Cannabis ve İştah: THC, CB1 ve İştah Patlamaları

İçindekiler

Neden atıştırma isteği gerçek — ve neden yaygın açıklama fazla basit

THC kaynaklı iştah uyarımı gerçektir. Bu nokta, birçok popüler yazının kabul ettiğinden daha güçlüdür. Ancak sıradan açıklama — “THC hipotalamusta CB1 reseptörlerini açar, bu yüzden acıkırsınız” — gerçeği açıklamak için fazla yüzeyseldir. Cannabis altındaki iştah tek bir anahtar, tek bir beyin bölgesi veya tek bir davranış değildir. Bu, homeostatik açlık, hedonik motivasyon, gıda ödülü, koku, duysal belirginlik ve uyarıcılara öğrenilmiş tepkilerin bir bileşimidir. Bu önemlidir çünkü cannabis yaygın olarak kullanılıyor: UNODC 2022'de dünya çapında 228 milyon kullanıcı tahmin etti, EMCDDA AB'de geçen yıl kullanımını 22.8 milyon yetişkin olarak verdi ve SAMHSA 2023'te ABD'de son yıl içinde 61.8 milyon kullanıcı tahmin etti. Nüfus ölçeğindeki bir etki meme seviyesindeki bir açıklamadan daha fazlasını hak eder.

Popüler kültür stereotipi ile farmakoloji arasındaki fark

Stereotip basittir: cannabis kullan, mutfağa koş. Farmakoloji ise öyle değildir. THC CB1 reseptörlerinde kısmi agonisttir ve CB1 sinyallemesi beslenmeyi desteklemeye yardımcı olur. Yine de THC ile ilişkili iştah fenotipi tek bir hipotalamik açlık merkezinin ötesine uzanır. Piomelli, Marsicano ve diğerlerinden gelen çalışmalar endocannabinoid sinyallemesini enerji dengesi, ödül işleme ve duyusal modülasyonla ilişkilendirmiştir. 2015'te Farrimond ve çalışma arkadaşları Nature'da THC'nin hipotalamik pro-opiomelanocortin nöronları üzerinde paradoksal bir etki yapabileceğini, çıktıyı doyum yerine beslenmeyi teşvik eden β-endorfin sinyalleşmesine kaydırdığını gösterdiler. Bu bulgu tek başına atıştırma isteğinin çizgi filmvari versiyonunu gömmeliydi.

Duyusal yön de önemlidir. Koch ve arkadaşları 2011'de Nature Neuroscience'da cannabinoid sinyallemesinin farelerde koku işlemesini güçlendirebileceğini ve yiyecek alımını artırabileceğini gösterdiler. Bu sıradan deneyimle uyumludur: yiyecek sadece daha ödüllendirici görünmeyebilir; gerçekte daha canlı ve çekici kokabilir. Foltin, Haney ve meslektaşlarının 1988'e uzanan ve sonraki yatarak gözlem çalışmalarında genişletilen insan laboratuvar çalışmaları, cannabis maruziyetinden sonra özellikle atıştırmalıklar ve tatlı yiyeceklerden kaynaklanan artmış kalorik alım buldu. İnsanlardaki sinyal, stereotipin önerdiği kadar büyük ve düzenli olmasa da aynı yöne işaret ediyor.

İştah tek bir şey değildir: açlık, ödül, koku ve öğün büyüklüğü

“Iştah” sıklıkla mide boşluğu anlamına geliyormuş gibi kullanılır. O halde değildir. Homeostatik açlık bir parçadır: enerji ihtiyacıyla ilişkili hipotalamik ve periferik sinyaller, ghrelin ve diğer metabolik hormonlarla etkileşimler dahil. Ardından hedonik motivasyon gelir — yiyeceği onun ödüllendirici hissettirdiği için isteme. Sonra gıda ödülü vardır; tat, doku ve beklenen haz önem taşır. Buna duysal belirginliği, özellikle kokuyu ekleyin. Buna öğrenilmiş uyarıcı yanıtları ekleyin: buzdolabı, teslimat uygulaması, film gecesi atıştırma rutini. THC altında bunların tümü aynı anda hareket edebilir.

Bu nedenle cannabis altındaki öğün davranışı her zaman sıradan açlık gibi görünmez. Bir kişi enerji eksikliğinden dolayı yemeyebilir. Tatlı yiyecekler daha belirgin hissedildiği, koku uyaranları daha güçlü vurduğu ve ödül devreleri anlık alıma daha fazla değer atadığı için yiyebilir. Öğün büyüklüğü artabilir. Atıştırma artabilir. Lezzetli yiyeceklere tercih artabilir. Bunlar ilişkili olgulardır, birbirinin aynısı değildir.

Tüketici odaklı cannabis yazımının genellikle hikâyeyi yanlış anlattığı noktalar

İlk hata indirgemeciliktir. “Hipotalamus=atıştırma isteği” eksiktir. İkinci hata aşırı genellemedir. THC için kanıt makul; THC etrafında dönen her şey için kanıt o kadar sağlam değil. CBD bunun açık bir örneğidir. CBD THC ile aynı şekilde bir iştah uyarıcısı değildir ve Epidiolex içeren saflaştırılmış CBD denemelerinde azalmış iştah yaygın advers olaylardan biri olarak tekrar tekrar bildirilmiştir. THCV herhangi bir yerleşik klinik anlamda “diyet esrarı” değildir; Jadoon ve ark. 2016'da Diabetes Care'de insanlarda güvenilir bir iştah baskılama etkisi ortaya koymadı. CBN iştah ve sedasyon iddialarıyla çevrilidir, ancak insan kanıtı zayıftır. Terpen söylemleri daha da zayıftır. humulene'ın iştahı baskıladığına ve myrcene veya limonene'in açlığı artırdığına dair iddialar çoğunlukla çıkarıma dayanmaktadır; kontrollü cannabis besleme verisi değildir.

Üçüncü hata klinik abartıdır. Cannabinoid'ler zayıflama sendromlarında iştah uyarımı için incelenmiştir, ancak tüm endikasyonlar eşit değildir. HIV/AIDS'te Beal ve arkadaşları 1995'te dronabinol ile tedavi edilen hastalarda iştahın %38 arttığını, plasedoda %8 olduğunu buldu. Kanser kakeksisinde tablo daha az olumlu: Jatoi ve ark. 2002'de Journal of Clinical Oncology'de megestrol acetate'in hem iştah düzelmesi hem de anlamlı kilo artışı açısından dronabinol'den daha iyi performans gösterdiğini buldu. Yani evet, atıştırma isteği biyolojik olarak gerçektir. Ancak etrafında kurulan folklor sıklıkla değildir.

Cannabis'in nörobiyolojisi ve iştah

THC kaynaklı açlık şaka ya da belirsiz bir "bedensel yüksek" etkisi değildir. Bu, cannabis'in iyi desteklenen akut etkilerinden biridir ve biyoloji, klişe ifadeyle "hipotalamusta CB1 aktivasyonu"ndan daha geniştir. Beslenme davranışı homeostaz, ödül, duyusal önem, hafıza ve hormonal durumun kesişim noktasında yer alır. THC bu alanların tümüne dokunur.

Bu önemli çünkü maruziyet sınırda değil. UNODC 2022'de dünya genelinde 228 milyon cannabis kullanıcısı olduğunu tahmin etti, EMCDDA 2022'de AB'de geçen yıl içinde 22.8 milyon kullanıcı bildirdi ve SAMHSA 2023'te Amerika Birleşik Devletleri'nde geçen yıl içinde 61.8 milyon kullanıcı olduğunu tahmin etti. Bir ilacın iştahı, yiyecek değerlemesini ve tetikleyici tepkiselliği bu ölçekte değiştirmesi, bunu kültürel bir trope olmanın ötesinde bir halk sağlığı sorusu haline getirir.

Endocannabinoid signaling and energy balance

Endocannabinoid sistemi enerji alımını içsel duruma göre ayarlamaya yardımcı olur. Ana endojen ligandları anandamid ve 2-arachidonoylglycerol (2-AG) klasik nörotransmitterler gibi veziküllerde depolanmak yerine talebe bağlı olarak sentezlenir. Genellikle retrograd olarak hareket ederler: postsinaptik bir nöron bir endocannabinoid salgılar, bu madde sinaps boyunca geriye doğru ilerler ve presinaptik transmitteri CB1 reseptörleri aracılığıyla baskılar. Daniele Piomelli ve diğerleri bunun niş bir ilaç hedefi değil, geniş bir homeostatik sinyal sistemi olarak kurulmasına yardımcı oldular.

