Cannabis i apetyt: THC, CB1 i wilczy głód

Spis treści

Dlaczego wilczy głód jest prawdziwy — i dlaczego standardowe wyjaśnienie jest zbyt proste

Stymulacja apetytu wywołana przez THC jest realna. Ten punkt jest silniejszy, niż przyznaje wiele powierzchownych tekstów. Jednak zwykłe wyjaśnienie — „THC aktywuje receptory CB1 w podwzgórzu, więc robi się głodno” — jest zbyt płytkie, by wyjaśnić to, co faktycznie się dzieje. Apetyt pod wpływem cannabis to nie jeden przełącznik, jeden obszar mózgu ani jedno zachowanie. To zespół głodu homeostatycznego, motywacji hedonicznej, nagrody pokarmowej, węchu, siły bodźców sensorycznych i nabytych reakcji na sygnały. Ma to znaczenie, ponieważ cannabis jest szeroko używane: UNODC oszacowało 228 milionów użytkowników na świecie w 2022 r., EMCDDA podała, że w ciągu ostatniego roku w UE używało 22,8 miliona dorosłych, a SAMHSA oszacowała 61,8 miliona użytkowników w USA w 2023 r. Efekt o skali populacyjnej zasługuje na więcej niż mem.

Stereotyp popkulturowy kontra farmakologia

Stereotyp jest prosty: używasz cannabis, plądrujesz kuchnię. Farmakologia taka nie jest. THC jest częściowym agonistą receptorów CB1, a sygnalizacja przez CB1 faktycznie pomaga napędzać spożywanie pokarmu. Jednak fenotyp apetytu powiązany z THC wykracza poza pojedyncze podwzgórzowe centrum głodu. Prace Piomelli, Marsicano i innych powiązały sygnalizację endocannabinoid z bilansem energetycznym, przetwarzaniem nagrody i modulacją sensoryczną. W 2015 r. Farrimond i współpracownicy pokazali w Nature, że THC może działać na podwzgórzowe neurony proopiomelanokortynowe w paradoksalny sposób, przesuwając aktywność w stronę sygnalizacji β-endorfinowej, która sprzyja jedzeniu zamiast sytości. To odkrycie samo w sobie powinno było pogrzebać kreskówkową wersję „munchies”.

Strona sensoryczna też ma znaczenie. Koch i in. w Nature Neuroscience w 2011 r. pokazali, że sygnalizacja cannabinoidowa może wzmacniać przetwarzanie węchowe u myszy i zwiększać spożycie pokarmu. To pasuje do zwykłego doświadczenia: jedzenie może nie tylko wydawać się bardziej nagradzające; może dosłownie pachnieć intensywniej i być bardziej pociągające. Badania laboratoryjne na ludziach prowadzone przez Foltin, Haney i współpracowników, sięgające 1988 r. i rozszerzone w późniejszych badaniach hospitalizacyjnych, wykazały zwiększone spożycie kalorii po ekspozycji na cannabis, zwłaszcza ze strony przekąsek i słodkich produktów. Sygnał u ludzi jest słabszy i bardziej złożony niż sugeruje stereotyp, ale wskazuje w tym samym kierunku.

Apetyt to nie jedna rzecz: głód, nagroda, węch i wielkość posiłku

„Apetyt” bywa używany, jakby oznaczał tylko pustkę żołądka. Nie oznacza. Głód homeostatyczny to tylko jedna składowa: sygnały podwzgórzowe i obwodowe związane z potrzebą energetyczną, w tym interakcje z greliną i innymi hormonami metabolicznymi. Potem jest motywacja hedoniczna — pragnienie jedzenia dlatego, że daje przyjemność. Potem sama nagroda pokarmowa, gdzie smak, tekstura i oczekiwana przyjemność mają znaczenie. Do tego dochodzi siła bodźców sensorycznych, szczególnie węch. Dochodzą nabyte reakcje na sygnały: lodówka, aplikacja do zamawiania jedzenia, rutyna przekąsek podczas wieczoru filmowego. Pod wpływem THC wszystkie te elementy mogą przesuwać się jednocześnie.

Dlatego zachowanie przy posiłkach pod wpływem cannabis nie zawsze wygląda jak zwykły głód wynikający z głodzenia. Osoba może nie jeść, bo jest pozbawiona energii. Może jeść, bo słodkie produkty wydają się bardziej istotne, zapachy działają silniej, a obwody nagrody przypisują większą wartość natychmiastowemu spożyciu. Wielkość posiłku może wzrosnąć. Liczba przekąsek może wzrosnąć. Preferencja dla smakowitego jedzenia może wzrosnąć. To zjawiska powiązane, a nie tożsame.

Gdzie zwykłe teksty konsumenckie zazwyczaj mijają się z prawdą

Pierwszy błąd to redukcjonizm. „Podwzgórze=munchies” jest niekompletne. Drugi to nadmierne rozszerzanie wniosków. Dowody dotyczące THC są przekonujące; dowody na wszystko, co krąży wokół THC, już nie. CBD jest wyraźnym przykładem. Nie jest stymulatorem apetytu w taki sam sposób jak THC, a badania nad oczyszczonym CBD w kontekście Epidiolex wielokrotnie wykazywały obniżenie apetytu jako częsty efekt niepożądany. THCV nie jest „dieta-weed” w żadnym ustalonym klinicznym sensie; Jadoon i in. w Diabetes Care w 2016 r. nie wykazali wiarygodnego efektu hamującego apetyt u ludzi. CBN otaczają twierdzenia o apetycie i sedacji, ale dowody u ludzi są skromne. Mówienie o terpene jest jeszcze słabsze. Twierdzenia, że humulene tłumi apetyt, a myrcene lub limonene zwiększają głód, to w większości ekstrapolacje, a nie kontrolowane dane z badań żywieniowych z użyciem cannabis.

Trzeci błąd to kliniczne wyolbrzymienie. Kannabinoidy były badane jako stymulatory apetytu w zespołach wyniszczenia, ale nie wszystkie wskazania są równe. W HIV/AIDS Beal i in. w 1995 r. stwierdzili wzrost apetytu u 38% pacjentów leczonych dronabinolem w porównaniu z 8% w grupie placebo. W kacheksji nowotworowej obraz jest mniej korzystny: Jatoi i in. w Journal of Clinical Oncology w 2002 r. wykazali, że octan megestrolu przewyższał dronabinol zarówno pod względem poprawy apetytu, jak i istotnego przyrostu masy ciała. Tak więc tak — wilczy głód jest biologicznie realny. Folklor zbudowany wokół niego często nie odpowiada faktom.

Neurobiologia cannabis i apetytu

Głód wywołany THC nie jest mechanizmem do żartów ani mglistym efektem „body high”. To jeden z lepiej udokumentowanych ostrych efektów cannabis, a biologiczny zakres jest szerszy niż oklepane stwierdzenie „aktywacja CB1 w podwzgórzu” sugeruje. Zachowania żywieniowe leżą na przecięciu homeostazy, układu nagrody, istotności sensorycznej, pamięci i stanu hormonalnego. THC oddziałuje na wszystkie te elementy.

To ma znaczenie, ponieważ ekspozycja nie jest marginalna. UNODC oszacował 228 milionów użytkowników cannabis na świecie w 2022 roku, EMCDDA zgłosiła 22,8 miliona użytkowników w ciągu ostatniego roku w UE, a SAMHSA oszacowała 61,8 miliona użytkowników w ciągu ostatniego roku w Stanach Zjednoczonych w 2023 roku. Kiedy substancja zmienia apetyt, wycenę jedzenia i reaktywność na bodźce w takiej skali, staje się to pytaniem zdrowia publicznego tak samo jak kulturowym tropem.

Endocannabinoid signaling i bilans energetyczny

Układ endocannabinoid pomaga dostroić przyjmowanie energii do stanu wewnętrznego. Jego główne endogenne ligandy, anandamida i 2-arachidonyloglicerol (2-AG), są syntetyzowane „na żądanie”, a nie przechowywane w pęcherzykach jak klasyczne neuroprzekaźniki. Zwykle działają w sposób retrogradalny: neuron postsynaptyczny uwalnia endocannabinoid, który przemieszcza się wstecz przez synapsę i osłabia uwalnianie przekaźnika presynaptycznego przez receptory CB1. Daniele Piomelli i inni pomogli ustalić, że jest to szeroki system sygnalizacyjny związany z homeostazą, a nie niszowy cel farmakologiczny.

