-THC klasik örnektir. ECS bilgisi “bu farklı hissediliyor”u mistik bir sorundan ziyade farmakokinetik bir soruya dönüştürür.

Reseptör afinitesinin size söylemediği şeyler

Afinité tabloları faydalıdır, ancak sonuç tabloları değildir. Bir bağlanma sayısı, bir bileşiğin belirli deney koşulları altında bir hedefle ne kadar güçlü etkileştiği hakkında bir şey söyler. Bileşiğin agonist, kısmi agonist, antagonist, inverse agonist, allosterik modülatör olup olmadığını ya da gerçek insan maruziyeti seviyelerinde fonksiyonel olarak önemsiz olup olmadığını söylemez. Ayrıca hedefin vücutta nerede eksprese edildiğini, bileşiğin oraya gidip gitmediğini, ne kadar hızlı ulaştığını, ne kadar süre kaldığını, hangi metabolitlerin oluştuğunu veya hangi rekabetçi ligandların mevcut olduğunu söylemez.

Bu, ECS açısından özellikle önemlidir çünkü endojen sistem kinetik ve lokal niteliktedir. Anandamide ve 2-AG birbirinin yerine geçirilebilen “natural cannabinoids” değildir. AEA doku bolluğu açısından genellikle daha düşüktür ve CB1 üzerinde kısmi agonist olarak davranır. 2-AG genellikle beyin endocannabinoidleri arasında baskındır ve birçok sistemde CB1 ve CB2 üzerinde tam agonist olarak işlev görür. Kapatılmaları da farklıdır: FAAH esas olarak AEA’yı parçalar, MAGL ise Nomura ve ark. 2011’e göre beyin 2-AG hidrolizinin yaklaşık %85’inden sorumludur. Bir bileşik ağın bir kolunu değiştirip diğerini etkilemiyorsa, fizyolojik sonuç oldukça özgül olabilir.

Klinik tarih bu noktayı daha da keskinleştirir. CB1 inverse agonisti Rimonabant 2005 RIO-Europe çalışmasında hedefi zayıflatmış—yılda 20 mg dozla bir yıl sonra 6,6 kg; plasebo ile 1,8 kg—ancak psikiyatrik advers etkiler ciddi olduğu için geri çekildi. Bu nedenle “CB1 hedeflenmesi işe yarar” ifadesi hem doğru hem de tehlikeli derecede eksikti. Başarısız FAAH inhibitörü BIA 10-2474 başka bir uyarıydı: endocannabinoid tonunu artırmak otomatik olarak nazik veya güvenli değildir.

Ürün ve çeşit iddialarını daha şüpheci okumak

Bu viki, şişirilmiş iddialara karşı bir filtre olarak ECS’yi kullanır. Bir etiket bir ürünün “odak için”, “inflamasyon için” veya “uyku için” olduğunu söylüyorsa, okuyucular iddianın kontrollü insan kanıtına, makul bir mekanizmaya mı yoksa sadece bir chemovar ismi etrafına sarılmış tanıdık bir anlatıya mı bağlı olduğunu sormalıdır. Çeşit adları farmakoloji için özellikle zayıf vekillerdir. Kemotip, doz, yol, kullanıcının toleransı, metabolizma ve ortam genellikle daha fazla önem taşır.

Aynı şüphecilik entourage effect retoriğine de uygulanır. Çoklu bileşik etkileşimleri farmakolojik olarak olasıdır. Bu adildir. Ancak doğrudan insan kanıtı, bu etrafında inşa edilen pazarlama dilinin güveninden çok daha zayıftır. Bir terpen profili öngörülebilir bir subjektif veya terapötik sonucu garanti etmez. Reseptör konuşmaları zayıf bir iddiayı kurtarmaz. Konteks önemlidir: laboratuvar sertifikasının kalitesi, cannabinoid oranları, kontaminant testleri, oral biyoyararlanım, inhalasyon topoğrafyisi, ilk geçiş metabolizması ve enzimlerdeki bireysel varyasyon ile önceki maruziyet hepsi etkileri şekillendirir.