CB1 reseptörleri korteks, bazal gangliyonlar, hipokampus, amigdala, hipotalamus ve ödülle ilişkili devreler başta olmak üzere beyinde yoğun olarak ifade edilir. Ayrıca gastrointestinal kanal, adipöz doku, karaciğer ve vagal yolları dahil metabolizmayla ilgili periferik dokularda da bulunur; ancak klasik iştah artışı fenotipinin en belirgin sürücüsü merkezî CB1 sinyallemesidir. THC CB1 üzerinde parsiyel bir agonisttir. Bu önemlidir çünkü açlığı basitçe bir ışığı açmak gibi tetiklemek yerine mevcut devreleri önyargılı hale getirebilir.

Endocannabinoid tonu beslenme durumu ile değişir. Açlık ve enerji açığı hipotalamik endocannabinoid sinyallemesini yükseltebilirken, leptin genellikle bunu baskılar. Öğünlerden önce yükselen mide kaynaklı hormon ghrelin de cannabinoid sinyallemesiyle kesişir. Bu sistemler birbirinin yerine geçmez; birbirlerini güçlendirirler. Aç bir organizma tek bir yolakla yetinmez. Birden fazlasını aynı anda devreye sokar.

Bu yüzden "tüm cannabinoid'ler iştahı artırır" gibi geniş ifadeler hemen başarısız olur. THC sıklıkla artırır. CBD aynı şekilde artırmaz ve saf reçeteli kullanımda iştah azalması yaygın bir advers olaydır. Epidiolex prospektüsünde kilit çalışmalardaki yaygın reaksiyonlar arasında iştah azalması listelenmiştir. THCV internet efsanesiyle daha da az uyumludur. Düşük dozlarda CB1 antagonisti veya nötr antagonisti gibi davranabilir ve Jadoon ve ark. tarafından 2016'da Diabetes Care'de yayımlanan insan çalışması THCV'nin gerçek dünya kullanımında güvenilir biçimde iştahı bastırdığını desteklemedi. CBN daha çok iştah konusunda hayvan literatürü çerçevesinde kalmaktadır. Burada en güçlü mekanistik ve insan kanıtına sahip cannabinoid THC'dir.

CB1 reseptör aktivasyonu ve hipotalamus

Hipotalamus hormonal ve besin sinyallerini beslenme davranışına entegre eder ve oradaki cannabinoid etkileri gerçektir. Arkuat çekirdek merkezi bir rol oynar çünkü burada iki karşıt popülasyon bulunur: beslenmeyi teşvik eden AgRP/NPY nöronları ile klasik olarak toklukla ilişkilendirilen POMC nöronları. Lateral hipotalamus ise bu içsel durum hesaplamalarını motive edilmiş yiyecek arayışına dönüştürmeye yardımcı olur.

THC ve endojen cannabinoid'ler bu devreler içinde hareket ederek beslenmeyi artırabilir, ancak asıl zarif olan şu ki tek bir "daha çok ye" nöronunu zorlamazlar. Sinyallemeyi durum-bağımlı bir biçimde yeniden şekillendirirler. Presinaptik terminallerdeki CB1 reseptörleri hipotalamik nöronlara gelen eksitatör ve inhibitör girdiyi değiştirir, böylece açlık veya tokluk sinyallerinin ne kadar güçlü ifade edildiğini değiştirir.

Daha eski basitleştirilmiş tasvirlere en önemli düzeltme, Koch, Horvath ve meslektaşlarının 2015'te Nature'da yayımlanan çalışmasından geldi; Farrimond ve ilgili preklinik grupların çalışmaları üzerinden sıkça tartışılan bu çalışma, cannabinoid'lerin POMC nöronlarını aktive edip aynı zamanda yiyecek alımını artırabildiğini gösterdi. Bu ters gibi görünür çünkü POMC nöronları melanokortin çıktısı yoluyla beslenmeyi baskılamak üzere düşünülür. Ancak cannabinoid maruziyeti altında bu nöronlar beta-endorfin salınımına doğru kaydı ve bu da tokluk yerine yemeği teşvik etti. Aynı nöron sınıfı, farklı çıktı. Bu bulgu uzun süredir devam eden bir paradoksu açıklar ve hipotalamusla ilgili tek satırlık özetlerin yetersiz olduğunu gösterir.

Lateral hipotalamus da önemlidir çünkü homeostatik ihtiyacı motive davranışa bağlar. Bu bölgedeki oreksin ve melanin-concentrating hormone sistemleri ödül ve uyanıklık ağlarıyla etkileşir; bu da THC sonrası yiyeceğin sıradan bir biyolojik gereklilikten ziyade alışılmadık derecede çekici hissettirilmesini açıklamaya yardımcı olur. Foltin, Haney ve meslektaşlarının insan laboratuvar çalışmaları bu görüşle uyumludur: kontrollü yatarak gözlem koşullarında cannabis kalori alımını, özellikle atıştırmalıkları ve tatlı ürünleri artırdı. İnsanlar sadece bir kalori açığını düzeltmiyordu. Daha lezzetli yiyecekleri tercih ediyorlardı.

Hipotalamusu aşan ödül devreleri

Hipotalamus "vücudun yiyeceğe ihtiyacı var mı" sorusuna yanıt veriyorsa, mezolimbik devreler "bu yiyecek şu anda ne kadar değerli" sorusuna yanıt verir. THC her ikisini de etkiler.

CB1 reseptörleri nucleus accumbens, ventral tegmental area, amigdala, hipokampus ve ödüllere önem, beklenti ve öğrenilmiş değer atayan prefrontal bölgelerde bol miktarda bulunur. Giovanni Marsicano ve diğerleri cannabinoid sinyallemesinin bu devreleri nasıl şekillendirdiğini haritalandırdı. Sonuç basit bir dopamin seli modeli değildir. CB1 reseptörleri glutamaterjik ve GABAerjik terminaller üzerinde yer alır ve dopamin nöronlarının yiyecek ipuçlarına, yeniliğe ve bağlama nasıl yanıt verdiğini değiştirir.

Bu, sıkça gözlemlenen ama çoğunlukla kötü tarif edilen bir olguyu açıklar: THC sonrası yiyecek, ilk ısırık alınmadan önce daha ilginç görünebilir. Değerleme değişir. Beklenti artar. İpucu tetikli arzu güçlenir. Bu hedonik beslenmedir, sadece homeostatik beslenme değildir.

Nucleus accumbens özellikle önemlidir çünkü dopaminerjik öngörü sinyallerini, haz ve teşviksel önem üzerindeki opioid ve endocannabinoid modülasyonu ile entegre eder. Pratikte bu, THC'nin metabolik ihtiyaç mütevaziyken bile enerji yoğun, lezzetli yiyeceklerin motivasyonel çekiciliğini artırabileceği anlamına gelir. Bu, iştah etkisinin "sadece boş bir mide"ye indirgenmemesi gereken nedenlerden biridir. Sıklıkla ödülün beyin düzeyinde yeniden ağırlıklandırılması söz konusudur.

Bu ayrım klinik olarak da önemlidir. HIV/AIDS wasting durumunda anoreksi, bulantı, düşük alım ve yiyeceğin düşük ödül değeri bir arada bulunabiliyorsa, iştahı ve yiyecek ilgisini geri kazandıran bir ilaç bazı hastalara yardımcı olabilir. Beal ve ark. 1995'te dronabinol uygulanan hastaların %38'inde iştahın arttığını, plasebo alanlarda ise %8 olduğunu buldu. Ancak kanser kakeksisinde iştah yalnızca daha derin bir enflamatuar ve metabolik sendromun bir parçasıdır. Jatoi ve ark. 2002'de Journal of Clinical Oncology'de megestrol asetatın hem iştah düzelmesinde hem de anlamlı kilo kazanımında dronabinolden üstün olduğunu buldu. Yani nörobiyoloji iştah uyarımını destekler. Ancak bu, kakeksiyi tersine çevireceğine dair abartılı iddiaları haklı çıkarmaz.

THC sonrası koku ve tat neden daha önemli hale gelir

THC sonrası yiyeceğin daha çekici hale gelmesinin başlıca nedeni duyusaldır, sadece endokrinolojik değildir. Bu nokta sıklıkla gözden kaçırılır.

Koch ve ark. 2011'de Nature Neuroscience'de cannabinoid sinyallemesinin farelerde koku algısını ve koku kaynaklı yiyecek yeme davranışını artırabileceğini gösterdi. CB1 reseptör aktivasyonu olfaktör bulb aktivitesini artırdı ve yiyecek kokularına duyarlılığı iyileştirdi; bu da yiyecek alımını artırdı. Olfaktör etki engellendiğinde hiperfaji zayıfladı. Bu, gerçek açıklayıcı güce sahip mekanistik bir ipucudur.