Receptory CB1 są gęsto wyrażane w całym mózgu, szczególnie w korze, zwojach podstawy, hipokampie, ciałach migdałowatych, podwzgórzu i obwodach związanych z nagrodą. Występują także w tkankach obwodowych istotnych dla metabolizmu, w tym w przewodzie pokarmowym, tkance tłuszczowej, wątrobie i drogach nerwu błędnego, chociaż centralna sygnalizacja CB1 jest najjaśniejszym czynnikiem determinującym klasyczny fenotyp „munchies”. THC jest częściowym agonistą receptora CB1. To ma znaczenie, bo może uprzedzać istniejące obwody zamiast po prostu „włączać” głód jak światło.

Napięcie (tone) endocannabinoidowe zmienia się w zależności od stanu odżywienia. Post i deficyt energetyczny mogą zwiększać sygnalizację endocannabinoid w podwzgórzu, podczas gdy leptyna zwykle ją tłumi. Ghrelin, hormon pochodzący z żołądka, który wzrasta przed posiłkami, także przecina się z sygnalizacją cannabinoidową. Te systemy nie są redundantne; wzmacniają się nawzajem. Głodny organizm nie polega na jednej ścieżce. Nakłada je na siebie.

Dlatego szerokie stwierdzenia typu „wszystkie cannabinoids zwiększają apetyt” zawodzą od razu. THC często to robi. CBD nie działa w ten sam sposób i w oczyszczonym, przepisywanym zastosowaniu zmniejszenie apetytu jest częstym zdarzeniem niepożądanym. Charakterystyka Epidiolex wymienia zmniejszony apetyt wśród częstych reakcji w kluczowych badaniach. THCV jest jeszcze mniej zgodny z internetowym folklorem. W niskich dawkach może zachowywać się jako antagonista lub neutralny antagonista CB1, a badanie u ludzi przeprowadzone przez Jadoon i in. w Diabetes Care w 2016 roku nie potwierdziło prostych twierdzeń, że THCV niezawodnie tłumi apetyt w rzeczywistym użyciu. CBN pozostaje głównie historią literatury zwierzęcej dotyczącą apetytu. THC jest cannabinoidem o najsilniejszych dowodach mechanistycznych i ludzkich w tym zakresie.

Aktywacja receptora CB1 w podwzgórzu

Podwzgórze integruje sygnały hormonalne i dotyczące składników odżywczych w zachowania żywieniowe, a efekty cannabinoidowe tam są rzeczywiste. Jądro łukowate (arcuate nucleus) jest centralne, ponieważ zawiera dwie przeciwstawne populacje: neurony AgRP/NPY promujące jedzenie oraz neurony POMC klasycznie kojarzone z sytością. Z kolei boczne podwzgórze pomaga przekształcić te obliczenia stanu wewnętrznego w ukierunkowane poszukiwanie pokarmu.

THC i endogenne cannabinoids mogą zwiększać spożycie, działając w tych obwodach, ale eleganckie jest to, że nie po prostu „popychają” jeden neuron „jedz więcej”. Przekształcają sygnalizację w sposób zależny od stanu. Receptory CB1 na zakończeniach presynaptycznych zmieniają pobudzenie pobudzających i hamujących wejść na neurony podwzgórza, zmieniając, jak silnie sygnały głodu lub sytości są wyrażane.

Najważniejszą korektę wobec starszych uproszczeń przyniósł Koch, Horvath i współpracownicy w artykule z 2015 roku w Nature, często omawianym przez prace Farrimonda i powiązanych grup przedklinicznych. Pokazali oni, że cannabinoids mogą aktywować neurony POMC i nadal zwiększać spożycie pokarmu. To brzmi wstecznie, ponieważ neurony POMC mają tłumić jedzenie poprzez wydzielanie melanokortyn. Pod wpływem cannabinoidów jednak te neurony przestawiały się na wydzielanie beta-endorfiny, co promowało jedzenie zamiast sytości. Ta sama klasa neuronów, inny efekt wyjściowy. To odkrycie wyjaśnia długo utrzymującą się paradoksalną obserwację i pokazuje, dlaczego streszczenia podwzgórza w jednym zdaniu są niewystarczające.

Boczne podwzgórze też ma znaczenie, ponieważ łączy potrzebę homeostatyczną z zachowaniem motywowanym. Systemy oreksyny i hormonu skupiającego melaninę w tym regionie oddziałują z sieciami nagrody i pobudzenia, co pomaga wyjaśnić, dlaczego jedzenie po THC może wydawać się wyjątkowo pociągające, a nie tylko biologicznie konieczne. Badania laboratoryjne u ludzi prowadzone przez Foltin, Haney i współpracowników są zbieżne z tym obrazem: cannabis zwiększało spożycie kalorii, zwłaszcza produktów przekąskowych i słodkich, w kontrolowanych warunkach oddziałów zamkniętych. Ludzie nie tylko korygowali deficyt kaloryczny. Wybierali bardziej smaczne pokarmy.

Obwody nagrody poza podwzgórzem

Jeżeli podwzgórze odpowiada na pytanie „czy ciało potrzebuje jedzenia”, obwody mezolimbiczne odpowiadają „ile to jedzenie jest warte teraz”. THC wpływa na oba.

Receptory CB1 są obfite w jądro półleżące (nucleus accumbens), brzusznym polu nakrywającym (ventral tegmental area), ciele migdałowatym, hipokampie i obszarach kory przedczołowej, które przypisują istotność, oczekiwanie i wyuczoną wartość nagrodom. Giovanni Marsicano i inni odwzorowali, jak sygnalizacja cannabinoidowa kształtuje te obwody. Wynik nie jest prostym modelem „powodzi dopaminowej”. Receptory CB1 znajdują się na zakończeniach glutaminergicznych i GABAergicznych i zmieniają to, jak neurony dopaminergiczne odpowiadają na sygnały pokarmowe, nowość i kontekst.

To pomaga wyjaśnić znane, ale często słabo opisane zjawisko: po THC jedzenie może wydawać się bardziej interesujące zanim nastąpi pierwszy kęs. Zmienia się wycena. Zwiększa się oczekiwanie. Wzmacnia się chcenie wyzwalane przez bodźce. To jest jedzenie hedoniczne, nie tylko homeostatyczne.

Nucleus accumbens jest szczególnie istotne, ponieważ integruje sygnały predykcyjne dopaminy z modulacją przyjemności i istotności motywacyjnej przez systemy opioidowe i endocannabinoidowe. W praktyce oznacza to, że THC może zwiększać pociąg motywacyjny do energetycznie gęstych, smacznych pokarmów, nawet gdy potrzeba metaboliczna jest niewielka. To jeden z powodów, dla których efekt na apetyt nie powinien być sprowadzany do „pustego żołądka”. Często jest to rewągowanie nagrody na poziomie mózgu.

Ta różnica ma też znaczenie kliniczne. W wyniszczeniu związanym z HIV/AIDS, gdzie anoreksja, nudności, niskie spożycie i niska wartość nagrody jedzenia mogą współistnieć, lek przywracający apetyt i zainteresowanie jedzeniem może pomóc niektórym pacjentom. Beal i in. w 1995 roku stwierdzili, że apetyt wzrósł u 38% pacjentów leczonych dronabinolem wobec 8% w grupie placebo. W kacheksji nowotworowej jednak apetyt jest tylko częścią głębszego zapalnego i metabolicznego zespołu. Jatoi i in. w Journal of Clinical Oncology w 2002 roku stwierdzili, że megestrol octan przewyższył dronabinol zarówno pod względem poprawy apetytu, jak i istotnego przyrostu masy ciała. Neurobiologia więc wspiera stymulację apetytu. Nie usprawiedliwia to przesadzonych twierdzeń o odwracaniu kacheksji.

Dlaczego zapach i smak stają się bardziej istotne po THC

Główny powód, dla którego jedzenie staje się bardziej atrakcyjne po THC, jest sensoryczny, nie tylko endokrynny. Ten punkt jest często pomijany.