Bu vikinin merkez mantığı budur. ECS biyolojisi, okuyucuların sloganlardan mekanizmalara, izole bağlanma verilerinden bütünsistem yorumuna ve cannabinoid mitlerinden kanıt-ağırlıklı okumaya geçmesini sağlar. Sonraki her cannabinoid makalesi—THC, CBD, CBG, CBN, CBC, Delta-8-THC, THCV ve diğerleri—aynı temel kuralı gördüğünüzde daha anlamlı hale gelir: cannabis bileşikleri basitçe pasif bir sistemi “aktifleştirmez”. Aktif bir sistemi bazen ince, bazen kuvvetli, bazen de vücudun tasarlamadığı şekillerde bozarlar.

Legal, medical, and practical cautions when discussing the ECS

Endocannabinoid sistemi gerçek bir sinyal iletim ağıdır; bir sağlık moda sözü veya tıbbi iddialar için sınırsız bir yetki değil. Bu ayrım önemlidir çünkü ECS dilinin sıklıkla reseptör biyolojisinden yola çıkarak cannabis, CBD veya diğer cannabinoidlerin vücutta ne “yapması gerektiği” hakkında yaygın genellemelere atlamak için kullanılması söz konusudur. Bilim bu kestirmeyi desteklemiyor. Buradaki tartışma yalnızca bilgilendirme amaçlıdır ve kişisel tıbbi tavsiye, tanı veya herhangi bir ECS hedefli bileşiğin kullanımına yönelik öneri olarak okunmamalıdır.

Medical-claim boundaries

Mekanizmayı açıklamak makuldür. Hastalık tedavisi iddiası klinik kanıt gerektirir. Bunlar farklı standartlardır.

Örneğin, CB1’in 1990’da Matsuda ve ark. tarafından klonlandığını, CB2’nin 1993’te Munro ve ark. tarafından klonlandığını, anandamidin 1992’de Devane ve ark. tarafından tanımlandığını ve 2-AG’nin 1995’te Mechoulam ve çalışma arkadaşları ile Sugiura ve çalışma arkadaşları tarafından bir endocannabinoid olarak belirlendiğini söylemek doğrudur. Endocannabinoids’in gerektiğinde üretildiğini, sıklıkla retrograd olarak etki ettiğini ve FAAH ile MAGL gibi enzimler tarafından hızlıca parçalandığını; Nomura ve ark. 2011’de MAGL’nin fare beyninde 2-AG hidrolizinin yaklaşık %85’inden sorumlu olduğunu söylemek de doğrudur. Tüm bunlar tek başına, belirli bir cannabinoid ürününün anksiyete, ağrı, uykusuzluk, inflamasyon veya başka herhangi bir durumu tedavi ettiğini kanıtlamaz.

Tıbbi kayıtlar karışıktır, tek tip olumlu değildir. Gerçek başarılar vardır. Arıtılmış reçeteli cannabidiol (CBD), Lennox‑Gastaut sendromu, Dravet sendromu ve tüberöz skleroz kompleksi ile ilişkili nöbetler için düzenleyici onaya sahiptir. Devinsky ve ark. 2017 çalışmasında Dravet sendromunda konvülsif nöbet sıklığı cannabidiol ile %43.9 azalmışken plasebodaki azalma %21.8 idi. Thiele ve ark. 2018’de Lennox‑Gastaut sendromunda düşme nöbetleri 20 mg/kg/gün CBD ile %41.9 azalırken plasebo ile %17.2 azalma görüldü. Bunlar anlamlı verilerdir. Perakende CBD ürünlerini doğrulamazlar ve CBD’nin her ECS ile ilişkili bozukluk için geniş çapta kanıtlandığı anlamına gelmezler.