Yiyecek asla sadece kalorilerden ibaret değildir. Kokular, tat beklentisi, hafıza, doku beklentisi ve öğrenilmiş ödül vardır. Eğer THC koku önemini keskinleştiriyorsa, sıradan yiyecekler birden peşinden gitmeye değecekmiş gibi görünebilir. Duyusal dünya yemeye doğru önyargılanır.

Tat da forebrain ve beyin sapı devrelerinde cannabinoid, opioid ve dopamin sistemleri arasındaki etkileşimler aracılığıyla daha ödüllendirici hale gelebilir. İnsan kanıtı hayvan olfaksi literatüründen daha zayıftır, ancak bu subjektif raporlar ve laboratuvar beslenme verileriyle uyumludur: tatlı, tuzlu ve yüksek derecede lezzetli yiyecekler genellikle cannabis sonrası daha fazla değer kazanır. Önemli olan nokta THC'nin önce mideyi değiştirmesi değil; beynin yiyecek ortamını nasıl örneklediğini değiştirmesidir.

Gerçek nörobiyolojik tablo budur. THC kaynaklı iştah inandırıcıdır çünkü aynı anda örtüşen sistemleri devreye sokar: endocannabinoid enerji algısı, hipotalamik entegrasyon, mezolimbik ödül ve artmış duyusal işleme. İddialar bu çekirdek mekanizmanın ötesine, çeşide dair folklora, terpene iştah hilelerine veya ciddi koku-tat bozuklukları için genel vaatlere kaydıkça kanıt hızla zayıflar.

THC gerçekte iştahı nasıl tetikler

“Munchies” yalnızca bir şaka ya da hipotalamus hakkında tek cümlelik bir açıklama değildir. THC’nin iştah mekanizması oldukça iyi haritalanmıştır ve homeostatik beslenme devreleri, ödül değerlendirmesi, koku ve periferik metabolizma dahil olmak üzere geniş bir alana yayılır. Bu nedenle etki gerçektir, tekrarlanabilirdir ve hâlâ kolayca basitleştirilebilir.

CB1 üzerinde kısmi agonizm ve aşağı akım sinyalizasyon

THC, kannabinoid tip 1 reseptörü olan CB1 üzerinde kısmi bir agonisttir. Bu önemlidir. Her dokuda iştahı tam gücüyle açmaz. Beslenmeyi düzenleyen nöronlardaki sinyalizasyonu değiştirecek kadar etkinlikle CB1’e bağlanır; ancak etkinin büyüklüğü ve yönü reseptör yoğunluğuna, endojen cannabinoid tonuna, doza ve önceki maruziyete bağlıdır.

CB1, Gi/o aracılı G protein-bağlı reseptördür (GPCR). THC onu aktive ettiğinde reseptör genel olarak adenilat siklazı inhibe eder, cAMP düzeylerini düşürür, iyon kanal aktivitesini değiştirir ve birçok sinapsda nörotransmitter salımını baskılar. Beslenme devrelerinde bu, gıda arayışı ve tüketimini destekleyecek şekilde uyarıcı ve inhibitör sinyalleşme dengesini değiştirir. Hipotalamus bu hikâyenin bir parçasıdır ama tümü değildir.

Arkuat çekirdek ve lateral hipotalamusta CB1 sinyalleşmesi enerji algılama ve öğün başlatma ile ilgili nöronlarla etkileşir. Farrimond ve çalışma arkadaşlarının 2015’te Nature’da yayımladığı ilginç bulgulardan biri şuydu: THC, genellikle toklukla ilişkilendirilen bir hücre popülasyonu olan pro-opiomelanokortin (POMC) nöronlarını aktive etti; ancak kannabinoid maruziyeti altında bu nöronlar beta-endorfin salımı yoluyla beslenmeyi teşvik etti. Bu, uzun süredir var olan bir paradoksu açıklamaya yardımcı oldu. THC sadece “açlık nöronlarını” uyarmıyor. Normalde zıt sinyal gönderen hücrelerin çıktısını yeniden programlayabiliyor.

Ödül devreleri de önemlidir. CB1 reseptörleri özellikle şeker veya yağ açısından zengin lezzetli gıdaların ne kadar ödüllendirici hissettirdiğini şekillendiren kortikolimbik yollar boyunca geniş biçimde ifade edilir. Foltin, Haney ve çalışma arkadaşlarının insan laboratuvar çalışmalarında cannabis’in kalorik alımı artırdığı ve kontrollü yatarak deneye koşullarında sıklıkla atıştırmalık ve tatlılara yönelimi kaydırdığı gözlendi. Bu, yaygın deneyimle uyumludur; ancak mekanizma mistik değildir. THC, gıdanın teşvik değerini artırabilir.

Koku da iştah etkisine katılır. Koch ve arkadaşları 2011’de Nature Neuroscience’da endocannabinoid sinyalleşmesinin olfaktör devrelerde koku algısını güçlendirebileceğini ve farelerde gıda alımını tetikleyebileceğini gösterdiler. Basitçe söylemek gerekirse, THC sonrası yemek daha güçlü ve çekici kokuyor olabilir. İştah yalnızca mide sinyalleriyle ilgili değildir. Aynı zamanda duyusal önemle ilgilidir.

Ghrelin, leptin ve metabolik hormonlarla etkileşimler

THC kaynaklı iştah hormonal bir ortam içinde ortaya çıkar. Genellikle oreksijenik bir hormon olarak adlandırılan ghrelin öğünlerden önce yükselir ve gıda arayışını teşvik eder. Leptin genellikle depolanmış enerjinin yeterliliğini bildirir ve alımı baskılar. İnsülin, peptid YY, GLP-1 ve diğer periferik sinyaller de beyne geri bildirim gönderir. CB1 sinyalleşmesi bu endokrin trafiği değiştirir, yerine geçmez.

Preklinik çalışmalar THC ve endocannabinoid sinyalleşmesinin özellikle hipotalamik ve vagal yollar aracılığıyla ghrelin bağlantılı beslenme tepkilerini güçlendirebileceğini öne sürer. Leptin ile endocannabinoid sistemi arasında karşılıklı düzenleme olduğuna dair kanıtlar da vardır. Düşük leptin durumları genellikle daha yüksek hipotalamik endocannabinoid tonu ile ilişkilidir; leptin endocannabinoid düzeylerini azaltabilir. Bu, enerji uygunluğu düşük veya düşük algılandığında CB1 aktivasyonunun sistemi yeme yönünde itmesinin biyolojik olarak makul bir yolunu oluşturur.

İlişki her kişide lineer değildir. Obezite, insülin direnci, cinsiyet farklılıkları, uyku durumu ve önceki cannabis maruziyeti hormonal zemini değiştirebilir. Kronik kullanıcılarla yapılan bazı çalışmalarda açlıkta ghrelin veya insülin paternlerinde değişiklikler bulunurken; diğerleri net bir sinyal göstermemiştir. Bu nedenle güçlü iddia şudur: THC açıkça metabolik hormonlarla etkileşir, fakat akut iştah etkisini göstermek, insanlarda tek bir uniform endokrin imzadan daha kolaydır.

Periferik CB1 reseptörleri de katkıda bulunabilir. Bağırsak, karaciğer ve yağ dokusundaki endocannabinoid sinyalleşmesi gastrik motiliteyi, lipogenezisi, glukoz işlenmesini ve besinlerin ayrımını etkiler. Bu etkiler iştah değişikliklerinin sadece psikolojik olmadığını açıklamaya yardımcı olur. Yine de en büyük akut “şimdi yemek istiyorum” etkisi genellikle motivasyon, duyusal işlemleme ve hipotalamik çıktıdaki merkezi CB1 aracılı değişimlerden kaynaklanıyor gibi görünür.

Doz, uygulama yolu ve zamanlama etkileri

Uygulama yolu zaman çizelgesini değiştirir. İnhalasyon yoluyla alınan THC beyne hızlı ulaşır; bu nedenle iştah etkileri genellikle hızlı psikoaktif yükselişi izler: birkaç dakika içinde başlangıç, sonraki bir iki saat içinde en güçlü etki ve ardından azalma. Oral THC daha yavaş ve daha az öngörülebilirdir çünkü önce bağırsaktan ve karaciğerden geçer. Bu ilk geçiş metabolizması 11-hidroksi-THC üretir; bu aktif metabolit beyne etkin biçimde geçer ve deneyimi uzatabilir veya yeniden şekillendirebilir.