Koch i in. w Nature Neuroscience w 2011 roku pokazali, że sygnalizacja cannabinoidowa może zwiększać wykrywanie zapachów i węchowo napędzaną konsumpcję u myszy. Aktywacja receptorów CB1 zwiększała aktywność w opuszce węchowej i poprawiała czułość na zapachy pokarmowe, co z kolei zwiększało spożycie. Zablokowanie efektu węchowego osłabiało hiperfagię. To jest wskazówka mechanistyczna o istotnej sile wyjaśniającej.

Jedzenie nigdy nie jest tylko kaloriami. To pętle zapachowe, oczekiwanie na smak, pamięć, przewidywanie tekstury i wyuczona nagroda. Jeśli THC wyostrza istotność zapachu, zwykłe potrawy nagle mogą wydawać się warte poświęcenia. Świat sensoryczny zostaje nastawiony na jedzenie.

Smak także może stać się bardziej nagradzający poprzez interakcje między systemami cannabinoidowym, opioidowym i dopaminowym w obwodach kresomózgowia i pnia mózgu. Dowody u ludzi są słabsze niż literatura zwierzęca dotycząca węchu, ale pasują do relacji subiektywnych i danych z badań laboratoryjnych: słodkie, słone i wysoce palatowne pokarmy często zyskują wartość po cannabis. Chodzi nie o to, że THC dosłownie najpierw zmienia żołądek. Zmienia to, jak mózg próbuje środowisko pokarmowe.

To jest rzeczywisty obraz neurobiologiczny. Głód wywołany THC jest wiarygodny, ponieważ angażuje jednocześnie nakładające się systemy: endocannabinoidowe wykrywanie energetyczne, integrację podwzgórzową, nagrodę mezolimbiczną i wzmocnione przetwarzanie sensoryczne. Gdy twierdzenia wychodzą poza ten podstawowy mechanizm w stronę folkloru dotyczącego szczepów, sztuczek z terpenami mających zwiększać apetyt czy ogólnikowych obietnic wobec poważnych zaburzeń wyniszczenia, dowody szybko słabną.

Jak THC faktycznie napędza apetyt

Zjawisko „munchies” to nie tylko żart ani jednowierszowe wyjaśnienie dotyczące podwzgórza. Mechanizm, dzięki któremu THC stymuluje apetyt, jest dość dobrze rozpoznany i obejmuje obwody homeostatycznego żywienia, wycenę nagrody, węch oraz metabolizm obwodowy. Dlatego efekt jest rzeczywisty, powtarzalny i jednocześnie łatwy do nadmiernego uproszczenia.

Częściowy agonizm wobec CB1 i sygnalizacja pochodna

THC jest częściowym agonistą receptora kannabinoidowego typu 1, CB1. To ma znaczenie. Nie włącza ono po prostu apetytu z pełną siłą we wszystkich tkankach. Łączy się z CB1 z wystarczającą skutecznością, by przesunąć sygnalizację w neuronach regulujących pobieranie pokarmu, ale wielkość i kierunek efektu zależą od gęstości receptorów, endogennego tonu endocannabinoid, dawki i wcześniejszej ekspozycji.

CB1 jest receptorem sprzężonym z białkiem G typu Gi/o. Gdy THC go aktywuje, receptor zwykle hamuje cyklazę adenylową, obniża poziom cAMP, zmienia aktywność kanałów jonowych i tłumi uwalnianie neuroprzekaźników na wielu synapsach. W obwodach związanych z pobieraniem pokarmu zmiany te przesuwają równowagę między sygnałem pobudzającym a hamującym w kierunku poszukiwania i przyjmowania pokarmu. Podwzgórze jest częścią tej historii, ale nie wyczerpuje jej w całości.

W jądrze łukowatym i bocznym podwzgórzu sygnalizacja CB1 oddziałuje z neuronami zaangażowanymi w wykrywanie stanu energetycznego i inicjację posiłku. Jedno z ciekawszych odkryć pochodzi od Farrimond i współpracowników w Nature z 2015 r.: THC aktywowało neurony proopiomelanokortynowe (POMC), populację komórek zwykle kojarzoną z sygnałem sytości, lecz pod wpływem kannabinoidów te neurony promowały jedzenie poprzez uwalnianie beta-endorfiny. To pomogło wyjaśnić długo trwający paradoks. THC nie pobudza jedynie „neuronów głodu”. Może przestawić output komórek, które normalnie sygnalizują odwrotnie.

Układy nagrody też mają znaczenie. Receptory CB1 są szeroko eksprymowane w drogach korowo-limicznych, które kształtują, jak nagradzające wydaje się jedzenie, zwłaszcza pokarmy o wysokiej atrakcyjności smakowej, bogate w cukry lub tłuszcze. Badania laboratoryjne na ludziach prowadzone przez Foltin, Haney i współpracowników wykazały, że cannabis zwiększało spożycie kalorii i często przesuwało spożycie w kierunku przekąsek i słodyczy w warunkach kontrolowanego pobytu w szpitalu. To pasuje do powszechnego doświadczenia, ale mechanizm nie jest mistyczny. THC może zwiększać wartość motywacyjną jedzenia.

Również węch włącza się w efekt apetytu. Koch i in. pokazali w Nature Neuroscience w 2011 r., że sygnalizacja endocannabinoid w obwodach węchowych może zwiększać wykrywanie zapachów i pobudzać spożycie pokarmu u myszy. Mówiąc prosto: po THC jedzenie może pachnieć silniej i wydawać się bardziej atrakcyjne. Apetyt to nie tylko sygnały żołądkowe. To także saliencja sensoryczna.

Interakcje z greliną, leptyną i hormonami metabolicznymi

Głód wywołany przez THC zachodzi w kontekście hormonalnym. Grelina, często nazywana hormonem oreksygenicznym, rośnie przed posiłkami i sprzyja poszukiwaniu jedzenia. Leptyna zwykle sygnalizuje wystarczające zapasy energetyczne i tłumi przyjmowanie pokarmu. Insulina, peptyd YY, GLP-1 i inne sygnały obwodowe także oddziałują zwrotnie na mózg. Sygnalizacja CB1 przecina się z tym ruchem endokrynnym, zamiast go zastępować.

Prace przedkliniczne sugerują, że THC i sygnalizacja endocannabinoid mogą wzmacniać odpowiedzi żywieniowe związane z greliną, zwłaszcza poprzez drogi podwzgórzowe i nerwu błędnego. Istnieją też dowody na to, że leptyna i układ endocannabinoid regulują się wzajemnie. Stany niskiej leptyny mają tendencję do kojarzenia się z wyższym podwzgórzowym tonusem endocannabinoid, podczas gdy leptyna może obniżać poziomy endocannabinoid. To tworzy biologicznie wiarygodną ścieżkę, dzięki której aktywacja CB1 przesuwa układ w kierunku jedzenia, gdy dostępność energii jest niska lub postrzegana jako niska.

Związek nie jest liniowy u każdej osoby. Otyłość, insulinooporność, różnice płciowe, stan snu i wcześniejsza ekspozycja na cannabis mogą wszystkie zmieniać tło hormonalne. Niektóre badania u przewlekłych użytkowników wykazują zmienione wzorce stężenia greliny na czczo lub insuliny; inne nie pokazują klarownego sygnału. Zatem mocne stwierdzenie brzmi tak: THC wyraźnie wchodzi w interakcje z hormonami metabolicznymi, ale ostry efekt apetytu jest łatwiej wykazać niż jakikolwiek jednolity sygnatur endokrynny u ludzi.

Obwodowe receptory CB1 również mogą się przyczyniać. Sygnalizacja endocannabinoid w jelitach, wątrobie i tkance tłuszczowej wpływa na motorykę żołądka, lipogenezę, gospodarkę glukozową i rozdział składników odżywczych. Te efekty pomagają wyjaśnić, dlaczego zmiany apetytu nie są wyłącznie psychologiczne. Niemniej największy ostry efekt „chcę jeść teraz” wydaje się wynikać ze środkowego działania CB1 na motywację, przetwarzanie sensoryczne i output podwzgórzowy.

Dawka, droga podania i efekty czasowe

Droga podania zmienia oś czasu. Wdychane THC dociera szybko do mózgu, więc efekty apetytowe często idą w parze z szybkim wzrostem psychoaktywności: początek w ciągu minut, najsilniej przez następną godzinę lub dwie, a potem ustępowanie. Doustne THC jest wolniejsze i mniej przewidywalne, ponieważ najpierw przechodzi przez jelita i wątrobę. Ten metabolizm pierwszego przejścia produkuje 11-hydroxy-THC, aktywny metabolit, który efektywnie przekracza barierę krew–mózg i może wydłużać lub przebudowywać doświadczenie.