Başarısızlıklar ve zararlar da vardır. CB1 ters agonisti Rimonabant RIO‑Europe 2005’te kilo kaybı sağladı ancak ciddi psikiyatrik advers etkiler nedeniyle piyasadan çekildi. Fransa’daki BIA 10‑2474 FAAH inhibitörü denemesi ağır toksisiteye yol açtı. Pek çok popüler açıklayıcının gözden kaçırdığı pratik ders budur: ECS’yi manipüle etmek yardımcı olabilir, hiçbir etki yaratmayabilir veya zarara yol açabilir. “Doğal” ve “endocannabinoid-boosting” ifadeleri güvenlik garantisi değildir.

Jurisdictional variation in cannabis law

Cannabis hukuku parçalıdır ve sık sık değişir. Bir ürün bir ülkede yasal olabilir, bir diğerinde yasadışı, üçüncü birinde ise ağır kısıtlamalara tabi olabilir. Tek bir federal sistem içinde bile eyalet, il veya bölgesel kurallar ulusal politikadan farklılaşabilir. Bu, bulundurmayı, reçetelendirmeyi, ürün standartlarını, THC sınırlarını, trafik yasalarını, işyeri testlerini ve yasal tıbbi erişim sayılanları etkiler.

Bu önemlidir çünkü ECS tartışmaları sıklıkla pratik kullanım sorularına kayar. Okuyucular hiçbir şeyi varsaymamalıdır. İlgili yargı alanındaki yürürlükteki yasayı resmi hükümet kaynaklarından kontrol edin; eski özetlere, sosyal medya paylaşımlarına veya ambalaj iddialarına güvenmeyin. Kullanımın yaygınlığı da yasallığı karara bağlamaz: UNODC 2022’de dünya genelinde son bir yılda 228 milyon cannabis kullanıcısı olduğunu tahmin etti ve SAMHSA 2022’de ABD’de 12 yaş ve üstü için son bir yılda 61.9 milyon kullanıcı tahmin etti. Yaygın kullanım bir halk sağlığı gerçeğidir. Bu yasal tavsiye değildir.

Why mechanism does not equal treatment recommendation

Mekanik olasılık birçok ECS tartışmasının raydan çıkmasına yol açar. Bir dokuda reseptörün bulunması, bir cannabinoidin o dokudaki hastalığı iyileştireceği anlamına gelmez. Homeostazda rol oynayan bir yol, ona müdahale etmenin sağlığı geri getireceğini göstermez. ECS sinaptik sinyalizasyonu, iştahı, ağrıyı, immün tonusu, gastrointestinal motiliteyi, stres yanıtlarını ve daha fazlasını düzenler. Bu genişlik bilimsel olarak ilgi çekici, klinik olarak ise zordur.

THC ECS’yi basitçe “aktive etmez.” Onu değiştirir/dengesini bozar. Endocannabinoids yerel olarak, gerektiğinde üretilir ve sonra FAAH ve MAGL gibi enzimler tarafından hızla temizlenir. THC sisteme dışarıdan gelir, dokulara farklı bir zaman ölçeğinde ulaşır ve daha uzun süre kalır. CBD daha da karmaşıktır: CB1 ve CB2’de düşük doğrudan afinitesi, CB1’de olası negatif allosterik modülasyon, TRPV1 ve 5‑HT1A etkileri, adenosin ve iyon kanal etkileri ve bağlama bağlı FAAH ilişkili bulgular mevcuttur. CBG farmakolojik olarak ilgi çekicidir, ancak klinik kanıt açısından zayıftır. “Entourage effect” iddiaları farmakoloji düzeyinde makul kalmaya devam etmekle birlikte doğrudan insan kanıtında kanıtlanmamıştır.

Bu nedenle entelektüel kural basittir: mekanizma araştırmayı haklı çıkarabilir. Tek başına tedavi tavsiyesi için yeterli değildir. Kişisel tıbbi kararlar için okuyucular nitelikli bir klinisyene ve yüksek kalitede insan verilerine güvenmelidir; reseptör diyagramlarına değil.