Bu yüzden bir yenilebilir ürün inhalasyonla aynı zaman çizelgesinde yemek isteği tetiklemeyebilir. Gecikme önemli olabilir ve daha sonraki pik daha güçlü veya daha uzun süreli olabilir. İnsanlar genellikle inhalasyonun daha erken bir gıda ilgisi patlaması ürettiğini, oral THC’nin ise gecikmeli ama kalıcı bir iştah etkisi yaratabildiğini tanımlar. Farmakokinetik olarak bu mantıklıdır.

Doz önemlidir ve yanıt biphasik olabilir. Düşük ila orta THC dozları genellikle iştahı artırır. Yüksek dozlar bazı kişilerde anksiyete, baş dönmesi, disfori veya sedasyon üreterek yeme isteğini tersine çevirebilir. Bireyler arası değişkenlik çok büyüktür. Genetik, cinsiyet, vücut yağı, bazal iştah, tolerans, öğün zamanlaması ve besin uyaranlarının varlığı sonucu şekillendirir. Bu, belirli ürünlerin “her zaman” iştah oluşturduğu yönündeki genel iddiaların zayıf olmasının bir nedenidir.

Tolerans: sık kullanıcılarda munchies’in neden azalabildiği

Sık maruziyet CB1 sinyalleşmesini değiştirir. Tekrarlanan THC kullanımı özellikle CB1 açısından zengin beyin bölgelerinde reseptör desensitizasyonu ve downregülasyona yol açar. Reseptör hâlâ vardır, ancak daha az yanıt verir. Bu, cannabis maruziyeti devam etse bile munchies’in düzenli kullanıcılarda sıklıkla azalmasının temel nedenidir.

Tolerans tüm etkiler arasında eşit gelişmez ve abstinansla geri dönebilir. Görüntüleme ve moleküler çalışmalar CB1 kullanılabilirliğinin sürdürülen kullanımdan sonra geri dönebileceğini öne sürer; bu, bir ara verildiğinde iştah uyarımının yeniden daha belirgin hale geldiği yaygın raporla tutarlıdır. Kronik kullanıcılar bazı ortamlarda hâlâ daha fazla yiyebilir, ancak akut hiperfajik (aşırı yeme) etki genellikle köreltilmiştir.

Bu klinik ve davranışsal açıdan önemlidir. Seçilmiş zayıflama sendromlarında THC iştahı uyarmaktadır; örneğin Beal ve arkadaşlarının 1995’teki klasik AIDS çalışmasında dronabinol verilen hastaların %38’inde iştah artışı görülürken plasedoda %8 idi. Ancak tolerans ve son nokta seçimi önemlidir. Kanser cachexia’sında faydalar folklorun önerdiği kadar etkileyici değildir; Jatoi ve arkadaşlarının 2002’de bulduğu gibi megestrol dronabinolden iştah ve kilo artışı açısından üstün bulunmuştur. Özetle, evet THC iştahı tetikler. Bunu tanımlanabilir CB1 biyolojisi aracılığıyla yapar; zamanlama, doz ve tolerans sınırları belirler.

Diğer cannabinoids ve iştah: THC tüm hikâyeyi anlatmıyor

THC iştah konusundaki tartışmayı haklı olarak domine ediyor: THC için kanıt temeli diğer herhangi bir cannabinoid’den çok daha güçlü. Ancak bu, her cannabinoid’in THC gibi davrandığı veya yeme davranışını aynı yönde etkilediği anlamına gelmez. Bu varsayım, tüketici beklentilerini ve klinik tartışmaları sıklıkla çarpıtacak kadar yanlış olabilir.

CBD: neden THC gibi davranmıyor

CBD, “tüm cannabinoids’ler aşırı iştah artışına neden olur” iddiasının neden geçersiz olduğunu en açık şekilde gösteren örnektir. CBD, THC’nin yaptığı gibi CB1 üzerinde parsiyel agonist olarak davranmaz; dolayısıyla hipotalamik sinyalizasyon, ödül belirginliği ve duyusal artışla yönlendirilen klasik THC iştah fenotipini yeniden üretmez. CBD’nin farmakolojisi daha geniş ve CB1’e doğrudan daha az bağlıdır; endocannabinoid tonunu modüle edebilen ve THC’nin etkisini taklit etmekten çok değiştirebilen etkileri vardır.

İnsan klinik ortamlarında saflaştırılmış CBD genellikle artan açlıkla değil, azalmış iştahla ilişkilendirilmiştir. Bu marjinal bir bulgu değildir. Lennox-Gastaut ve Dravet sendromlarında incelenen saflaştırılmış CBD ürünü Epidiolex için FDA etiketinde, en az %10 hastada görülen yaygın advers reaksiyonlar arasında azalmış iştah yer alır. Bu veri setlerinde ayrıca kilo kaybı da bildirilmiştir. Bunlar iştah uyarısını gösteren işaretler değildir.

Bu, CBD’nin anti-obezite ilacı olduğunu kanıtlamaz. Ancak saflaştırılmış CBD’nin THC anlamında bir iştah uyarıcısı olmadığını gösterir. Bu ayrım önemlidir çünkü karışık cannabis ürünleri hem THC hem CBD içerebilir ve kullanıcılar genellikle tüm deneyimi genel olarak “cannabis”e atfeder. Gerçekte CBD, bazı bağlamlarda THC ile ilişkili etkileri azaltabilir, yeniden şekillendirebilir veya başka şekilde değiştirebilir. Bunu bir açlık tetikleyicisi olarak görmektense olası bir modülatör olarak anlamak daha doğrudur.

Bu fark klinik gözlemlerle de uyumludur. Dronabinol gibi THC bazlı ilaçlar HIV/AIDS kacheksisinde iştah uyarımı için incelenmiş, Beal ve ark. 1995 gibi klasik sonuçlar tedavi edilen hastaların %38’inde artan iştah gösterirken plasebo grubunda %8 olduğu raporlanmıştır. CBD’nin benzer bir kayıt geçmişi yoktur.

THCV: iştah baskılama iddiası mercek altında

THCV, CB1 reseptörlerinde THC’den farklı davranabilmesi nedeniyle orantısız ilgi çekti. Düşük dozlarda THCV genellikle bir CB1 antagonisti veya nötr antagonisti olarak tanımlanır; daha yüksek dozlarda davranışı değişebilir ki bu da basit halka açık iddiaları şüpheli kılar. Eğer THC CB1’i aktive etmeye ve beslenmeyi teşvik etmeye eğilimliyse, CB1 sinyalini bloke eden veya zayıflatan bir bileşik teoride iştahı azaltabilir. Bu, “diyet esrar” anlatısının biyolojik mantığıdır.

Sorun şu ki insan verileri bu sloganı haklı çıkarmıyor.

Wargent ve meslektaşlarının çalışmaları dahil olmak üzere preklinik çalışmalar olası metabolik etkiler önerdi ve THCV’ye glukoz düzenlemesi ve kilo ile ilişkili sonuçlar açısından ilgi uyandırdı. Ancak hayvan verileri tek başına yeterli değildir. Jadoon ve ark. tarafından Diabetes Care (2016)’de yapılan ve sık atıf verilen randomize çalışmada THCV tip 2 diyabetli hastalarda incelendi. Çalışma bazı metabolik sinyaller buldu ancak pazarlamanın ima ettiği net iştah baskılama veya vücut ağırlığı azaltımı öyküsünü doğrulamadı. İnsan bulguları karışık, küçük ve kesin olmaktan uzaktır.

Mekansal bir uyarı da burada önemlidir. İştah tek bir anahtar değildir. THC ile ilişkili yeme; hedonik devreler, olfaktör duyunun artması, hipotalamik yollar ve periferik sinyalleri içerir. Parsiyel veya doza bağımlı CB1 antagonizması gösteren bir bileşik, gerçek dünyada gıda alımında belirgin, kalıcı bir azalma üretmeden bir düğümü etkileyebilir. Bu, çekici THCV iddialarının verilerden neden bu kadar hızlı önde koştuğunu açıklamaya yardımcı olur.

Dolayısıyla daha temkinli değerlendirme şöyledir: THCV farmakolojik olarak ilgi çekicidir ve iştah baskılanması çalışma gerektirecek kadar makul bir olasılık olmaya devam etmektedir. Ancak insanlar üzerinde güvenilir bir iştah azaltıcı cannabinoid olarak kurulmuş değildir.

CBN: preklinik sinyaller, zayıf insan kanıtı

CBN, internet ününün literatürü geride bıraktığı başka bir örnektir. Yaygın olarak sedatif olarak ve bazen iştah arttırıcı olarak konuşulur, ancak bu iddiaların desteklenmesi özellikle insanlarda zayıftır.