Dlatego jadalne produkty niekoniecznie wywołają głód na tym samym zegarze co inhalowane cannabis. Opóźnienie może być znaczące, a późniejszy szczyt może być silniejszy lub bardziej podtrzymany. Ludzie często opisują wdychane THC jako wywołujące wcześniejszy zryw zainteresowania jedzeniem, podczas gdy doustne THC może tworzyć opóźniony, lecz utrzymujący się efekt apetytowy. Farmakokinetycznie to ma sens.

Dawka ma znaczenie, a odpowiedź może być dwufazowa. Niskie do umiarkowanych dawek THC często zwiększają apetyt. Wyższe dawki u niektórych osób mogą działać odwrotnie, wywołując lęk, zawroty głowy, dysforię lub sedację, które tłumią chęć jedzenia. Zmienność międzyosobnicza jest ogromna. Genetyka, płeć, ilość tkanki tłuszczowej, wyjściowy apetyt, tolerancja, timing posiłków i obecność bodźców związanych z jedzeniem kształtują wynik. To jeden z powodów, dla których generalne twierdzenia o konkretnych produktach „zawsze” wywołujących głód są słabe.

Tolerancja: dlaczego napady głodu mogą słabnąć u częstych użytkowników

Częsta ekspozycja zmienia sygnalizację CB1. Powtarzane użycie THC prowadzi do desensytyzacji receptora i jego regulacji w dół, zwłaszcza w obszarach mózgu bogatych w CB1. Receptor nadal tam jest, ale reaguje słabiej. To podstawowy powód, dla którego „munchies” często słabną u regularnych użytkowników, nawet przy kontynuowanej ekspozycji na cannabis.

Tolerancja nie rozwija się równomiernie dla wszystkich efektów i może się cofnąć po abstynencji. Badania obrazowe i molekularne sugerują, że dostępność CB1 może się odzyskać po dłuższym okresie nieużywania, co odpowiada powszechnemu raportowi, że stymulacja apetytu staje się znów bardziej zauważalna po przerwie. Przewlekli użytkownicy mogą wciąż spożywać więcej w niektórych sytuacjach, ale ostry efekt hiperfagii jest często stłumiony.

Ma to znaczenie kliniczne i behawioralne. W wybranych zespołach wyniszczenia THC może stymulować apetyt, co pokazano w klasycznym badaniu AIDS Beala i in. z 1995 r., gdzie apetyt wzrósł u 38% pacjentów leczonych dronabinolem w porównaniu z 8% w grupie placebo. Ale liczy się tolerancja i dobór punktów końcowych. W kacheksji nowotworowej korzyści są mniej imponujące niż podpowiada folklor; Jatoi i in. w 2002 r. wykazali, że megestrol przewyższał dronabinol pod względem apetytu i przyrostu masy ciała. Tak więc tak, THC może napędzać apetyt. Robi to jednak poprzez rozpoznawalną biologię CB1, przy czym czas, dawka i tolerancja wyznaczają granice.

Inne kannabinoidy i apetyt: THC to nie cała historia

THC dominuje w rozmowach o apetycie nie bez powodu: baza dowodów jest znacznie silniejsza dla THC niż dla jakiegokolwiek innego kannabinoidu. To jednak nie znaczy, że każdy kannabinoid działa jak THC albo że wszystkie kierują jedzeniem w tym samym kierunku. Takie założenie jest na tyle często błędne, że zniekształca zarówno oczekiwania konsumentów, jak i dyskurs kliniczny.

CBD: dlaczego nie zachowuje się jak THC

CBD jest najczywiściejszym przykładem, dlaczego teza „wszystkie kannabinoidy wywołują napady głodu” zawodzi. Nie działa jako częściowy agonista receptorów CB1 tak jak THC, więc nie reprodukuje klasycznego fenotypu apetytu związanego z THC, napędzanego sygnalizacją podwzgórzową, układami nagrody i wzmocnieniem sensorycznym. Farmakologia CBD jest szersza i mniej bezpośrednia względem CB1; może modulować ton endocannabinoid i zmieniać wpływ THC zamiast go naśladować.

W warunkach klinicznych u ludzi oczyszczony preparat CBD często wiązano ze zmniejszonym apetytem, a nie ze wzrostem łaknienia. To nie jest marginalne odkrycie. Etykieta FDA dla Epidiolex, oczyszczonego produktu CBD badanego w zespołach Lennox-Gastaut i Dravet, wymienia zmniejszony apetyt wśród częstych działań niepożądanych, występujący u co najmniej 10% pacjentów w kluczowych badaniach. W tych zestawach danych zgłaszano także utratę masy ciała. To nie są sygnały wskazujące na stymulację apetytu.

To nie dowodzi, że CBD jest lekiem przeciwotyłościowym. Pokazuje jednak, że oczyszczone CBD nie jest stymulantem apetytu w sensie THC. Rozróżnienie ma znaczenie, ponieważ mieszane produkty Cannabis mogą zawierać zarówno THC, jak i CBD, a użytkownicy często przypisują całe doświadczenie „Cannabis” ogólnie. W rzeczywistości CBD może osłabiać, przekształcać lub w inny sposób modyfikować efekty związane z THC w niektórych kontekstach. Lepiej rozumieć je jako potencjalny modulator niż jako wyzwalacz głodu.

Ta różnica znajduje też odzwierciedlenie w obserwacjach klinicznych. Leki oparte na THC, takie jak dronabinol, były badane pod kątem stymulacji apetytu przy wyniszczeniu związanym z HIV/AIDS, z klasycznymi wynikami, jak w pracy Beal i wsp. 1995, która wykazała zwiększony apetyt u 38% pacjentów leczonych w porównaniu z 8% w grupie placebo. CBD nie ma porównywalnego dorobku.

THCV: roszczenie o hamowanie apetytu pod lupą

THCV zyskał nadmierne zainteresowanie, ponieważ może zachowywać się inaczej niż THC przy receptorach CB1. W niskich dawkach THCV jest zwykle opisywany jako antagonista receptorów CB1 lub neutralny antagonista; w wyższych dawkach jego zachowanie może się zmieniać, co z miejsca czyni proste publiczne twierdzenia podejrzanymi. Jeśli THC aktywuje CB1 i sprzyja jedzeniu, to związek, który blokuje lub tłumi sygnalizację CB1, mógłby teoretycznie zmniejszać apetyt. To biologiczna logika stojąca za narracją o „diet weed”.

Problem w tym, że dowody u ludzi tego hasła nie uzasadniają.

Badania przedkliniczne, w tym prace Wargenta i współpracowników, sugerowały możliwe efekty metaboliczne i wzbudziły zainteresowanie THCV w kontekście regulacji glukozy i wyników związanych z masą ciała. Dane zwierzęce jednak nie wystarczą. W często cytowanym randomizowanym badaniu Jadoon i wsp. w Diabetes Care (2016) THCV badano u pacjentów z cukrzycą typu 2. Badanie znalazło pewne sygnały metaboliczne, ale nie czystą historię hamowania apetytu czy redukcji masy ciała sugerowaną przez marketing. Wyniki u ludzi były mieszane, niewielkie i dalekie od rozstrzygających.

Jest tu też mechanistyczne zastrzeżenie. Apetyt to nie jeden przełącznik. Jedzenie związane z THC angażuje obwody hedoniczne, wzmocnienie węchowe, ścieżki podwzgórzowe i sygnały obwodowe. Związek z częściową lub zależną od dawki antagonizacją CB1 może wpływać na jeden węzeł bez wywołania wyraźnego, trwałego zmniejszenia spożycia pokarmu w rzeczywistych warunkach. To pomaga wyjaśnić, dlaczego chwytliwe tezy o THCV wyprzedziły dane.

Zatem trzeźwe odczytanie jest takie: THCV jest farmakologicznie interesujący, a hamowanie apetytu pozostaje na tyle prawdopodobne, by to badać. Nie jest jednak ustalonym, wiarygodnym kannabinoidem redukującym apetyt u ludzi.