Bazı preklinik çalışmalar artan beslenme yönünde sinyaller göstermiştir. Farrimond ve meslektaşları, rodent çalışmalarında cannabinoid etkilerinin gıda alımı üzerindeki etkisini incelerken özellikle CBD ile karşılaştırıldığında CBN için oreksijenik/iştah artırıcı etkilere uygun sinyaller bildirmiştir. Bu ilginçtir ama hastalarda veya sağlıklı yetişkin gönüllülerde kanıtlanmış olmanın aynı şeyidir.

CBN ve iştah için insan klinik kanıtları seyrek ya da neredeyse yok denecek kadar azdır. CBN’nin anlamlı şekilde iştahı iyileştirdiğini, kalori alımını artırdığını veya kakeksiya ya da zayıflama sendromlarına yardımcı olduğunu gösteren güçlü randomize insan çalışmaları bulunmamaktadır. CBN’nin wellness çevrelerinde bu denli sık konuşulması bu boşluğu daha çarpıcı kılar.

Şu an için CBN düşük güvenilirlikli bir alan olarak ele alınmalıdır: bazı hayvan verileri, zayıf translasyonel destek ve klinik güven için sağlam bir temel yok.

Minor cannabinoids ve mevcut verilerin sınırları

CBD, THCV ve CBN’in ötesinde iştah literatürü hızla parçalı hale gelir. CBC, CBG, Delta-8-THC ve diğer minor cannabinoids genellikle halka yönelik içeriklerde belirgin metabolik veya açlıkla ilişkili özellikler atfedilir. Genellikle kanıt dolaylı, preklinik veya THC ile birlikte verildiğinde çelişkili olur.

Bu önemlidir çünkü iştah, mitolojinin boşlukları doldurması için en kolay alanlardan biridir. Bir kişi çoklu-cannabinoid içeren bir ürün kullanır, aç hissettiğini ya da aç hissetmediğini deneyimler ve sonra nedenselliği tek bir kısaltmaya atfeder. Kontrollü insan çalışmaları olmadan bu çıkarımlar zayıftır. Aynı ihtiyat humulene’nin iştah baskılayıcı, myrcene’nin ise iştahı destekleyici olduğu gibi terpen iddiaları için de geçerlidir; bu hikâyeler cannabis’e özgü beslenme denemelerinden çok tümevarıma dayanmaktadır.

Özet, kültürün önerdiğinden daha dar bir alanı işaret eder. THC iştah uyarımı için en güçlü kanıta sahiptir; biyolojik olarak makul CB1 bağlantılı mekanizmalar ve seçili kakeksi sendromlarında bazı klinik yararlar gösterilmiştir, kanser kakeksisi sonuçları karışık ve sıklıkla abartılmış olsa da. CBD THC gibi davranmaz ve saf formda genellikle azalmış iştahla ilişkilendirilir. THCV düşük dozlarda CB1 sinyalini oppose edebilir, ancak “diyet esrar” etiketi kanıttan ileridedir. CBN preklinik ipuçlarına sahiptir ama ötesinde çok az şey vardır.

Belirsizlik sinyali açık olmalıdır: THC’nin ötesine geçtiğinizde iştah kanıtı çok daha zayıf hale gelir. Bu alan hâlâ THC-ağırlıklıdır.

Terpenler iştahı etkiler mi, yoksa bu daha çok pazarlama mı?

Kısa cevap: çoğunlukla pazarlama, sınırlı bir biyolojik olasılıkla birlikte. İnsanların cannabis’den güvenilir şekilde fark ettiği iştah etkisi hâlâ terpene etiketleriyle değil, daha iyi açıklanan THC ile bağdaşmaktadır. THC’nin arkasında hipotalamik ve ödül devreleri üzerine hayvan çalışmaları ile Foltin, Haney ve meslektaşlarının yürüttüğü kontrollü insan laboratuvar besleme çalışmaları gibi doğrudan kanıtlar vardır; bu çalışmalarda cannabis kalorik alımı ve tatlı atıştırmalık tüketimini artırdı. Terpenlerin dayanağı çok daha sarsaktır.

Tüketicilerin en sık duyduğu terpen-iştah iddiaları

Yaygın anlatı tanıdıktır. Humulene “iştahı baskılar” denir. Myrcene ve limonene “iştahı destekler” veya yiyeceği daha cazip hale getirir diye söylenir. Beta-caryophyllene bazen, özellikle düşük alım ağrıya veya bağırsak tahrişine bağlı olan kişilerde iltihap kontrolü yoluyla dolaylı olarak iştaha yardımcı olabileceği biçiminde sunulur.

Bu iddialar imkânsız değildir. Ancak internetin öne sürdüğünden çok daha az kanıtlanmıştır. Bir terpenin farmakolojisi olması, inhalasyon veya bir cannabis ürünü içinde alınınca öngörülebilir bir iştah çıktısı üreteceği anlamına gelmez. Doz önemlidir. Veriliş yolu önemlidir. Dolaşıma ulaşan miktar önemlidir. En önemlisi, THC çoğu zaman konuşmayı gölgeler çünkü CB1 aracılı beslenme etkileri çok daha güçlüdür ve çok daha iyi belgelenmiştir.

Bu ayrım, çeşit tanımları terpen profillerini hassas iştah düğmeleri gibi göstermeye çalıştığında kaybolur. Öyle değillerdir.

Humulene, limonene, myrcene ve caryophyllene

Humulene en çok atıf yapılan “anti-munchies” terpendir. Sorun şu ki, kanıt genellikle preklinik veya cannabis dışı literatüre işaret eder; kontrollü insan cannabis denemelerine geri dönmez. Humulene açısından zengin cannabis’in güvenilir şekilde gıda alımını azalttığını veya THC kaynaklı açlığı baskıladığını gösteren sağlam bir insan verisi yoktur.

Limonene ve myrcene tam tersi muamele görür. Limonene sıklıkla ruh halini iyileştirme ve sindirim rahatlığı ile ilişkilendirilir; myrcene sedasyon ve bedensel gevşeme ile. Pazarlamacılar buradan hızlıca “daha iyi iştah” sonucuna atlar. Bu bir hipotezdir, klinik bir bulgu değil. Rahatlamış bir kişi daha fazla yiyebilir. Turunçgil kokusu alan bir kişi yiyeceği daha çekici bulabilir. Hiçbiri limonene- veya myrcene-ağırlıklı cannabis’in reproducible şekilde iştahı artırdığını kanıtlamaz.

Beta-caryophyllene grubun mekanizma açısından en ilginç olanıdır çünkü CB1 yerine CB2 ile etkileşir. Bu da iltihap yolaklarını, alımını ağrı veya inflamasyona bağlı azalmış kişilerde destekleyebileceği makul bir yol yapar. Ancak burada “makul” çok iş yapıyor. CB2 ilişkili anti-inflamatuar etkiler, insanlarda kanıtlanmış bir oreksijenik (iştah artırıcı) etkiyle aynı şey değildir.

Kontrollü insan cannabis çalışmalarında gösterilmeyenler

Tüketicilerin net olarak duyması gereken kısım şu: yaygın cannabis terpen profillerinin kontrollü koşullar altında insanlarda güvenilir şekilde iştahı artırdığı veya bastırdığı kanıtlanmamıştır. Humulene açısından zengin bir ürünün öngörülebilir şekilde açlığı azaltacağını veya limonene-, myrcene- veya caryophyllene-ağırlıklı profillerin güvenilir iştah araçları olarak işlediğini gösteren geniş kabul görmüş klinik veri yoktur.

Bu yokluk önemlidir çünkü gerçek iştah terapötikleri daha yüksek bir eşiği aşmak zorundadır. En azından THC’nin böyle birik kanıtı vardır. HIV/AIDS’e bağlı kaşeksi çalışmalarında Beal ve ark. 1995’te dronabinol kullanan hastaların %38’inde iştahın arttığını, plasebo grubunda ise %8 olduğunu buldular. Yine de kanıt endikasyona özgüdür ve kanser kaşeksisinde daha zayıftır; Jatoi ve ark. 2002’de megestrol’ün dronabinol’e kıyasla iştah ve kilo kazanımı açısından daha üstün olduğunu bulmuşlardır. Terpenler bu düzeyde kanıttan çok uzaktır.

Yani evet, terpen hipotezleri bazı durumlarda makuldür. Hayır, mevcut veriler terpen grafiklerini klinik temelli iştah haritaları gibi ele almaya gerekçe sağlamaz.