CBN: sygnały przedkliniczne, słabe dowody u ludzi

CBN to kolejny przypadek, w którym reputacja w internecie wyprzedziła literaturę. Jest powszechnie omawiany jako sedatywny, a czasem jako wspomagający apetyt, ale wsparcie dla tych twierdzeń jest słabe, zwłaszcza u ludzi.

Część badań przedklinicznych wskazywała na zwiększone karmienie. Farrimond i współpracownicy w badaniach na gryzoniach analizujących wpływ kannabinoidów na spożycie pokarmu zgłosili sygnały zgodne z działaniem pobudzającym apetyt dla CBN, szczególnie w porównaniu z CBD. To interesujące, lecz nie tożsame z dowodem u pacjentów ani nawet u zdrowych ochotników.

Dowody kliniczne u ludzi dotyczące CBN i apetytu są skąpe lub praktycznie nieistniejące. Nie ma mocnych randomizowanych badań u ludzi wykazujących, że CBN istotnie poprawia apetyt, zwiększa spożycie kalorii lub pomaga przy kacheksji czy zespołach wyniszczenia. Biorąc pod uwagę częstotliwość dyskusji o CBN w kręgach wellness, ta luka jest uderzająca.

Na razie CBN należy traktować jako obszar o niskim stopniu pewności: pewne dane zwierzęce, słabe wsparcie translacyjne i brak solidnych podstaw do zaufania klinicznego.

Minorowe kannabinoidy i granice dostępnych danych

Poza CBD, THCV i CBN literatura dotycząca apetytu szybko staje się fragmentaryczna. CBC, CBG, delta-8-THC i inne minorowe kannabinoidy często otrzymują w treściach skierowanych do odbiorców jasne metaboliczne lub łakociowe „osobowości”. Zwykle dowody są pośrednie, przedkliniczne lub skonfundowane współpodawaniem z THC.

To ma znaczenie, ponieważ apetyt jest jednym z najłatwiejszych obszarów, w którym folklor wypełnia puste przestrzenie. Osoba używa produktu z wieloma kannabinoidami, czuje głód lub jego brak, a potem przypisuje przyczynowość jednemu skrótowi. Bez kontrolowanych badań u ludzi takie wnioski są słabe. Ta sama ostrożność odnosi się do twierdzeń o Terpenach, takich jak humulene jako hamujące apetyt czy myrcene jako wspierające apetyt; te opowieści opierają się w znacznie większym stopniu na ekstrapolacji niż na specyficznych dla Cannabis próbach żywienia.

Wynik końcowy jest węższy niż sugeruje kultura. THC ma najsilniejsze dowody na stymulację apetytu, z biologicznie wiarygodnymi mechanizmami związanymi z CB1 i pewną użytecznością kliniczną w wybranych zespołach wyniszczenia, nawet jeśli wyniki w kacheksji nowotworowej są mieszane i często wyolbrzymiane. CBD nie zachowuje się jak THC i w oczyszczonej postaci często wiąże się ze zmniejszonym apetytem. THCV może przeciwdziałać sygnalizacji CB1 w niskich dawkach, ale etykietka „diet weed” wyprzedza dowody. CBN ma wskazówki przedkliniczne i niewiele więcej.

Sygnalizowany poziom niepewności powinien być wyraźny: gdy tylko odejdziemy od THC, dowody dotyczące apetytu stają się znacznie słabsze. To nadal jest pole zdominowane przez THC.

Czy terpeny wpływają na apetyt, czy to głównie marketing?

Krótka odpowiedź: głównie marketing, z niewielką ilością biologicznej wiarygodności. Efekt na apetyt, który ludzie wiarygodnie obserwują po cannabis, najlepiej nadal tłumaczy się przez THC, a nie przez etykiety terpenowe. THC ma bezpośrednie dowody: od badań na zwierzętach dotyczących obwodów podwzgórzowych i układu nagrody po kontrolowane, laboratoryjne badania żywieniowe na ludziach prowadzone przez Foltin, Haney i współpracowników, w których cannabis zwiększało spożycie kalorii i spożycie słodkich przekąsek. Terpeny stoją na znacznie mniej solidnych podstawach.

Najczęstsze twierdzenia o terpenach i apetycie, które słyszą konsumenci

Schemat jest dobrze znany. Humulene jest określany jako „tłumiący apetyt”. Myrcene i limonene mają „wspierać apetyt” lub sprawiać, że jedzenie wydaje się bardziej atrakcyjne. Beta-caryophyllene bywa przedstawiany jako pośrednio pomocny dla apetytu poprzez kontrolę zapalenia, zwłaszcza u osób, których niski apetyt wiąże się z bólem lub podrażnieniem przewodu pokarmowego.

Te twierdzenia nie są niemożliwe. Są po prostu o wiele mniej udokumentowane, niż sugeruje internet. Terpen może mieć farmakologię, niekoniecznie jednak prowadzącą do przewidywalnego efektu na apetyt po wdychaniu lub spożyciu w produkcie cannabis. Dawka ma znaczenie. Droga podania ma znaczenie. Ilość, która trafia do krążenia, ma znaczenie. Przede wszystkim THC często dominuje w dyskusji, ponieważ jego efekty zwiększające jedzenie pośredniczone przez CB1 są znacznie silniejsze i znacznie lepiej udokumentowane.

To rozróżnienie ginie, gdy opisy szczepów sugerują, że profile terpenowe działają jak precyzyjne przełączniki apetytu. Nie działają.

Humulene, limonene, myrcene i caryophyllene

Humulene jest najczęściej cytowanym terpenem „przeciw napadom głodu”. Problem polega na tym, że dowody zazwyczaj odsyłają do literatury przedklinicznej lub niezwiązanej z cannabis, a nie do kontrolowanych badań na ludziach z użyciem cannabis. Brakuje solidnych danych ludzkich wykazujących, że produkty bogate w humulene niezawodnie zmniejszają spożycie pokarmu lub osłabiają głód wywołany przez THC.

Limonene i myrcene są traktowane odwrotnie. Limonene często łączy się z poprawą nastroju i komfortem trawiennym; myrcene z sedacją i rozluźnieniem ciała. Na tej podstawie marketerzy często przechodzą do wniosku „lepszy apetyt”. To jest hipoteza, a nie wynik kliniczny. Osoba rozluźniona może jeść więcej. Ktoś, kto wyczuwa zapach cytrusów, może uznać jedzenie za bardziej apetyczne. Żaden z tych punktów nie dowodzi, że cannabis dominujący w limonene lub myrcene w powtarzalny sposób podnosi apetyt.

Beta-caryophyllene jest mechanistycznie najbardziej interesujący z tej grupy, ponieważ wchodzi w interakcję z CB2, a nie z CB1. To czyni ścieżki zapalne wiarygodną drogą, przez którą mógłby w pewnych sytuacjach wspierać jedzenie. Jednak „wiarygodne” robi tu dużo pracy. Efekty przeciwzapalne związane z CB2 to nie to samo co wykazany efekt oreksygeniczny u ludzi.

Czego nie wykazano w kontrolowanych badaniach na ludziach z użyciem cannabis

Nie udowodniono tego, co konsumenci powinni usłyszeć wyraźnie: powszechne profile terpenowe cannabis nie zostały udowodnione jako niezawodnie zwiększające lub hamujące apetyt u ludzi w kontrolowanych warunkach. Nie ma szeroko akceptowanych danych klinicznych pokazujących, że produkt bogaty w humulene przewidywalnie ogranicza głód, ani że profile o przewadze limonene, myrcene czy caryophyllene działają jako wiarygodne narzędzia do regulacji apetytu.

Ten brak ma znaczenie, ponieważ prawdziwe terapie na apetyt muszą spełnić wyższy próg dowodów. THC przynajmniej ma pewne dowody. W kacheksji związanej z HIV/AIDS Beal i in. w 1995 r. stwierdzili, że apetyt wzrósł u 38% pacjentów przyjmujących dronabinol w porównaniu z 8% przy placebo. Nawet wtedy dowody są zależne od wskazania i słabsze w kacheksji nowotworowej, gdzie Jatoi i in. w 2002 r. wykazali, że megestrol przewyższał dronabinol pod względem poprawy apetytu i przyrostu masy ciała. Terpeny są daleko od takiego poziomu dowodów.

Zatem tak, hipotezy dotyczące terpenów są w niektórych przypadkach uzasadnione. Nie, obecne dane nie uprawniają do traktowania wykresów terpenowych jako klinicznie ugruntowanych map apetytu.

Zastosowania kliniczne stymulacji apetytu

Pytanie kliniczne jest węższe niż stereotyp. Lek może sprawić, że ktoś poczuje się bardziej głodny, niekoniecznie jednak prowadząc do istotnego wzrostu podaży kalorii, masy ciała, masy beztłuszczowej, siły czy przeżycia. W zespołach wyniszczenia ta rozróżnienie ma duże znaczenie. „Stymulacja apetytu” to punkt końcowy związany z objawem. Kacheksja i wyniszczenie są problemami dotyczącymi składu ciała i funkcji.

THC ma realne biologiczne podstawy zwiększania uczucia głodu. To nie folklor. Aktywacja receptorów CB1 wpływa na podwzgórzowe sygnały żywieniowe, znaczenie nagrody, węch i smakowitość jedzenia; prace mechanistyczne grup, w tym Koch i Farrimond, pomagają wyjaśnić, dlaczego spożycie pokarmu może wzrastać pod wpływem ekspozycji na cannabinoid. Badania laboratoryjne na ludziach prowadzone przez Foltin, Haney i współpracowników również wykazały wzrost spożycia kalorii, szczególnie przekąsek i słodyczy, w warunkach kontrolowanych. Jednak gdy dyskusja przechodzi od „ludzie mogą chcieć jeść więcej” do „pacjenci odzyskują istotną wagę i funkcję”, dowody stają się znacznie mniej przekonujące.

HIV/AIDS i zespół wyniszczenia

Historycznie HIV/AIDS jest najjaśniejszym medycznym kontekstem, w którym leczenie oparte na THC miało wiarygodną i częściowo potwierdzoną rolę w stymulacji apetytu. Zanim współczesna terapia antyretrowirusowa zmieniła naturalny przebieg HIV, mimowolna utrata masy ciała i wyniszczenie były częste, dotkliwe i miały poważne znaczenie prognostyczne. Pacjenci potrzebowali nie tylko większego apetytu. Potrzebowali wystarczającego przyjęcia pokarmu, aby spowolnić utratę masy, utrzymać siłę i zachować jakość życia.

Klasycznym badaniem jest praca Beal i wsp., opublikowana w 1995 r. w Journal of Pain and Symptom Management. W tym badaniu z kontrolą placebo dronabinol poprawił apetyt u 38% leczonych pacjentów w porównaniu z 8% w grupie placebo. Poprawił się także nastrój. Te wyniki tłumaczą, dlaczego dronabinol nadal pojawia się w dyskusjach dotyczących anoreksji związanej z HIV. Sygnal był klinicznie istotny na poziomie objawowym: niektórzy pacjenci mieli większą ochotę na jedzenie i niektórzy czuli się ogólnie lepiej.

Jednak badanie Beal nie rozstrzygnęło wszystkich kwestii. Poprawa apetytu nie jest tożsama z odwróceniem wyniszczenia. Efekty wagowe w literaturze dotyczącej HIV były bardziej zmienne, niż sugerują niektóre podsumowania, a badania często były małe. Przegląd Cochrane dotyczący cannabinoids w HIV/AIDS, często cytowany w swojej aktualizacji z 2013 r., ocenił, że dronabinol może zwiększać apetyt, ale znalazł ograniczone dowody na spójny wzrost masy ciała lub inne istotne kliniczne wyniki z powodu heterogenności i ograniczeń wielkości prób.

To właściwe ujęcie dowodów. Dronabinol może pomóc wybranym pacjentom z anoreksją związaną z HIV/AIDS. Wsparcie jest realne, lecz umiarkowane. Jest silniejsze dla subiektywnego apetytu niż dla twardych punktów końcowych żywieniowych. Dowody na zwiększenie masy beztłuszczowej są szczególnie słabe. Nawet gdy masa ciała rośnie, nie oznacza to automatycznie, że poprawiła się masa mięśniowa, funkcja fizyczna czy powrót do równowagi metabolicznej.

Starsze badania i doświadczenie kliniczne obejmowały także palony cannabis, który niektórzy pacjenci zgłaszali jako pomocny przy apetycie i nudnościach. Jednak przekształcenie tych raportów w czyste dowody jest trudne, ponieważ droga podania, dawka, wcześniejsza ekspozycja, efekty psychoaktywne i współistniejące objawy różnią się. Dla przeglądu edukacyjnego ostrożne stwierdzenie jest trafne: podejścia oparte na THC mogą poprawić apetyt u niektórych pacjentów z wyniszczeniem związanym z HIV/AIDS, lecz literatura nie usprawiedliwia przedstawiania ich jako niezawodnego sposobu przywracania składu ciała.

Kacheksja nowotworowa i dlaczego dowody są mieszane

Kacheksja w nowotworach jest trudniejsza. Znacznie trudniejsza. To nie jest po prostu „mały apetyt”. To wieloczynnikowy zespół obejmujący zapalenie ogólnoustrojowe, zmieniony metabolizm, wyniszczenie mięśni, zmęczenie i zmniejszoną tolerancję leczenia. Ta biologia pomaga wyjaśnić, dlaczego lek zwiększający chęć jedzenia może nie przełożyć się na istotne korzyści wagowe czy w masie beztłuszczowej.

Kluczowym badaniem jest praca Jatoi i wsp., opublikowana w Journal of Clinical Oncology w 2002 r. W 139 pacjentach z zespołem anoreksji-kacheksji związanym z rakiem, octan megestrolu przewyższał dronabinol w głównych wynikach. Poprawa apetytu wystąpiła u 75% pacjentów leczonych megestrolem wobec 49% w grupie z dronabinolem. Wzrost masy ciała o co najmniej 10% w stosunku do wartości wyjściowej wystąpił u 11% wobec 3%. Te liczby wyraźnie ograniczają jakiekolwiek twierdzenie, że cannabinoids są wiodącą opcją farmakologiczną w kacheksji nowotworowej.

To badanie ma znaczenie, ponieważ ostudziło napompowane oczekiwania. THC może stymulować apetyt. To nie znaczy, że potrafi tak samo skutecznie przezwyciężyć zapalne i kataboliczne mechanizmy kacheksji, jak niegdyś przypuszczano. Późniejsze przeglądy i syntezy dowodów zazwyczaj dochodzą do podobnych wniosków. Cannabinoids mogą poprawiać apetyt u niektórych pacjentów onkologicznych, niektórzy pacjenci zgłaszają większą przyjemność z jedzenia lub mniejsze cierpienie związane z jedzeniem, ale przewaga w głównych punktach końcowych wagowych nie została ustalona. Wyniki dotyczące jakości życia są również niespójne.

To nie oznacza, że leczenie jest bezużyteczne. Oznacza to, że cel należy dobrze zdefiniować. Pacjent z zaawansowanym rakiem, który mówi: „Jedzenie smakuje lepiej i potrafię zjeść kilka posiłków teraz”, mógł odnieść rzeczywistą korzyść, nawet jeśli waga prawie się nie zmienia. Jednak klinicyści nie powinni mylić tej ulgi objawowej z odwróceniem kacheksji. Masa beztłuszczowa, funkcja i tor przebiegu wyniszczenia związanego z chorobą często pozostają w dużej mierze niezmienione.

Dowody są mieszane także z innego powodu: badania różnią się typem nowotworu, jego stadium, stanem zapalnym wyjściowym, jednoczesną chemioterapią, nasileniem nudności i lekami porównawczymi. Apetyt jest także subiektywny. Łatwiej policzyć wagę, ale nawet waga jest nieprecyzyjna, jeśli występują przesunięcia płynów lub obrzęki. Masa beztłuszczowa, punkt końcowy, na którym wielu ludzi faktycznie zależy, jest mierzone rzadziej i poprawia się mniej przekonująco.

Zarejestrowane leki cannabinoid i rzeczywistość stosowania poza wskazaniami

Obraz regulacyjny jest węższy niż sugeruje publiczna dyskusja. W Stanach Zjednoczonych dronabinol jest syntetyczną formą Delta-9-THC i od dawna jest zatwierdzony do leczenia anoreksji związanej z utratą masy ciała u pacjentów z AIDS, a także do niektórych przypadków nudności i wymiotów związanych z chemioterapią. Nabilone, syntetyczny cannabinoid o efektach podobnych do THC, jest zatwierdzony do nudności i wymiotów związanych z chemioterapią, nie zaś jako ogólny lek pobudzający apetyt.