Clinical uses for appetite stimulation

Klinik soru stereotipten daha dardır. Bir ilaç bir kişinin daha aç hissetmesini sağlayabilir; ancak bu, anlamlı şekilde kalori alımını, vücut ağırlığını, yağsız kütleyi, kuvveti veya sağkalımı artırdığı anlamına gelmez. Kakeksi ve zayıflama sendromlarında bu ayrım çok önemlidir. “İştah uyarımı” bir semptom son noktasıdır. Kakeksi ve zayıflama ise vücut kompozisyonu ve fonksiyon sorunlarıdır.

THC’nin iştahı artırmaya ilişkin gerçek bir biyolojik temeli vardır. Bu kısım folklor değildir. CB1 aktivasyonu hipotalamik beslenme sinyallerini, ödül önemini, koku ve yiyecek palatabilitesini etkiler; Koch ve Farrimond gibi gruplardan gelen mekanistik çalışmalar kannabinoid maruziyeti altında yemeğin neden artabildiğini açıklamaya yardımcı olur. Foltin, Haney ve meslektaşları tarafından yapılan insan laboratuvar çalışmaları da kontrollü koşullarda, özellikle atıştırmalıklar ve tatlılarda, kalori alımının arttığını gösterdi. Ancak tartışma “insanlar daha fazla yemek isteyebilir”den “hastalar anlamlı kilo ve fonksiyon geri kazanımı sağlıyor”a kaydığında kanıtlar çok daha cimri hale gelir.

HIV/AIDS wasting syndrome

Tarihsel olarak, HIV/AIDS THC-bazlı iştah tedavisi için en açık tıbbi ortamdır ve kısmen desteklenen bir rolü vardır. Mevcut antiretroviral tedavi HIV’nin doğal seyrini değiştirmeden önce istem dışı kilo kaybı ve zayıflama yaygındı, rahatsız ediciydi ve prognostik olarak ciddi sonuçları vardı. Hastaların sadece daha fazla iştahtan fazlasına ihtiyacı vardı. Kilo kaybını yavaşlatacak, kuvveti koruyacak ve yaşam kalitesini sürdürecek kadar bir alıma ihtiyaçları vardı.

Klasik çalışma burada Beal ve ark. tarafından 1995’te Ağrı ve Semptom Yönetimi Dergisi'nde yayımlanan çalışmadır. Bu plasebo kontrollü çalışmada dronabinol tedavi edilen hastaların %38’inde iştahı iyileştirirken, plasebo grubunda bu oran %8 idi. Ruh hali de düzeldi. Bu sonuçlar, dronabinolün HIV ile ilişkili anoreksi tartışmalarında hâlâ yer almasının nedenidir. Sinyal semptom düzeyinde klinik açıdan anlamlıydı: bazı hastalar daha fazla yemek istemiş ve bazıları genel olarak kendilerini daha iyi hissetmişti.

Yine de Beal çalışması her şeyi çözmedi. İştahın düzelmesi, zayıflamanın tersine çevrilmesiyle aynı şey değildir. HIV literatüründeki kilo etkileri birçok özetin ima ettiğinden daha değişkendi ve çalışmalar sıklıkla küçüktü. Kannabinoidlerin HIV/AIDS için değerlendirildiği bir Cochrane derlemesi, dronabinolün iştahı artırabileceğini değerlendirdi fakat heterojenite ve örnek büyüklüğü sınırları nedeniyle tutarlı kilo artışı veya diğer büyük klinik sonuçlar için sınırlı kanıt buldu.

Bu kanıtları çerçevelemenin doğru yoludur. Dronabinol HIV/AIDS ile ilişkili anoreksisi olan seçilmiş hastalarda yardımcı olabilir. Destek gerçek ancak ılımlıdır. Subjektif iştah için kanıt, katı beslenme son noktalarına göre daha güçlüdür. Yağsız vücut kütlesindeki artışa dair kanıt özellikle zayıftır. Vücut ağırlığı artsa bile bu otomatik olarak kas kütlesi, fiziksel fonksiyon veya metabolik iyileşmenin geliştiği anlamına gelmez.

Daha eski çalışmalar ve klinik deneyimler ayrıca duman yoluyla kullanılan cannabis’i de içeriyordu; bazı hastalar bunu iştah ve bulantı için yardımcı bulduklarını bildirmişlerdi. Ancak bu raporları temiz kanıtlara dönüştürmek zordur çünkü uygulama yolu, doz, önceden maruziyet, psikoaktif etkiler ve eşlik eden semptomlar tümü değişkendir. Eğitici bir derleme için temkinli ifade doğrudur: THC-bazlı yaklaşımlar bazı HIV/AIDS zayıflama hastalarında iştahı iyileştirebilir, ancak literatür bunların vücut kompozisyonunu güvenilir şekilde geri kazandırma yöntemi olarak abartılmasını desteklemiyor.

Cancer cachexia and why the evidence is mixed

Kanser kakeksisi daha zordur. Çok daha zordur. Sadece “iştah azalması” değildir. Sistemik inflamasyon, değişmiş metabolizma, kas kaybı, yorgunluk ve tedavi toleransında azalma içeren multifaktöriyel bir sendromdur. Bu biyoloji, yeme isteğini artıran bir ilacın yine de anlamlı kilo veya yağsız kütle faydaları sağlayamamasını açıklar.

Buradaki kilit çalışma Jatoi ve ark. tarafından 2002’de Klinik Onkoloji Dergisi'nde yayımlandı. Kanser ilişkili anoreksi-kakeksi sendromlu 139 hastada megestrol asetat, başlık çıktılarda dronabinolden daha iyi performans gösterdi. İştah düzelmesi megestrol kullanan hastaların %75’inde, dronabinol grubunda %49’unda meydana geldi. Başlangıç ağırlığının en az %10’u kadar kilo artışı megestrol grubunda %11 iken dronabinol grubunda %3 idi. Bu rakamlar, cannabinoids’ın kanser kakeksisi için önde gelen farmakolojik seçenek olduğu iddiasını ciddi şekilde kısıtlar.

Bu çalışma beklentileri düşürdüğü için önemlidir. THC iştahı uyarabilir. Bu, kakeksinin inflamatuar ve katabolik sürücülerini klinisyenlerin eskiden umduğu kadar etkili bir şekilde yenebileceği anlamına gelmez. Daha sonraki derlemeler ve kanıt sentezleri genel olarak aynı sonuca varmıştır. Cannabinoids bazı kanser hastalarında iştahı iyileştirebilir ve bazı hastalar yiyecekten daha fazla keyif aldıklarını ya da yemeye ilişkin sıkıntının azaldığını bildirebilir, ancak büyük kilo son noktalarında üstünlük kanıtlanmamıştır. Yaşam kalitesi sonuçları da tutarsızdır.

Bu tedaviyi işe yaramaz kılmaz; hedefin doğru tanımlanması gerektiği anlamına gelir. İleri evre kanserli ve “Yemek daha lezzetli geliyor ve şimdi birkaç öğünü idare edebiliyorum” diyen bir hasta, tartı çok az değişse bile gerçek bir fayda yaşamış olabilir. Ancak klinisyenler bu semptom rahatlamasını kakeksinin tersine çevrilmesiyle karıştırmamalıdır. Yağsız vücut kütlesi, fonksiyon ve hastalığa bağlı zayıflama seyri sıklıkla büyük ölçüde değişmeden kalır.

Kanıtların karışık olmasının bir başka nedeni de çalışmaların kanser tipi, evre, bazal inflamasyon, eşzamanlı kemoterapi, bulantı yükü ve karşılaştırıcı ilaçlar bakımından farklılık göstermesidir. İştah aynı zamanda sübjektiftir. Kilo sayması daha kolaydır, ancak sıvı kaymaları veya ödem varsa kilo bile kaba bir ölçüdür. Birçok kişinin aslında önem verdiği son nokta olan yağsız vücut kütlesi daha az ölçülür ve daha az inandırıcı şekilde iyileşir.

Approved cannabinoid medicines and off-label reality

Regülasyon tablosu kamuoyundaki tartışmaların ima ettiğinden daha dardır. Amerika Birleşik Devletleri’nde dronabinol delta-9-THC’nin sentetik bir formudur ve uzun süredir AIDS’e bağlı kilo kaybı ile ilişkili anoreksi için onaylıdır; ayrıca seçilmiş durumlarda kemoterapiye bağlı bulantı ve kusma için de onaylanmıştır. Nabilone, THC-benzeri etkilere sahip sentetik bir kannabinoiddir ve genel bir iştah ilacı olarak değil, kemoterapi ilişkili bulantı ve kusma için onaylıdır.