To ma znaczenie, ponieważ zatwierdzenie dla jednego kontekstu objawowego nie przenosi się automatycznie na inny. Stosowanie dronabinolu u pacjenta z zaawansowanym rakiem głównie w celu poprawy apetytu może mieć miejsce w praktyce, ale jest to część rzeczywistości stosowania poza wskazaniami w medycynie, a nie dowód, że dowody są równie silne we wszystkich wskazaniach. Ta sama ostrożność dotyczy poza USA, gdzie dostępność produktów i formalne wskazania różnią się.

Nie należy sprowadzać CBD do tej dyskusji tak, jakby wszystkie cannabinoids działały tak samo. Nie działają. Oczyszczone CBD wiązało się ze zmniejszonym apetytem w badaniach rejestracyjnych, takich jak te wspierające Epidiolex. THCV badano pod kątem efektów metabolicznych i nie popiera ono uproszczonych twierdzeń o „odchudzającym weedzie”. CBN jest często przedstawiany jako pobudzający apetyt, lecz dowody u ludzi są skąpe. Dla klinicznej stymulacji apetytu baza dowodowa dotyczy w przeważającej mierze THC lub leków o podobnych do THC właściwościach.

Gdzie cannabinoids mogą znaleźć miejsce w opiece paliatywnej

Opieka paliatywna to obszar, gdzie wyłania się bardziej realistyczna rola. Nie jako lekarstwo na kacheksję. Nie jako udowodniony sposób odbudowy mięśni. Raczej jako możliwa opcja ukierunkowana na objawy u wybranych pacjentów, zwłaszcza gdy anoreksja współistnieje z nudnościami, awersją do jedzenia, obniżonym nastrojem lub cierpieniem związanym z jedzeniem.

Tutaj punktem końcowym może być komfort, a nie kilogramy. Jeśli pacjent je trochę więcej, znów czerpie przyjemność z jedzenia, odczuwa mniej nudności i łatwiej mu uczestniczyć w posiłkach towarzyskich, to może mieć znaczenie, nawet jeśli mierzalny przyrost masy jest ograniczony. Opieka paliatywna często wartościuje właśnie takie rezultaty. Kosztem może być słaba tolerancja działań niepożądanych o charakterze psychoaktywnym, zawrotów głowy, sedacji, lęku i upośledzenia poznawczego u osłabionych pacjentów.

Zatem zrównoważone stanowisko jest proste. Leki oparte na THC mają uzasadnione, oparte na dowodach miejsce w stymulacji apetytu u niektórych pacjentów, najsilniej historycznie w wyniszczeniu związanym z HIV/AIDS, a słabiej w kacheksji nowotworowej. Mogą poprawiać apetyt i czasami spożycie pokarmu. Nie są jednoznacznie wiarygodnym leczeniem dla dużych przyrostów masy ciała, przywrócenia masy beztłuszczowej ani odwrócenia kacheksji. Każda dyskusja zacierająca te rozróżnienia przesadza z interpretacją danych.

Ryzyka, przewlekłe nadmierne spożycie i kwestia otyłości

Głód wywołany przez THC jest realny. To nie oznacza jednak, że cannabis w prosty sposób powoduje otyłość, ani że ryzyka są błaha. Oba błędy pojawiają się stale w tekstach dla konsumentów. Ponieważ używanie cannabis jest obecnie liczone w setkach milionów na całym świecie — 228 milionów użytkowników w 2022 według UNODC, 61,8 miliona użytkowników w ciągu ostatniego roku w Stanach Zjednoczonych w 2023 według SAMHSA oraz 22,8 miliona dorosłych w UE zgłaszanych przez EMCDDA — nawet umiarkowany wpływ na zachowania żywieniowe ma znaczenie na poziomie populacyjnym.

Krótkotrwałe przejadanie się kontra długoterminowe skutki dla masy ciała

Krótkoterminowy przyrost spożycia jest łatwiejszą częścią opowieści. Kontrolowane badania laboratoryjne prowadzone przez Foltin, Haney i współpracowników wielokrotnie wykazały, że cannabis zwiększa przyjmowanie kalorii, zwłaszcza przekąsek, słodyczy i innych wysoko atrakcyjnych produktów. To pasuje do biologii. THC jest częściowym agonistą receptorów CB1, a efekty na apetyt nie ograniczają się do prostej „przełączki w podwzgórzu”. Prace Kocha i in. w Nature Neuroscience (2011) powiązały sygnalizację CB1 z wzmocnionym przetwarzaniem węchowym i większym spożyciem pokarmu u myszy. Farrimond i powiązane badania przedkliniczne dodały kolejny element: efekty cannabinoid mogą angażować obwody podwzgórza w sposób, który wzmacnia pobieranie pokarmu zamiast sytości. Zwiększa się ważność nagrody. Węch staje się ostrzejszy. Trudniej zignorować jedzenie.

U niektórych użytkowników może to przełożyć się na zachowania przypominające napadowe objadanie się, zwłaszcza gdy łatwy dostęp do wysoce przetworzonych produktów żywnościowych sprzyja takim zachowaniom. Słaba jakość diety jest realnym problemem nawet wtedy, gdy masa ciała nie wzrasta natychmiast. Osoba może utrzymać stabilną wagę, jednocześnie przesuwając się w kierunku częstszego późnonocnego podjadania, większych porcji i produktów bogatych w cukier. Te zmiany mają znaczenie dla zdrowia kardiometabolicznego.

Długoterminowe wyniki dotyczące masy ciała są mniej jednoznaczne. Wiele badań obserwacyjnych wykazało niższe średnie BMI lub niższą częstość występowania otyłości wśród użytkowników cannabis niż wśród osób nieużywających. To odkrycie jest powielane w Internecie tak, jakby cannabis chronił przed otyłością. Dowody nie uzasadniają takiego twierdzenia. Niższe średnie BMI w przekrojowym zbiorze danych nie jest dowodem korzystnego efektu metabolicznego, tak jak krótkotrwałe przejadanie się nie jest dowodem nieuchronnego przyrostu masy ciała.

Dlaczego epidemiologia dotycząca cannabis i otyłości wydaje się sprzeczna

Sprzeczność wynika głównie z problemów projektowych badań. Epidemiologia przekrojowa jest podatna na czynniki zakłócające, a użytkownicy cannabis często różnią się od osób nieużywających w sposób mający wpływ na masę ciała.

Struktura wiekowa jest jednym z ważniejszych czynników. W wielu badaniach użytkownicy cannabis są młodsi, a dorośli młodsi zwykle mają niższe BMI niż osoby starsze. Wspólne używanie nikotyny to kolejny prawdopodobny źródło zniekształcenia; stosowanie tytoniu tłumi apetyt i jest bardziej powszechne w niektórych grupach użytkowników cannabis. Wzorzec używania również ma znaczenie. Osoba stosująca codziennie produkty o wysokiej zawartości THC może nie przypominać okazjonalnego użytkownika towarzyskiego, a mimo to wiele zbiorów danych grupuje je razem.

Odwrotna przyczynowość jest możliwa. Ludzie z otyłością, chorobami metabolicznymi lub ci, którzy wprowadzili zmiany prozdrowotne, mogą ograniczać lub unikać używania cannabis, podczas gdy szczuplejsze grupy mogą być nadreprezentowane wśród obecnych użytkowników. Istnieje też możliwość adaptacji metabolicznej. Przewlekła ekspozycja na cannabinoid może nie wywoływać takiej samej reakcji żywieniowej jak ekspozycja ostra, a tolerancja na niektóre efekty subiektywne i behawioralne może się rozwijać. Daniele Piomelli, Giovanni Marsicano i inni pracujący nad sygnalizacją endocannabinoid i równowagą energetyczną od dawna argumentowali, że pobieranie pokarmu, mechanizmy nagrody i metabolizm są powiązane, ale nie da się ich sprowadzić do jednego szlaku.