Bu önemlidir çünkü bir semptom bağlamında onaylanmış olması, bunun otomatik olarak başka bir bağlama aktarılacağı anlamına gelmez. Dronabinol’ü bir hastanın ileri evre kanserinde öncelikli amaç olarak iştahı iyileştirmek için kullanmak pratikte olabilir, ancak bu tıbbın off-label gerçekliğinin bir parçasıdır; kanıtların tüm endikasyonlar arasında eşit güçlü olduğunun kanıtı değildir. Aynı ihtiyat ABD dışındaki ortamlarda da geçerlidir; ürün bulunabilirliği ve resmi endikasyonlar farklılık gösterir.

CBD’yi bu tartışmaya tüm kannabinoidlerin aynı şeyi yapıyormuş gibi dahil etmemek gerekir. Yapmazlar. Saflaştırılmış CBD, Epidiolex’i destekleyen düzenleyici çalışmalarda iştah azalması ile ilişkilendirilmiştir. THCV metabolik etkiler için çalışılmıştır ve basit “diyet esrarı” iddialarını desteklemez. CBN sıklıkla iştahı artırıcı olarak konuşulur, ancak insan kanıtı zayıftır. Klinik iştah uyarımı bağlamında kanıt temeli ezici biçimde THC veya THC-benzeri ilaçlarla ilgilidir.

Where cannabinoids may fit in palliative care

Palyatif bakımda daha gerçekçi bir rol ortaya çıkar. Kakeksiyi tedavi etmek olarak değil. Kasları yeniden inşa etmenin kanıtlanmış bir yolu olarak değil. Seçilmiş hastalarda, özellikle anoreksi bulantı, yiyecek iştahsızlığı, düşük ruh hali veya yemeye ilişkin sıkıntı ile birlikte olduğunda semptom yönelimli bir seçenek olarak düşünülmelidir.

Burada son nokta kilogramlar değil konfor olabilir. Bir hasta biraz daha fazla yiyorsa, yiyecekten yeniden keyif alıyorsa, daha az bulantı hissediyorsa ve sosyalleşme sırasında yemek konusunda daha rahat hissediyorsa, bu ölçülebilir kilo artışı sınırlı olsa bile önemli olabilir. Palyatif bakım genellikle tam da bu sonuçlara değer verir. Takas noktası ise psikoaktif yan etkiler, baş dönmesi, sedasyon, anksiyete ve bilişsel bozulmanın kırılgan hastalarda kötü tolere edilebilmesidir.

Dolayısıyla dengeli pozisyon açıktır. THC-bazlı ilaçların bazı hastalar için iştah uyarımında meşru, kanıta dayalı bir yeri vardır; tarihsel olarak en güçlü kanıt HIV/AIDS zayıflamasında ve kanser kakeksisinde daha zayıftır. İştahı ve bazen yiyecek alımını iyileştirebilirler. Büyük kilo artışı, yağsız vücut kütlesinin restorasyonu veya kakeksinin tersine çevrilmesi için açık bir güvenilirlikleri yoktur. Bu son noktaları bulanıklaştıran herhangi bir tartışma, verilerin gösterdiklerini abartıyor demektir.

Riskler, kronik aşırı tüketim ve obezite meselesi

THC kaynaklı iştah artışı gerçektir. Bu, cannabis’in doğrudan obeziteye yol açtığı veya risklerin önemsiz olduğu anlamına gelmez. Bu iki yanlış çıkarım tüketici yazılarında sürekli ortaya çıkar. Cannabis kullanımı artık küresel ölçekte yüz milyonlarla sayıldığı için — UNODC’ye göre 2022’de 228 milyon kullanıcı, SAMHSA’ya göre 2023’te Amerika Birleşik Devletleri’nde son 1 yılda 61.8 milyon kullanıcı ve EMCDDA raporlarına göre AB’de 22.8 milyon yetişkin — yemek davranışı üzerinde mütevazı bir etkinin bile popülasyon düzeyinde önemi vardır.

Akut aşırı yeme ve uzun vadeli vücut ağırlığı sonuçları

Kısa vadeli alım hikâyenin daha kolay görünen kısmıdır. Foltin, Haney ve çalışma arkadaşlarının kontrollü laboratuvar çalışmaları tekrarlayarak cannabis’in kalori alımını, özellikle atıştırmalıkları, tatlıları ve diğer yüksek cazip yiyecekleri artırdığını buldu. Bu biyolojiyle uyumludur. THC kısmi bir CB1 agonistidir ve iştah etkileri basit bir “hipotalamus anahtarı” ile sınırlı değildir. Koch ve arkadaşlarının Nature Neuroscience (2011) çalışması CB1 sinyalizasyonunu geliştirilmiş koku işleme ve farelerde artmış gıda alımıyla ilişkilendirdi. Farrimond ve ilgili preklinik çalışmalar başka bir parçayı ekledi: cannabinoid etkileri hipotalamik devreleri doygunluğu değil beslenmeyi güçlendirecek şekilde harekete geçirebilir. Ödülün önemi artar. Koku daha keskinleşir. Yiyecek göz ardı edilmesi zor hale gelir.

Bu, bazı kullanıcılar için özellikle ultra-işlenmiş gıdaların kolay erişilebilir olduğu durumlarda tıkınırcasına yemeye dönüşebilir. Vücut ağırlığı hemen artmasa bile kötü diyet kalitesi gerçek bir endişe kaynağıdır. Bir kişi ağırlık açısından sabit kalırken daha fazla gece atıştırması, daha büyük porsiyonlar ve daha şeker yoğun gıdalara yönelme gösterebilir. Bu değişiklikler kardiyometabolik sağlık açısından yine de önemlidir.

Uzun vadeli ağırlık sonuçları daha net değildir. Birçok gözlemsel çalışma cannabis kullanıcılarında ortalama VKİ (BMI) veya obezite prevalansının kullanıcı olmayanlara göre daha düşük olduğunu bildirmiştir. Bu bulgu çevrimiçi olarak cannabis’in obeziteden koruduğu şeklinde sıkça dolaşıma sokulur. Kanıtlar bu iddiayı haklı çıkarmaz. Kesitsel bir veri setinde daha düşük ortalama VKİ, yararlı bir metabolik etkinin kanıtı değildir; tıpkı kısa vadeli aşırı yemenin kaçınılmaz kilo artışının kanıtı olmaması gibi.

Cannabis ile obezite üzerine epidemiyolojinin neden çelişkili göründüğü

Bu çelişki çoğunlukla çalışma tasarımı sorunudur. Kesitsel epidemiyoloji karıştırıcı değişkenlere (confounding) duyarlıdır ve cannabis kullanıcıları genellikle vücut ağırlığını etkileyen açılardan kullanıcı olmayanlardan farklıdır.

Yaş dağılımı önemli bir faktördür. Birçok ankette cannabis kullanıcıları daha genç eğilimlidir ve genç yetişkinlerin ortalama VKİ’si yaşlılara göre genellikle daha düşüktür. Nikotin eş-kullanımı başka bir muhtemel çarpıtma kaynağıdır; tütün kullanımı iştahı baskılar ve bazı cannabis kullanan gruplarda daha yaygındır. Kullanım örüntüsü de önemlidir. Yüksek-THC ürünleri günlük kullanan biri nadiren ara sıra sosyal kullanan biriyle benzer; ancak birçok veri seti bunları bir arada gruplar.

Ters nedensellik de makuldür. Obezite, metabolik hastalık veya sağlık bilincine dayalı davranış değişiklikleri olan kişiler cannabis kullanımını azaltabilir veya kaçınabilir; mevcut kullanıcılar arasında daha ince gruplar fazla temsil edilmiş olabilir. Metabolik adaptasyon olasılığı da vardır. Kronik cannabinoid maruziyeti akut maruziyetle aynı beslenme yanıtını üretmeyebilir ve bazı öznel ve davranışsal etkilere karşı tolerans gelişebilir. Daniele Piomelli, Giovanni Marsicano ve endocannabinoid sinyalizasyonu ile enerji dengesi üzerinde çalışan diğerleri uzun süredir beslenme, ödül ve metabolizmanın bağlantılı olduğunu ancak tek bir yolakla indirgenemeyeceğini savunmuşlardır.

Bir de ölçüm sorunu vardır. Kendi bildirimlerine dayanan cannabis maruziyeti belirsizdir. Ürün bileşimi değişkenlik gösterir. Doz nadiren bilinir. Kullanım yolu önemlidir. THC CBD değildir ve CBD kesinlikle "iştah artışı" anlatısına dahil edilmemelidir; arındırılmış CBD çalışmalarında, Epidiolex çalışmalarını da içeren, iştah azalması yaygın bir advers olaydır. THCV abartının kanıttan önde koştuğu bir başka örnektir. Jadoon ve arkadaşlarının Diabetes Care (2016) dahil olmak üzere insan verileri, THCV’nin güvenilir bir iştah baskılayıcısı veya “diyet” cannabinoid olduğu gibi basitleştirilmiş iddiaları desteklememektedir.