Jest też kwestia pomiaru. Samoopisane narażenie na cannabis jest niedokładne. Skład produktów się różni. Dawka jest rzadko znana. Droga podań ma znaczenie. THC to nie CBD, i CBD w ogóle nie powinno być wciągane w narrację o „wilczym głodzie”; zmniejszony apetyt jest częstym zdarzeniem niepożądanym w badaniach z oczyszczonym CBD, w tym w badaniach nad Epidiolex. THCV to kolejny przykład, gdzie rozgłos wyprzedza dowody. Dane u ludzi, w tym Jadoon i in. w Diabetes Care (2016), nie wspierają uproszczonych twierdzeń, że THCV jest niezawodnym środkiem hamującym apetyt lub „kannabinoidem dietetycznym”.

Zaburzenie używania cannabis, jedzenie wywołane sygnałami i grupy wrażliwe

Najsilniejszym sygnałem ostrzegawczym nie jest elegancka krzywa otyłości. Jest nim kompulsywne używanie wraz z nieadaptacyjnymi wzorcami jedzenia. SAMHSA oszacowała, że 19,8 miliona Amerykanów w wieku 12 lat lub starszych miało zaburzenie używania cannabis w 2023, a NIDA stwierdza, że około 3 na 10 osób używających cannabis rozwija zaburzenie używania cannabis, z wyższym ryzykiem wśród tych, którzy zaczynają wcześniej i używają intensywniej. W takim kontekście efekty na apetyt mogą stać się częścią większej pętli wzmocnień: sygnały związane z cannabis wywołują łaknienie/craving, łaknienie wyzwala użycie, a użycie zwiększa jedzenie napędzane nagrodą.

Taki wzorzec może być szczególnie ryzykowny dla nastolatków, których systemy nagrody i kontrola wykonawcza nadal się rozwijają, oraz dla osób z objawami napadowego objadania się lub zaburzeniami odżywiania. Nie ustalono, że cannabis jest leczeniem anorexia nervosa, zaburzenia objadania się czy otyłości. W grupach wrażliwych może pogorszyć utratę kontroli nad jedzeniem zamiast pomóc.

Zrównoważone spojrzenie jest takie: ostra ekspozycja na THC może zwiększać spożycie pokarmu i sprzyjać wyborowi potraw palatable, ale długoterminowe ryzyko otyłości nie jest rozstrzygnięte przez istniejącą literaturę obserwacyjną. Istnieją realne szkody — niska jakość diety, napadowe objadanie się, zależność oraz dodatkowe obawy dotyczące młodszych użytkowników i osób z zaburzeniami odżywiania. Efekt na apetyt jest biologicznie dobrze udokumentowany. Historia otyłości nie jest.

Na jakie pytania próbują odpowiedzieć obecne badania

Kolejna faza badań nad apetytem dotyczy mniej udowadniania, że THC może zwiększać łaknienie, a bardziej określania, kiedy ten efekt jest użyteczny medycznie, kiedy jest zbyt słaby, by mieć znaczenie, oraz jak oddzielić wsparcie żywieniowe od upojenia, sedacji i ryzyka nadużywania. Ma to znaczenie w skali. UNODC oszacowało 228 milionów użytkowników cannabis na świecie w 2022 roku, EMCDDA podała, że w ubiegłym roku 22,8 miliona dorosłych w UE używało cannabis, a SAMHSA oszacowała, że 61,8 miliona Amerykanów używało marihuany w 2023 roku. Efekty dotyczące apetytu nie są zatem wątką marginalnym.

Medycyna precyzyjna: kto reaguje na stymulację apetytu przez cannabinoid

Centralne pytanie kliniczne nie brzmi „czy THC stymuluje apetyt?” — stymuluje, na tyle często, by było to biologicznie i terapeutycznie wiarygodne. Prawdziwe pytanie brzmi, którzy pacjenci rzeczywiście odnoszą korzyść.

Dane historyczne sugerują już, że odpowiedź zależy od kontekstu chorobowego. W przypadku wyniszczenia w przebiegu AIDS Beal i współautorzy (1995) stwierdzili wzrost apetytu u 38% pacjentów leczonych dronabinolem w porównaniu z 8% w grupie placebo. W kacheksji nowotworowej obraz jest mniej imponujący. Jatoi i in. (2002) zgłosili poprawę apetytu u 49% leczonych dronabinolem, podczas gdy octan megestrolu osiągnął 75% i dał lepszy przyrost masy ciała. To bezpośrednie ostrzeżenie przed swobodnymi twierdzeniami, że THC jest ogólnym rozwiązaniem dla wszystkich stanów wyniszczenia.

Obecne badania starają się zidentyfikować predyktory odpowiedzi: stan zapalny w linii podstawowej, nasilenie nudności, zaburzenia smaku, depresja, jednoczesne stosowanie opioidów, wcześniejsza ekspozycja na cannabis oraz fenotyp kruchości. Badacze chcą też wiedzieć, jaki stosunek THC:CBD daje wystarczającą stymulację głodu bez wywoływania nieakceptowalnego zawrotu głowy, lęku, upośledzenia funkcji poznawczych czy dysforii. CBD nie jest tu prostym pomocnikiem; badania oczyszczonym CBD wielokrotnie wymieniały zmniejszenie apetytu jako częsty efekt niepożądany. Popularna idea, że „więcej cannabinoids” automatycznie wspiera jedzenie, nie jest poparta dowodami.

Badania mechanistyczne nad ścieżkami podwzgórzowymi i sensorycznymi

Prace nad mechanizmami wyszły daleko poza uproszczony obraz napadów głodu. THC jest częściowym agonistą receptorów CB1, ale przedmiotem badań jest mapowanie, które obwody związane z CB1 wywołują korzystne pobieranie pokarmu, a które odpowiadają za upojenie lub szkodę metaboliczną.

Farrimond i współpracownicy wykazali w 2015 r., że THC może działać na neurony podwzgórzowe produkujące pro-opiomelanokortynę w sposób paradoksalny, przesuwając aktywność w kierunku sygnalizacji beta-endorfiny, która sprzyja jedzeniu zamiast sytości. Koch i in. (2011) wykazali, że sygnalizacja związana z cannabinoid wzmacnia także przetwarzanie węchowe u myszy, co pomaga wyjaśnić, dlaczego zapachy jedzenia wydają się silniejsze i bardziej przyciągające po ekspozycji na THC. Badania laboratoryjne na ludziach prowadzone przez Foltin, Haney i współpracowników potwierdzają behawioralny aspekt tego modelu: cannabis niezawodnie zwiększa spożycie przekąsek, zwłaszcza słodkich, w warunkach kontrolowanych.

Badacze testują obecnie, czy apetyt można rozdzielić od upojenia. Obejmuje to poszukiwanie dawek przy niskich stężeniach THC, kombinacje z CBD oraz zainteresowanie nie-THC cannabinoids takimi jak THCV, chociaż dane z badań na ludziach nie potwierdzają prostych twierdzeń o „dietary cannabinoid”. Folklor dotyczący terpenów pozostaje znacznie w tyle za dostępnymi dowodami.

Potrzebne próby w kacheksji, żywieniu geriatrycznym i chorobach metabolicznych

Pole potrzebuje lepszych badań randomizowanych, a nie kolejnej mitologii dotyczącej szczepów. Badania nad kacheksją powinny stosować zwalidowane punkty końcowe: rzeczywiste spożycie kalorii, beztłuszczową masę ciała, funkcję fizyczną, obciążenie objawami oraz ocenę jedzenia przez opiekuna, a nie jedynie pojedynczy wynik apetytu. Osoby starsze stanowią kolejną dużą lukę. Cannabinoids mogą pomóc niektórym pacjentom z anoreksją wieku podeszłego, utratą smaku lub wielochorobowością, ale sedacja, upadki, hipotonia ortostatyczna i zaburzenia poznawcze są oczywistymi zagrożeniami.

Choroby metaboliczne stawiają najtrudniejsze pytanie. Czy wsparcie apetytu można ukierunkować na pacjentów niedożywionych bez pogarszania otyłości, insulinooporności lub kompulsywnego jedzenia u innych? Na to pytanie wciąż brak odpowiedzi. Horyzont badań jest jasny: zidentyfikować pacjentów reagujących, określić bezpieczne formulacje dominujące pod względem THC i udowodnić klinicznie istotną korzyść żywieniową zamiast zakładać, że napady głodu są lekarstwem.