Cannabis kullanım bozukluğu, uyaran kaynaklı yeme ve kırılgan gruplar

En güçlü uyarı işareti düzenli bir obezite eğrisi değildir. O, kompulsif kullanım artı uyumsuz yeme davranışıdır. SAMHSA 2023’te 12 yaş ve üstü 19.8 milyon Amerikalının cannabis kullanım bozukluğu olduğunu tahmin etti ve NIDA, cannabis kullananların yaklaşık üçte birinin cannabis kullanım bozukluğu geliştirdiğini; erken başlangıçta ve ağır kullanımlarda riskin daha yüksek olduğunu belirtmektedir. Bu bağlamda iştah etkileri daha geniş bir pekiştirme döngüsünün parçası haline gelebilir: cannabis ile ilişkili uyaranlar craving (isteme) tetikler, isteme kullanım tetikler ve kullanım ödüle dayalı yemeği artırır.

Bu örüntü, ödül sistemleri ve yürütücü kontrolü hâlâ gelişmekte olan ergenler için ve tıkınırcasına yeme belirtileri veya yeme bozuklukları olan kişiler için özellikle riskli olabilir. cannabis anoreksi nervoza, tıkınırcasına yeme bozukluğu veya obezite için kanıtlanmış bir tedavi değildir. Kırılgan gruplarda yardımcı olmak yerine yiyecek etrafında kontrol kaybını kötüleştirebilir.

Dengeli değerlendirme şöyledir: akut THC maruziyeti yiyecek alımını artırabilir ve lezzetli, cazip yiyecekleri öne çıkarabilir; ancak mevcut gözlemsel literatür uzun vadeli obezite riskini kesin olarak çözmemektedir. Gerçek zararlar yine de mevcuttur — kötü diyet kalitesi, tıkınırcasına benzeri yeme, bağımlılık ve daha genç kullanıcılar ile yeme bozukluğu olanlarda ek endişe. İştah etkisi biyolojik olarak sağlamdır. Obezite hikâyesi ise henüz net değildir.

What current research is trying to answer

İştah araştırmalarının bir sonraki aşaması, THC’nin insanlarda iştahı artırabildiğini kanıtlamaktan ziyade bu etkinin ne zaman tıbben faydalı olduğunu, ne zaman önemsiz derecede zayıf kaldığını ve beslenme desteğini sarhoşluk, sedasyon ve kötüye kullanım riskinden nasıl ayırabileceğimizi tanımlamakla ilgili. Bu, ölçeklendirildiğinde önem taşıyor. UNODC 2022’de dünya çapında 228 milyon cannabis kullanıcısı olduğunu tahmin etti, EMCDDA AB’de geçen yıl kullanımı 22,8 milyon yetişkin olarak verdi ve SAMHSA 2023’te 61,8 milyon Amerikalının esrar kullandığını tahmin etti. İştah etkileri marjinal bir yan konu değildir.

Precision medicine: who responds to cannabinoid appetite stimulation

Merkezi klinik soru “THC iştahı uyarır mı?” değil. THC genellikle biyolojik ve terapötik olarak inandırıcı düzeyde iştahı uyarır. Asıl soru hangi hastaların gerçekten fayda gördüğüdür.

Tarihsel veriler yanıtın hastalık bağlamına bağlı olduğunu zaten ima ediyor. AIDS’e bağlı kachekside, Beal ve ark. 1995 dronabinol ile tedavi edilen hastalarda iştahın %38 arttığını, plasebo grubunda %8 olduğunu buldu. Kanser kacheksisinde tablo daha az etkileyici. Jatoi ve ark. 2002 dronabinol ile %49’luk iştah iyileşmesi bildirdi, ancak megestrol asetat %75’e ulaştı ve daha iyi kilo artışı sağladı. Bu, THC’nin tüm kacheksi durumları için genel bir çözüm olduğu yönündeki gevşek iddialara karşı doğrudan bir uyarıdır.

Mevcut araştırmalar yanıtı öngören faktörleri belirlemeye çalışıyor: bazal inflamasyon düzeyi, bulantı yükü, tat değişiklikleri, depresyon, eş zamanlı opioid kullanımı, önceki cannabis maruziyeti ve kırılganlık fenotipi. Araştırmacılar ayrıca kabul edilemez baş dönmesi, anksiyete, bilişsel bozulma veya disfori üretmeden yeterli iştah uyarısı sağlayan THC:CBD oranının ne olduğunu bilmek istiyor. CBD burada basit bir yardımcı değil; saflaştırılmış CBD çalışmalarında iştah azalması sık görülen bir advers olay olarak tekrar tekrar bildirilmiştir. Dolayısıyla “daha fazla cannabinoid otomatik olarak beslenmeyi destekler” popüler fikri desteklenmiyor.

Hassas bir yaklaşım aynı zamanda kötüye kullanım olasılığını da hesaba katmak zorunda. NIDA’ye göre cannabis kullanan her 10 kişiden yaklaşık 3’ünde cannabis kullanım bozukluğu gelişiyor ve SAMHSA 2023’te 19,8 milyon Amerikalının marihuana kullanım bozukluğu kriterlerini karşıladığını tahmin etti. Özellikle kronik tetiklenmiş aşırı yeme veya yoğun önceki kullanım öyküsü olan bazı hastalar için iştah uyarımı bir bedelle gelebilir.

Mechanistic research on hypothalamic and sensory pathways

Mekanizma çalışmaları “munchies”in karikatürize edilmiş versiyonunun çok ötesine geçti. THC CB1 reseptörlerinde kısmi agonisttir, ancak sınır, hangi CB1-bağlantılı devrelerin faydalı beslenmeyi ürettiğini ve hangilerinin sarhoşluk veya metabolik zarar ürettiğini haritalamaktır.

Farrimond ve çalışma arkadaşları 2015’te THC’nin hipotalamik proopiomelanokortin (POMC) nöronları üzerinde paradoksal bir şekilde etki edebileceğini; çıktıyı tokluk yerine beslenmeyi teşvik eden beta-endorfin sinyalleşmesine kaydırdığını gösterdi. Koch ve ark. 2011, cannabinoid sinyallemesinin farelerde olfaktör işlemlemeyi de güçlendirdiğini gösterdi; bu, yiyecek kokularının THC maruziyetinden sonra neden daha güçlü algılandığını ve daha belirgin hale geldiğini açıklamaya yardımcı olur. Foltin, Haney ve meslektaşlarının insan laboratuvar çalışmaları bu modelin davranışsal tarafını destekliyor: kontrollü koşullarda cannabis güvenilir şekilde atıştırmalık tüketimini, özellikle tatlı yiyecekleri, artırıyor.

Araştırmacılar şimdi iştahın sarhoşluktan ayrılıp ayrılamayacağını test ediyor. Buna düşük doz THC ile doz belirleme, CBD ile kombinasyonlar ve THCV gibi non-THC cannabinoidlere ilgi dahil, ancak insan verileri basit “diyet cannabinoid” iddialarını desteklemiyor. Terpenlerle ilgili popüler inanışlar kanıtlardan oldukça geride kalıyor.

Trials needed in cachexia, geriatric nutrition, and metabolic disease

Alanın daha iyi randomize denemelere ihtiyacı var; daha fazla tür mitolojisine değil. Kacheksi çalışmalarında doğrulanmış uç noktalar kullanılmalı: gerçek kalorik alım, yağsız vücut kütlesi, fiziksel fonksiyon, semptom yükü ve bakım veren tarafından değerlendirilen beslenme durumu; sadece tek bir iştah puanına dayanılmamalı. Yaşlı yetişkinler de büyük bir boşluk. Cannabinoid bazı yaşlanmaya bağlı iştahsızlık, tat kaybı veya çoklu kronik hastalığı olan kişilere yardımcı olabilir, ancak sedasyon, düşmeler, ortostatik hipotansiyon ve bilişsel etkiler açık endişelerdir.

Metabolik hastalık en zor soruyu gündeme getiriyor. İştah desteği, diğerlerinde obeziteyi, insülin direncini veya kompulsif yemeyi kötüleştirmeden yetersiz beslenen hastalara hedeflenebilir mi? Bu sorunun yanıtı henüz yok. Araştırma sınırı açıktır: yanıt verenleri belirlemek, güvenli THC-dominant formülasyonları tanımlamak ve munchies’in ilaç olduğunu varsaymak yerine klinik olarak anlamlı beslenme yararını kanıtlamak.